一种含有奥美沙坦酯的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明设及一种含有奥美沙坦醋的药物组合 物及该组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥美沙坦醋（Olmesartan Medoxomil), CAS :144689-63-4,是一种血管紧张素 II(ATl)受体阻断剂。奥美沙坦醋由日本第一=共株式会社开发，并于2002年在美国首次 上市，商品名：BenicaH中文名：傲坦）。与其他传统ATl受体阻断剂（如氯沙坦等）相比， 奥美沙坦醋具有半衰期长、剂量小、起效快、耐受性好、副作用少等优势，上市后市场反馈良 好，销售量及市场占有率逐年攀升。
[0003]
[0004] 奥美沙坦醋属于有机醋类化合物，具有疏水亲醋的性质，由于其在水中润湿性、溶 解性不佳，导致其在口服给药时有效成分不易溶出，使得药物无法得到有效溶解和分散，从 而影响临床治疗效果。另外，作为有机醋类化合物，奥美沙坦醋易发生水解，稳定性不佳。因 此，欲开发奥美沙坦醋口服制剂产品，制剂的溶出性能及制剂的稳定性是首先需要解决的 问题。
[0005] 目前已公开的方法多采用减小有效成分粒径（如微粉化）的方法W提高制剂溶出 度。原研公司在中国专利CN200880017194. 9公开了一种奥美沙坦醋的粉碎结晶，并指出， 当D90 = 75 y m时，其制剂30分钟内的溶出率仅为60%，无法达到临床用药需求，如要达到 溶出率80% W上，D90需在39 y m甚至更低。奥美沙坦醋粉体堆密度小，在粉碎时易产生大 量粉尘，粒径过小的粉体在与辅料混合时也容易因为静电效应而不易混合均匀，影响混粉 均匀度。
[0006] 中国专利CN201010224565. X公开了一种奥美沙坦醋片及其制备方法，该方法通 过将奥美沙坦醋与乳糖长时间研磨而达到提高溶出的目的，该方法工艺过于复杂，且长时 间的研磨容易使有效成分降解并产生杂质。
[0007] 中国专利CN201210241253. 9公开了一种奥美沙坦醋分散片及其制备方法，采用 微丸负载的方法，先将奥美沙坦醋负载到乳糖微丸丸忍表面，再与外加的其他辅料混合均 匀后压片获得。所得分散片具有较好的溶出性能，其稳定性也得到明显提高。但是该专利 中使用的乳糖微丸采购成本较高，且不在国家注册的药用辅料之列。另外，采用微丸载药工 艺存在较大损失率，药物利用率明显低于颗粒载药，所得药物组合物在溶出度和稳定性方 面也有进一步提升的空间。
[0008] 本发明从解决现有技术的不足出发，提供了一种含有奥美沙坦醋的药物组合物， 该组合物采用颗粒负载的方法，制备工艺简单，原料易得，所得奥美沙坦醋药物组合物中的 有效成分高度分散在载体颗粒中，较现有技术公开的制剂具有溶出度更高、稳定性更好等 优势。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种含有奥美沙坦醋的药物组合 物，该组合物采用颗粒负载的方法，将有效成分高度分散在载体中，所得药物组合物中具有 溶出度高、稳定性好、成本低廉等优势。
[0010] 本发明的上述目的通过W下技术手段实现：
[0011] 一种奥美沙坦醋药物组合物，包含奥美沙坦醋颗粒，外加的辅料：崩解剂、润滑剂 及填充剂，其特征在于所述奥美沙坦醋颗粒含有1质量份奥美沙坦醋、6~10质量份填充 剂、0. 2~1. 0质量份粘合剂、0. 05~0. 20质量份表面活性剂和0. 2~0. 5质量份崩解剂。
[0012] 本发明所述奥美沙坦醋药物组合物的溶出度、稳定性、成本等技术优势取决于对 辅料的种类和质量比的选择。
[0013] 具体的，本发明所述奥美沙坦醋药物组合物的溶出度、稳定性、成本等技术优势首 先取决于奥美沙坦醋颗粒的处方。对于负载有奥美沙坦醋的颗粒，其关键在于填充剂、崩解 剂、表面活性剂W及粘合剂的种类及用量。更具体的，所述填充剂质量份为6-10,优选7~ 8,所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、糊精、预胶化淀粉中的一种或两种W上 的W任意比例混合所得的混合物，优选乳糖与微晶纤维素的混合物，更优选乳糖与微晶纤 维素 W质量比0. 8~2. 0 :1范围内混合所得的混合物；所述粘合剂质量份为0. 2~1. 0， 优选0. 3~0. 5,所述粘合剂选自径丙甲基纤维素、径丙基纤维素、聚乙締化咯烧酬等中的 一种或两种W上的W任意比例混合所得的混合物，优选径丙基纤维素；所述表面活性剂质 量份为0. 05~0. 20,优选0. 1~0. 2,所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钢、泊洛沙姆中 的一种或两种W上的W任意比例混合所得的混合物，优选泊洛沙姆；所述崩解剂质量份为 0. 2~0. 5,优选0. 3~0. 5,所述崩解剂选自交联簇甲基纤维素钢、交联聚维酬、簇甲基淀 粉钢、低取代径丙基纤维素等中的一种或多种的混合物，优选簇甲基淀粉钢。当所述颗粒处 方在上述辅料及用量范围内时，所得奥美沙坦醋颗粒中有效成分可实现最大程度的均匀分 散，进入体内后可实现迅速崩解并迅速溶出，释放完全，同时也保证了有效成分在W分散载 药方式的制备工艺及产品中的稳定性最佳。
[0014] 对于外加辅料崩解剂、填充剂和润滑剂，其中崩解剂对于本发明药物组合物的溶 出效果及稳定性影响较大，具体的，对于既定的内相颗粒处方，过多的崩解剂会增加药物组 合物的吸湿性，导致药物组合物易吸湿，另外也会使得药物组合物崩解过快，从而影响给药 效果，而过少的崩解剂则使得药物组合物崩解过慢而影响药物溶出，所述崩解剂质量份为 0. 2~0. 5,所述崩解剂选自交联簇甲基纤维素钢、交联聚维酬、簇甲基淀粉钢、低取代径丙 基纤维素中的一种或两种W上的W任意比例混合所得的混合物，优选与内加崩解剂一致， 更优选簇甲基淀粉钢；所述填充剂质量份为0. 5~1. 0,优选0. 5~0. 6,所述填充剂选自乳 糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、糊精、预胶化淀粉中的一种或两种W上的W任意比例混合所 得的混合物，优选微晶纤维素；所述润滑剂质量份为0. 05~0. 10,所述润滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸儀、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种W上的W任意比例混合所得的混合物。通过外 加辅料，使得外加、内加的辅料进一步在整体上平衡了药物组合物的硬度、溶解速率、崩解 速率等性质，综合使得奥美沙坦醋药物组合物的均匀度、溶出性能处于较优的水平。
[0015] 本发明的一个优选技术方案，所述奥美沙坦醋药物组合物处方如下：
[0016]
[0017] 本发明的一个优选技术方案，所述奥美沙坦醋药物组合物处方如下：
[0018]
[0020] 本发明的一个优选技术方案，所述奥美沙坦醋药物组合物处方如下：
[0021]
[0022] 本发明的一个优选技术方案，所述奥美沙坦醋药物组合物处方如下：
[00巧]本发明的另一目的在于提供一种制备本发明所述奥美沙坦醋药物组合物的方法。 所述方法充分结合前述处方的实际及剂型制备的需要，包括制粒、总混、压片=步，采用流 化床法制粒。
[00%] 其中，制粒过程采用流化床制粒法，使用粉末上药的方式，该方法一方面使药物粒 径得W极大降低，提高了溶出性能；另一方面有效成分更均匀的分散在载体材料中，也提高 了产品的稳定性。最后进行流化制粒改善颗粒流动性，整个过程在同一密闭设备中完成，工 艺简便易行，各工艺步骤设置合理，符合工业化生产的要求，同时减少了粉尘污染。
[0027] 该方法采用本领域常规设备，方法简单可行，适合大规模生产。具体的，所述方法 包含如下步骤：
[0028] 1)将表面活性剂溶液喷入处方量填充剂中，流化干燥；
[0029] 2)喷入处方量的奥美沙坦醋溶液，流化干燥；
[0030] 3)加入崩解剂，混合后喷入粘合剂流化干燥制粒；
[0031] 4)将步骤3所得颗粒与其余辅料混合后压片得奥美沙坦醋药物组合物。
[0032] 上述步骤1中，所述溶液为水溶液或乙醇溶液，步骤2中，所述奥美沙坦醋溶液为 丙酬溶液或乙醇溶液，优选的，所述粘合剂溶液为水溶液，所述奥美沙坦醋溶液为丙酬溶 液。
[0033] 上述制备方法中的流化干燥及制粒步骤的工艺参数遵从本领域公知常识，优选 的，上药步骤即上述步骤2的喷入奥美沙坦醋溶液的过程（即喷雾过程）中：进风溫度设为 40°C，物料溫度为30°C，喷液速度10血/min,雾化压力0. 3Mpa ;干燥过程中进风溫度50°C， 物料溫度40°C。
[0034] 所述药物组合物可W作进一步包衣处理，所述包衣工艺可W是本领域常用的包衣 材料，采用本领域常用的方法进行包衣。例如，所述包衣材料可W是径丙甲纤维素、聚乙締 醇、径丙基纤维素等，并可W视需要加入必要的甜味剂、遮光剂、色素等。
[0035] 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
[0036] 1、提供了一种奥美沙坦醋药物组合物，该组合物采用颗粒负载的方法，将有效成 分高度分散在载体中，所得药物组合物具有成本低廉、溶出度高等优势；另外，克服了高度 分散制剂稳定性较差的技术难题。
[0037] 2、提供了一种制备本发明所述奥美沙坦醋药物组合物的方法，所述方法充分结合 处方实际及剂型制备需要，采用粉末上药的方法，使有效成分更均匀的分散在载体材料中， 该方法采用本领域常规设备，工艺步骤设置合理，方法简单可行，适合大规模生产。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。 阳〇例实施例1
[0040]
[0041] 制备工艺：
[0042] 1.将微晶纤维素和乳糖置于流化床中，喷入泊洛沙姆溶液，流化干燥； 阳0创 2.将处方量的奥美沙坦醋加入丙酬中溶解，喷入步骤1所得混合物中，流化干 燥。其中喷雾过程中进风溫度设为40°C，物料溫度为30°C，喷液速度lOmL/min，雾化压力 0. 3Mpa ;干燥过程中进风溫度50°C，物料溫度40°C ; W44] 3.加入处方量内加崩解剂，混合，并喷入粘合剂溶液制粒，流化干燥；
[0045] 4.将步骤3中含药颗粒与外加崩解剂，填充剂和润滑剂混合均匀，压片，片硬度约 为 8kg。
[0046] 实施例2
[0047]
[0048] 制备工艺：
[0049] 1.将微晶纤维素和乳糖置于流化床中，