一种制备3-氨基邻苯二甲酸及其衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体设及阿普斯特中间体3-氨基邻苯二甲酸及其衍 生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 自身免疫病，主要包括类风湿关节炎、炎性肠病、狼疮、银屑病（俗称"牛皮癖"）， 由于人体免疫系统攻击自身的器官、细胞和组织导致。约占全球人口的5~8%人承受着运 些疾病带来的痛苦。自身免疫疾病历来是医药领域的难题之一，同时由于设及疾病种类多、 治疗周期长而孕育着巨大的治疗需求市场。
[0003] 阿普斯特（Apremilast)是美国基因公司开发的一种憐酸二醋酶4(PDE4)抑制剂， 通过阻滞细胞因子合成所必需的憐酸二醋酶4 (PDE4)而发挥调控促炎和抗炎介质网络的 作用，临床主要用于治疗银屑病关节炎、银屑病。2014年3月11日，FDA批准了该适应症， 2014年3月31日，阿普斯特片剂在美国上市，商品名为化ezla。Thomso吨harma数据库显 示，阿普斯特2017年的销售额将达到12. 59亿美元，2019年预计有15. 5亿美元。
[0004] W003080049A1公开了阿普斯特的制备方法，即：
该专利公开了包含3-氨基邻苯二甲酸的制备方法，该方法W 3-硝基邻苯二甲酸为起 始原料，经钮碳催化高压氨化还原制备3-氨基邻苯二甲酸，收率约为84%。该方法需高压反 应蓋等特殊设备，工业化生产受限。并且钮碳价格较贵，生产成本较高。 阳005] 文献J AGR FOOD CHEM (2010,58, 10999-11006)报道了采用铁粉还原，路线如下：
该方法中3-硝基邻苯二甲酸在稀盐酸中，用铁粉还原制备3-氨基邻苯二甲酸。该方 法操作繁琐，反应时间长，转化率低，后处理困难，生产成本高，不利于规模化生产。
[0006] 专利US20〇7〇49filSA巧谱下3-氨甚邻蓝巧酸巧鹏制么节法，路线如下；
该方法中3-硝基邻苯二甲酸甲醋在浓盐酸中，用氯化亚锡还原制备3-氨基邻苯二甲 酸甲醋。该方法中，反应条件剧烈，浓盐酸用量较大，对设备腐蚀性较强，环境代价较大，后 处理繁琐，不利于工业化生产。
[0007] 专利CN101012178A报道了采用氷合胖还原，制备路线如下：
该方法中3-硝基邻苯二甲酸在=氯化铁/活性炭条件下，水合阱还原制备3-氨基邻 苯二甲酸。该方法转化率高，但水合阱毒性较大，对环境破坏较大，=废需特殊处理，反应过 程剧烈，安全风险大，不利于工业化生产。
[0008] W上文献报道3-氨基邻苯二甲酸或其衍生物的制备工艺，均有诸多不足，不利于 工业化生产。随着阿普斯特的推广，其用量不断增加，中间体3-氨基邻苯二甲酸或其衍生 物市场需求量也会加大。开发一种高效、节能、对环境友好的3-氨基邻苯二甲酸或其衍生 物的生产工艺具有强大的经济效益和社会效益。
【发明内容】
[0009] 本发明主要是针对上述问题，提供了一种制备3-硝基邻苯二甲酸或其衍生物的 方法，该方法操作简单、低成本、高收率而且环保，适合大规模工业化生产。
[0010] 在一实施方案中，本发明的一种制备3-氨基邻苯二甲酸或其衍生物（I )的方法， 包括将3-硝基邻苯二甲酸或其衍生物（SMl)在选自单质硫、硫化物和单质硫与硫化物的混 合物的还原剂的存在下还原制得，
式中，R和Ri各自独立代表H或者金属阳离子或者烷基。
[0011] 在上述实施方案中，本发明的方法，所述金属阳离子为碱金属阳离子，包括钢离 子、钟离子或裡离子，优选为钢离子或钟离子，更优选钢离子，所述烷基为C1-3的烷基，优 选为甲基或乙基，更优选为甲基。
[0012] 在上述实施方案中，本发明的方法，所述还原剂优选为硫化物或硫化物与单质硫 的混合物，所述硫化物包括硫氨化钢、硫氨化钟、硫化钢、硫化钟、硫化锭或它们的混合物， 优选为硫化钢或硫化钟，更优选为硫化钢。
[0013] 单质硫或硫化物作为还原剂的机理是在水中水解为硫氨根离子而发挥还原作用。 当用单质硫作还原剂时，可W选择在碱性条件下进行，可W使还原更充分，反应更完全，所 述碱优选为氨氧化钢、氨氧化钟或氨氧化裡，更优选为氨氧化钢。
[0014] 在上述实施方案中，优选R = Ri = H。
[0015] 本发明的方法，所述3-氨基邻苯二甲酸的衍生物优选为3-氨基邻苯二甲酸的醋 或金属盐，所述醋可W是单醋，也可W二醋，优选甲醋或乙醋，更优选为二甲醋，所述金属盐 为碱金属盐，优选为钢盐、钟盐，更优选为钢盐。 阳016] 本发明的方法，当式I中的R和Ri均为H或碱金属盐，优选为钢盐、钟盐，更优选 为钢盐时，反应完后可加入氯化铜或氯化亚铁，W除去反应中残留的硫氨根离子与反应产 生的硫代硫酸根离子。
[0017] 本发明提供的合成方法W廉价的单质硫、硫化物为还原剂，反应收率高，后处理简 单，环保，降低了成本，适合大工业生产。
【具体实施方式】
[001引 W下实施例用于进一步理解和阐明本发明的实质，但不W此限制本发明的范围。
[0019] 实施例1 3-氨基邻苯二甲酸的制备 取500血S颈瓶，将40.0 g 3-硝基邻苯二甲酸混悬在260血水中，然后加入109. 2g九 水硫化钢，升溫到回流，保溫反应1. 5小时左右，冷却至40-50°C，加入37. 3g氯化铜，继续揽 拌1小时，过滤，滤液用浓盐酸调PH=2-3,冰浴析晶，过滤，滤饼减压烘干得浅黄固体31. 4邑， 收率 91. 6%，HPLC 97. 2〇/〇。
[0020] 实施例2 3-氨基邻苯二甲酸的制备 取IL =颈瓶，将19. Og氨氧化钢溶解在375mL水中，然后将50.0 g 3-硝基邻苯二甲酸 溶解在上述碱水中，分别加入89. Og九水硫化钢与10.0 g单质硫，升溫到回流，保溫反应1. 5 小时左右，冷却至40-50°C左右，加入239. Og氯化亚铁，继续揽拌1小时，过滤，滤液用浓盐 酸调PH=2-3,冰浴析晶，过滤，滤饼减压烘干得浅黄固体38. 7g，收率90. 3%，HPLC 96. 3%。
[0021] 实施例3 3-氨基邻苯二甲酸甲醋的制备 取SOOmL =颈瓶，将30g 3-硝基邻苯二甲酸甲醋混悬在ISOmL乙醇与水混合液（乙醇： 水=1:1)中，加入72. 3g九水硫化钢，升溫到回流，反应1. 5小时左右，冷却至室溫，反应液 用乙酸乙醋（3x150血）萃取，合并有机相，有机相再用水洗（5x200血)，无水硫酸钢干燥，减 压浓缩，干燥，得黄色固体22. 5g，收率86. 0%，HPLC 98. 3%。
[0022] 实施例4 3-氨基邻苯二甲酸甲醋的制备 取SOOmL =颈瓶，将30g 3-硝基邻苯二甲酸甲醋混悬在ISOmL乙醇与水混合液（乙醇： 水=1:1)中，然后加入47. Og九水硫化钢与5. 3g单质硫，升溫到回流反应1. 5小时左右，冷 却至室溫，用乙酸乙醋（3x150血）萃取，合并有机相，有机相再用水（5x250血）洗，收集有机 相，无水硫酸钢干燥，减压浓缩，干燥，得黄色固体23. 5g，收率89. 7%，HPLC 98. 7%。
【主权项】
1. 一种制备3-氨基邻苯二甲酸或其衍生物（I )的方法，包括将3-硝基邻苯二甲酸或 其衍生物（SM1)在选自单质硫、硫化物和单质硫与硫化物的混合物的还原剂存在下还原制 得，式中，R和&各自独立代表Η或者金属阳离子或者烷基。2. 根据权利要求1所述的方法，1?和1^均为Η。3. 根据权利要求1所述的方法，所述金属阳离子为碱金属阳离子，包括钠离子、钾离 子或锂离子。4. 根据权利要求2或3所述的方法，进一步包括反应完后，向反应液中加入氯化亚铁或 氯化铜反应，过滤，用酸调节2-3,析晶，过滤，得固体。5. 根据权利要求3所述方法，所述碱金属阳离子为钠离子。6. 根据权利要求1所述方法，所述烷基为C1-3的烷基。7. 根据权利要求6所述的方法，所述烷基为甲基或乙基。8. 根据权利要求7所述方法，R和R i均为甲基。9. 根据权利要求1所述方法，所述硫化物包括硫氢化钠、硫氢化钾、硫化钠、硫化钾、硫 化铵或它们的混合物。
【专利摘要】本发明公开一种制备阿普司特中间体3-氨基邻苯二甲酸或其衍生物的方法，包括将3-硝基邻苯二甲酸或其衍生物在选自单质硫、硫化物和单质硫与硫化物的混合物的还原剂存在下还原制得。该方法收率高、操作简单、环保、适合工业化生产。
【IPC分类】C07C229/62, C07C227/04
【公开号】CN105669478
【申请号】
【发明人】邹春兰, 彭俊, 吴禄春, 雷皇书, 何伟, 郑德平, 刘泽荣
【申请人】重庆医药工业研究院有限责任公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2014年11月17日