一锅法制备高纯度反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成领域，特别设及一种一锅法制备高纯度反式-4-二甲基胺基 己豆酸盐酸盐的方法。
【背景技术】
[0002] 反式-4-二甲基氨基己豆酸是抗肿瘤药来那替尼（Neratinib)与阿法替尼 (Afatinib)重要的中间体。由于反式-4-二甲基氨基己豆酸含有a, 0-不饱和幾基结构，作为 Michael受体，与相应蛋白酶上的亲核基团发生加成作用，形成共价键而发生生物效应。反 式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐结构式如下：
[0003]
[0004] 已有反式-4-二甲基氨基己豆酸的合成路线主要是W己豆酸为起始物料:选用不 同的保护基团（甲氧基或=甲基氯硅烷)与簇基形成醋，再引入二甲胺基，脱保护得到目标 化合物。
[0005] 如南京理工大学刘帅的硕±学位论文：《医药中间体4-二甲氨基己豆酸的合成与 表征》(南京理工大学，2010)，提到的路线如下：
[0mAl
[0007]中国专利CN 100537518CU4-氨基-2-下締酷氯的合成W及其在制备3-氯基哇嘟 中的应用》，惠氏公司，申请号:CN200480007723.9)中的技术路线如下：
[00(
[0009] W上路线对工业化生产设备与操作都有较高的要求，操作步骤较为复杂，且所得 产品收率和纯度均偏低。
[0010] 《化学研究与应用》第27卷第8期，4-二甲氨基己豆酸的合成工艺研究，褚朝森等提 供路线如下：
[0011
[0012] 该路线工艺中设及柱层析过程，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于针对现有技术中工艺复杂、产品纯度低等问题，提供一种物料 来源广、成本低、产品纯度高的一锅法制备高纯度反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方 法。
[0014] 本发明的技术方案如下：
[0015] -种一锅法制备高纯度反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的方法，包括如下步骤： 用反式己豆酸醋与漠代下二酷亚胺反应生成反式-4-漠代己豆酸醋，然后加入二甲胺发生 缩合反应生成反式-4-二甲基胺基己豆酸醋，加碱水解得到产品;反应方程式如下：
[0016]
[0017] 在上述技术方案中，所述反式己豆酸醋为反式己豆酸甲醋或者反式己豆酸乙醋或 者反式己豆酸异丙醋或者反式己豆酸异下醋或者反式己豆酸叔下醋。
[0018] 在上述技术方案中，反式己豆酸醋与漠代下二酷亚胺生成反式-4-漠代己豆酸醋 的反应为:室溫下，在反应容器中投入反式己豆酸醋、漠代下二酷亚胺、过氧苯甲酯、有机溶 剂I，反应得反式-4-漠代己豆酸醋溶液。
[0019] 作为优选地，所述反式己豆酸醋、漠代下二酷亚胺、过氧苯甲酯的摩尔比为1.00: 1.00~1.50:0.02~0.04,所述有机溶剂I为氯仿或者乙酸乙醋或者四氯化碳，反应时间为9 ~15虹。
[0020] 作为优选地，所述反式-4-漠代己豆酸醋与二甲胺的缩合反应为：室溫下，在容器 中滴加二甲胺水溶液，滴加溫度为-10~25°C，反应得到反式-4-二甲基胺基己豆酸醋溶液。 [0021 ] 作为优选地，所述二甲胺与反式己豆酸醋的摩尔比为1.5~3.0 :1.0，反应时间为 0.5~1.5虹。
[0022] 在上述技术方案中，所述反式-4-二甲基胺基己豆酸醋加碱水解得到产品的反应 为:室溫下，在容器中滴加碱溶液，滴加溫度为-10~25°C，反应1.5~3.化r，分离水层，调pH 值到1~2,减压浓缩，在浓缩液中加入有机溶剂II，揽拌1.0~1.化r，过滤，在滤液中加入有 机溶剂III，揽拌，析晶，得到产品。
[0023] 作为优选地，所述碱溶液为氨氧化钢或者氨氧化钟或者氨氧化巧，所述碱与反式 己豆酸醋的摩尔比为1.00~2.00:1.00。
[0024] 作为优选地，所述有机溶剂II为二甲基甲酯胺或者四氨巧喃或者乙腊或者异丙 醇，所述有机溶剂HI为丙酬或者乙酸乙醋或者乙酸下醋。
[0025] 本发明的有益效果是:本发明提供了一种新的合成方法，W反式己豆酸醋为起始 物料，经末端甲基漠化后与二甲胺发生缩合反应，再水解，得到反式二甲基胺基己豆酸盐酸 盐，共=步反应，采用"一锅法"制备，不仅操作步骤简单，而且得到的是高纯度的产品。本方 法用物料来源广、成本低、环保、总产率高、产品纯度好，操作简单，适宜工业化生产。
【具体实施方式】
[00%] W下实施例中均采用一锅法，W反式己豆酸醋为起始物料，经末端甲基漠化后与 二甲胺发生缩合反应，再水解，得到反式二甲基胺基己豆酸盐酸盐。按照W下路线进行反 应：
[0027]
[002引实施例1
[0029] 制备反式二甲基胺基己豆酸盐酸盐，按照如下步骤操作：
[0030] 1、反式-4-漠代己豆酸醋的制备
[0031] 室溫下，于1000 ml四口反应瓶中依次投入50.0g(0.4995mol)反式己豆酸甲醋、 89.3旨(0.50111〇1)漠代下二酷亚胺、3.5旨(0.011]1〇1)过氧苯甲酯及250.01111氯仿。投料毕，开启 揽拌至回流反应10.0虹，揽拌降至室溫，得反式-4-漠己豆酸甲醋氯仿溶液。
[0032] 2、反式-4-二甲基胺基己豆酸的制备
[0033] 室溫下，在步骤1的四口反应瓶中缓慢滴加 100.Og 33%二甲胺水溶液 (0.7320mo 1)，滴加溫度在-10~25°C，滴加时间为0.化，滴毕，揽拌反应0.化r，得反式-4-二 甲基胺基己豆酸甲醋氯仿溶液。
[0034] 3、反式-4-二甲基胺基己豆酸盐酸盐的制备
[0035] 室溫下，在步骤2的四口反应瓶中缓慢滴加500ml Imol/L氨氧化钢水溶液 (0.5mol)，滴加溫度在-10~25°C，滴加时间为0.化，滴毕，室溫揽拌反应3.化r，反应毕，分 离水层，用盐酸调抑二1~2，减压浓缩溶液至尽，残留物中加入180.0 ml二甲基甲酯胺(DMF) 揽拌1.化r，过滤，滤液加入60.Oml丙酬，室溫揽拌过夜析晶，得到反式-4-二甲基胺基己豆 酸盐酸盐37.2g(0.2246mol)，摩尔收率45% ,HPLC纯度为99.8%。
[0036] 实施例2
[0037] 制备反式二甲基胺基己豆酸盐酸盐，按照如下步骤操作：
[003引1、反式-4-漠代己豆酸醋的制备
[0039] 室溫下，于500ml四口反应瓶中依次投入11.4g(0.1mol)反式己豆酸乙醋、26.7g (0.15111〇1)漠代下二酷亚胺、0.93旨(0.004111〇1)过氧苯甲酯及114.01111乙酸乙醋。投料毕，开 启揽拌至回流反应15.0虹，揽拌降至室溫，得反式-4-漠己豆酸乙醋氯仿溶液。
[0040] 2、反式-4-二甲基胺基己豆酸的制备
[0041 ] 室溫下，在步骤1的四口反应瓶中缓慢滴加40 .Sg 33%二甲胺水溶液(0.30mol)， 滴毕，揽拌反应1.化r，得反式