源自包含羟基酸和酚化合物的单体的聚合生物材料以及其医学用图
【专利说明】源自包含哲基酸和齡化合物的单体的聚合生物材料从及其医 学用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35 USC 119(e)要求2013年8月7日提交的美国临时申请号61/863,216 的优先权益，其全部公开内容通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明设及可用作制备生物相容性聚合物的一种新型的单体酪化合物，W及由其 制备的生物相容性聚合物，包括新型的生物可降解和/或生物可吸收的聚合物。运些聚合物 (尽管其不限于此)可W适用于射线不透性，并且可用于医疗器械应用和控制释放的治疗制 剂。
[0004] 发明背景
[0005] 迅速发展的生物工程领域产生了对于不同类型的聚合物的多样化库的需求，W提 供物理、机械、化学和生理性质的大范围的选择。理想的是许多不同材料库是可用的，使得 特定聚合物的性质能够与开发中的特定应用的要求最佳地匹配。
[0006] 适用于多种生物工程应用的聚合物的例子包括美国专利号5，099,060、5,665， 831、5,916,998和6,475,477中描述的那些聚合物^及美国专利公开号2006/0024266和 2006/0034769中描述的聚合物。存在许多应用，其中植入的医疗器械在长的时间期间内保 持其完整性和性能特征（即使在苛刻的机械条件如反复机械弯曲下)被认为是理想的。虽然 许多类型的生物可吸收的和/或生物可降解的聚合物是公知的，但是在大多数运些聚合物 中，双酪单体是通过两个适当保护的酪氨酸分子或酪氨酸类似物经由酷胺键连接而制备 的。运些酷胺键在生理条件下不发生水解降解，因此，在水中具有低溶解度的单体溶解地非 常缓慢。进一步地，由于酷胺氨的氨键合，衍生自运些单体的聚合物的烙融粘度非常高，运 使得热加工更加困难。此外，生物吸收和/或生物降解往往W彼此之间没有必然线性相关的 不可预知的方式改变了机械性能。
[0007] 因此，对于具有理想的生物可吸收性和生物降解性、在热条件下具有良好加工性、 W及合适水平的医疗器械应用所必须的机械结构支撑性的生物相容性聚合物仍然存在需 求。对于适合用作生物医学用途的组织相容性材料的无毒聚碳酸醋、多芳基化合物和其它 具有适中速率的生物腐蚀性的聚合物仍然存在需求。
[000引发明概述
[0009] 本发明通过提供新的单体解决了前述需求，该单体可用于制备期望的生物相容性 聚合物，W及制备可用于制备可植入医疗器械的多种类型的运样的聚合物。
[0010] 径基酸-酪化合物(诸如酪氨酷乳酸醋、酪氨酷乙醇酸醋和相关化合物)是一类新 型的二醇单体/大分子单体，其中所述径基基团之一是芳族的（酪），而另一个是脂族的。运 些可W例如通过使用酪醇作为环状反应对应物(cyclic reaction partner)(如丙交醋、内 醋和环状碳酸醋）的开环反应的引发剂来制备的。使用运样的单体作为共聚单体连同其它 双酪单体在缩合聚合中提供了脂族衍生的单体所缺乏的刚性和机械强度，并且还提供了柔 初性和可降解性，其对于医疗用途的生物可吸收性聚合物而言是期望的。
[0011] 本发明广泛地设及径基酸-酪单体和使用运样的单体合成的生物可腐蚀的聚合 物。在各种不同的实施方式中，径基酸-酪单体衍生自酪醇和/或相关类似物。特别地，本发 明的一个优选方面设及衍生自天然存在的4-(2-?乙基)苯酪(或"酪醇"）和光气和/或生物 相容性二簇酸的生物可腐蚀的聚碳酸醋和多芳基化合物。
[0012] 本发明的一个方面设及一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：
[0014] 其中，
[0015] yl 为0、1、2、3或 4;
[0016] Xi为漠(Br)或舰（I);
[0017] X哺X3独立地选自0、S和NR，其中R为H或低级烷基；
[001引 Ri选自直链或支链的C广Ci2亚烷基；
[0019] A选自直链或支链的打-C24亚烷基；
[0020] R2选自直链或支链的C广C24亚烷基；
[0021] nl和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可W是小数，其中nl和n2 的总和为至少1;
[0022] P为零或1;且
[0023] Al是选自W下的连接基团：
[002引其中R8选自键、扣-C3日亚烷基、C2-C3日亚締基、C2-C30亚烘基、扣-C3日杂亚烷基、C2-C30 杂W備基、。-Cw杂取快基、〔7-抗0杂{元基W芳基、Cs-Csf)杂備基W芳基、Cs-Csf)杂快基W芳基、 C7-C3Q柄基亚芳基、Cs-Csq締基亚芳基、Cs-Csq烘基亚芳基和C2-C3Q杂亚芳基;和
[0026] R哺R"各自独立地选自H、C广C30烷基、&-C30杂烷基、C2-C30締基、C2-C30烘基、C2-C30 杂締基和C2-C30杂烘基；
[0027] 其中所述烷基和亚烷基可被W下的一个或多个基团取代:径基;烷氧基；面素;硝 基;氛基;COsR，其中R如上所定义;苯基;芳基;杂芳基;环烷基;琉基或烧硫基。
[002引在一个优选的实施方式中，R2为CH-R3,其中R3选自氨和C1-C23烷基。
[0029] 本发明的聚合物的例子包括聚碳酸醋、多芳基化合物、聚亚氨基碳酸醋、聚憐腊和 聚憐酸醋。
[0030] 本发明的另一方面设及下式的径基酸-酪化合物：
[0032]其中，
[0033] yl 为0、1、2、3或 4;
[0034] Xi为漠他)或舰（I);
[0035] X2和X3独立地选自0、S和NR，其中R为H或低级烷基；
[0036] Ri选自直链或支链的Ci-Ci2亚烷基；
[0037] A选自直链或支链的打-C24亚烷基；
[003引 R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
[0039] nl和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可W是小数，其中nl和n2 的总和为至少1;
[0040] P为零或1;且
[0041] 其中所述烷基和亚烷基可被W下的一个或多个基团取代:径基;烷氧基；面素;硝 基;氯基;CO抽;C〇2-低级烷基;苯基;芳基;杂芳基;环烷基;琉基或烧硫基。
[0042] 在一个优选的实施方式中，R2为CH-R3,其中R 3选自氨和打-C23烷基。
[0043] 本发明的还一个方面设及包含本文所述的生物相容性聚合物的聚合物组合物。
[0044] 本发明的一个方面设及包括本文所述的生物相容性聚合物的医疗器械。在一个优 选的实施方式中，该医疗器械是支架。
[0045] 本发明的另一个方面设及本发明的生物相容性聚合物，其还包含大分子单体的重 复单元或下式的重复单元：
[0047] 其中B为-〇-((CHR)p-〇)q-;每个R独立地为H或C1-C3烷基；P和q各自独立地为1至 100范围内的整数;并且Al如上述所定义，独立于任何其它Al;或者 [004引由下式表征的酪醇重复单元：
[0050] 其中Al如上述所定义，独立于任何其它Al;或者
[0051] 由下式表征的舰化酪醇重复单元：
[0053] 其中Al如上述所定义，独立于任何其它Al;或者
[0054] 由下式表征的舰化重复单元：
[0056] 其中Al如上述所定义，独立于任何其它心。
[0057] W下详细描述运些和其它实施方式。
[0058] 优选实施方式的详细描述
[0059] 为了满足使用相对无毒的单体起始材料制备多功能的可模制的生物可降解和生 物相容性聚合物的需求，本申请描述了多种运样的单体和由运些单体制备的聚合物。
[0060] 本发明的一个方面设及一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：
[0062] 其中，
[0063] yl为0、1、2、3或4;优选0、1或2;或优选1或2;或优选2;
[0064] Xi为面素;优选漠(Br)或舰(I);更优选舰；
[0065] X哺X3独立地选自0、S和NR，其中R为H或低级烷基;优选X2和X 3为0;
[0066] Ri选自直链或支链的Ci-Cu亚烷基;优选Ci-Cs亚烷基;更优选C1-C4亚烷基;最优选 C2亚烷基；
[0067] A选自直链或支链的C1-C24亚烷基;优选Ci-Cu亚烷基；更优选Ci-Cs亚烷基;还更优 选C2-C4亚烷基;最优选C3亚烷基；
[0068] R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基;优选Ci-Cu亚烷基；更优选Ci-Cs亚烷基;还更优 选C广C4亚烷基;最优选C1-C2亚烷基；
[0069] nl和n2独立地为0至100的数字，优选0至20;更优选0至10;还更优选0至5;最优选0 至2;并且为平均值，该平均值可W是小数，其中nl和n2的总和为至少1;
[0070] P为零或1;且
[0071 ] Al是选自W下的连接基团：
[007；3] 其中R8选自键、扣-C3日亚烷基、C2-C3日亚締基、C2-C30亚烘基、扣-C3日杂亚烷基、C2-C30 杂W備基、。-抗〇杂取快基、〔7-抗〇杂{元基W芳基、Cs-Csf)杂備基W芳基、Cs-Csf)杂快基W芳基、 C7-C3Q柄基亚芳基、Cs-Csq締基亚芳基、Cs-Csq烘基亚芳基和C2-C3Q杂亚芳基;和
[0074] R哺R"各自独立地选自H、C广C30烷基、&-C30杂烷基、C2-C30締基、C2-C30烘基、C2-C30 杂締基和C2-C30杂烘基；
[0075] 其中所述烷基和亚烷基可被W下的一个或多个基团取代:径基;烷氧基；面素;硝 基;氛基;COsR，其中R如上所定义;苯基;芳基;杂芳基;环烷基;琉基或烧硫基。
[0076] 在一个实施方式中，Ri为C1-C4亚烷基。优选Ri为-C出C出-。
[0077] 在另一个实施方式中，Al为幾基(C = O)。在另一个实施方式中，Al衍生自二酸且具 有(O = C)-R8-(C = O)的结构，其中R8如上所定义。
[0078] 在一个实施方式中，nl为零并且n2为0.5和6之间的平均值。优选n2为1和2之间的 平均值。
[0079] 在另一个实施方式中，生物相容性聚合物包含下式的重复单元：
[0081] 其具有在苯环对位的酪连接，其中各变量如上所定义。
[0082] 在另一个实施方式中，生物相容性聚合物包含下式的重复单元：
[0084]其中R3选自H和直链或支链的C1-C23烷基，并且其它各变量如上所定义。在一个优 选的实施方式中，重复单元具有下式：
[0086] 其具有在苯环对位的酪连接，其中各变量如上所定义。优选R3为H或甲基。在一个 优选的实施方式中，n2大于零且R 3是甲基，且子单元衍生自k乳酸。在另一个优选的实施方 式中，n2大于零且R3是甲基，且子单元衍生自D-乳酸。在另一个优选的实施方式中，n2大于 零且R 3是甲基，且子单元衍生自D，k乳酸。
[0087] 在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
[0089] 其中B为-〇-((CHR)p-〇)q-;每个R独立地为H或C1-C3烷基；P和q各自独立地为1至 100范围内的整数;并且Al如上所定义，独立于任何其它心。优选R为H且P为2,提供了聚（乙二 醇KPEG)重复单元。
[0090] 在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
[0092] 其中Al如上所定义，独立于任何其它心。
[0093] 在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
[00M] 其中Al如上所定义，独立于任何其它心。
[0096]在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
[0098] 其中Al如上所定义，独立于任何其它Ai。
[0099] 本发明的另一个方面设及下式的径基酸-酪化合物：
[0101] 其中
[0102] yl为0、1、2、3或4;优选0、1或2;或优选1或2;或优选2;
[0103] Xi为面素;优选漠(Br)或舰(I);更优选舰；
[0104] X2和X3独立地选自0、S和NR，其中R为H或低级烷基;优选X 2和X3为0;
[01化]Ri选自直链或支链的Ci-Ci2亚烷基；优选Ci-Cs亚烷基；更优选C1-C4亚烷基；最优选 〔2亚烷基；
[0106] A选自直链或支链的C1-C24亚烷基;优选Ci-Ci2亚烷基；更优选Ci-Cs亚烷基;还更优 选C2-C4亚烷基;最优选Cs亚烷基；
[0107] R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基;优选Ci-Ci2亚烷基；更优选Ci-Cs亚烷基;还更优 选C1-C4亚烷基;最优选C1-C2亚烷基；
[010引 nl和n2独立地为0至100的数字，优选0至20;更优选0至10;还更优选0至5;最优选0 至2;并且为平均值，该平均值可W是小数，其中nl和n2的总和为至少1;
[0109] P为零或1;且
[0110] 其中所述烷基和亚烷基可被W下的一个或多个基团取代:径基;烷氧基；面素;硝 基;氯基;CO抽;c〇2-低级烷基;苯基;芳基;杂芳基;环烷基;琉基或烧硫基。
[0111] 在一个实施方式中，nl是零且n2为2的平均值。在另一个实施方式中，Xi = I且yl = 2。优选Ri是-C出C出-(酪醇）。
[0112] 在本发明的另一个方面，径基酸-