专利名称：杀虫、杀菌的含硫、氧肟醚类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有杀虫、杀菌活性的含硫、氧肟醚类化合物及制备方法。
背景技术：
中国专利CN 1288002公开了一部分杀生物的含硫、氧肟醚化合物及中间体酮肟类化合物。
发明内容
为了获得在更小剂量下就可以控制多种害虫及病原菌的有效化合物，本发明对含硫、氧肟醚类化合物进行了更为广泛和深入的研究，合成了具有通式(I)的含硫、氧肟醚类化合物。发现一系列化合物具有广谱活性，可将这些化合物用于防治多种作物上的害虫及病原菌，并且有的化合物在很低的剂量下仍可获得很好的效果。
本发明用通式(I)表示含硫、氧肟醚类化合物 通式(I)中I.Ar代表(a)(C6-C12)-芳基或带多至10个碳原子的杂芳基；(b)如在(I.a)中所确定的含义，必要时被选自下列中0至5个相同或不同的取代基取代氢，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧羰基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤代烷氧基羰基；II.R代表烷基或卤代烷基；III.R1代表氢，卤素，烷基或卤代烷基；IV.Ft代表(a)下列中0至5个相同或不同的取代基氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧羰基，硝基，(C6-C12)-芳基或带多至10个碳原子的杂芳基，(C6-C12)-芳基氧基或带多至10个碳原子的杂芳基氧基，(C6-C12)-芳基甲基或带多至10个碳原子的杂芳基甲基，(C6-C12)-芳基胺基或带多至10个碳原子的杂芳基胺基；(b)如在(IV.a)中所确定的含义，必要时被选自下列中0至5个相同或不同的取代基取代氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基；V.t代表0至5的整数；VI.X代表O，S，SO或SO2；VII.n代表0或1。
在通式(I)中，当Ft＝3-苯氧基，R＝甲基，R1＝氢或甲基，X＝S，n＝1时，Ar≠4-氯苯基。
上面给出的通式(I)化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，一般代表如下取代基烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或者不同的丁基、戊基、己基异构体。
卤素指氟、氯、溴和碘。
卤代烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代，例如，C1卤代烷基诸如氯甲基、溴甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、氯氟甲基、氯溴甲基、氟氯溴甲基。
烷氧基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，经氧原子键连接到结构上。
烷硫基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，经硫原子键连接到结构上。
卤代烷氧基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可以部分或全部被卤原子所取代，例如，C1卤代烷氧基诸如氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、氯溴甲氧基、氯氟溴甲氧基。
芳基指具有6个碳原子的苯基和具有12个碳原子的萘基，联苯基。
杂芳基指具有1个或多个杂原子的5元环，6元环，苯并5元环或苯并6元环。例如噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基和异噻唑基。
在通式(1)中Ar优选如下所示一个基团 上述所示基团中Rp1是相同的或不同的，并代表氢，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧基羰基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤代烷氧基羰基；P是一个0至5的整数；Z是O，S或NR2，R2是氢，(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基，带多至10个碳原子的杂芳基。
在通式(I)中Ar特别优选如下所示一个基团 上述所示基团中R11和R21是相同的或不同的，并代表氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基。
优选的化合物为如下通式(I)化合物，其中Ar选自如下所示一个基团
R选自甲基，三氟甲基；R1选自甲基，三氟甲基；Ft选自氢，甲基，三氟甲基，苯氧基，吡啶氧基，苯基，4-氟苯基氧基，4-氟-3-苯氧基；t代表1-5的整数；n选自0，1；X选自硫或氧。
特别优选的化合物为如下通式(I)化合物，其中Ar选自如下所示一个基团 R11和R21是相同的或不同的，并代表氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基；R代表甲基；R1代表甲基；Ft代表3-苯氧基，2-甲基-3-苯基或3-苯氧基-4-氟；N代表0或1；X代表硫或氧。
式(I)所示的化合物可以以Z式和E式两种几何异构体形式出现，Z式即肟-氧与Ar处于C＝N双键同侧，E式即肟-氧与Ar处于C＝N双键异侧， Z式E式此外，通式(I)所示的化合物，如具有1个或多个不对称碳原子，它可以是外消旋体，非对映体或纯的光学异构体；通式(I)所示的化合物，不仅涉及纯的异构体，也涉及各种异构体的混合物。
特别优选的是如下化合物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮1-苯基-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氯苯基)-1-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-甲酮；1-(2-萘基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-溴苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基-联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-乙氧苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；
1-(3，4-二氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3，4-二甲基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(2，4-二甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-乙氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-溴苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮；1-(4-乙氧苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮；1-4-乙氧苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-丙酮；本发明还提供通式(I)所示的含硫、氧、肟醚化合物制备方法，其中的取代基除特别说明外均如前所限定。
式(I)化合物的制备方法是a)采用式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物 在一合适碱如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属醇盐，碱金属，碱金属氢化物，吡啶或叔胺存在下，加入合适的溶剂，如合适的溶剂为选自下述溶剂中的一种或两种水，四氢呋喃，甲苯，苯，乙腈，二甲基亚砜，再加入相转移催化剂，如四丁基碘化铵，四丁基溴化铵，四乙基溴化铵或18-冠醚-6，于常压，0-120℃条件下反应1-10小时而得，式(II)和式(III)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，L代表一个离去基团，如氯，溴；或b)用式(IV)所示的化合物在一合适碱如氢氧化钠，三乙胺或碳酸钠存在下与式(V)所示的化合物或它们的盐反应而得， 式(IV)和式(V)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述；或c)用式(II)所示的一个化合物与式(VI)所示的化合物
在一合适碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，加入合适的溶剂，如水和甲苯混合溶剂，于常压，60-100℃条件下反应3-10小时而得。式(II)和式(VI)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，X代表一个离去基团，如氯，溴。
本发明提供的式(II)化合物的制备方法a)用式(IV)所示的一个化合物 与羟胺盐酸盐或羟胺硫酸盐，在一合适碱如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，吡啶或三乙胺存在下，在一合适溶剂如水和/或醇中，于常压，0-100℃反应1-10小时而得，式(IV)和式(II)中Ar，R，R1，n，X如上所述；或b)参照Brouwer W.G et al.Eur.Pat.Appl.EP 104940，1984。按下式进行合成。
本发明提供式(IV)化合物的制备方法a)当n＝1，X＝S时，用式(VII)所示的化合物 与硫醇的钠盐在一合适的溶剂如水，乙醇中，于常压，40-100℃，反应1-10小时而得，式(VII)和式(IV)中Ar，R1，n如上所述，L代表一个离去基团，如氯，溴；b)当n＝1，X＝O时，参照Pratt and Robinson，J.Chem.Soc.，1923，748。按下式进行合成。
式中Ar如上所述。
本发明提供式(VII)化合物的制备方法，根据Ar的不同，采用相应的合成方法a)n＝1，当Ar在催化剂如氯化铝存在下，能与酰卤如氯乙酰氯，2-氯丙酰氯进行傅-克反应，则利用傅-克反应合成式(VII)所述化合物。
b)n＝1，当Ar在催化剂如氯化铝存在下，不能与酰卤进行傅-克反应，则参照刘曙东，柳爱平，毛春晖等，化学试剂，Vol.24 No.1，2002。按下式合成。
本发明通式(I)含硫、氧肟醚类化合物能有效防治正在生长或已收获作物上的害虫和病原菌。
通常使用浓度为100ppm至10000ppm的通式(I)含硫、氧肟醚类化合物，将其分散在水或其它液体载体中，施于植物、作物或作物生长的土壤里，可有效防止作物遭受害虫、病原菌的侵害。
本发明通式(I)含硫、氧肟醚类化合物，当以有效成份为0.060kg/ha至约4.000kg/ha的用量施于植物、作物或作物生长的土壤里，能有效地控制害虫。
单独使用本发明的通式(I)含硫、氧肟醚类化合物时，对控制害虫是有效的，它们也可以与其他生物化学物质一起使用，这些生化物质包括其他杀虫剂。例如本发明的通式(I)含硫、氧肟醚类化合物可有效地与除尽，拟除虫菊酯，氨基甲酸酯，苯甲酰脲类杀虫剂，酰肼类杀虫剂等一起混合使用。
为方便起见，上述通式(I)含硫、氧肟醚类化合物可以制成粉剂，可湿性粉剂，粒剂，颗粒剂，乳油，悬浮剂，干悬浮剂，可溶性粉剂，微乳剂，浓乳剂，水分散性粒剂，缓释剂，片剂等，上述所有种类都适于施用在土壤、水和/或植物上，为植物提供所需保护。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了的本发明的化合物。
例如本发明的可湿性粉剂、粉剂，可以通过将重量约5％-20％的通式(I)含硫、氧肟醚类化合物，同重量约5％-20％的固体阴离子表面活性剂一起碾磨而制备。在这些制剂中也使用了重量60-90％隋性固体稀释剂，如滑石、高岭土、硅藻土、石灰石、硅酸盐、白垩等。
颗粒剂的制备方法是将约等量的，通常约5-20份，通式(I)含硫、氧肟醚类化合物和固体表面活性剂和约60-90份的石膏一起碾麻磨，然后混合物压缩为约24/48筛目或更大一些的颗粒。
乳油的制备方法是将5-20份通式(I)含硫、氧肟醚类化合物，86-73份稀释剂如二甲苯和9-7份适宜助剂均匀混合。
除上述粉剂及浓乳剂外，也可使用可湿性粉剂和其它液体制剂，这些液体制剂就地与水溶液成份一起施用，喷洒在需要保护的植物上。
通式(I)含硫、氧肟醚类化合物的同体制剂可以同其它杀虫剂混合使用，可以做为多组分混合物使用，或者轮换使用。
同样，液体通式(I)含硫、氧肟醚类化合物制剂和其它杀虫剂结合使用时，可以在容器中混合或以液体喷雾剂的方式分别依次施用。
具体实施例方式
实施例11-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮的合成[表1中001号通式(I)化合物](systhesis of 1-(3-fluoro-4-methyIphenyl)-2-methylthio-O-[(2-methylbiphenyl-3-yl)methyl]oxime 1-ethanone)
向装有带无水氯化钙干燥管的回流冷凝管(干燥管与碱吸收液相连)，温度计，滴液漏斗，搅拌磁子的三口瓶中加入无水三氯化铝7.8克(0.059摩尔)，二硫化碳20毫升，邻氟甲苯6.0克(0.054摩尔)，于10～15℃自滴漏斗缓缓滴加氯乙酰氯6.2克(0.054摩尔)。滴加完毕后，缓慢升温至40～50℃反应至无尾气放出，冷却后，剧烈搅拌下，将反应混合物缓缓倾入200毫升冰水中，继续搅拌半小时后，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色液体9.08克，用石油醚-乙酸乙酯进行减压柱层析分离提纯得96％的1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氯乙酮黄色液体7.05克，收率69.3％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.336(s，3H)；4.645(s，2H)；7.069-7.857(m，3H)。MSM+(186)。
向装有回流冷凝管，温度计，搅拌磁子的三口瓶中加入上述产物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氯乙酮5.0克(96％，0.026摩尔)，25％甲硫醇钠12.0克(0.043摩尔)。缓慢升温至50～70℃反应2-4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用石油醚-乙酸乙酯进行减压柱层析分离提纯，得1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮黄色液体4.68克，收率91.9％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.130(s，3H)；2.326(s，3H)；3.705(s，2H)；7.036-7.866(m，3H)。MSM+(198)。
向装有回流冷凝管，温度计，搅拌磁子的三口瓶中加入上述产物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮4.0克(0.020摩尔)，乙醇15毫升，盐酸羟胺1.78克(0.026摩尔)，搅拌下向其中滴加30％的氢氧化钠溶液8.0克(0.06摩尔)。缓慢升温至80℃反应3-5小时。减压下脱去部分乙醇。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕黄色固体3.78克(10.0％(Z)+85.0％(E))，用石油醚重结晶得1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮肟黄色针状晶体2.5克(10.0％(Z)+85.0％(E))，收率58.1％，熔点71.6～72.3℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.134(s，3H)；2.297(s，3H)；3.811(s，2H)；6.986-7.547(m，3H)。MSM+(213)。
通过方法c)合成2.5克(0.011摩尔)上述产物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮肟(10％(Z)+85％(E))溶在15ml甲苯中，于10-20℃向其中滴加2.8克30％氢氧化钠(0.021摩尔)溶液，搅拌10-15min后，分批向其中加入4.5克(0.014摩尔)([(2-甲基联苯基-3-基)甲基]三乙基氯化铵。缓缓升温至80-90℃反应3-4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品4.5克(4.3％(Z)+90.5％(E))。用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体2.45克(E体)，熔点72.7-73.0。收率56.2％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.057(s，3H，SCH3)，2.278(s，3H，CH3)，2.302(S，3H，CH3)，3.801(s，2H，CH2)，5.310(s，2H，NOCH2)6.976～7.593(m，11H，ph)。MSM+(393)。
通过方法a)合成2.5克(0.011摩尔)1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮肟(10％(Z)+85％(E))，15ml甲苯，2.8克30％氢氧化钠(0.021摩尔)溶液，2.62克(0.012摩尔)2-甲基-3-苯基氯苄，0.20克四丁基溴化铵于60-70℃反应3-8小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品4.8克(4.8％(Z)+78.5％(E))。用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体2.02克(E体)，熔点72.7-73.0。收率46.3％。1H NMR和MS同上。
实施例21-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基-3-联苯基)甲基]肟1-乙酮的合成[表1中002号通式(I)化合物](systhesis of 1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-methylthio-O-[(2-methyl-3-biphenyl)methyl]oxime1-ethanone) 向装有带无水氯化钙干燥管的回流冷凝管(干燥管与碱吸收液相连)，温度计，滴液漏斗，搅拌磁子的三口瓶中加入无水三氯化铝98.6克(0.74摩尔)，二硫化碳150毫升，邻氟氯苯89.0克(0.68摩尔)，于15～20℃自滴漏斗缓缓滴加氯乙酰氯76.2克(0.672摩尔)滴加完毕后，缓慢升温至40～45℃反应至无尾气放出，冷却后，剧烈搅拌下，将反应混合物缓缓倾入800毫升冰水中，继续搅拌半小时后，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色液体115.2克，LC-MSM-(Neg)＝205，含量90％，收率74.9％。
向装有回流冷凝管，温度计，搅拌磁子的三口瓶中加入上述产物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氯乙酮115.2克(90％，0.50摩尔)，25％甲硫醇钠200克(0.71摩尔)。缓慢升温至55～70℃反应2-4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基乙酮黄色液体110克，LC-MSM-(Neg)＝217，含量95.5％，收率96.2％。
向装有回流冷凝管，温度计，搅拌磁子的三口瓶中加入上述产物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基乙酮110克(95.5％，0.481摩尔)，乙醇280毫升，盐酸羟胺41.55克(0.598摩尔)，搅拌下向其中滴加30％的氢氧化钠溶液200克(1.50摩尔)。缓慢升温至80-85℃反应3-5小时。减压下脱去部分乙醇。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕黄色固体90克，LC-MSM-(Neg)＝232，含量70.5％，收率57.0％。
60克(70.5％，0.18摩尔)1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基乙酮肟溶在300ml甲苯中，于10-20℃向其中滴加45克30％氢氧化钠(0.34摩尔)溶液，搅拌10-15min后，分批向其中加入66克(0.20摩尔)([(2-甲基联苯基-3-基)甲基]三乙基氯化铵。缓缓升温至80-90℃反应3-4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品90克(65.8％)。用石油醚-乙酸乙酯进行减压柱层析分离提纯得白色固体40.5克，熔点71.0-71.2。收率54.0％。1HNMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.051(s，3H，SCH3)，2.275(s，3H，CH3)，3.778(s，2H，CH2S)，5.317(s，2H，NOCH2)7.114～7.847(m，11H，ph)。MS分子离子峰M+(413)。
实施例31-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基-3-联苯基)甲基]肟1-乙酮的合成[表1中003号通式(I)化合物](systhesis of 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-methylthio-O-[(2-methyl-3-biphenyl)methyl]oxime1-ethanone)
参照刘曙东，柳爱平，毛春晖等，化学试剂，Vol.24 No.1，2002合成3-氯-4-氟苯乙酮。参照樊能廷编著的有机合成事典·第一版·北京北京理工大学出版社，1992。10合成1-(3-氯-4-氟苯基)-2-溴乙酮。参照实施例1的方法合成1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基乙酮和1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫乙酮肟。
1.3克(0.005摩尔)1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基乙酮肟和1.8克20％氢氧化钠(0.009摩尔)溶液溶在5ml甲苯中，升温至80-85℃，向其中滴加3.4克50％的([(2-甲基联苯基-3-基)甲基]三乙基氯化铵(0.0054摩尔)溶液，继续搅拌4-6小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品2.15克(4.5％(Z)+91.5％(E))。用石油醚-乙酸乙酯进行减压柱层析分离提纯得黄色液体0.86克(E体)，收率41.6％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.051(s，3H，SCH3)，2.279(s，3H，CH3)，3.782(s，2H，CH2S)，5.318(s，2H，NOCH2)，7.120～7.851(m，11H，ph)。MS分子离子峰M+(413)。
实施例4.1-(4-氯苯基)-1-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟1-甲酮的合成[表1中099号通式(I)化合物](synthesis of methanone，1-(4-chlorophenyl)-1-methylthio-O-[(2-methyl-3-biphenyl)methyl]oxime) 15.5克(0.1摩尔)4-氯苯甲醛肟溶于150ml三氯甲烷中，于-5-0℃下，通氯气直到反应液变成透明天蓝色或液谱跟踪至反应完全。减压蒸干溶剂得粗产物15.2克，直接用于下步合成。
向装有回流冷凝管，温度计，搅拌磁子的三口瓶中加入上述产物1-(4-氯苯基)-1-氯甲酮肟7.6克(0.04摩尔)，20％甲硫醇钠17.5克(0.05摩尔)。缓慢升温至50～70℃反应2-4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色液体4.68克，直接用于下步合成。
称取1-(4-氯苯基)-1-甲硫基甲酮肟(E异构体，含量90％)1.8克(0.008摩尔)，2-甲基-3-苯基氯苄(含量90％)2.12克(0.0088摩尔)，0.3克四丁基碘化铵，8毫升甲苯于反应瓶中，搅拌下向其中滴加20％的氢氧化钠溶液3.2克(0.016摩尔)。缓慢升温至60～70℃反应6～8小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品2.74克。用石油醚-乙酸乙酯进行减压柱层析分离提纯得黄色液体1.18克，收率38.7％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.706(s，3H，SCH3)，2.273(s，3H，CH3)，5.346(s，2H，NOCH2)，7.236～7.421(m，12H，ph)。MSM+(381)。
实施例51-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟1-乙酮的合成[表1中029号通式(I)化合物](systhesis of 1-(4-methoxylphenyl)-2-methoxy-O-[(2-methyl-biphenyl-3-yl)methyl]oxime1-ethanone) 表1中029号化合物向装有带无水氯化钙干燥管的回流冷凝管(干燥管与碱吸收液相连)，温度计，滴液漏斗，搅拌磁子的三口瓶中加入无水三氯化铝13.0克(0.010摩尔)，苯甲醚23.0克(0.220摩尔)，于冰浴冷却下自滴漏斗缓缓滴加甲氧基乙酰氯9.7克(0.090摩尔)滴加完毕后，于10-25℃反应1小时，剧烈搅拌下，缓缓倾入200毫升冰水中，继续搅拌半小时后，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色液体29.08克(其中仍苯甲醚)，气谱含量58.8％，不经纯化直接进行下一步肟化试验。
向装有回流冷凝管，温度计，搅拌磁子的三口瓶中加入上述产物1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酮29.08克(0.097摩尔)，乙醇50毫升，盐酸羟胺7.00克(0.101摩尔)，搅拌下向其中滴加25％的氢氧化钠溶液20.0克(0.125摩尔)。缓慢升温至70℃反应3-5小时。减压下脱去部分乙醇。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕黄色液体24克，气谱含量40.8％，不经纯化直接进行下一步试验。
通过方法c)合成 12克(0.025摩尔)上述产物1-(4-甲氧基苯基)-2-甲硫基乙酮肟溶在10ml甲苯中，于10-20℃向其中滴加5.8克30％氢氧化钠(0.043摩尔)溶液，搅拌10-15min后，分批向其中加入7.9克(0.025摩尔)([(2-甲基联苯基-3-基)甲基]三乙基氯化铵。缓缓升温至75-80℃反应3-4小时。冷却后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品8.5克，用石油醚-乙酸乙酯进行减压柱层析分离提纯得96％的1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]乙酮肟醚1.06克(E体)和0.87克(Z体)，收率21.3％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)(Z体)2.20(s，3H)，3.33(s，3H)，3.78(s，3H)，4.31(s，2H)，5.26(s，2H)，6.88～7.74(m，12H)。MSM+(375)。(E体)2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.64(s，2H)，5.30(s，2H)6.87～7.67(m，12H)。MSM+(375)。
按照上述方法，合成所有通式(I)化合物，所合成的通式(I)化合物皆经氢谱，质谱或/和元素分析确证。
当通式(I)中n＝1，R＝CH3，R1＝H，Ar＝取代苯基时，用式(Ia)代表通式(I)化合物；当通式(I)中n＝1，R＝CH3，R1＝CH3，，X＝S，Ar＝取代苯基时，用式(Ib)代表通式(I)化合物；当通式(I)中n＝0，R＝CH3，Ar＝取代苯基时，用式(Ic)代表通式(I)化合物；当通式(I)中n＝1，R＝CH3，R1＝H，X＝S，用式(Id)代表通式(I)化合物；当通式(I)中R＝CH3，X＝S，Ar＝取代苯基时，用式(Ie)代表通式(I)化合物；
本发明部分式(I)的化合物示如表1，但式(I)的化合物不仅限于表1所示的化合物。
实施例6 对粘虫(Mythimna separata)的生物活性实验将按上述农用制剂实施例方法制备的本发明提供的含硫、氧肟醚类化合物的乳油或可湿性粉剂，用水稀释配成预定浓度的农药溶液，选取10-15头三龄或三龄以上的粘虫和5-8片一寸长的玉米叶片放于培养皿内进行定量喷洒，晾干后移入观察室内正常饲养，24小时后，统计死亡数。实验重复3次，结果取平均值。
实施例7 对豆蚜(Aphis fabae)的活性实验将按上述农用制剂实施例方法制备的本发明提供的含硫、氧肟醚类化合物的乳油或可湿性粉剂，用水稀释配成预定浓度的农药溶液，将豆蚜接于刚出土的豆苗上，每株接25头以上，然后将豆苗连同试虫一起浸于药液中，5秒钟后取出，吸去多余药液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小时后，检查存活和死亡虫数。重复3次，结果取平均值。
实施例8 对黑尾叶蝉(Nephotetlix cincticeps)的杀虫实验将按上述农用制剂实施例方法制备的本发明提供的含硫、氧肟醚类化合物的乳油或可湿性粉剂，用水稀释配成预定浓度的农药溶液，选取二芯稻苗浸入药液中，5秒钟后取出晾干，置于大试管中，每管20株，然后引入20头黑尾叶蝉5龄若虫，管口用白纱布包扎后置于观察室条件下，24小时后检查存活和死亡虫数。实验重复3次，结果取平均值。
所合成化合物对其它害虫如甜菜夜蛾、粉纹夜蛾、美州烟夜蛾、桃蚜等亦具有极显著的活性。
部分所合成通式(I)化合物对粘虫、叶蝉和豆芽的生物活性见表2。
实施例9 杀菌活性测定试验方法A(含毒培养基法)将本发明提供的含硫、氧肟醚类化合物用适宜的稀释剂(如丙酮)配成预定浓度的母液，用移液管取1毫升药液于50毫升溶化的PDA培养基中，充分摇匀后，分别倒入2个培养皿中作为2次重复，冷却后用接种针挑取直径为4毫米的菌饼置于培养皿中央，同时设稀释剂为对照。接种完毕后放入适宜温度的培养箱内，72小时后测量菌丝生长直径，计算菌丝生长抑制率。
方法B(盆栽法)将植物试材进行盆栽。本发明提供的含硫、氧肟醚类化合物用适宜的稀释剂(如丙酮)配成预定浓度的母液。喷雾施药到植物试材上，24小时后进行病害接种。接种后，将植物放在恒温培养箱中，使感染继续，待对照充分发病后进行结果调查。
活性分级如下A(防效为90-100％)，B(防效为70-90％)，C(防效为50-70％)，D(防效为50％以下)。
部分所合成通式(I)化合物对稻瘟病菌，黄瓜灰霉病菌，油菜菌核病菌的生物活性结果见表3。
表1部分通式(I)化合物
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
注所有氢谱数据δ(ppm)是以CDCl3作溶剂，TMS作内标。所有熔点未经校正。
表2部分化合物对粘虫(100ppm)、叶蝉(100ppm)和豆芽(100ppm)的生物活性(死亡率％)(*表示化合物对粘虫(1000ppm)、叶蝉(500ppm)和豆芽(500ppm)的生物活性(死亡率％))
续表2
表3 部分化合物杀菌活性测试结果
注黄瓜灰霉(500ppm，方法B)、油菜菌核(500ppm，方法B)、稻瘟病原菌(25ppm，方法A)
权利要求
1.含硫、氧肟醚类化合物，其特征在于用通式(I)表示 通式(I)中I.Ar代表(a)(C6-C12)-芳基或带多至10个碳原子的杂芳基；(b)如在(I.a)中所确定的含义，必要时被选自下列中0至5个相同或不同的取代基取代氢，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧羰基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤代烷氧基羰基；II.R代表烷基或卤代烷基；III.R1代表氢，卤素，烷基或卤代烷基；IV.Ft代表(a)下列中0至5个相同或不同的取代基氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧羰基，硝基，(C6-C12)-芳基或带多至10个碳原子的杂芳基，(C6-C12)-芳基氧基或带多至10个碳原子的杂芳基氧基，(C6-C12)-芳基甲基或带多至10个碳原子的杂芳基甲基，(C6-C12)-芳基胺基或带多至10个碳原子的杂芳基胺基；(b)如在(IV.a)中所确定的含义，必要时被选自下列中0至5个相同或不同的取代基取代氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基；V.t代表0至5的整数；VI.X代表O，S，SO或SO2；VII.n代表0或1；当Ft＝3-苯氧基，R＝甲基，R1＝氢或甲基，X＝S，n＝1时，Ar≠4-氯苯基；烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或者不同的丁基、戊基、己基异构体；卤素指氟、氯、溴和碘；卤代烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代，例如，C1卤代烷基诸如氯甲基、溴甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、氯氟甲基、氯溴甲基、氟氯溴甲基；烷氧基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，经氧原子键连接到结构上；烷硫基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，经硫原子键连接到结构上；卤代烷氧基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可以部分或全部被卤原子所取代，例如，C1卤代烷氧基诸如氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、氯溴甲氧基、氯氟溴甲氧基；芳基指具有6个碳原子的苯基和具有12个碳原子的萘基，联苯基；杂芳基指具有1个或多个杂原子的5元环，6元环，苯并5元环或苯并6元环。例如噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基和异噻唑基。
2.根据权利要求1所述的含硫、氧肟醚类化合物，其特征在于通式(I)中Ar代表如下所示一个基团 上述所示基团中Rp1是相同的或不同的，并代表氢，卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧基羰基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基或卤代烷氧基羰基；P是一个0至5的整数；Z是O，S或NR2，R2是氢，(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基，带多至10个碳原子的杂芳基；R和R1是相同的或不同的，并代表甲基或三氟甲基；Ft代表氢，甲基，三氟甲基，苯氧基，吡啶氧基，苯基，4-氟苯基氧基或4-氟-3-苯氧基；t代表1至5的整数；n代表0或1；X代表硫或氧。
3.根据权利要求1或2所述的含硫、氧肟醚类化合物，其特征在于通式(I)中Ar代表如下所示一个基团 上述所示基团中R11和R21是相同的或不同的，并代表氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基；R和R1是相同的或不同的，并代表甲基或三氟甲基；Ft代表氢，甲基，三氟甲基，苯氧基，吡啶氧基，苯基，4-氟苯基氧基或4-氟-3-苯氧基；t代表1或2；n代表0或1；X代表硫或氧。
4.根据权利要求1或3所述的含硫、氧肟醚类化合物，其特征在于通式(I)中Ar代表如下所示一个基团 上述所示基团中R11和R21是相同的或不同的，并代表氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基或卤代烷氧基羰基；R和R1代表甲基；Ft代表3-苯氧基，2-甲基-3-苯基或3-苯氧基-4-氟；n代表0或1；X代表硫或氧。
5.根据权利要求1或4所述的含硫、氧肟醚类化合物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氯苯基)-1-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-甲酮；1-(3-氟-4-溴苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基联苯基-3-基)甲基]肟-]-乙酮；1-(4-乙氧苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮。
6.根据权利要求1-5所述的含硫、氧肟醚类化合物，其特征在于通式(I)所示的化合物可以以Z式和E式两种几何异构体形式出现，Z式即肟-氧与Ar处于C＝N双键同侧，E式即肟-氧与Ar处于C＝N双键异侧； Z式E式通式(I)所示的化合物，如具有1个或多个不对称碳原子，它可以是外消旋体，非对映体或纯的光学异构体；通式(I)所示的化合物，不仅涉及纯的异构体，也涉及各种异构体的混合物。
7.根据权利要求1所述的含硫、氧肟醚类化合物的制备方法，其特征在于a)采用式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物 在一合适碱如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属醇盐，碱金属，碱金属氢化物，吡啶或叔胺存在下，加入下述溶剂中的一种或两种水，四氢呋喃，甲苯，苯，乙腈，二甲基亚砜，再加入相转移催化剂四丁基碘化铵，四丁基溴化铵，四乙基溴化铵，18-冠醚-6中的一种，于常压，0-120℃条件下反应1-10小时而得通式(I)化合物，式(II)和式(III)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，L代表一个离去基团，如氯，溴；b)用式(IV)所示的化合物在一合适碱如氢氧化钠，三乙胺或碳酸钠存在下与式(V)所示的化合物或它们的盐反应而得通式(I)化合物，式(IV)和式(V)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述； c)用式(II)所示的化合物与式(VI)所示的化合物 在一合适碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，加入合适的溶剂，如水和甲苯混合溶剂，于常压，60-100℃条件下反应3-10小时而得；式(II)和式(VI)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，X代表一个离去基团，如氯，溴，式(II)是用式(IV)与羟胺盐酸盐或羟胺硫酸盐，在碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，吡啶，三乙胺中的一种碱存在下，加入水，醇中的一种或二种，于常压，0-100℃反应1-10小时而得，式(IV)和式(II)中Ar，R，R1，n，X如上所述。
8.一种杀虫、杀菌剂组合物，它含有根据权利要求1-5中任一项的化合物及其载体。
9.根据权利要求1-5所述的含硫、氧肟醚类化合物，其特征在于具有防治作物上害虫和病原菌的作用。
10.含有至少一个按照权利要求1-5中任一项的化合物及常规的添加剂和助剂物质的杀有害生物药剂在害虫及病原菌上的用途。
全文摘要
本发明公开了通式(I)所示的一系列含硫、氧肟醚类化合物及其制备方法。式(I)中R、R
文档编号A01N35/10GK1546462SQ20031011064
公开日2004年11月17日 申请日期2003年12月12日 优先权日2003年12月12日
发明者柳爱平, 王晓光, 欧晓明, 刘兴平, 黄明智, 王永江, 裴晖, 陈灿 申请人:湖南化工研究院