本发明属于日用化学领域，将药物缓释技术应用于二氧化氯气体的释放控制。
背景技术：
随着非典病毒和甲型HINI流感等疾病的传染流行，人们的生活习惯和生活理念受到了很大冲击，越来越多的人已经接受并开始使用消毒产品。传统消毒剂的作用时间短，效果不理想，刺激皮肤，毒副作用大，易污染环境。在传统消毒剂无法满足日益严峻的卫生安全需求情况下，以二氧化氯为代表的绿色消毒产品正开始逐渐为世人所接受。
二氧化氯(ClO2)作为一种高效、安全、广谱的消毒灭菌剂, 杀菌谱见表1，目前
在各行各业具有广泛的应用前景。但是二氧化氯气体非常活泼且不稳定,容易挥发, 一般很难制成压缩气体或浓缩溶液,这就大大降低了二氧化氯的普遍使用性。为了克服这种局限性, 稳定、缓释的二氧化氯产品开发成了人们研究的焦点。
表1 二氧化氯对致病菌和微生物的杀菌能力。
目前这种稳定、缓释的二氧化氯产品分为溶液型和固体制剂两类。稳定性的二氧化氯溶液是一种液体制剂, 其中水溶液占了绝大比例, 二氧化氯的含量低, 在使用时又必须加入一定量的酸性活化剂后才能稀释使用,这给使用带来诸多不便;同时活化剂种类不同, 用量的不同也会造成活化效果的很大差异, 对消杀效果造成不同程度的负面影响。相对于二氧化氯溶液制剂其固体制剂具有操作简单、ClO2 含量高、性质稳定、运输及使用方便等优点。
二氧化氯固体制剂是一种在一定条件下能够释放出二氧化氯（ClO2）气体的固体制品。这类产品大都是以稳定性二氧化氯溶液或亚氯酸钠为主要原料制备, 可以是胶体、膏体、粉末状、片剂、团块、及其他各种形状的固体。欧洲专利、日本公开特许JP58-161904 ;美国专利USP5399288和日本公开特许JP昭60-161307公开了二氧化氯固体制剂产品制备方法。
按制备方法和制剂原理二氧化氯固体制剂类型大致上可分为吸附型、反应型和缓释型三种。吸附型固体二氧化氯制剂的制备方法简单,首先制备稳定的ClO2水溶液, 然后利用固体吸收剂吸附。通常要求吸附剂要有很大的吸附容量, 至少能吸收50%的水, 比表面积要大,在95m2/g～200m2/g 左右, 吸附剂的pH 值最好在8.5～9.0之间, 以避免吸附的溶液过早分解, 释放出ClO2气体。如果使用酸性吸附剂时, 必须先用NaOH,NaCO3和NaHCO3等碱性溶液将pH调到8.5～9.0。作为以上第一代R 型二氧化氯消毒粉剂的改进型, 国内有人提出在上述配方中添加干燥钝化剂(如氯化钙、氯化锂、氯化镁等)来解决一元包装的稳定性问题, 如中国专利99109028.4。虽然这些氯化物在一定程度上减少了次氯酸盐与固体酸化剂的接触, 但这类氯化物的吸湿性极强, 它们的吸湿点均在50%以下,而普通环境中的湿度常在60%以上。因此,一旦包装的气密性和水密性差, 反而会从环境中大量吸湿而导致产品发生酸化分解失效。
本发明是采用方便使用的一元包装，将应用于药学控制药物释放的材料聚氧乙烯（PEO）和其他高分子材料组合物组合包衣，阻滞水分的进入，进而控制亚氯酸盐和固体有机酸反应生成二氧化氯和释放的速度，最长可以控制产生和释放二氧化氯的时间长达6个月。
技术实现要素：
本发明是制备一种缓慢释放长达6个月的二氧化氯气体组合一元包装，具有使用方便，释放时间长的特点。
在本发明中通过对水分的控制来实现对二氧化氯气体的释放控制，具体是采用高分子材料聚氧乙烯和聚乙二醇络合形成高分子膜来实现控制水分的进入。水分在产生对于亚氯酸盐和固体酸性物质反应生产二氧化氯尤为重要，没有水分，反应几乎是不发生的，水的含量越多，反应的速度越快，释放的二氧化氯就越多，二氧化氯产生的时间就越短。本发明有效地延长了反应时间，控制了二氧化氯的释放。
聚氧乙烯有醚氧非公用电子对对氢键有很强的结合力，可以和许多低分子化合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和聚乙二醇等物质络合，形成具有一定特性的物质。在本发明中利用聚氧乙烯和聚乙二醇的组合成膜，聚乙二醇不但作为增塑剂改变包衣膜的柔韧性，同时也作为膜的组分，影响水分子的进入。
在本发明的组合物中，控制水分产生主要是依赖于聚氧乙烯分子量、用量和聚乙二醇的用量，聚氧乙烯的用量越大，水分越难以渗透，从而生成二氧化氯的量就小，聚乙二醇增加，水分渗透变快，反应的强度大，二氧化氯释放的量就多。
本发明的组合物，所述激发剂为固体有机酸或固体有机酸的共轭盐，是以固体形式出现，包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、葡萄糖酸、羟基乙酸中的一种或几种。
本发明使用的有机酸其一方面具有和次氯酸盐反应，缓释二氧化氯的作用（即作为激发剂），所述的有机酸同时也可与其轭碱或pH缓冲剂共同形成缓冲体系来控制组合物的pH，来控制二氧化氯的产生反应。
本方面的一元包装含有产生二氧化氯的次氯酸盐，可以是次氯酸钠、次氯酸钾或两者任意比例混合物，这些次氯酸盐可以和酸性的物质在有水存在的状态下反应并释放二氧化氯，通常情况下，在有水的存在下，这种反应很快就进行完全，二氧化氯不能缓释。本发明中采用了聚氧乙烯和聚乙二醇组合作为聚合物成膜的主要材料，由于聚合物的隔离和包裹次氯酸盐和激发剂固体酸性物质，没有水的存在反应是不发生的，有水存在时，反应就发生释放二氧化氯。
本发明使用固体有机酸一方面具有和二氧化氯母体反应，缓释二氧化氯的作用（即作为激发剂），这些固体有机酸也可以是采用固体有机酸同时也与其轭碱或PH缓冲剂共同形成缓冲体系来控制组合物的pH，来控制二氧化氯的反应。
本发明可将固体有机酸和次氯酸盐按照一定的比例，按照药学中熟知的辅料和工艺，压制成不同大小、形状的片剂，采用以聚氧乙烯和聚乙二醇的高分子材料进行包衣。在含有固体有机酸和次氯酸盐的表面覆盖一层高分子材料来控制水分的进入，从而达到控制二氧化氯的产生。
为了将次氯酸盐和固体有机酸或和固体有机酸及其共轭碱组合成方便使用，并能控制用量，本发明中将其压制成片剂，在压制片剂的过程中，还可以加入药学中的常用填充剂、崩解剂，润滑剂，阻流剂，所述的填充剂，可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素（MCC）、甘露醇：还有无机盐类如硫酸钙（含两个分子的结晶水）、磷酸氢钙、药用碳酸钙等、崩解剂，所包含的崩解剂。
所采用的润滑剂为硬脂酸镁。滑石粉、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的一种或多种。
在本发明中，将次氯酸盐和固体有机酸或者固体有机酸的共轭盐和这些填充剂、崩解剂混合，润滑剂直接压片，或者将组合物混合，或者采用干法制粒或湿法制粒的方法制颗粒压片。
这样的情况下，聚氧乙烯组成膜的厚度，聚氧乙烯和聚乙二醇的量对于水分的起着重要的作用。
同时在聚氧乙烯膜和聚乙二醇组成的成膜材料中，也可以加入其它材料来调节膜对水量的透过量，如不同分子量、不同用量的乙基纤维素、羟丙纤维素等。以重量计算这样材料的用量和聚乙烯醇和聚乙二醇总重的重量比为3-10%左右，。
本发明的组合物所述载体上还可以含有非还原性香料，这些非还原性香料是不与二氧化氯反应的天然香料或人工合成香料。
本发明的还提供了组合物制备方法。
片芯的制备，按照处方将次氯酸盐、固体有机酸性物质或者固体有机酸和共轭酸盐组成和混合物、粉碎混合，再加入药学中可接受的崩解剂、填充剂等混合，获得固体粉末，进行压片。
小丸丸芯的制备 按照处方将次氯酸盐、固体有机酸或者固体有机酸和共轭酸盐组成和混合物、粉碎混合，再加入药学中可接受的粘合剂、填充剂等混合，采用挤出滚圆的方法或者离心制粒的方法，按照适宜的工艺制成小丸。
采用聚氧乙烯和聚乙二醇作为高分子材料包衣膜，其衣膜的厚度根据包衣过程的增重来控制，在本发明中，片芯的增重控制在2-10%，进一步优选的重量是3-6%。
丸芯的增重控制在5-20%，优选的增重是8-15%。
取聚氧乙烯、聚乙二醇加入溶剂中溶胀，加入药学中熟知的增塑剂，抗粘剂等，搅拌，混悬，过筛。采用喷枪喷到由次氯酸盐和固体酸性物质的片芯或者小丸丸芯上，控制温度，进行包衣。
本发明中采用的包衣溶剂为乙醇或者是70%的乙醇水溶液（V/V）。
本发明的组合物需要储存时需装到密闭的塑料瓶或玻璃瓶，使用时打开瓶盖，换上有孔的瓶盖即可使用。
聚乙烯醇为白色固体，聚氧乙烯具有醚氧非公用电子对，对氢键有很强的结合力，可以和许多低分子化合物、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等进行络合。本发明采用中等粘度和高粘度的聚乙烯醇，其分子量范围在110000-200000之间。
聚乙二醇为药学中的常辅料，根据分子量和用量的不同，作为溶剂、增塑剂、软膏的基质或者润滑剂等，在本发明中采用聚乙二醇为分子量范围大于2000以上的聚乙二醇，具体为商业化的聚乙二醇2000和聚乙二醇4000，聚乙二醇和聚氧乙烯的重量比例为4:1-1.5:1。
控制水分产生主要是依赖于高分子衣膜的厚度、聚氧乙烯分子量、聚乙二醇的用量，聚氧乙烯的量越大，水分越难以渗透，从而生成二氧化氯的量就小，聚乙二醇用量增加，水分渗透的越多，二氧化氯释放的量就多。
在本发明中次氯酸盐和固体有机酸或固体有机酸及其共轭碱的缓冲剂的比例为1:3,-5:1，优选的比例为1:2-4:1，进一步优选的比例为1:2-3:1。
具体实施例
实施例1
次氯酸钠 20g
枸橼酸 10g
枸橼酸钠 2g
硬脂酸镁 0.2g
微晶纤维素 3g
乳糖 1g
包衣液
聚氧乙烯 5g
聚乙二醇2000 3g
滑石粉 3g
无水乙醇 50ml
制备方法：按照处方将次氯酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠组成和混合物、粉碎混合，再加入微晶纤维素、硬脂酸镁混合，直接压片。
包衣液：将聚氧乙烯和聚乙二醇2000加入到无水乙醇中，搅拌，溶胀，加入滑石粉，搅拌，混匀。将片芯预热30-45℃，打开喷枪，调节喷速，包衣，包衣增重控制在3-4%。
实施例2
次氯酸钾 20g
酒石酸 30g
硬脂酸镁 0.3g
微晶纤维素 4g
包衣液
聚氧乙烯 5g
聚乙二醇4000 2g
二氧化钛 4g
无水乙醇 50ml
制备方法：按照处方将次氯酸钠、酒石酸组成和混合物、粉碎混合，再加入微晶纤维素、硬脂酸镁混合，直接压片。
包衣液：将聚氧乙烯和聚乙二醇4000加入到无水乙醇中，搅拌，溶胀，加入二氧化钛，搅拌，混匀。将片芯预热40-45℃，打开喷枪，调节喷速，包衣，包衣增重控制在2-3%。
实施例3
次氯酸钾 40g
酒石酸 30g
枸橼酸 10g
微晶纤维素 4g
聚维酮k30
包衣液
聚氧乙烯 10g
聚乙二醇4000 4g
滑石粉 10g
无水乙醇 100ml
制备方法：按照处方将次氯酸钠、枸橼酸、酒石酸粉碎混合，再加入微晶纤维素、聚维酮K30，挤出滚圆制备小丸的丸芯
包衣液：将聚氧乙烯和聚乙二醇4000加入到无水乙醇中，搅拌，溶胀，加入二氧化钛，搅拌，混匀。将片芯预热40-45℃，打开喷枪，调节喷速，包衣，包衣增重控制在8-10%。