包含气体释放分子以及能够透过气体的膜的气体输送设备的制作方法

文档序号:13034479阅读:162来源:国知局
本发明涉及包含气体释放分子以及能够透过气体的膜的气体输送设备。本发明还涉及所述气体输送设备用于向体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或者食品原料输送气体的用途,以及,所述气体输送设备在治疗中的用途。本发明进一步涉及能够透过气体且不能透过液体和固体的膜的用途,用于将气体释放分子及其非气态降解产物与体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或食品原料分离开。诸如一氧化碳(co)、硫化氢(h2s)和氮氧化物(no)的气体传统上被认为是有害气体。这一认识正在发生转变,例如,朝着以下转变:部署(deploy)气体以用于减轻器官移植物中的缺血-再灌注损伤、用于治疗目的、或者用于肉类处理以提升消费者的感受。在发出死亡证明后,从死者获取移植物。在移植团队到达用于获取器官的尸体的位置或者从专门的团队取走器官之前,使尸体保持具有活性。当摘取时,向器官灌注专用的营养液(除去血液)。此后,器官典型地储存在具有已知的和确定量的营养液的袋中,并且,使该袋封闭。将该封闭的袋置于容纳有冰的另一个袋中。重要的是,校准营养液的量,使得容量足以防止在预期的运输期间发生冻结。universityofwisconsin(uw)溶液是目前用于腹部器官保存的最流行的静态冷溶液(r.f.parsons等,currentopinioninorgantransplantation,19(2014)100-107)。然而,以前的研究表明,例如,对于肝脏移植体而言,在正常uw溶液中的18小时冷缺血时间导致肝损伤(t.kaizu等,americanjournalofphysiology.gastrointestinalandliverphysiology,294(2008)g236-244)。此外,据报道,在正常uw溶液中冷保存24小时与ltx后的约70%死亡率有关(t.kaizu等,hepatology,43(2006)464-473)。大鼠肝脏移植体在含有5%co的uw溶液(co-uw溶液)中保存18-24小时降低了嗜中性粒细胞的外渗、下调了肿瘤坏死因子α和细胞间细胞粘附分子1的肝mrna、降低了肝细胞外信号-调节激酶活化、并改善了在ltx后在啮齿动物中的sec损坏和肝i/r损伤(a.ikeda等,theamericanassociationforthestudyofliverdiseasesandtheinternationallivertransplantationsociety的官方出版物,15(2009)1458-1468)。采用吸入co的捐赠者预处理改善了与肝脏移植相关的i/r损伤,具有提高的肝hsp70表达,特别是在kupffer细胞(肝脏中的巨噬细胞)群中(l.y.lee等,theamericanassociationforthestudyofliverdiseasesandtheinternationallivertransplantationsociety的官方出版物,17(2011)1457-1466)。例如,由siriussawakul等(jtransplant:819382,819388pp.(2012))进一步总结了吸入一氧化碳、氮氧化物和硫化氢对器官移植中的缺血-再灌注损伤的影响。此外,wo03/000114建议:在移植之前、期间或之后,向移植物捐赠者、向在移植之前原位位于捐赠者体内的待移植的器官、向离体的器官、和/或器官的接受者给予co。其进一步建议向其细胞被获取以用于移植的捐赠者、向所获取的离体细胞和/或向细胞移植物的接受者给予co。期望的是,可将器官、组织或分离出来的细胞暴露至含一氧化碳气体的气氛、液态一氧化碳组合物(例如,具有溶解于其中的一氧化碳的液体灌注液、储存液或洗涤液)、或者这两者。为了在腔室或空间内部形成包括一氧化碳气体的气氛,合乎期望的是提供如下容器:该容器包含含有一氧化碳气体的压缩气体并且将该压缩气体从容器释放到腔室或空间中。此外,可将所述气体释放到最终达到呼吸面罩或呼吸管的装置中。据描述,可通过将液体暴露于连续的一氧化碳流来获得液态co组合物。还可使co直接地“鼓泡”到液体中。此外,可使液体通过允许进行气体交换的管道,在所述管道处,管子穿过包含co的气氛。然而,用于提供气体以形成包含所关注的气体的气氛或者包含该气体的液体所需的所述设备是不切实际的。wo04/045598描述了通过使器官与包括金属羰基化合物的组合物接触来向体外或分离的器官输送co以避免缺血后损坏的不同方法。因此,co被描述成可如下制得:通过以溶解的形式存在于组合物中的金属羰基的解离,通过金属羰基化合物与溶剂或组织接触时的co释出,或者以照射的方式。例如,pizarro描述了,使用单独的正常温度灌注肝脏系统(isolatednormothermicperfusedliversystem)(inpl)、在具有50μm三羰基氯甘氨酸基钌(tricarbonylchlororuthenium-glycinato)(corm-3)的经改进的universityofwisconsin(uw)溶液中、在冷缺血下储存啮齿动物肝脏48小时,改善了灌注流动、肝内阻力和代谢能力(m.d.pizarro等,cryobiology,58(2009)248-255)。以补充有co-rm(50μm)并且在4℃下储存24小时的celsior溶液冲洗的兔肾脏在tx后的再灌注时展现出与对照肾脏相比显著较高的灌注流动速率(pfr)、肾小球过滤速率、以及钠和葡萄糖的再吸收速率(a.sandouka等,kidneyinternational,69(2006)239-247)。在小鼠中,通过corm-2i.v.给予而输送的co(20mg/kgbw)经由预防hmgb1核质转运和释放而几乎完全地防止了致死性肾热缺血再灌注损伤(y.ruan等,kidneyinternational,86(2014)525-537)。对于啮齿动物的肾脏移植体的26小时冷保存而言,在标准universityofwisconsin溶液中补充corm-3(1ml,100μmol/l)对于以下具有显著影响:降低细胞和移植体的损伤;以及通过其抗凋亡效应而改善存活(a.sener等,thejournalofurology,190(2013)772-778)。然而,与气体释放分子(例如corm)的使用有关的当前问题是这些分子的潜在的毒性。例如,pizarro等(cryobiology,58(2009)248-255)提出了corm的含钌骨架的毒性问题,因为他们观察到储存于含有不活泼的corm3(icorm3)的溶液中的肝脏的明显损伤。此外,wo2013/127380描述了,释放co的分子的药理学无害性尚未令人满意地得到解决。因此,仍然缺乏用于将气体输送至例如体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或者食品原料的无毒且简单的设备。关于移植物,若该设备允许在捐赠和移植到接受者之间的长的时间从而例如能够提高移植物可以被运送的距离则是特别有利的。该设备还应当易于使用和制备。若该设备允许长时间储存(例如,在救护车中)则是进一步有利的。本发明通过提供气体输送设备(在下文中也简称为“设备”)克服了前述问题,所述气体输送设备包含由不透过气体、液体和固体的第一腔室壁包封的第一腔室,其中,以能够透过气体且不能透过液体和固体的第一膜替代所述第一腔室壁的至少一部分,其中所述第一腔室包含气体释放分子或者电化学气体发生器。因此,所述设备允许气体从第一腔室的内侧通过能够透过气体但不能透过液体和固体的第一膜释放到该设备的外侧。包含在第一腔室内的非气态物质被保留在其中。本发明的气体输送设备例如用于向体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或食品原料输送气体。当气体输送设备浸入在用于储存移植物的溶液中、而该溶液(以及储存于该溶液中的移植物)没有与所述设备的第一腔室中所含的液体或固体物质接触时,气体可例如通过气体释放设备而被输送到用于储存移植物的溶液中。这是重要的,因为由此器官在运输过程中(或者在获取后和在灌注以除去血液的过程中(刚好在获取后))可能仅暴露于气体。防止器官暴露于气体释放设备的第一腔室中所含的气体释放分子或其降解产物。出于这些原因,与气体释放设备的第一腔室中所含的气体释放分子以及此外的非气态化合物有关的毒性担忧可得到缓解,而且,安全性和有效性的评估可仅集中在气体上。因此,本发明的设备可包含有毒的气体释放分子。这样的气体释放分子(或其非气态降解产物)将具有不利的影响,例如,在与移植物接触时,对于移植物具有不利影响。在该方面,还参考例如图3a、3b、5,其示出了co从包含corm-2(三羰基二氯化钌(ii)二聚体;ru(co)3cl2)的根据本发明的气体输送设备的恒定(持续,constant)释放(图3a和5),同时,在其中浸有本发明气体输送设备的溶液中未检测到有毒的钌(图3b)。在一个实施方式中,本发明的气体输送设备包含第二腔室,所述第二腔室部分地由能够透过气体且不能透过液体和固体的第一膜包封,而且,所述第二腔室的其余部分由不透过气体、液体和固体的第二腔室壁以及任选地一部分第一腔室壁包封,其中,以能够透过气体且不能透过液体和固体的第二膜替代第二腔室壁的至少一部分。在一个实施方式中,第二腔室的包封通过如下形成:能够透过气体且不能透过液体和固体的第一膜的一部分;不透过气体、液体和固体的第二腔室壁;以及任选地,第一腔室壁的一部分。所述能够透过气体且不能透过液体和固体的第一和/或第二膜(也简称为“能够透过气体的第一和第二膜”或者简单地称为“膜”)优选包含以下材料中的一种或多种:聚四氟乙烯(ptfe,teflon)、有机硅、丁基橡胶、醋酸纤维素、陶瓷、二甲基硅橡胶60、乙基纤维素、氟硅橡胶(flurorosilicone)、kelf、胶乳、甲基纤维素、金属有机骨架膜(参见,例如,chem.soc.rev.,2014,43,6116-6140)、聚酯薄膜、天然橡胶、腈硅橡胶(nitrilesilicone)、尼龙、聚碳酸酯、聚醚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、偏二氯乙烯-氯乙烯以及沸石(zeolith)。在优选实施方式中,所述第一膜包含聚四氟乙烯(ptfe)。在另一实施方式中,第一气体膜包含有机硅。在本发明的一个实施方式中,本发明的设备的第一腔室壁基本上由能够透过气体且不能透过液体和固体的膜组成。在该情况下,第一腔室壁(不透过气体、液体和固体)整个地被替代成能够透过气体且不能透过液体和固体的膜。(在没有被能够透过气体的第一膜替代的位置处的)第一腔室壁由(不能透过气体、液体和固体的)密闭性材料(举例来说,例如,不锈钢)组成。优选地,在本发明的设备中,所述第一膜具有0.2-20cm2、更优选2-10cm2或1-5cm2的用于气体释放的表面。第一膜与密闭性第一腔室壁的表面比例可,例如,为0.01-0.95、0.05-0.6或0.1-0.3。优选地,本发明中的气体释放分子是释放co、h2s或no的分子。在本发明的一个实施方式中,所述气体释放分子是金属有机化合物。在一个实施方式中,所述气体释放分子具有1000g/mol或更低的分子量。其还可具有700g/mol或更低或者450g/mol或更低的分子量。最优选地,所述气体释放分子是释放co的分子(corm)和所述释放co的分子是金属羰基化合物。所述金属羰基化合物包含,例如,元素rh、ti、os、cr、mn、fe、co、mo、ru、w、re、ir、b和c的络合物。更优选地,所述金属羰基化合物包含元素rh、mo、mn、fe、ru、b和c的络合物,甚至更优选rh、fe、mn、mo、b和c的络合物。所述金属羰基化合物可被看作是络合物,因为它们包含配位至金属中心的co基团。但是,所述金属可通过不同于配位的键(例如,通过离子键或共价键)而被键合至其它基团。因此,在经由孤电子对配位至金属中心的意义上,不同于co的基团(其形成金属羰基化合物的一部分)无需严格地是“配体”,但是,为了便于参考,在本文中被称为“配体”。因此,所述金属的配体可全部为羰基配体。可选择地,羰基化合物可包含至少一个不同于co的配体。不同于co的配体典型地为中性或阴离子型配体,例如,卤根离子(halide),或者,源自于路易斯碱且具有n、p、o或s或者共轭的碳基团作为配位原子。优选的配位原子是n、o和s。实例包括,但不限于:亚砜,例如,二甲基亚砜;天然及合成的氨基酸以及它们的盐,例如,甘氨酸、半胱氨酸和脯氨酸;胺,例如,net3和h2nch2ch2nh2;芳族碱以及它们的类似物,例如,二-2,2'-吡啶基、吲哚、嘧啶和胞嘧啶;吡咯,例如,胆绿素和胆红素;药物分子,例如,yc-1(2-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苯甲基吲唑);硫醇和硫醇酯(盐),例如,etsh和phsh;氯化物、溴化物和碘化物;羧酸酯(盐),例如,甲酸酯(盐)、醋酸酯(盐)和草酸酯(盐);醚,例如,et2o和四氢呋喃;醇,例如,etoh;以及腈,例如mecn。其它可能的配体是共轭的碳基团,例如二烯,诸如,环戊二烯(c5h5)或者经取代的环戊二烯。在经取代的环戊二烯中的取代基可为例如烷醇、醚或者酯,例如,-(ch2)noh(其中n为1-4),特别是-ch2oh、-(ch2)nor(其中n为1-4且r为烃、优选1-4个碳原子的烷基)和-(ch2)noocr(其中n为1-4且r为烃、优选1-4个碳原子的烷基)。在这样的环戊二烯或取代环戊二烯羰基络合物中的优选的金属为fe。优选地,mo(co)3(cnc(ch3)2cooh)3corm-alf794、corm-1、corm-2、corm-3或corm-401用作本发明中的气体释放分子。关于释放co的分子的描述,还明确地提及wo2008/130261和us20070219120a1。公开了根据式i的醛所述醛也可用作本发明中的气体释放分子,其中,r1、r2和r3各自独立地选自烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基、经取代的杂环基、烷基杂环基、经取代的烷基杂环基、烯基、经取代的烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、烷芳基、经取代的烷芳基,其中在各情况中的c原子的数量为1-12或1-6,羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、巯基、烷基巯基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷氧基羰基、酰基、酰氧基、酰氨基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、f、cl、br、no2和氰基;或者,r1、r2和r3中的两个或更多个合在一起形成经取代或未经取代的碳环或杂环的环状构造或其衍生物。对于任何取代基,c原子的数量为1-12或1-6。式i化合物的衍生物是缩醛、半缩醛、氨基甲醇、缩醛胺、亚胺、烯胺酮、亚氨酸酯、脒、亚胺盐、亚硫酸氢钠加合物、半缩硫醛、二硫缩醛、1,3-二氧杂环庚烷、1,3-二烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环丁烷、α-羟基-1,3-二氧杂环庚烷、α-羟基-1,3-二烷、α-羟基-1,3-二氧杂环戊烷、α-酮-1,3-二氧杂环庚烷、α-酮-1,3-二烷、α-酮-1,3-二氧杂环戊烷、α-酮-1,3-二氧杂环丁烷、大环酯/亚胺、大环酯/半缩醛、唑烷、四氢-1,3-嗪、唑烷酮、四氢-嗪酮、1,3,4-二嗪、噻唑烷、四氢-1,3-噻嗪、噻唑烷酮、四氢-1,3-噻嗪酮、咪唑烷、六氢-1,3-嘧啶、咪唑烷酮、四氢-1,3-嘧啶酮、肟、腙、卡巴腙、硫卡巴腙、半卡巴腙、半硫卡巴腙、酰氧基烷基酯衍生物、o-酰氧基烷基衍生物、n-酰氧基烷基衍生物、n-曼尼希碱衍生物或n-羟甲基衍生物,它们也可用作本发明中的气体释放分子。本发明中的气体释放分子还可例如为三甲基乙醛、2,2-二甲基-4-戊烯醛、4-乙基-4-甲酰基-己腈、3-羟基-2,2-二甲基丙醛、2-甲酰基-2-甲基-丙基甲酸酯(methanoate)、2-乙基-2-甲基-丙醛、2,2-二甲基-3-(对-甲基苯基)丙醛或2-甲基-2-苯基丙醛。在一个实施方式中,将草酸盐、草酸酯或酰胺用作本发明设备中所包含的气体释放分子。在一个实施方式中,羧基硼烷、羧基硼烷酯或羧基硼烷酰胺用作本发明中的气体释放分子。这样的气体释放分子具体地描述于wo2005/013691。在本发明的一个实施方式中,bhx(coq)yzz因此用作气体释放分子,其中,x是1、2或3,y是1、2或3,z是0、1或2,x+y+z=4,各q是o-(代表羧酸根阴离子形式)、或者是oh、or、nh2、nhr、nr2、sr或卤素,其中,某个r或者每个r(theoreachr)是烷基(优选具有1-4个碳原子),每个z是卤素、nh2、nhr'、nr'2、sr'或or',其中,某个r'或者每个r'是烷基(优选具有1-4个碳原子)。更优选地,z是1和/或y是1和/或x是3。在一个实施方式中,至少一个q是o-或or,而且,组成包括至少一个金属阳离子,其中,所述金属阳离子优选是碱金属阳离子或碱土金属(earthmetal)阳离子。当硼羧酸盐用作气体释放分子时,其最优选为na2(h3bco2),也称为corm-a1。在本发明的一个实施方式中,将负载有治疗性气体的金属有机骨架用作气体释放分子。金属有机骨架(mof)是配位聚合物,其具有包含金属离子以及与金属离子配位的有机配体的无机-有机杂化结构(frame)。在一个实施方式中,所述气体释放分子是负载有至少一种选自no、co和h2s的路易斯碱气体的mof,例如,mil-88b-fe或nh2-mil-88b-fe。在另一实施方式中,本发明设备中所包含的气体释放分子是负载有至少一种选自no、co和h2s的路易斯碱气体的mof,如wo2009/133278a1中所述的,特别是如其中明确提及的权利要求1-13中所述的。作为释放h2s的分子,可使用硫化物、二硫化物或多硫化物。举例来说,nahs和na2s是特别可用于本发明中的释放h2s的分子。gyy4137(cas106740-09-4)是另一种可用于本发明中的释放h2s的分子。释放no的分子是例如二醇二氮烯鎓(diazeniumdiolate)。还可使用非-二醇二氮烯鎓形式的no供体,包括s-亚硝基化合物和c-亚硝基化合物。此外,例如,能够使用释放no的亚氨酸酯、硫代亚氨酸酯、甲烷三-二醇二氮烯鎓(methanetrisdiazeniumdiolate)以及源自于1,4-苯醌二肟的双二醇二氮烯鎓。在一个实施方式中,当与引发气体释放的化合物(引发剂化合物)接触时,气体释放分子释放出气体。因此,接触意味着气体释放分子与引发剂化合物之间的反应能够发生(这导致了气体的释放)。在一个实施方式中,本发明的气体输送设备在第一腔室的壁上具有密闭性(不能透过气体、液体和固体)的可密封的开口。因此,在将所述设备用于向例如体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或食品原料输送气体之前不久,引发剂化合物可通过所述可密封的开口填充到第一腔室中。然后,将所述开口密闭性地密封。当与引发剂化合物接触时,气体释放分子开始释放出大量的气体。所述设备从而被“活化”,而且,气体能够通过可透过气体的膜而被输送至体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或食品原料,但是,所有的液体或固体均被保留在所述设备的第一腔室中以避免其与体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或食品原料接触。因此,本发明的设备是非常通用的,因为例如可根据所期望的来自设备的气体释放曲线(分布,profile)来选择引发剂化合物及其量。优选地,本发明的气体输送设备是这样的设备,在该设备的第一腔室中包含引发剂化合物。所述引发剂化合物可例如为含硫化合物或含氮化合物、氧化性化合物、酸、或碱、或水。当气体释放分子是金属羰基化合物时,引发剂化合物优选为羰基取代的配体,例如含硫化合物或含氮化合物。所述含硫的化合物可例如选自:亚硫酸盐、连二亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐的碱金属或碱土金属的盐(优选钠盐);或者,带有至少一个硫醇部分的化合物,例如半胱氨酸或谷胱甘肽。在本发明中用作引发剂化合物的氧化性化合物的实例为过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐和硝酸盐,其中,优选过氧化钙、过氧化二苯甲酰、氢过氧化脲、过硼酸钠、过碳酸钠和硝酸银。作为酸,例如,可使用hcl。在一个实施方式中,引发剂化合物是非酶化合物。优选地,引发剂化合物是具有低于10.000g/mol、更优选低于7000g/mol或甚至低于1000g/mol的分子量的化合物。引发剂化合物还可例如为水或溶剂。当与水接触时释放出气体的优选的气体释放分子是alf186。对于作为气体释放分子的金属羰基化合物以及作为引发剂化合物的含硫的化合物或其它吸电子化合物,例如据信,当该引发剂化合物与金属羰基化合物接触时,发生配体取代,由此引发气体的释放。当气体释放分子是硫化钠时,可例如使用酸(例如hcl)作为引发剂化合物以引发从气体释放分子(硫化钠)释放气体(h2s)。当气体释放分子是s-亚硝基化合物时,可使用铜离子(例如硫酸铜(ii)和氯化铜(i)中的铜离子)以引发从气体释放分子释放气体(no)(singh,r.j.等,journalofbiologicalchemistry271(31)(1996):18596-18603)。在本发明设备的一个实施方式中,所述设备包含位于第一腔室中的引发剂化合物,其中,所述引发剂化合物选自含硫的化合物、含氮的化合物、氧化性化合物、以及水。当气体释放分子是金属羰基化合物时,情况尤其如此。在一个实施方式中,本发明的设备包含位于第一腔室中(除了气体释放分子以外)的水或其它液体以及引发剂化合物,举例来说,例如以下化合物之一:含硫的化合物、含氮的化合物或氧化性化合物。甚至当气体释放分子与液体(例如水)本身接触时不释放出大量气体的时候,液体也可有助于使气体释放分子与引发剂化合物接触,以使得在它们之间能够发生气体释放反应。当然,本发明设备的第一腔室中可包含一种或多种引发剂化合物。在一个实施方式中,本发明的设备包含位于第一腔室中的引发剂化合物,其中,第一腔室被分隔成至少两个隔间,一个隔间包含气体释放分子且另一个隔间包含引发剂化合物。分隔可例如通过至少一个将第一腔室分成单独隔间的内部隔膜。当第一腔室中包含气体释放分子和引发剂化合物这两者时,分隔有助于避免气体从气体释放分子并因而从气体输送设备过早释放。所述设备可通过使内部隔膜破裂来激活(例如,通过所述设备的剧烈(vigorous)振荡或者通过弯曲内部隔膜直至破裂;在后一情况下,设计成:当整个设备被弯曲时,内部隔膜在其余设备被破坏之前发生破裂,因为设备必须保持其功能以允许仅释放气体而不释放液体或固体)。参考图9的图,在一个实施方式中,本发明的设备是在第一腔室中包含引发剂化合物和/或水的设备,其中,通过内部隔膜(3),将第一腔室分隔成至少两个隔间(2、4),一个隔间(2)包含气体释放分子且另一个隔间(4)包含引发剂化合物和/或水,所述设备进一步包含渗透(osmagent)室(6),所述渗透室(6)与第一腔室的至少一个隔间(4)相邻且被柔性的第一腔室壁(5)的一部分和半透过性的渗透室壁(7)的一部分包封,该渗透室包含渗透剂(osmagent)。所述半透过性的渗透室壁(7)是能够透过水但不能透过固体的。在一个实施方式中,其还不能透过处于溶解形式的渗透剂。渗透室(6)优选与包含引发剂化合物和/或水的隔间相邻。渗透剂可为提高渗透室(6)的渗透压的任何材料。渗透室(6)必须具有大于(其中使用本发明设备的)周围水性介质的渗透压的有效渗透压,使得存在用于使水进入渗透室的净驱动力,所述周围水性介质例如其中保持有体外移植物以用于储存的营养介质。渗透室(6)内的渗透压允许渗透室(6)中的静液压力升高,使得压力施加于第一腔室壁(5)的柔性部分上并由此弯曲进第一腔室的相邻隔间(4)中。从而,相邻隔间(4)中的压力升高且特别地还施加于内部隔膜(3)上,通过该升高的压力,所述内部隔膜(3)发生破裂,而第一腔室的其余的壁较稳定且不破裂。从而,能够发生气体释放分子与引发剂化合物和/或水在第一腔室中的接触,这导致气体经由能够透过气体且不能透过液体和固体的膜(1)从所述设备释放。渗透剂可为能够溶解的或能够溶胀的。在渗透方面有效的溶质的实例是无机和有机的盐及糖。可在本文中使用的在渗透方面有效的化合物包括:镁、钙、钠、钾或锂的硫酸盐;镁、钙、钠、钾或锂的氯化物;碳酸钠;亚硫酸钠;碳酸钙;磷酸氢二钾;乳酸钙;d-甘露醇;脲;肌醇;琥珀酸镁;酒石酸;水溶性的酸;醇;表面活性剂;以及碳水化合物,例如,糖(诸如,棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖)、糖的衍生物、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、角叉菜胶、岩藻多糖(fucoridan)、叉红藻胶、昆布糖、沙菜(hypnea)、阿拉伯树胶、印度胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、果胶和淀粉。在一个实施方式中,在第一腔室中包含引发剂化合物的本发明设备是这样的设备,其中,气体释放分子包含在第一腔室中作为包覆有气体释放分子的颗粒(颗粒“a”或者a颗粒)和/或引发剂化合物包含在第一腔室中作为包覆有引发剂化合物的颗粒(颗粒“b”或b颗粒)。a颗粒不包含引发剂化合物和b颗粒不包含气体释放分子,但当然,每一种颗粒均可包含其它赋形剂。因此,通过环绕a颗粒和/或b颗粒的包覆物来防止a颗粒与b颗粒的接触。然后,例如,通过经由第一腔室壁中的密闭性的可密封开口向第一腔室中加入溶剂以溶解所述包覆物来激活所述设备。然后,气体释放分子与引发剂化合物之间的接触引起从气体释放分子释放出气体。在一个实施方式中,本发明的设备包含在照射时释放气体的气体释放分子。所述设备的壁可以是能够透过照射的。这例如允许气体释放分子的光活化,例如,当所述设备中包含光-corm时,由外部对所述光-corm进行光活化。所述设备本身中包含照射源也是可能的。例如,所述设备可包含led,以用于在通过所述led进行照射时,从气体释放分子释放出气体。在一个实施方式中,本发明的设备包含位于第一腔室中的led和光-corm。所述led被保护在本发明的气体输送设备的第一腔室中,以防止与例如其中保持有体外移植物以用于储存的营养介质的任何接触。可例如包含在本发明设备中的光-corm是corm-1、fe(co)5,式ii的化合物、式iii的化合物、v(co)6、mo(co)6、mn(co)5cl、mn(co)5br、fe2(co)9、fe3(co)12、fe(co)4x2(其中x是cl、br、i)、co2(co)8、co(co)4i、re2(co)10、ru(co)4、mn(co)3(tpm)]pf6(tpm=三(1-吡唑基)甲烷))、顺式-[fe(co)2(h2nch2ch2s)2]、(corm-s1)或[mn(co)3(tpm)]+,其中,其中m为fe(ii)或ru(ii),而且,x是o-供体(例如h2o)、n-供体(例如吡啶)、或者p-供体(例如pph3),而且,虚线部分存在或不存在,其中m和x如前面式ii中所定义的,而且,虚线部分存在或不存在。通过加热而提高其气体释放的气体释放分子是例如corm-a1。在一个实施方式中,本发明的设备包含位于第一腔室中的电化学气体发生器。这样的气体发生器可包含:含有丙酮二酸或二羟丙二酸盐(酯)的电解质;由贵金属、贵金属混合物或含碳材料形成的正极,所述正极与所述电解质直接接触;由贵金属、贵金属混合物或含碳材料形成的负极,所述负极与所述电解质直接接触;以及起到电源作用的控制单元,所述控制单元与所述负极和所述正极相连。所述设备允许气体经由能够透过气体但不能透过液体和固体的膜从第一腔室释放至所述设备的外部。由于整个电化学气体发生器均包含在本发明设备的第一腔室中,因此,防止例如其中保持有体外移植物以用于储存的营养介质与电化学气体发生器的未消毒或不能消毒的部件或者气体发生器的与营养介质不相容的部件(举例来说,例如,电源)的接触。本发明的气体输送设备优选用于向体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或食品原料(例如肉类)输送气体。使用所述设备以用于向位于尸体内但隔绝了血液供应的器官输送气体也是可能的。本发明的设备可例如用于减少或防止捐赠者器官(移植物)在获取过程中、在灌注过程中或者在运输过程中的细胞凋亡或坏死。本发明的气体输送设备还用在治疗中且特别地用于提高移植物在病人体内的存活时间。更优选地,本发明的气体输送设备用于向体外移植物(例如,体外的肝脏移植物、体外的肾脏移植物、体外的心脏移植物或者体外的肺移植物,优选体外的肝脏移植物)输送气体。本发明还涉及能够透过气体且不能透过液体和固体的膜的用途,用于将释放气体的化合物及其非气态降解产物与体外移植物、体外细胞、脑死亡的移植物捐赠者、或食品原料分离开。为了使用,可例如将气体输送设备简单地放置在其中保持有体外移植物以用于储存的营养介质中。因此,通过所述设备,将气体(例如co)输送到所述介质中并从而达到所述移植物。还可将气体释放设备放置在脑死亡的移植物捐赠者的尸体(例如胃部)中。通过气体释放设备以相应的量产生气体(例如co),而且,在整个时间期间内,使尸体(而非大脑)保持具有活性。只有在发出死亡证明后,才可使尸体暴露于气体释放设备。在另一实施方式中,可将气体释放设备(例如具有胶囊或空心管或任何其它几何形状的形式)放置在主动脉中,使得例如co容易地释放到灌注流体中和进入相应器官的相邻的组织部分中。采取所述方法,气体可容易地扩散到相应器官移植物内的薄壁组织或其它组织或间质或其它流体中。此外,所述设备还可用于向断肢输送气体。可例如将本发明的设备浸入到其中还浸有断肢的流体(例如水)中,所述设备包含位于第一腔室中的引发剂化合物,当与所述引发剂化合物接触时,气体释放分子释放出气体。本发明设备的进一步用途可为促进向食品原料(特别是肉类)输送气体(例如co)。已知,使用co的肉类处理通过向相应的营养品提供新鲜的红色来提升消费者的感受,如最近已经针对熏肠(mortadella)所显示的那样(a.d.pereira等,meatsci.97:164-173(2014)。在食品工业中建立了co处理,包括肉类在包装之前的预处理、或者在运输期间暴露于co饱和溶液。本发明的设备因此可用于向肉类输送气体,以用于例如在获取时或者在运输和储存期间保持肉类新鲜。本发明的设备还可用于向传感器输送气体,以用于传感器校准。传感器因此可暴露于限定量的气体。防止传感器与液体或固体的接触(即使当传感器难以接近时),因为包含在本发明设备的第一腔室中的任何液体或固体都被保留在其中。在给定的时间内由所述设备释放的气体量是可容易地调节的,例如,通过气体释放分子的选择和用量,通过使用未经压制或经预先压制的气体释放分子,通过引发剂化合物的选择和用量,通过能够透过气体的膜、能够透过气体的膜的尺寸以及能够透过气体的第二膜的使用。优选的是,在本发明的设备中,所述气体输送设备的能够透过气体且不能透过液体和固体的第一(和任选地第二)膜是可互换的。这使得气体输送设备甚至更为通用。在一个实施方式中,本发明的设备可包含位于第一腔室中的作为“推进组分”的化合物,例如,碳酸氢钠。例如当与水接触时(当所述设备的第一腔室中还包含水时),从所述推进组分,释放出气体(例如来自碳酸氢钠的co2)。由于经由推进组分累积的第一腔室内部的压力的升高,可以提高来自气体释放设备的总的气体释放。在一个实施方式中,本发明的治疗设备释放出0.1-1000μmol/小时的气体(例如co、h2s或no),优选10-30μmol/小时的气体(例如co、h2s或no)。在一个实施方式中,气体(例如co、h2s或no)从所述设备释放至少5、10、24或36小时。在优选实施方式中,根据本发明的设备是如本申请实例中所示的设备。以下实例是示例性的且不限制保护范围。附图图1:电流计式co检测系统。1.电缆;2.具有胶合于其中的电缆的导管(guidetubewithgluedincable);3.xxscolc传感器;4.法兰;5.干燥器盖;6.干燥器;7.x-am5000;8.瓷砖(tile);9.搅拌棒图2:气体输送设备。1.不锈钢盖;2.垫圈环3.ptfe膜4.垫圈环5.不锈钢的反应空间图3a:浸在450ml水中的基于单ptfe膜的设备的co释放图样(n=3,±sd)图3b:与其中浸入了具有单ptfe膜的设备12小时的介质相比,其中加有12mgcorm-2和150mgna2so3的介质(450ml水)的经测得的钌含量,所述设备包含12mgcorm-2、6mgna2so3和4ml水(n=3,±sd)图4:气体输送设备。1.不锈钢盖;2.垫圈环3.有机硅膜4.teflon衬盘5.有机硅膜6.垫圈环7.不锈钢的反应空间图5:浸在600ml水中的基于两个有机硅膜的设备的co释放图样(n=3,±sd)图6:浸在600ml水中的基于两个有机硅膜的设备的h2s释放图样(n=3)图7:浸在600ml水中的基于两个有机硅膜(0.01"有机硅(灰色图样)或0.04"有机硅(黑色图样))的设备的co释放图样(n=3,±sd)图8:浸在600ml水中的基于两个0.01"有机硅膜的设备的co释放图样(n=3,±sd)。亚硫酸盐引发从12mg“纯”corm-2(灰色图样)或具有12mgcorm-2的ocors(黑色图样)膜释放co。通过co源(ocors片料(tablet)或“纯”corm-2)的动力学来控制co的释放。图9:根据本发明的设备的一个实施方式的示意图。实施例在储存箱的顶部空间中的电流计式检测电流计式检测如前面所述地[1]实施并进行了改进。我们使用来自durangroupgmbh(wertheim/main,germany)的干燥器(dn100)(6)作为用于器官的模型储存箱,其以干燥器盖(5)进行封闭(图1)。对于顶部空间的co检测,吹玻璃工将具有开口的盖(5)连接至来自gebr.rettberg(germany)的法兰(dn40)(4),所述法兰(dn40)(4)使用三点法兰夹具(gebr.rettberg,germany)密封至装备有xxscolc传感器(draeger,luebeck,germany)的另一个法兰(3)(装置1)。将所述传感器连接至x-am5000co检测器(draeger,luebeck,germany)(7)。使用热熔性粘合剂“pattexheiβklebesticks”(henkelag&co.kgaa,düsseldorf,germany),将所用的电缆(1)胶合到导管(2)中。在该系统的改进中,盖(5)用穿孔塑料塞进行封闭,而非将法兰(4)连接至该盖(装置2)。使用热熔性粘合剂“pattexheiβklebesticks”(henkelag&co.kgaa,düsseldorf,germany),将电缆(1)胶合在所述塑料塞中,其中,所述电缆(1)将用于顶部空间co检测的传感器(3)连接至干燥器的外部的检测器(7)。所述干燥器可部分地填充有水,其由搅拌棒(9)进行搅拌。可将气体释放设备放置在瓷砖(tile)(8)上,以使其浸在水中且不受搅拌棒的干扰。图1中示出了储存箱(装置1)的设置。icp-oes分析:通过电感耦合等离子体发射光谱法(icp-oes),测量co释放设备(也称作co释放系统,corst)的周围介质的钌含量,其中,对在240.3nm、245.6nm、245.7nm和267.9nm处的每个数据点进行三次测量(icp-oesvistaproradial,agilenttechnologies,santaclara,ca)。结果以10mg/l的钌标准物作为基准。材料:释放一氧化碳的分子2(corm-2)(三羰基二氯化钌(ii)二聚体;[ru(co)3cl2])购自于sigmaaldrichchemie(schnelldorf,germany)。柠檬酸来自于chemie(nürnberg,germany)。na2so3购自于grüssing(filsum,germany)。所有其它试剂均来自于sigmaaldrich(schnelldorf,germany)且至少为医药级,除非另有说明。实施例1:基于一个膜的co释放设备:通过我们部门的工程工具车间,由不锈钢气缸(圆筒体)(gebr.reinhardgmbh&co.kg,würzburg,germany)机械加工得到具有反应空间(5)和盖(1)的气体释放设备。为了释放气体,所述反应空间(约4.5ml体积)具有一个开放位置,所述盖具有两个开放位置(图2)。来自于反应空间的co释放由一个夹在盖和反应空间之间的ptfe膜(3)控制。使用钳子从“transducerprotectorl”过滤器(freseniusmedicalcaredeutschlandgmbh,schweinfurt,germany)拆得所述膜。所述膜通过两个垫圈环(20x2mm,schwarzgmbh,würzburg,germany)(2、4)朝向钢部件进行密封。使用密封所述设备的法兰夹具(varian,paloalto,ca)(图2中未示出),使所述反应空间和盖压在一起。因此,盖和反应空间的相邻孔口被成圆锥形地成型为法兰形式(shapedconicallyintheformofaflange)。向反应空间(图2中的(5))中称取12mg的corm-2和6mg的na2so3。加入4ml水。所述设备使用法兰夹具进行包封。干燥器(装置1)填充有450ml水,以600rpm进行搅拌(variomagtelesystem,thermoscientific,ma)。将气体释放设备浸入到位于所述干燥器内的水中。包封所述干燥器。在储存箱(干燥器)的顶部空间中,实施co测量。装备来自于fresenius的“transducerprotectorl”过滤器的一个ptfe膜,所述设备以零级动力学(zeroorderkinetic)释放0.25ppm/分钟的co,持续至少12小时(图3a)。在将所述设备浸入450ml介质中12小时后,干燥器中的介质(水)没有被钌污染(<0.00mg/l)(如通过icp-oes(图3b)所分析的),而且,没有被亚硫酸盐污染(如通过用于碘量测定的药典方法[2]所分析的)。所述设备因而能够使所释放的治疗性co与保留在气体释放设备的反应空间中的na2so3和corm-2的降解产物完全分开。实施例2:基于两个有机硅膜的co释放设备:通过我们部门的工程工具车间,由不锈钢气缸(圆筒体)(gebr.reinhardgmbh&co.kg,würzburg,germany)机械加工得到具有反应空间(7)和盖(1)的气体释放设备。为了释放气体,所述反应空间(估计体积:4.5ml)具有一个开放位置,所述盖具有两个开放位置(图4)。来自于反应空间的co释放由两个夹在盖和反应空间之间的来自ssp(newyork,usa)的ssp-m8230.01"有机硅膜(3、5)控制。所述膜通过两个垫圈环(20x2mm,schwarzgmbh,würzburg,germany)(2、6)朝向钢部件进行密封。2mm厚的ptfe环(schwarzgmbh,würzburg,germany)(4)分隔开所述膜,并且,在整个释放过程期间,在反应空间和外部的移植物溶液之间产生气相。使用密封所述设备的法兰夹具(varian,paloalto,ca)(图4中未示出),使所述反应空间和盖压在一起。因此,盖和反应空间的相邻孔口被成圆锥形地成型为法兰形式。向反应空间(图4中的(7))中称取30mg的corm-2、16mg的na2so3、7mg的柠檬酸和13mg的柠檬酸三钠。加入3.0ml水。所述设备使用法兰夹具进行包封。干燥器(装置2)填充有600ml水,以600rpm进行搅拌(variomagtelesystem,thermoscientific,ma)。将气体释放设备浸入到位于所述干燥器内的水中。包封所述干燥器。在储存箱(干燥器)的顶部空间中,实施co测量。装备来自于ssp的两个ssp-m8230.01"有机硅膜,所述设备以零级动力学释放4.5ppm/分钟的co,持续至少7小时(图5)。在将所述设备浸入600ml介质中12小时后,介质(水)没有被钌污染(<0.00mg/l)(如通过icp-oes所分析的),而且,没有被亚硫酸盐污染(如通过用于碘量测定的药典方法[2]所分析的)。所述设备因而能够使所释放的治疗性co与保留在气体释放设备的反应空间中的na2so3和corm-2的降解产物完全分开。实施例3:基于两个有机硅膜的h2s释放设备:设置取材自(setupwasadoptedfrom)实施例2。向反应空间(图4中的(7))中注入1ml的0.7mg/ml硫化钠溶液。使没有盖的250μleppendorf小瓶填充有100μl的0.1mhcl,并且,以竖直状态转移至所述反应空间。在该情况下,我们施用来自于ssp(newyork,usa)的两个ssp-m8230.01"有机硅膜并且使用以600rpm搅拌的填充有600ml水的装置1(variomagtelesystem,thermoscientific,ma)。在将所述设备转移至装置1之前,通过手动振荡所述设备来使化合物混合。装备两个ssp-m8230.01"有机硅膜,所述设备以零级动力学释放0.04ppm/分钟的h2s,持续至少3小时(图6)。实施例4:基于两个有机硅膜的可调节的co释放设备设置取材自实施例2。在第一组实验中进行两次试验。在每种情况中,向气体释放设备的反应空间中称取12mg的corm-2和6mg的na2so3。以3.0ml水,使反应开始。在该情况下,我们施用来自于ssp(newyork,usa)的两个ssp-m8230.01"有机硅膜或两个0.04"有机硅膜并且使用以600rpm搅拌的填充有600ml水的装置1(variomagtelesystem,thermoscientific,ma)。装备0.01"有机硅膜,所述设备以零级动力学释放0.4ppm/分钟的co,持续至少12小时。然而,当用0.04"有机硅膜替代该膜时,所述设备释放0.17ppm/分钟的co(图7)。在第二组实验中,将含有12mgcorm-2的片料(tablet)置于(装备两个0.01"有机硅膜的)气体释放设备的反应空间中,或者,向气体释放设备的反应空间中称取12mg的corm-2(按原样,即,不预先压制成片料(片剂,tablet))以及6mg的na2so3。以3.0ml水,使反应开始。在该情况下,我们施用来自于ssp(newyork,usa)的两个ssp-m8230.01"膜并且使用以600rpm搅拌的填充有600ml水的装置1(variomagtelesystem,thermoscientific,ma)。如下制备的片料(称为ocors片料):使用as200retsch分析筛塔(haan,germany)来采集适当尺寸的na2so3晶体,并且,采集250-500μm的级分。使用由8.6g的eudragitepo、0.9g的十二烷基硫酸钠、1.3g的硬脂酸、4.3g的滑石、50ml的蒸馏水和50ml的无水乙醇组成的溶液,对这些晶体进行涂覆。以微小的量加入染料samspecracol赤藓红lk。使用silentcrusherm(heidolph,schwabach,germany)以13000rpm将制备物均质化20分钟,并通过具有375μm筛孔尺寸的筛进行筛分以除去破裂的团聚体。在45℃的温度、0.86巴的雾化压力下,采用顶部喷雾构造中所用的mini-coater(glatt,binzen,germany),对60gna2so3晶体进行涂覆。将涂覆溶液通过flocon1003软管泵(roto-consulta,lucerne,switzerland)以0.7ml/分钟泵送到涂布机中。涂覆持续约2小时,且此后使流化床再保持10分钟。由以下物质的共混物,在turbulat2f混合器(wabag,muttenz,switzerland)中制备30分钟来制得片料:72mg经粉碎的柠檬酸*h2o、128mg经粉碎的柠檬酸三钠*2h2o、200mg的经涂覆的na2so3(参见上文)、41.4mg的corm-2、以及1.54g的片剂混合物(由乳糖、纤维素、氧化铝和硬脂酸镁组成;来自于meggle,wasserburgaminn,germany)。将所得的共混物转移至来自于korsch(berlin,germany)的fe136src型偏心式压片机中,使用来自于korsch(berlin,germany)的12mm的片料阳模(punch)导致580mg的平均片料重量。片料的涂覆溶液由以下制备:在100ml丙酮中的作为成孔剂的0.9gpeg400,在130rpm的搅拌下,向其中缓慢地加入5.8g醋酸纤维素。使片料的芯完全浸入到该涂覆溶液中,并且,在除去空气后,使用空气枪在约60℃下干燥1分钟。此后,将经过预先干燥的样品转移至干燥(desiccation)中,并且,在来自于binder(tuttlingen,germany)的ed53干燥室中在50℃下放置30分钟。片料的芯被涂覆10次(同样参见[1])。由使用ocors片料的设备在单位时间释放的co是由包含未经预先压制的corm-2的设备释放的co的十分之一(图8)。[1]c.steiger,t.luhmann,l.meinel,oraldrugdeliveryoftherapeuticgases-carbonmonoxidereleaseforgastrointestinaldiseases,journalofcontrolledrelease:officialjournalofthecontrolledreleasesociety,189(2014)46-53.[2]p.natriisulfisanhydricus—pharmacopoeaeuropaea6.0(2008).当前第1页12当前第1页12
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