本公开涉及被设计成具有某些功能特征的细菌组合物，所述细菌组合物可用于治疗和/或预防与免疫抑制相关的一系列疾病和病症，诸如感染(包括病毒感染或再活化、侵入性感染、血流感染)、移植物抗宿主病(gvhd)(例如，在经历造血干细胞移植(hsct)或具有同种异体或自体免疫应答的受试者中)、癌症、或在经历化学疗法或经历或已经经历移植的受试者中。
背景技术：
1、同种异体造血干细胞移植(hsct)是用于诸如白血病和淋巴瘤的血液恶性肿瘤的具有根治性目的的重要手段。随着hsct的安全性在近几十年来得到改善，它已成为一种重要的癌症疗法，并且每年在全世界进行超过25,000次(gratwohl a.等人,jama 2010年4月28日；303(16):1617-24；gooley t.a.等人,n engl j med.2010年11月25日；363(22):2091–2101)。hsct的目的是用健康的供体干细胞替换受体骨髓中的患病细胞。通过移植所提供的细胞免疫疗法识别和根除残留的患病宿主细胞(juric 2016)。
2、尽管取得了成功，但hsct并非没有风险。例如，化学疗法通常用于调理患者以进行移植，使得患者的免疫系统不排斥移植。然而，化学疗法抑制患者的免疫系统(例如，减少粒细胞和单核细胞的循环)，并且可由此增加患者对感染的易感性(junghanss c.等人,biolbloodmarrow transplant 2002；8(9):512-20；blijlevens n.m.等人,bone marrowtransplantation 2005；35:707–711)。另外，由于难以找到同系供体(即，基遗传上相同或足够相同，使得供体的细胞与受体的免疫系统免疫相容)，所以许多hsct涉及同种异体供体。即使使用调理方案(例如，化学疗法和抗生素)，供体免疫细胞可将宿主细胞识别为外来的并产生免疫应答，这可导致危及生命的炎症，诸如在移植物抗宿主病(gvhd)中观察到的炎症。因此，感染和gvhd占移植后前100天内死亡的大约40％(d'souza,a,fretham c,leesj,等人cur rent use of and trends in hematopoietic cell transplantation in the united states.biol blood marrow transplant.2020年5月11日:s1083-8791(20)30225-1；d’souza a.,等人biol blood marrow trans plant 2017年9月；23(9):1417-1421)。
3、在移植中心进行的研究表明，生态失调促成感染和急性gvhd结果，总体存活(os)显著降低并且死亡率增加(peled nejm 2020)。调理方案和抗生素治疗的组合导致gi微生物组的损伤(jenq 2015；baumgartner 2017；montassier 2016)。在一些受试者中，以潜在致病细菌的扩增和物种多样性的丧失为特征的生态失调状态发展(peled2020)，出现物种优势的状况，其中病原体占粪便中观察到的生物体的30％以上。这些微生物可穿过受损的胃肠道屏障易位至血流中并引起感染。在25％-50％的hsct接受者中发现了由胃肠道中发现的相同生物体引起的血流感染(taur 2012；tamburini 2018)。此外，病原体易位可引发炎症应答，从而影响急性移植物抗宿主病(agvhd)的病理生理学(peled 2020)，其是一种影响皮肤、上和下胃肠道以及肝脏的并发症。
4、免疫抑制、感染、肠道微生物生态学的改变、炎症、器官损伤、死亡风险和与gvhd相关的其他风险不限于患有或正在进行gvhd治疗的受试者。免疫抑制以及疾病和病症的这些额外表现对于患有癌症或处于发展癌症的风险中的受试者；正在进行化学疗法的受试者；具有同种异体或自体免疫应答的受试者；正在进行或已经进行移植的受试者；感染细菌、病毒或其他病原体(包括病毒感染或再活化、侵入性感染、血流感染)的受试者存在风险；以及在受试者中引起生态失调或免疫攻击的其它情况。
5、因此，仍然需要新的和替代的方法来治疗可能在hsct患者中发生的不同疾病和病症，诸如感染和gvhd以及影响免疫抑制的其他疾病和病症，包括患有癌症、具有同种异体或自体免疫应答、进行化学疗法或进行或已经进行移植的受试者。
技术实现思路
1、本文提供了被设计为具有某些细菌物种和/或菌株和/或功能特征的细菌组合物，所述细菌组合物可用于治疗和/或预防与免疫抑制相关并且与例如感染、gvhd、同种异体或自体免疫应答、化学疗法、移植以及相关疾患相关的一系列疾病和病症。还提供了治疗如本文所述的疾病和病症的方法。
2、在本文提供的方面中，所述组合物包含纯化的细菌群体，其中所述纯化的细菌群体包含一种或多种细菌，所述一种或多种细菌具有与seq id no:1-352中列出的16s rdna序列至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的16s rdna序列。在一些方面，所述组合物包含纯化的细菌群体，其中所述纯化的细菌群体包含eubacterium maltosivorans奥德氏梭菌(clostridium aldenense)、难辨梭菌(clostridium bolteae)、甘氨酸溶根瘤梭菌(clostridium glycyrrhizinilyticum)、海氏梭菌(clostridium hyl emonae)、无害梭菌(clostridium innocuum)拉瓦氏梭菌(clostridium lavalense)、闪烁梭菌(clostridium scindens)、螺旋形梭菌(clostridiumspiroforme)、共生梭菌(clostridium symbiosum)直肠真杆菌(eubacte rium rectale)、活泼瘤胃球菌(ruminococcus gnavus)、扭链瘤胃球菌(ruminococcus torques)、absielladolichumagathobaculum desmolans、嗜粘蛋白艾克曼菌(akkermansia muciniphila)alistipes finegoldii沙氏另枝菌(alistipes shahii)、粪厌氧棒形菌(anaerofustisstercorihomini s)anaeromassilibacillus senegalensis粪厌氧棒杆菌(anaerostipescaccae)、结肠厌氧球菌(anaerotruncus colihominis)粪拟杆菌(bacter oides caccae)、普氏粪杆菌(faecalibacterium prausnitzii)、扭曲真杆菌(faecalicatena contorta)、faecalicatena orotica、普氏黄杆菌(flav onifractor plautii)、甲酸芽殖菌(gemmigerformicilis)、harryflintia acetispora、丝状霍尔德曼氏菌(holdemania filiformis)、马赛霍尔德曼氏菌(holdemania massiliensis)、产丁酸盐肠单胞球菌(intestinimonasbutyriciproducens)、裂果胶毛螺菌(lachnospira pectinoschiza)、毛螺菌科细菌5 157faa(lachnospiraceae bacterium 5 1 57faa)、发酵乳杆菌(lactobacillusfermentum)、长卵形产内酯菌(lactonifactor lon goviformis)、longibaculummurislongicatena caecimurismurimon as intestini反刍颤杆菌(oscillibacterruminantium)、埃氏拟杆菌(ba cteroides eggerthii)、粪便拟杆菌(bacteroidesfaecis)、肠道拟杆菌(ba cteroides intestinalis)、韩国拟杆菌(bacteroideskoreensis)克里布拟杆菌(bacteroides kribbi)、萨利尔斯氏拟杆菌(bacteroidessalyersiae)、单形拟杆菌(,bacteroides uniformis)、普通拟杆菌(bacteroides vulgatus)、溶木聚糖拟杆菌(bacteroides xylanisolvens)、肠道巴恩斯氏菌(ba rnesiellaintestinihominis)、齿双歧杆菌(bifidobacterium dentium)、长双歧杆菌(bifidobacterium longum)、粪便双歧杆菌(bifidobacterium st ercoris)拟球布劳特氏菌(blautia coccoides)、人布劳特氏菌(blautia hominis)、氢营养型布劳特氏菌(blautia hydrogenotrophica)、鲁提布劳特氏菌(,blautia luti)、卵形布劳特氏菌(blautia obeum)、延长布劳特氏菌(blautia producta)、韦氏布劳特氏菌(blautiawexlerae)、butyr icimonas faecihominiscellulosilyticum lentocellum丁酸梭菌(clostr idium butyricum)、ruthenibacterium lactatiformans、肠道塞利单胞菌(sellimonas intestinalis)、弗氏志贺菌(shigella flexneri)、马约贝土孢杆菌(terrisporobacter mayombei)、石油土孢杆菌(terrisporobacter petro learius)、turicibacter sanguinistyzzerella nexilis双孢梭菌(clostri dium disporicum)、近端梭菌(clostridium subterminale)、第三梭菌(cl ostridium tertium)、产气柯林斯菌(collinsella aerofaciens)、陪伴粪球菌(,coprococcus comes)、规则粪球菌(coprococcus eutactus)、长链多瑞亚菌(dorea longicatena)drancourtellamassiliensis、迟缓埃格特菌(eggerthella lenta)、泰氏艾森伯格菌(eisenbergiellatayi)提莫尼斯紧急情况菌(emergencia timonensis)分枝丝状丹毒梭菌(erysipelatoclostridium ramosum)、卡氏真杆菌(eubacterium callanderi)、索氏梭菌(paeniclostridium sordellii)、狄氏副拟杆菌(parabacteroides dista sonis)、屎副拟杆菌(parabacteroides merdae)、双酶梭菌(paraclostridi um bifermentans)、口炎消化链球菌(peptostreptococcus stomatis)、ro binsoniella peoriensis、romboutsiatimonensis、肠道罗斯拜瑞氏菌(roseburia intestinalis)、食葡糖罗斯拜瑞氏菌(roseburia inulinivorans)、白色瘤胃球菌(ruminococcus albus)、布氏瘤胃球菌(ruminococcus br omii)、粪便瘤胃球菌(ruminococcus faecis)、乳酸瘤胃球菌(ruminoco ccus lactaris)或其组合。在一些方面，所述组合物包含纯化的细菌群体，其中所述纯化的细菌群体包含选自图1的物种或其组合。在一些方面，所述组合物包含纯化的细菌群体，其中所述纯化的细菌群体包含de122435.3(图1中的de10)、de122435.1(图1中的de8)或de 122435.4(图1中的de11)的物种或具有与所述设计的组合物中的细菌的16srdna序列至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的16s rdna序列的细菌。在一些方面，所述组合物包含纯化的细菌群体，其中所述纯化的细菌群体包含de486373.1(图1中的de23)的物种或具有与所述设计的组合物中的细菌的16s rdna序列至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的16s rdna序列的细菌。
3、在本文所述的方面中，本文所述的细菌组合物用于治疗有需要的受试者的感染和/或降低所述感染的风险的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂，其中所述感染包括血流感染、败血症、组织感染、侵入性感染、胃肠道感染、病毒感染或再活化或其组合。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于治疗有需要的受试者的移植物抗宿主病(gvhd)和/或降低其风险的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于治疗有需要的受试者的粘膜炎和/或降低其风险的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂。
4、在本文所述的方面中，本文所述的细菌组合物用于治疗有需要的受试者中与同种异体或自体免疫应答相关的疾病或病症的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于治疗、减轻或缓解有需要的受试者中与化学疗法相关的症状的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于预防、减轻或治疗进行移植(例如，hsct或器官)的受试者的排斥的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂。
5、在本文所述的方面中，本文所述的细菌组合物用于调节有需要的受试者中的生物活性的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂，其中这种生物活性包括短链脂肪酸产生、中链脂肪酸产生、色氨酸代谢物产生、岩藻糖苷酶活性、wnt活化、抗il-8活性或其组合。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于降低有需要的受试者的胃肠道中的抗生素耐性细菌的数量和/或相对丰度的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于改善有需要的受试者的胃肠道中的上皮屏障状态、减轻炎症和/或减轻粘膜炎的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂。
6、在本文所述的方面中，本文所述的细菌组合物用于降低有需要的受试者中由于侵入性感染导致的死亡率的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂，其中所述受试者正在进行或已经进行了移植。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于减少有需要的受试者中的移植相关并发症的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂，其中所述受试者正在进行或已经进行了移植。在一些方面，本文所述的细菌组合物用于提高有需要的受试者的总体存活和/或无进展存活的方法中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的此类细菌组合物或其药物制剂，其中所述受试者正在进行或已经进行了移植。
7、在本文所述的方面，根据本文所述的方法治疗或施用细菌组合物或其药物制剂的受试者已经进行了或正在进行移植。在一些方面，所述移植是同种异体造血干细胞移植(allo-hsct)或同种异体器官移植。在一些方面，所述移植是自体造血干细胞移植(allo-hsct)或自体器官移植。在一些方面，已经进行了或正在进行移植并施用细菌组合物或其药物制剂的受试者相对于参考(例如，未接受本文公开的组合物的受试者中的相应参考或在施用所述组合物之前受试者中的相应参考)具有：i)在其粪便中细菌组合物中的一种或多种菌株的流行增加；ii)在其粪便中肠球菌属某种、肠杆菌科某种的丰度降低；iii)血流感染的发生率降低，所述血流感染包括但不限于细菌感染(vre、cre或esbl)、真菌感染或其组合；iv)胃肠道感染的发生率降低，所述胃肠道感染包括但不限于艰难梭菌感染、病毒感染(包括但不限于诺如病毒、腺病毒或轮状病毒)、寄生虫感染(包括但不限于隐孢子虫(cryptosporidia))或其组合；v)急性gvhd(包括但不限于急性gvhd ii级、iii级和iv级)的发生率降低；vi)发热性嗜中性粒细胞减少症的发生率降低；vii)住院时间的频率、长度或频率和长度两者降低，或vii)其任何组合。
8、在本文所述的方面，根据本文所述的方法治疗或施用细菌组合物或其药物制剂的受试者患有癌症。在一些方面，癌症包括急性骨髓性白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性赘生物(mpn)或其组合。