1,2,4,5－四氢－苯并[d]吖庚因化合物的制作方法

专利名称：1,2,4,5－四氢－苯并[d]吖庚因化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及外消旋和旋光形式的通式Ⅰ1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因衍生物及其可药用盐 其中R1代表氢，低级烷基，氧，卤素，或-OR，-O(C3-C6)环烷基，-O(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-O(CHR)nCN，-O(CHR)nCF3，-O(CHR)(CHR)nNR2，-O(CHR)(CHR)nOR，-O(CHR)n-低级链烯基，-OCF3，-OCF2-R，-OCF2-低级链烯基，-OCHRF，-OCHF-低级链烯基，-OCF2CRF2，-OCF2Br，-O(CHR)nCF2Br，-O(CHR)n-苯基，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-O(CHR)(CHR)n-吗啉代，-O(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基(pyrrolidino)，-O(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-O(CHR)(CHR)n-咪唑基(imidazolo)，-O(CHR)(CHR)n-三唑基(triazolo)，-O(CHR)n-吡啶基(pyridino)，-O(CHR)(CHR)n-OSi-低级烷基，-O(CHR)(CHR)nOS(O)2-低级烷基，-O(CH2)n(H=CF2，-O(CHR)n-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环，-O(CHR)n-CHOR-CH2OR，-O(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR或-SR或-S(CHR)nCOOR，或-NR2，-N(R)(CHR)(CHR)nOR，-N(R)(CHR)nCF3，-N(R)(CHR)(CHR)n-吗啉代，-N(R)(CHR)(CHR)n-咪唑基，-N(R)(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，-N(R)(CHR)(CHR)n-吡咯烷-2-酮，-N(R)(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-N(R)(CHR)(CHR)n-三唑基，-N(R)(CHR)n-吡啶基，或n代表1-6；R代表氢，低级烷基或低级链烯基，如果存在多于一个R时，它们彼此相互独立；R2代表硝基或氰基；R3代表氢，低级烷基，=O，=S，-SR，-S(O)2-低级烷基，可任选被低级烷基取代的-(C3-C6)环烷基或哌嗪子基，或-CONR2，-(CHR)nCONR2，-(CHR)nOR，-(CH2)n-CF3，-CF3，-(CHR)nOC(O)CF3，-(CHR)nCOOR，-(CHR)nSC6H5，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立选地取代，-(CHR)n-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚，-(CHR)n-四氢-吡喃-2-基氧基或-(CHR)n-S-低级烷基，或-NR2，-NRCO-低级烷基，-NRCHO，-N(R)(CHR)nCN，-N(R)(CHR)nCF3，-N(R)(CHR)(CHR)n-OR，-N(R)C(O)(CHR)nO-低级烷基，-NR(CHR)n-低级烷基，-NR(CHR)(CHR)n-OR，-N(R)(CHR)(CHR)n-O-苯基，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-N(R)(CHR)n-低级链烯基，-N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)nOR，-N(R)(CHR)nC(O)O-低级烷基，-N(R)(CHR)nC(O)NR-低级烷基，-N(R)(CH2)n-2，2-二甲基-[1．3]二氧戊环，-N(R)(CHR)(CHR)n-吗啉代，-N(R)(CHR)n-吡啶基，-NR(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-NR(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，-N(R)(CHR)(CHR)n-O-吡啶基，-NR(CHR)(CHR)n-咪唑基，-N(R)(CHR)n-CR2-(CHR)n-OR，-N(R)(CHR)n-CR2-OR，-N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR，-N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR，或-OR，-O(CHR)nCF3，-OCF3，-O(CHR)(CHR)n-O-苯基，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-O(CHR)(CHR)n-O-低级烷基，-O(CHR)n-吡啶基或-O(CHR)(CHR)n-吗啉代；和R4代表氢，低级烷基，低级链烯基或硝基，或-OR，-OCF3，-OCF2-R，-OCF2-低级链烯基，-OCHRF，-OCHF-低级链烯基，-O(CHR)nCF3，或-(CHR)nCHRF，-(CHR)nCF2R，-(CHR)nCF3，-(C3-C6)环烷基，-(CHR)n(C3-C6)环烷基，-(CHR)nCN，-(CHR)n-苯基，其中所述苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-(CHR)(CHR)nOR，-(CHR)nCHORCH2OR，-(CHR)(CHR)nNR2，-(CHR)nCOOR，-(CHR)(CHR)nOSi-低级烷基，-(CHR)(CHR)n-OS(O)2-低级烷基，-(CH2)n-CH=CF2，-CF3，-CF2-R，-CF2-低级链烯基，-CHRF，-CHF-低级链烯基，-(CHR)n-2，2-二甲基-[1．3]二氧戊环，-(CH2)n-2-氧代-氮杂庚环-1-基，-(CHR)(CHR)n-吗啉代，-(CHR)n-吡啶基，-(CHR)(CHR)n-咪唑基，-(CHR)(CHR)n-三唑基，-(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，其可任选被-(CH2)nOH取代，-(CHR)(CHR)n-3-羟基-吡咯烷子基或-(CHR)(CHR)n-哌啶子基，或-NR2，-N(R)(CHR)n-吡啶基，-N(R)C(O)O-低级烷基，-N(CH2CF3)C(O)O-低级烷基，-N[C(O)-低级烷基]2，-NR-NR-C(O)O-低级烷基或-N(R)(CHR)nCF3，-NRCF3，-NRCF2-R，-NRCF2-低级链烯基，-NRCHRF，-NRCHF-低级链烯基；或当X为-N=或=N-时，R4不存在；或者R4和R1或R3和R4互相连接成基团-(CH2)3-5-，-(CH2)2-N=，-CH=N-N=，-CH=CH-N=，-NH-CH=CH-或-NR-CH2-CH2-，并与它们所连接的N和C原子一起形成另外的环；R5，R6代表氢，低级烷基，低级烷氧基，氨基，硝基，-SO2NH2或卤素；或者R5和R6互相连接成基团-O-CH2-O-并与它们所连接的C原子一起形成另外的5-元环；R7，R8代表氢，低级烷基，低级烷氧基，氨基，硝基或卤素；R9，R10代表氢或低级烷基；R11，R12代表氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰氧基或低级链烷酰氧基；R13，R14代表氢，氚或低级烷基；R15，R16代表氢，氚，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰氧基或低级链烷酰氧基或者一起表示氧代基团；或X代表-N=，=N-，-N<，>C=或=C<；Y代表-N=，=N-，-NH-，-CH=或=CH-；以及虚线可以为键。
令人惊奇的是，现已发现通式Ⅰ化合物为促代谢(metabotropic)谷氨酸受体拮抗剂。
在中枢神经系统(CNS)中，通过神经元传出的神经递质与另一神经受体的相互作用产生刺激的传导。
CNS中最常见的神经递质L-谷氨酸在众多生理过程中起重要作用。谷氨酸依赖性刺激受体细分为两大类。第一大类形成配体控制离子通道。促代谢谷氨酸受体(mGluR)属于第二大类，并且进一步属于G-蛋白偶联受体族系。
目前已知八种不同的mGluR成员，其中的一些甚至具有亚型。根据结构参数、不同的第二信使信号途径和它们对低分子量化合物的不同亲和性，这八种受体可再分为三个亚组mGluR1和mGluR5属于Ⅰ组，mGluR2和mGluR3属于Ⅱ组，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8则属于Ⅲ组。
属于第一组的促代谢谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和／或慢性神经系统疾病如癫痫症，中风，慢性和急性疼痛，精神病，精神分裂症，阿耳茨海默氏病，认知障碍和记忆缺损。
与此有关的其它可治疗的适应症包括分流术或移植术所致的限制性脑机能，脑部供血不足，脊髓损伤，头部损伤，妊娠所致的缺氧，心动停止和低血糖。进一步可治疗的适应症包括杭廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由AIDS引起的痴呆症，眼损伤，视网膜病，特发性帕金森氏综合征或药物所致的帕金森氏综合征以及能导致谷氨酸缺乏性官能症的疾病，如肌肉痉挛，惊厥症，偏头痛，尿失禁，尼古丁瘾，鸦片瘾，焦虑症，呕吐，运动障碍和抑郁症。
本发明的目的是提供原有形式以及作为药物活性物质的式Ⅰ化合物及其可药用盐，它们的制备，基于本发明化合物的药物及其制备，以及本发明化合物在控制或预防上述类型疾病以及制备相应药物方面的应用。此外，放射标记的式ⅠmGluR1受体拮抗剂在结合测定中的应用也同样是本发明之目的。
在本发明范围内，优选的式Ⅰ化合物为这些，其中R1为=O或羟基，且R2为NO2。
这类化合物的实例如下3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮，3-(2-氟-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮，2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4-酮，或2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-醇。
同样还优选其中R1为=O和R2为-CN的式Ⅰ化合物。
这类化合物的实例如下2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1，2-二甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-氨基-1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-环丙基甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-氰基甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-异丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-甲基-1-甲氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，或1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈。
在本发明范围内，优选的式Ⅰ化合物为这些，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基和R2为-CN。
下面为这类化合物的实例2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，或(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈。
在本发明范围内，优选的式Ⅰ化合物为这些，其中R1为3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基以及R2为-NO2或-CN。
下面实例代表这种化合物3-[2-甲基-5-硝基-6-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因。
在本发明范围内，优选的式Ⅰ化物还为这些，其中R3和R4互相连接成基团-(CH2)5-，并与它们所连接的N和C原子一起形成另外的7元环，且R2为-NO2或-CN。
下列实例代表这类化合物4-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因-3-甲腈。
本说明书中所用的术语“低级烷基”是指具有1-7个碳原子(优选1-4个碳原子)的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
本说明书中所用的术语“低级链烯基”是指具有2-7个碳原子(优选2-4个碳原子)的直链或支链不饱和烃基。
术语“低级烷氧基”是指上文所定义的经氧原子键连的低级烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
通式Ⅰ化合物及其可药用盐可如下制备a)使式Ⅱ化合物 与式Ⅲ化合物反应 得到式Ⅰ-1化合物 其中各取代基定义如上，或b)反应式Ⅰ-1化合物 形成式Ⅰ-2化合物 或形成式Ⅰ-3化合物 其中R2-R16的定义如上，而RⅠ′为低级烷基，-(C3-C6)环烷基，-(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-(CHR)nCN，-(CHR)nCF3，-(CHR)(CHR)nNR2，-(CHR)(CHR)nOR，-(CHR)n-低级链烯基，-CF3，-CF2-R，-CF2-低级链烯基，-CHRF，-CHF-低级链烯基，-CF2CRF2，-CF2Br，-(CHR)nCF2Br，-(CHR)n-苯基，其中所述苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-(CHR)(CHR)n-吗啉代，-(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，-(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-(CHR)(CHR)n-咪唑基，-(CHR)(CHR)n-三唑基，-(CHR)n-吡啶基，-(CHR)(CHR)n-OSi-低级烷基，-(CHR)(CHR)nOS(O)2-低级烷基，-(CH2)nCH=CF2，-(CHR)n-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环，-(CHR)n-CHOR-CH2OR或-(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR，c)使下式化合物 与式Ⅴ化合物反应 得到式Ⅰ-2a化合物 其中各取代基定义如上，或d)使式Ⅵ化合物 与醇、硫醇、伯或仲胺反应，生成式Ⅰ-4化合物 其中各取代基定义如上，或e)使式Ⅶ化合物 其中式Ⅶ中的RⅡ为氟，氯，溴或三氟-甲磺酰氧基，与式Ⅲ化合物反应 得到式Ⅰ-5化合物 其中各取代基定义如上，f)使式Ⅷb化合物 其中，RⅥ为氟，氯，溴或三氟-甲磺酰氧基，与式Ⅲ化合物反应 得到式Ⅰ-5化合物 其中各取代基定义如上，并且，如果需要的话，在式Ⅰ化合物中导入和除去保护基，烷基化式Ⅰ化合物中的OH或NH官能团，裂解醚官能团，将式Ⅰ化合物中官能团直接或经合适的活化基团转化为另一官能团，以及如果需要的话，将式Ⅰ化合物转化为可药用盐或其旋光活性形式。
下述反应路线Ⅰ-Ⅷ和实施例1-273详细描述了各反应步骤和反应方案a)-f)。路线Ⅰ 路线Ⅱ 路线Ⅲ 路线Ⅳ 路线Ⅴ 氯-甲氧基-硝基或氰基嘧啶化合物Ⅱ(路线Ⅰ)是已知的[例如6-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶《瑞士化学学报》(Helv．)(1958)，41，1806]，或者可用制备已知化合物的类似方法制备，例如由4，6-二氯-5-氰基-嘧啶[Monatshefte Chemie(1965)，96，1573-1578]和甲醇钠在甲醇中于低温(优选-20℃至+20℃)下反应制得。在碱如三乙胺存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲乙酮或四氢呋喃中，将它们与任选取代的仲胺Ⅲ在0℃-100℃下反应，产生叔胺Ⅰ-3a；然而在高温(优选100℃-150℃)和碳酸钾存在下，它们在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应则形成叔胺Ⅰ-1，同时甲氧基转化为羟基。在碳酸钾、三乙胺或乙基-二异丙基胺存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，带有羰基官能团(替代甲氧基部分)的Ⅱ的已知类似物，如2-氨基-6-氯-5-硝基-4(2H)-嘧啶酮[《化学会志》(J．Chem．Soc．)1964，4769-4774]，与任选取代的仲胺Ⅲ在高温(优选100-150℃)下反应，形成加合物Ⅰ-1。在碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)，叔胺如三乙胺或乙基二异丙基胺，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾存在下，或者在相转移催化剂如氯化苄基三甲基铵和氢氧化钠固体或浓水溶液存在下，在诸如乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲乙酮或四氢呋喃之类溶剂中，利用可任选取代的烷基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯烷基化加合物Ⅰ-1，得到N-和／或O-烷基化的产物Ⅰ-2和Ⅰ-3的可变混合物。产物Ⅰ-2和Ⅰ-3的N-或O-烷基官能团中可能含有被护形式的官能团，这样在除去保护官能团后可以进行进一步的结构改造。
嘧啶酚(pyrimidinoles)Ⅰ-1中，代表OH或NH2的R4取代基的引入(见路线Ⅰ)可采用合适的氧或氮转移试剂完成。引入NH2基团的合适试剂为氯胺或优选为更稳定的均三甲苯磺酰基羟基胺[《合成》(Synthesis)1972，140]。在室温至60℃以及碱如氢化钠或碳酸钾存在下，在诸如醚类(例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)或N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜之类溶剂中使用这两种试剂。通过用合适的甲硅烷基化剂如六甲基二硅氮烷和三甲基氯硅烷处理，将嘧啶酚Ⅰ-1转化为其O-甲硅烷基化类似物，进而在室温-60℃下在诸如二氯甲烷或氯仿之类溶剂中用氧代二过氧化钼(oxodiperoxy molybdenum)(吡啶)(HMPA)配合物[《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)43(1978)，188-196]处理，得到其中R4代表OH的嘧啶酮Ⅰ-2。其中R4代表OH的化合物Ⅰ-2可进一步用已知方法衍生化，例如用适宜的烷基卤、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯在碱如碳酸钾或氢化钠存在下在溶剂如四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中烷基化，其中反应温度为室温-100℃。优选将其中R4代表NH2的化合物Ⅰ-2转化为单Boc衍生物(首先在室温下在二氯甲烷中与二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶反应制备二-Boc衍生物，继而在硅胶存在下于二氯甲烷中通过搅拌除去一个Boc基团)，然后在对其中R4代表OH的化合物Ⅰ-2所述的类似条件下进行烷基化。随后Boc基团可用已知方法很容易地除去。
在室温-100℃和碱如碳酸钾和／或三乙胺存在下，双(甲硫基)-丙烯酸酯Ⅸ与任选取代的仲胺Ⅲ在溶剂(如乙醇、甲醇、丙酮或甲乙酮)中反应，产生加合物Ⅳ，所产生的这种加合物可以是Z型异构体、E型和Z型异构体混合物或E型异构体形式(路线Ⅱ)。加合物Ⅳ可以与脒、脲或硫脲衍生物Ⅴ在下述条件下反应在1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯存在下，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于70℃-140℃下进行，或者在乙醇钠存在下，在乙醇中优选于回流状态下进行，从而得到嘧啶醇Ⅰ-1a或嘧啶酮Ⅰ-2a。嘧啶醇Ⅰ-1a进而可按路线Ⅰ中顺序Ⅰ-1=>Ⅰ-2和Ⅰ-3所述加以烷基化。如果引入烯丙基作为R4，则它还可以充当保护性官能团。例如，它允许在分子的其它部分(如R3中)进行修饰，随后在室温-60℃和乙酸钯(Ⅱ)和三苯膦存在下，在惰性溶剂(如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)中用硼氢化锂除去N-烯丙基官能团。另一方面，加合物Ⅳ也可以与其中R3和R4可任选连接形成5，6或7元环的取代脒衍生物Ⅴa在下述条件下反应产生嘧啶酮Ⅰ-2a在1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯存在下，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于70-140℃下进行，或者在乙醇钠存在下，在乙醇中并优选在回流状态下进行。
任选取代的仲胺Ⅲ对二-氯代嘧啶Ⅹ的选择性单取代作用(路线Ⅲ)可在碱如三乙胺存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行，反应温度为-10℃至室温，产生单-氯代嘧啶Ⅵ。化合物Ⅵ中剩余的氯原子随后可以ⅰ)通过在室温-100℃下，用醇盐在作为溶剂相应的醇中或在惰性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中处理，用烷氧基官能团取代；ⅱ)通过在室温-100℃下，在惰性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中用胺处理，被氨基官能团取代；ⅲ)通过在室温-100℃下，在醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中和碱如三乙胺或氢化钠存在下用硫醇处理，被硫官能团取代。羟基官能团对氯-基团的取代优选以两步法进行首先通过Ⅵ与相应的醇盐按上所述反应引入4-甲氧基-苄氧基官能团，然后在0℃-50℃下用氯化氢甲醇溶液处理。
其中R3为甲硫基和R2为氰基[《杂环化学杂志》(J．Heterocycl．Chem．)(1971)，8(3)，445]或R2为硝基[Aust．J．Chem．(1990)，43(1)，55]的通式Ⅹ化合物(路线Ⅲ)是已知的。用任选取代的通式Ⅲ仲胺选择性单取代产生化合物Ⅵ，随后可如上所述进行剩余氯原子的取代，从而得到通式Ⅰ-4化合物。在按照已知氧化方法将早已适当取代在嘧啶环6-位上的2-甲硫基衍生物转化为2-甲磺酰基衍生物之后，在室温至大约150℃下，在四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中通过用醇盐、胺和硫醇盐处理，可以得到相应的O-、N-或S-取代的嘧啶衍生物。
其中R2为氰基，R1为甲硫基以及R3为氨基的通式Ⅰ-4化合物还可以通过2-氨基-4-溴-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈与通式Ⅲ的任选取代仲胺反应合成，其中的2-氨基-4-溴-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈可按照《化学会志化学通信》(J．Chem．Soc．Chem．Commun．)1974，9，350中所述的制备类似的4-氯衍生物的方法制得。此外，其中R2为氰基，R1为烷硫基的通式Ⅰ-4化合物还可以如下合成以其中R3为甲硫基的通式Ⅵ化合物为起始物，按照已知氧化方法将其转化为2-甲磺酰基衍生物，然后在室温至大约150℃下，在四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中用醇盐、胺和硫醇盐处理。随后在室温至大约150℃，在四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中用烷基硫醇盐取代剩余的氯原子，得到O-，N-或S-取代的6-烷硫基嘧啶衍生物。
α-氨基取代的硝基或氰基苯化合物Ⅰ-5(路线Ⅳ)的制备如下在碱如碳酸钾或三乙胺存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，优选在室温至100℃下，用仲胺Ⅲ处理相应的已知苯衍生物Ⅶ，其中RⅡ为氟、氯、溴或三氟甲磺酰氧基官能团。氰基或硝基吡啶酮Ⅻ是已知的，或者可由带有表示ONa或S-烷基官能团的离去基团RⅢ或RⅣ以及另一个官能团RⅢ或RⅣ为氢或烷氧基官能团的不饱和酮Ⅺ制备(路线Ⅴ)。这类不饱和酮Ⅺ可以与氰基或硝基乙酰胺按下所述缩合在溶剂水、乙醇和四氢呋喃中，使用碱如哌啶或吡咯烷和乙酸或甲酸的混合物作为混合酸碱催化剂，或者在碱如氢化钠或醇钠或醇钾存在下，在溶剂如乙醇、甲醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中于室温至120℃下进行，得到其中RⅢ为氢或烷氧基官能团的吡啶酮ⅩⅢ。利用已知方法如三溴化硼／二氯甲烷，可以任选地将化合物ⅩⅢ中的表示烷氧基的RⅢ转化为表示OH的RⅢ。吡啶酮ⅩⅢ向带有氯基团RⅥ和任选的另一氯基团RⅤ的吡啶Ⅷa的转化可用已知方法进行，例如在80-140℃下，使用纯粹的五氯化磷，使用加有或不加其它碱和溶剂如乙基-二异丙基胺和乙腈的五氯化磷和磷酰氯混合物。另一方面，在-40℃至60℃下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，由吡啶酮ⅩⅢ(RⅢ=OH)和三氟甲磺酸酐以及碱如三乙胺可制得带有两个三氟-甲磺酰氧基基团RⅤ和RⅥ的吡啶Ⅷa[对于R2=NO2的该化合物来讲是已知的；US5352784A(1994)]。带有两个表示氯或三氟-甲磺酰氧基的相同离去基团RⅤ和RⅥ的化合物Ⅷa与亲核试剂如伯和仲醇盐在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应、与水(pH8-14)在与水不混溶的溶剂如四氢呋喃存在下反应，或者与伯胺或仲胺在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中优选于室温下反应，通过用烷氧基、羟基或氨基取代基R1首先取代RⅤ，从而产生化合物Ⅷb。仅余下一个RⅥ离去基团的化合物Ⅷb随后可以在碱如碳酸钾或三乙胺存在下在溶剂中与仲胺Ⅲ反应，产生衍生物Ⅰ-6，其中反应优选在室温至100℃下进行，且所用溶剂为例如甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。路线Ⅵ 路线Ⅶ 路线Ⅷ 苯环部分具有不同取代形式且吖庚因环上任选带有另外的烷基取代基的苯并吖庚因Ⅲ-1(如1，1，5，5-四甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因[德国专利公开，DEl921861 691120；CAS 7231646])是已知的[参见，例如《杂环化学杂志》(J．Heterocycl．Chem．)(1971)，8(5)，779-83]。另一方面，它们也可以按路线Ⅵ所述加以制备[比较《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)(1984)，27．918-921中所述的类似反应顺序]回流下，在甲醇中利用硫酸将任选取代的邻苯二甲酸酐ⅩⅣ转化为相应的二甲基酯，继而在室温至60℃下，在乙醚或四氢呋喃中用氢化铝锂还原该二酯，然后在室温至60℃以及有碱如吡啶存在下，在溶剂如甲苯或二氯甲烷中利用亚硫酰氯转化如此形成的二醇ⅩⅥ，得到二氯化物ⅩⅦ。二氯化物ⅩⅦ向二腈化合物ⅩⅧ的进一步转化可在室温至80℃下，在溶剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中利用氰化钠或氰化钾实现。随后如《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83中所述，在大约100℃下，在浓氨水和乙醇混合物中，利用阮氏镍将二腈ⅩⅧ还原环化为苯并吖庚因Ⅲ-1。
吖庚因环苄基位分别带有酮基或羟基官能团的苯并吖庚因Ⅲ-2和Ⅲ-3可按照与制备噻吩并[2，3-d]吖庚因[《杂环化学杂志》(J．Heterocycli Chemistry)22，1011(1985)]所述的极其相似的方法制备[路线Ⅶ]在-40℃至80℃下，在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或硝基苯中和路易斯酸催化剂如三氯化铝、四氯化锡或五氯化磷存在下，环化仲氮官能团上优选带有甲苯磺酰氧基保护性官能团的前体酰氯ⅪⅩ，产生被保护的酮ⅩⅩ。然后在清除剂如苯酚存在下，在诸如乙酸乙酯之类溶剂中于室温下用氢溴酸裂解N-甲苯磺酰基官能团，制得酮基苯并吖庚因Ⅲ-3，而羟基苯并吖庚因Ⅲ-2则可通过在甲苯中于回流条件下用双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠处理，同时还原酮官能团和除去N-甲苯磺酰基保护性官能团制得。
标记胺如1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因Ⅲ-4可以按路线Ⅷ所述制备，而且这种标记胺可用作根据合成路线Ⅰ-Ⅴ制备标记化合物Ⅰ的前体。在自由基引发剂如过氧化二苯甲酰或1，1′-偶氮双(环己腈)存在下，在四氯化碳中，优选在回流条件下，1-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮ⅩⅪ[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]同N-溴代琥珀酰亚胺反应制得1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮ⅩⅫ。然后在溶剂如甲醇、乙醇或醚如四氢呋喃中，优选在碱如三乙胺存在下，借助钯或铂催化剂，用氚气氢化1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮ⅩⅫ，得到1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮ⅩⅩⅢ，进而在甲醇中利用浓盐酸转化为1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮Ⅲ-4。
根据本领域已知方法并考虑待转化成盐的化合物性质，可以很容易地制得化合物的可药用盐。其中无机或有机酸适合用于形成式Ⅰ碱性化合物的可药用盐，这些酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。而含有碱金属或碱土金属(例如钠、钾、钙、镁等)的化合物、碱性胺或碱性氨基酸的则适合用来形成式Ⅰ酸性化合物的可药用盐。
如前所述，式Ⅰ化合物及其可药用盐是促代谢谷氨酸受体拮抗剂，可用来治疗或预防急性和／或慢性神经系统疾病如癫痫症，中风，慢性和急性疼痛，精神病，精神分裂症，阿耳茨海默氏病，认知障碍，记忆缺损和精神病。其它可治疗的适应征为分流术或移植术所致的限制性脑机能，脑部供血不足，脊髓损伤，头部损伤，妊娠所致的缺氧，心动停止和低血糖。进一步可治疗的适应征为杭廷顿氏舞蹈病，ALS，由AIDS引起的痴呆症，眼损伤，视网膜病，特发性帕金森氏综合征或药物所致的帕金森氏综合征以及能导致谷氨酸缺乏性官能症的疾病，如肌肉痉挛，惊厥症，偏头痛，尿失禁，尼古丁瘾，精神病，鸦片瘾，焦虑症，呕吐，运动障碍和抑郁症。
本发明化合物是第Ⅰ组mGLuR的拮抗剂a)表征mGlrR 1拮抗特性的功能性试验应用Schlaeger等在New Dev．New Appl．Anim．Cell Techn．，Proc．ESACT Meet．，15th(1998)，105-12和117-120中所述方法，将得自S．Nakanishi教授(Kyoto，Japan)的编码大鼠mGluR1a受体的cDNA瞬时转染到HEK-EBNA细胞内。在用Fluo-3AM(0．5μM终浓度)于37℃下温育1小时后，用测定缓冲液(补加有Hank’s盐和20mM HEPES的DMEM)洗涤4次，然后测量mGluR1a转染HEK-EBNA细胞的[Ca2+]i。[Ca2+]i的测量采用荧光成像平板读数仪(FLIPR，Molecular DevicesCorporation，La Jolla，CA，USA)完成。使用10μM谷氨酸作为激动剂来评价拮抗剂的效价。
在施加激动剂前5分钟，向细胞中加入递增浓度拮抗剂。采用四参数对数方程拟合抑制(拮抗)曲线求得IC50，并使用非线性迭代曲线拟合软件Origin (Microcal Software Inc．，Northampton，MA，USA)计算出Hill系数。
优选化合物具有0．001-1．00μM的IC50值(F-IC50)。b)表征mGluR1拮抗特性的结合试验采用氚代1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈的结合测定用大鼠mGluR1a受体瞬时转染HEK293细胞。收集细胞，用PBS洗涤三次。于-80℃下冷冻细胞沉淀物。由转染大鼠mGluR1a受体的HEK293细胞制备膜，再悬浮到HEPES NaOH 20mM，pH=7．4结合缓冲液内后，以每次测定10μg蛋白的量用于结合试验。所用1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈的终浓度为3nM。室温下，与各种浓度的有效抑制剂一起温育1小时，然后将温育物通过在PEIO，1％中预温育1小时的GF／B玻璃纤维滤器过滤，用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次。用Topcountβ计数仪计数微孔滤器(unifilter)96上保留的放射活性。校正非特异性结合之后，归一化所得数据，并采用拟合抑制曲线的四参数对数方程计算IC50值。
优选化合物具有0．001-1．00μM的IC50值(B-IC50)。
下表中示出了优选化合物的一些特异性活性数据
式Ⅰ化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂形式用作药物。这些药物制剂可以以例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬浮液形式经口给药，但也可以以例如栓剂形式经直肠给药，或以例如注射液形式胃肠外给药。
式Ⅰ化合物及其可药用盐可以与可药用的惰性无机或有机载体一起来加工制备药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。软明胶胶囊剂的适宜载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而依据活性物质的性质，软明胶胶囊剂中通常不需要载体。制备溶液和糖浆用的合适载体例如为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于式Ⅰ化合物的水溶性盐的注射水溶液，可以使用辅助剂如醇、多元醇、甘油、植物油等，不过通常并不需要。供栓剂用的适宜载体例如为天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂中可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗活性物质。
如上所述，含有式Ⅰ化合物或其可药用盐和治疗用惰性赋形剂的药物、以及制备这种药物的方法也属于本发明之目的，所述方法包括将一种或多种式Ⅰ化合物或其可药用盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗活性物质与一种或多种治疗惰性载体一同制成盖仑制剂。
剂量可以在宽范围内变化，当然，它取决于各种具体病例的个体需要。一般来讲，对于上述所有适应症，经口或胃肠外给药的有效剂量为0．01-20mg／kg／天，优选0．1-10mg／kg／天。因此，对于体重70kg的成人来说，日剂量为每天0．7-1400mg，优选每天7-700mg。
最后，如上所述，式Ⅰ化合物及其可药用盐在制备药物，尤其是制备用于控制或预防急性或慢性上述种类神经系统疾病的药物中的应用也构成了本发明的目的。
实施例12-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(ol)
将2．0g(9．8mmol)2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]、1．98g(10．8mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]和4．08g(29．5mmol)碳酸钾在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液于120℃下搅拌2小时。反应混合物然后冷却至室温，倒入150ml冰／水混合物内，用200ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用100ml水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。由乙酸乙酯／甲醇结晶后得到1．95g((6．5mmol)，66．1％)2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚黄色固体；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=301。
实施例23-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酚由2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-醇与碘乙烷、碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中室温反应制得；黄色固体物；m．p．145-147℃；MS[M+H]+=329；参见实施例3。
实施例33-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2、3、4、5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因将0．30g(1．0mmol)2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)、0．24g(1．5mmol)乙基碘和0．28g(2．0mmol)碳酸钾在10．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液室温搅拌24小时。然后将反应混合物倒入50ml冰／水混合物内，用100ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。随后采用9∶1-1∶1 v／v己烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化如此获得的粗产物，从而得到0．245g((0．746mmol)74．6％)3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮黄色固体；m．p．145-147℃；MS[M+H]+=329；和(0．070g(0．213mmol)21．3％)3-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因黄色油状物；MS[M+H]+=329。
实施例43-(6-甲氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因将0．204g(1．0mmol)2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]、0．20g(1．1mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐酸盐［《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]和0．30g(3．0mmol)三乙胺在10．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液室温搅拌60小时。然后将反应混合物倒入50ml冰／水混合物内，用60ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压蒸发并高真空干燥。所得残留物随后用二氯甲烷／己烷结晶，得到0．28g(0．9mmol)，90％，3-(6-甲氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因黄色固体；m．p．123-128℃。
实施例52，3-二甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用碘甲烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚，得到黄色泡沫状2，3-二甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=315。
实施例63-丁基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮由2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚和1-碘代丁烷、碳酸钾在DMF中室温反应制得；黄色固体物；m．p．158-161℃；MS[M+H]+=357；参见实施例7。
实施例73-(6-丁氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-碘代丁烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚，得到黄色固体3-丁基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；m．p．158-161℃；MS[M+H]+=357；和黄色油状物3-(6-丁氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=357。
实施例83-异丁基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在80℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-碘-2-甲基丙烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚，得到亮棕色油状3-异丁基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=357。
实施例93-异丙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-碘丙烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚，得到黄色油状3-异丙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=343。
实施例103-(2-氟-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在50℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-溴-2-氟乙烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚，得到黄色油状3-(2-氟-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=347。
实施例112-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在80℃和有碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，2，2-三氟乙基碘处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚，得到亮棕色油状2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=383。
实施例122-甲基-5-硝基-3-丙基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在50℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-氯丙烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚，得到黄色固体2-甲基-5-硝基-3-丙基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；m．p．164-170℃；MS[M+H]+=343。
实施例132-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈a)加热回流2．13g(9．80mmol)2-氰基-3，3-双(甲硫基)丙烯酸乙酯和1．80g(9．80mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]、1．19g(11．8mmol)三乙胺以及0．5g(3．6mmol)碳酸钾在15ml乙醇中的溶液8小时。然后蒸发反应混合物，并采用97∶3 v／v二氯甲烷和乙醚混合物作为洗脱剂硅胶层析残留物。从而得到2．0g(6．3mmol)，64％，E型和／或Z型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯淡黄色固体；m．p．88-93℃；MS[M]+=316。
b)将0．253g(0．80mmol)E型和／或Z型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)丙烯酸乙酯、0．199g(1．60mmol)硝酸胍和0．376g(2．40mmol)1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯在1．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于100℃下加热2小时。然后将反应混合物倒入10ml冰-水内，用1N盐酸酸化，滤出所形成的沉淀物，并依次用水和乙醚洗涤。由此得到0．180g(0．64mmol)，80％，2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．＞200℃MS[M]+=281。
实施例142，4-二氧代-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈将0．158g(0．50mmol)Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13 a)]、0．142g(0．50mmol)S-甲基硫脲硫酸盐和0．228g(1．50mmol)1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯在1．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于100℃下搅拌3小时。反应混合物随后倒入50ml冰-水内并过滤，滤液用1N盐酸酸化，尔后再次过滤。硅胶层析合并的残留物，使用2∶1v／v二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。由此得到0．063g(0．192mmol)，38％，Z型和／或E型2-氰基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-脲基-丙烯酸乙酯无色固体；m．p．183-186℃；MS[M]+=328；和0．0087g(0．031mmol)，6．1％，2，4-二氧代-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=283．实施例156-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈将0．070g(3．0mmol)钠溶于8．0ml乙醇，然后加入0．316g(1．0mmol)Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]和0．164g(2．0mmol)甲脒盐酸盐，并加热回流反应混合物4小时。蒸发溶剂之后，用30ml冰-水处理残留物，继而用1N盐酸处理，随后用50ml 95∶5v／v二氯甲烷与甲醇混合液提取三次。合并的有机提取液以硫酸镁干燥，并再次蒸发。尔后用硅胶层析如此形成的残留物，并使用98∶2v／v二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂。由此得到0．144g(0．054mmol)，54％，6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=266。
实施例164-氧代-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例15所述方法，在乙醇钠存在下，加热回流溶在乙醇中的Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13 a)]和硫脲，从而得到无色固体4-氧代-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=299。
实施例172-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈将0．158g(0．50mmol)Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]、0．0975g(1．0mmol)乙脒盐酸盐和0．235g(1．5mmol)1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯在1．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于100℃下搅拌2小时。反应混合物然后倒入30ml冰-水内，用1N盐酸酸化。滤出所形成的残留物，进而采用95∶5v／v二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂进行硅胶层析。由此得到0．0965g(0．34mmol)，69％，2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=281。
实施例182-环丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例15所述方法，在乙醇钠存在下，于回流状态在乙醇中用环丙基甲脒盐酸盐处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色固体2-环丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M]+=307。
实施例192-[5-氰基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-2-基]-乙酰胺类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用丙酰胺脒盐酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到淡黄色固体2-[5-氰基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-2-基]-乙酰胺；m．p．＞200℃；MS[M]+=324。
实施例206-氧代-2-苯硫基甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-(苯硫基)乙脒盐酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色固体6-氧代-2-苯硫基甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．189-194℃；MS[M+H]+=389。
实施例212-二甲氨基-6-氢代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1，1-二甲基-胍-硫酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色固体2-二甲氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=310。
实施例222-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙脒盐酸盐[PCT国际申请．WO 9503305A1 950202；CA 123256545]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色固体2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=440。
实施例236-氧代-2-丙基-4-(1，2，4，5-氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用丁脒盐酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色固体6-氧代-2-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．191-193℃；MS[M+H]+=309。
实施例242-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-羟基-丙脒盐酸盐(1∶1)[《四面体通信》(Tetrahedron Lett．)(1990)，31(14)，1969-72]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到淡黄色固体2-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．183．5-188℃；MS[M+H]+=311。
实施例252-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例15所述方法，在乙醇钠存在下，加热回流溶在乙醇中的Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]和1-乙基胍硫酸盐，得到无色非晶固体2-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M]+=310。
实施例261，2-二甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲基碘处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到粉红色固体1，2-二甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．155-158℃；MS[M]+=295。
实施例271-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、碘乙烷、N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾制备，系无色固体物；m．p．154．5-158℃；参见实施例28实施例284-乙氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用碘乙烷处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体物4-乙氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．106-109℃MS；[M]+=309；和无色固体1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．154．5-158℃。
实施例292-氨基-4-乙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈采用2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、碳酸钾、碘乙烷和N，N-二甲基甲酰胺反应制得，无色非晶固体；MS[M+H]+=310；参见实施例31。
实施例302-氨基-1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、碳酸钾、碘乙烷和N，N-二甲基甲酰胺反应制得；无色固体；m．p．195-203℃；MS[M+H]+=310；参见实施例31。
实施例311-乙基-2-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用碘乙烷处理2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈[实施例13b)]，得到无色非晶固体2-氨基-4-乙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=310；无色固体物2-氨基-1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．195-203℃；MS[M+H]+=310；以及无色非晶固体1-乙基-2-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=338。
实施例321-环丙基甲基-2-甲基-6-氢代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、溴甲基环丙烷、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺反应制得；为无色固体物；m．p．157-161℃；MS[M+H]+=335；参见实施例33。
实施例334-环丙基甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用溴甲基环丙烷处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体物1-环丙基甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．157-161℃；MS[M+H]+=335；和无色固体物4-环丙基甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．119-122℃；MS[M+H]+=335。
实施例341-烯丙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用烯丙基溴处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体物1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．141-144℃；MS[M+H]+=321。
实施例351-氰基甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、溴乙腈、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺反应制得；为无色固体物；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=320；参见实施例36。
实施例364-氰基甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用溴乙腈处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体物1-氰基甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=320；和无色非晶固体4-氰基甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=320。
实施例371-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-氯-2-二甲氨基乙烷盐酸盐处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体物1-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．134-139℃；MS[M+H]+=352。
实施例381-乙基-6-氧代-4-(1．2．4．5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、碘乙烷、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺反应制得；为淡黄色固体物；m．p．138-140℃；MS[M+H]+=295；参见实施例39。
实施例394-乙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用碘乙烷处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)，得到淡黄色固体物1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．138-140℃；MS[M+H]+=295；和无色非晶固体4-乙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=295。
实施例401-异丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-碘丙烷处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)，得到无色固体物1-异丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．152-154℃；MS[M+H]+=309。
实施例411-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-溴乙醇处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)，得到浅玫瑰色固体1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．167-171℃；MS[M+H]+=311。
实施例42[5-氰基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用溴乙酸甲酯处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)，得到淡黄色固体[5-氰基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯；m．p．156-160℃；MS[M+H]+=339。
实施例431-甲基-6-氢代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲基碘处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)，得到无色固体1-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．197-203℃；MS[M+H]+=281。
实施例442-氨基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例1所述方法，于140℃下，在N，N-二甲基甲酰胺／碳酸钾中，用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理2-氨基-6-氯-5-硝基-嘧啶-4-酚[《化学会志》(J．Chem．Soc．)1964，4769-4774]，得到黄色固体2-氨基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；m．p．275℃(分解)。
实施例45N-[5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-2-基]-乙酰胺60℃下，搅拌0．30g(1．0mmol)2-氨基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例44)在1．0ml乙酸酐和1．0ml吡啶中的溶液2小时。然后将反应混合物倒入25ml冰-水内，用1N盐酸溶液酸化。过滤所形成的残留物，并用水和乙醚洗涤。由此得到0．302g(0．88mmol)，88％，N-[5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-2-基]-乙酰胺黄色固体；m．p．＞200℃；MS[M]+=344。
实施例463-(6-甲氧基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因a)在0℃-5℃下，向0．396g(2．0mmol)4，6-二氯-5-硝基-嘧啶和0．367g(2．0mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中缓慢加入0．70ml(5．0mmol)三乙胺，在同样温度下搅拌反应混合物2小时。然后将反应混合物倒入50ml冰／水混合物内，用100ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。随后采用99∶1v／v二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗产物进行硅胶色谱纯化，从而得到0．54g(1．78mmol)，88．9％，3-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因黄色固体；m．p．165-171℃；MS[M+H]+=305。
(b)取0．305g(1．0mmol)3-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因悬浮在15ml甲醇中，用0．93ml(5mmol)甲醇钠的甲醇溶液(30％)处理。然后加热反应混合物至60℃反应20分钟，继而在室温下搅拌4小时。最后过滤。己烷洗涤所得结晶，尔后在高真空下干燥。从而得到0．260g(0．866mmol)，86．6％，3-(6-甲氧基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因黄色固体；m．p．147-150℃；MS[M+H]+=301。
实施例475-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚a)将0．183g(1．3mmol)4-甲氧基-苯甲醇溶于l0ml四氢呋喃，然后加入0．048g(1．1mmol)氢化钠分散物(55％／矿物油)，继而再加入0．305g(1．0mmol)3-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[实施例46(a)]的5ml四氢呋喃溶液。随后室温搅拌反应混合物2小时，倒入50ml冰／水混合物内，用50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，从而得到0．41g(1．3mmol)，100％，3-[6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因黄色固体；m．p．105-109℃；MS[M+H]+=407。
b)取0．10g(0．25mmol)3-[6-(4-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因溶于5．0ml甲醇，并用0．63ml 1．5M氯化氢／甲醇溶液处理，进而室温搅拌反应混合物2小时。滤出所形成的结晶，用己烷洗涤，高真空干燥后得到0．069g(0．241mmol)，98％，5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚黄色固体；m．p．＞200℃；MS[M-H]-=285。
实施例485-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基胺将0．305g(1．0mmol)3-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[实施例46(a)]溶于15ml四氢呋喃，用0．22ml 25％氨水溶液处理，并室温搅拌60小时。然后蒸发反应混合物至干，并将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用98∶2v／v二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂，从而得到0．219g(0．768mmol)，76．8％，5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基胺黄色固体；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=286。
实施例49甲基-[5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-胺类似实施例48所述方法，室温下，在四氢呋喃中用甲胺溶液(40％水溶液)处理3-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[实施例46(a)]，得到黄色固体甲基-[5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-胺；m．p．144-146℃；MS[M+H]+=300。
实施例50环丙基-[5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-胺类似实施例48，室温下，在四氢呋喃中用环丙胺处理3-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[实施例46(a)]，得到淡黄色固体环丙基-[5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-胺；m．p．135-138℃；MS[M+H]+=326。
实施例51[5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基硫基]-乙酸甲酯类似实施例48所述方法，在甲醇中，于回流条件下用巯基乙酸甲酯和三乙胺处理3-(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[实施例46(a)]，得到黄色固体[5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基硫基]-乙酸甲酯；m．p．113-115℃；MS[M+H]+=375。
实施例526-甲基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈将0．509g(3．3mmol)2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶、0．551g(3．0mmol)2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]和0．92g(6．6mmol)碳酸钾溶于3．0ml乙腈，加热回流16小时。然后冷却混合物至室温，倒入30ml冰／水混合物内，用50ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。进而使用4∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，从而得到0．724g(2．75mmol)，91．6％，6-甲基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈无色固体；m．p．78．5-80．7℃；MS[M]+=263。
实施例532-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-苄腈类似实施例52，在乙腈中，于回流条件下用碳酸钾处理三氟甲磺酸2-氰基-苯基酯[《有机化学杂志》(1992)，57(5)，1481-6]和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]，得到淡黄色固体2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-苄腈；m．p．68-74℃；MS[M]+=248。
实施例543-(3-硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例52，在乙腈中，于回流条件下用碳酸钾处理2-氯-3-硝基吡啶和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]，得到黄色固体3-(3-硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；m．p．129-136℃。
实施例552-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚-3-基)-烟腈类似实施例52，在乙腈中，于回流条件下用碳酸钾处理氯烟腈和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]，得到无色固体2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈；m．p．110-112．5℃；MS[M]+=249。
实施例563-(2-硝基-苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例52，在乙腈中，于回流条件下用碳酸钾处理三氟甲磺酸2-硝基-苯基酯[《有机化学杂志》(1992)，57(5)，1481-6]和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]，得到3-(2-硝基-苯基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因橙色油状物；MS[M+H]+=269。
实施例573-甲基-2，4-二氧代-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用O-甲基异脲半硫酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到淡黄色固体3-甲基-2，4-二氧代-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=297。
实施例583-(3，5-二硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例4所述方法，在室温和三乙胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中处理2-氯-3，5-二硝基-吡啶和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]，得到淡黄色固体3-(3，5-二硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；m．p．137-140℃；MS[M+H]+=315。
实施例591-甲氧基甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、氯甲基甲基醚、氢化钠和N，N-二甲基甲酰胺反应制得，无色固体物；m．p．160-162．5℃；MS[M]+=310；参见实施例60。
实施例604-甲氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈将0．085g(0．320mmol)6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1， 6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)溶于0．8ml N，N-二甲基甲酰胺，用0．023g(0．5mmol)氢化钠分散物(55％／矿物油)处理。然后-次性加入0．041g(0．5mmol)氯甲基-甲基-醚，室温搅拌反应混合物16小时，进而倒入30ml冰／水混合物内，用1N盐酸溶液酸化，并用30ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用30ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。然后采用9∶1v／v二氯甲烷和乙醚混合物作为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化如此获得的粗产物，从而得到0．043g(0．138mmol)，43％，1-甲氧基甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．160-162．5℃；MS[M]+=310；和0．021g(0．076mmol)，24％，4-甲氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．119-124．5℃；MS[M]+=280。
实施例616-氧代-1-[3-(2-氧代-氮杂庚环-1-基)-丙基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲脒盐酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十-碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)和无色固体6-氧代-1-[3-(2-氧代-氮杂庚环-1-基)-丙基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．139-140℃；MS[M+H]+=420。
实施例626-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氧-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例1所述方法，120℃下，在N，N-二甲基甲酰胺／碳酸钾中，用7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《(法)化学纪事》(Ann．Chem．(Pairs))(1966)，1(5／6)，221-54]处理2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]，得到黄色固体6-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；m．p．268-270℃(分解)；MS[M+H]+=361。
实施例632-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氢-1，3-二氧杂-7-氮杂-环庚并[f]茚-7-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例1所述方法，120℃下，在N，N-二甲基甲酰胺／碳酸钾中，用6，7，8，9-四氢-5H-1，3-二氧杂-7-氮杂-环庚并[f]茚盐酸盐[《杂环化学杂志》(1972)，9(3)，617-21]处理2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]，得到淡黄色固体2-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氢-1，3-二氧杂-7-氮杂-环庚并[f]茚-7-基)-3H-嘧啶-4-酮；m．p．258-262℃(分解)；MS[M+H]+=345。
实施例642-甲基-5-硝基-6-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(由2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]和氢溴酸(48％水溶液)在乙酸中室温反应制得)，得到黄色固体2-甲基-5-硝基-6-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；m．p．237-238℃(分解)；MS[M+H]+=346。
实施例653-(2-甲基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-7-磺酰胺类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-7-磺酰胺[德国专利公开DE 1921737]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(由2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]和氢溴酸(48％水溶液)在乙酸中室温反应制得)，得到淡黄色固体3-(2-甲基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-7-磺酰胺；m．p．268-270℃(分解)；MS[M+H]+=380。
实施例666-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-7-基胺[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(由2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]和氢溴酸(48％水溶液)在乙酸中室温反应制得)，得到黄色固体6-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；m．p．218-220℃(分解)；MS[M+H]+=316。
实施例676-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈将0．160g(0．516mmol)2-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例24)、0．084g(1．0mmol)3，4-二氢-2H-吡喃和0．130g(0．516mmol)甲苯-4-磺酸吡啶鎓盐溶于5．0ml二氯甲烷，在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倒入30ml冰／碳酸氢钠稀水溶液的混合物内，用20ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用1NHCl溶液洗涤两次，继而再用碳酸氢钠稀水溶液洗涤两次，硫酸镁干燥和减压蒸发。由此得到0．176g(0．446mmol)，87％，6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．185-187℃。
实施例684-乙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-嘧啶-5-甲腈采用6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、乙基碘、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺反应制得；为无色非晶固体；MS[M+H]+=423；参见实施例69。
实施例691-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙基碘处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例67)，得到无色非晶固体1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=423；和无色非晶固体4-乙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=423。
实施例701-乙基-2-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈将0．144g(0．341mmol)1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例69)溶于2．5ml甲醇，用0．45 m1 1．5M HCl的甲醇溶液处理。室温搅拌30分钟后，加入250mg碳酸氢钠固体粉末，然后蒸发反应混合物至干。将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用95∶5v／v二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，从而得到0．115g(0．341mmol)，100％，1-乙基-2-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈无色固体物；MS[M+H]+=339；m．p．114-115℃。
实施例714-乙氢基-2-(2-羟基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，用1．5N HCl／甲醇溶液处理4-乙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-［2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-嘧啶-5-甲腈(实施例68)，得到无色固体物4-乙氧基-2-(2-羟基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=339；m．p．108-111℃。
实施例724-(2-羟基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-嘧啶-5-甲腈采用6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、2-溴乙醇、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺制得，系无色泡沫状物质；MS[M+H]+=439；参见实施例73。
实施例731-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-溴-乙醇处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例67)，得到无色泡沫状4-(2-羟基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=439；和黄色泡沫状1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=439。
实施例741，2-双(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，用HCl的甲醇溶液处理1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例73)，得到无色固体1，2-双(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=355；m．p．164℃。
实施例754-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-羟基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，用HCl的甲醇溶液处理4-(2-羟基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-嘧啶-5-甲腈(实施例72)，得到无色固体4-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-羟基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=355；m．p．118-120℃。
实施例764-(1，2，4、5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理4-氯-嘧啶-5-甲腈(由4-羟基-5-嘧啶-甲腈与磷酰氯、五氯化磷和N-乙基-N，N-二异丙基胺在乙腈中于回流条件下反应制得)，得到灰白色固体4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=251；m．p．148-150℃。
实施例776-(7-氯-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(由2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]和氢溴酸(48％水溶液)在乙酸中于室温下反应制得)，得到黄色固体6-(7-氯-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；m．p．218℃(分解)；MS[M+H]+=335。
实施例782-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、2，2，2-三氟乙基碘、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺制得，系淡黄色固体；m．p．186-188℃；MS[M+H]+=363；参见实施例79。
实施例792-甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，于80℃在N，N-二甲基甲酰胺中用2，2，2-三氟乙基碘处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到淡黄色固体2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．186-188℃；MS[M+H]+=363；和无色固体2-甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．108-110℃；MS[M+H]+=363。
实施例802-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-羟基-丙脒盐酸盐(1∶1)[《四面体通信》(1990)，31(14)，1969-72]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙基酯[实施例13a)]，除得到2-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例24)外，还得到无色固体2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．215-218℃(分解)；MS[M+H]+=341。
实施例811-乙基-2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、乙基碘、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺制备，为无色固体物；m．p．154-159℃；MS[M+H]+=369；参见实施例82。
实施例824-乙氧基-2-(2 -甲硫基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙基碘处理2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例80)，得到无色固体物1-乙基-2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．154-159℃；MS[M+H]+=369；以及无色固体4-乙氧基-2-(2-甲硫基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．102-104℃；MS[M+H]+=369。
实施例831-(2-羟基-乙基)-2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈采用2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺、溴乙醇制备，系无色非晶固体；MS[M+H]+=385；参见实施例84。
实施例844-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲硫基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-溴-乙醇处理2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例80)，得到淡黄色非晶固体1-(2-羟基-乙基)-2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+M]+=385；和淡黄色固体4-(2-羟基-乙氧基)-2-(2-甲硫基-乙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．93-99℃；MS[M+H]+=385。
实施例853-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮由2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚与2-溴乙醇、碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中反应制得，黄色固体物；m．p．151-155℃；MS[M+H]+=345；参见实施例86。
实施例862-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙醇类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-溴乙醇处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，得到黄色固体3-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；m．p．151-155℃；MS[M+H]+=345；和淡黄色固体2-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙醇；m．p．113℃(分解)；MS[M+H]+=345。
实施例873-(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶[《金属有机化学杂志》(J．Organomet．Chem．)(1996)，517(1-2)，25-36]，得到黄色固体3-(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=284；m．p．87-88℃。
实施例882-(2-甲硫基-乙基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理2-(2-甲硫基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例80)，得到无色固体2-(2-甲硫基-乙基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．97-100℃；MS[M+H]+=423。
实施例892-甲硫基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈a)将0．475g(1．50mmol)E型和／或Z型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]溶于8．0ml二氯甲烷，用0．712g(3．30mmol)间-氯过苯甲酸处理。室温搅拌18小时后，将反应混合物倒入30ml冰／碳酸钠稀水溶液的混合物内，用20ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相以硫酸镁干燥并减压蒸发。进而采用1∶1v／v乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，经乙醚结晶后，得到0．115g(0．330mmol)，22％，E型和／或Z型2-氰基-3-甲磺酰基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯淡黄色固体；MS[M+H]+=349；m．p．80℃。
b)将0．100g(0．287mmol)E型和／或Z型2-氰基-3-甲磺酰基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯、0．082mg(0．287mmol)S-甲基异硫脲硫酸盐和0．107mg(1．03mmol)三乙胺溶于2．0ml乙醇，并加热回流6小时。冷却至室温后，蒸发反应混合物至干，倒入1N HCl溶液内，用20ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相以硫酸镁干燥并减压蒸发。然后采用95∶5v／v二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂，将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，经乙酸乙酯结晶后，得到0．012g(0．039mmol)，14％，2-甲硫基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈无色固体；MS[M+H]+=313；m．p．＞250℃。
实施例906-(7-甲氢基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例4所述方法，室温及N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(由2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[《瑞士化学学报》(1958)，41，1806]和氢溴酸(48％水溶液)在乙酸中室温下反应制得)，得到黄色固体6-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；m．p．243℃(分解)；MS[M+H]+=331。
实施例91二甲基-{2-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-胺采用2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚和1-氯-2-二甲氨基-乙烷盐酸盐、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺制备；系黄色油状物；MS[M+H]+=372；参见实施例92。
实施例923-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在50℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-氯-2-二甲氨基-乙烷盐酸盐处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，得到二甲基-{2-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-胺，为黄色油状物；MS[M+H]+=372；和黄色非晶固体3-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=372。
实施例933-[2-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因采用2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚与4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺制备，为黄色油状物；MS[M+H]+=414；参见实施例94。
实施例942-甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在50℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，得到黄色油状形式的3-[2-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=414；和黄色固体2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；m．p．143-145℃；MS[M+H]+=414。
实施例954-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例67)，得到黄色油状物4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=477。
实施例962-(2-羟基-乙基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2．2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，用1．5N HCl甲醇溶液处理4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例95)，得到无色固体2-(2-羟基-乙基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=393；m．p．114-116℃。
实施例972-羟甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，110℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-羟基乙脒盐酸盐[《美国化学会志》(J．Amer．Chem．Soc．)68，2393-2395(1946)]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13 a)]，得到无色固体2-羟甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．196-198℃；MS[M]+=296。
实施例982，3-二乙基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮由3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮和甲基碘、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂在四氢呋喃中反应制得；系黄色油状物；MS[M+H]+=343；参见实施例99。
实施例993-乙基-2-异丙基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮将0．328g(1．0mmol)3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例2)溶于10．0ml四氢呋喃，并在氩气氛下冷却此溶液至-70℃，用1．2ml1．0M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的四氢呋喃溶液处理，于-70℃搅拌120分钟后，并用0．095ml(1．5mmol)甲基碘处理。然后使反应混合物升温至室温，继续搅拌过夜，随后倒入50ml冰／水混合物内，进而用100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。尔后采用9∶1-1∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，从而得到0．055g(0．161mmol)，16．1％，2，3-二乙基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮黄色油状物；MS[M+H]+=343；和0．012g(0．034mmol)，3．4％，3-乙基-2-异丙基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮黄色油状物；MS[M+H]+=357。
实施例1003-(4-丁基-5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因将0．283g(1．0mmol)3-(5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例87)溶于10．0ml四氢呋喃，在氩气氛下冷却此溶液至-70℃，用0．94ml 1．6M正丁基锂的正己烷溶液处理，进一步于-70℃搅拌120分钟，然后升温至室温，继续搅拌过夜。随后倒入50ml冰／水混合物内，用100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。进而采用98∶2-9∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化。从而得到0．071g(0．2l mmol)，21％，3-(4-丁基-5-甲基-3-硝基-吡啶-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因黄色油状物；MS[M+H]+=340。
实施例1016-(6-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因[《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)(1984)，27(7)，918-21]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(见实施例66)，得到黄色固体6-(6-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=331。
实施例1022-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙基胺a)将0．300g(1．00mmol)2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)、0．194g(1．20mmol)N-叔丁氧羰基-氨基乙醇和0．371g(1．40mmol)三苯膦溶于15．0ml四氢呋喃，冷却此溶液至2℃，用0．306g(1．30mmol)偶氮二羧酸二叔丁酯处理。然后升温反应混合物至室温，继续搅拌22小时。随后倒入50ml冰／水混合物内，用l00ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。进而采用95∶5-4∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化。从而得到含有杂质的{2-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯黄色固体；MS[M+H]+=444。
b)将a)中制得的不纯物{2-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯溶于10．0ml甲醇，用5．96ml 1．56M氯化氢的甲醇溶液处理，并在室温下搅拌反应混合物72小时。随后倒入50ml冰／水混合物内，用碳酸氢钠溶液中和，进而用100ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。进而采用9∶1-0∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化。从而得到0．058g(0．169mmol)；浅黄色油状物2-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-乙胺，两步总收率16．9％；MS[M+H]+=344。
实施例1034-(溴-二氟-甲氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例60所述方法，在室温和氢化钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用二溴-二氟-甲烷处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例15)，得到无色固体4-(溴-二氟-甲氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．95-100℃；MS[M+H]+=396。
实施例1046-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例67所述方法，室温下，在二氯甲烷中用3，4-二氢-2H-吡喃和甲苯-4-磺酸吡啶鎓盐处理2-羟甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例97)，得到无色固体6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．179．5-183℃；MS[M+H]+=381。
实施例1054-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈在碳酸钾存在下，于N，N-二甲基甲酰胺中由6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例104)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯反应制得，系无色非晶固体；MS[M+H]+=463；参见实施例106。
实施例1066-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例104)，得到无色非晶固体4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=463；和无色非晶固体6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=463。
实施例1072-羟甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，室温下，用氯化氢的甲醇溶液处理4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例105)，得到无色固体2-羟甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．106-110℃，MS[M+H]+=378。
实施例1082-羟甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，室温下，用氯化氢的甲醇溶液处理6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例106)，得到无色固体2-羟甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．181-185℃；MS[M+H]+=378。
实施例1091-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中由2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例13)与烯丙基溴室温反应制得，系无色固体物；m．p．＞200℃；MS[M]+=321；参见实施例111。
实施例1101-烯丙基-2-烯丙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中由2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例13)与烯丙基溴室温反应制得，系无色固体物；m．p．181-182．5℃；MS[M]+=361；参见实施例111。
实施例1114-烯丙氧基-2-氨基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用烯丙基溴处理2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例13)，得到无色固体1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M]+=321；无色固体物1-烯丙基-2-烯丙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．181-182．5℃；MS[M]+=361；以及无色非晶固体4-烯丙氧基-2-氨基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=322。
实施例1121-烯丙基-2-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙基碘处理1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)，得到无色固体物1-烯丙基-2-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．172-177℃；MS[M+H]+=350。
实施例1131-烯丙基-2-(烯丙基-乙基-氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙基溴处理1-烯丙基-2-烯丙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例110)，得到无色固体物1-烯丙基-2-(烯丙基-乙基-氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．138．5-140．5℃；MS[M+H]+=390。
实施例1141-环丙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用N-1-环丙基乙脒盐酸盐(由乙亚胺酸乙酯盐酸盐和环丙胺在乙醇中回流制得，以反应产物粗品形式使用)和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z型和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到淡黄色固体1-环丙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．177-179℃；MS[M+H]+=321。
实施例1155-乙基-6-甲基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈类似实施例1所述方法，在120℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理2-氯-5-乙基-6-甲基-烟腈[《药物化学杂志》，(1992)，35(21)，3784-91]，得到淡黄色油状物5-乙基-6-甲基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈；MS[M+H]+=292。
实施例1165-氧代-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-亚氨基咪唑烷氢溴酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13 a)]，得到无色固体5-氧代-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=308。
实施例1175-氧代-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，5-二氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-氨基咪唑硫酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13 a)]，得到淡棕色固体5-氧代-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，5-二氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=306。
实施例1181-甲基-5-氧代-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用硫酸二甲酯处理5-氧代-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲腈(实施例116)，得到无色固体1-甲基-5-氧代-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-甲腈；m．p．174-177℃；MS[M+H]+=322。
实施例1193-[2-甲基-5-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例3所述方法，在80℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，2，2-三氟乙基碘处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，除得到2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例11)外，还得到3-[2-甲基-5-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因，系淡黄色油状物；MS[M+H]+=383。
实施例1201-烯丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并［d]吖庚因-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)，得到无色固体1-烯丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．186-191℃；MS[M+H]+=404。
实施例1216-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈由2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲腈(实施例13)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯在N，N-二甲基甲酰胺中以及有碳酸钾存在下室温反应制得，无色固体物；m．p．＞200℃；MS[M]+=446；参见实施例122。
实施例1222-氨基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，于室温以及碳酸钾存在的条件下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例13)，得到无色固体2-氨基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．145．3-146．9℃；MS[M+H]+=364；和无色固体6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=446。
实施例1236-(7-氟-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例4所述方法，于室温及N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(参见实施例66)，得到淡黄色固体6-(7-氟-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=319。7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因的制备上面所用的7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因按下述反应顺序制备ⅰ)在钯／碳存在下，在甲醇中用氢气催化还原1-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]，得到1-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮；ⅱ)在二氯甲烷中用四氟硼酸亚硝鎓盐处理1-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮，进而在180℃下于沸腾的1，2-二氯苯中分解如此形成的四氟硼酸重氮盐，得到1-(7-氟-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮；ⅲ)在甲醇中利用盐酸(37％水溶液)回流除去乙酰基官能团，将1-(7-氟-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮转化为7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因。
实施例1241-(2-羟基-乙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈由2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲腈(实施例17)和2-溴乙醇在乙腈中以及碳酸钾存在下回流反应制得，系无色固体；m．p．164-167．5℃；MS[M]+=325；参见实施例125。
实施例1254-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在回流条件和碳酸钾存在下，在乙腈中用2-溴乙醇处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，制得黄色固体4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．86．7-92．3℃；MS[M]+=325；和无色固体1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．164-167．5℃；MS[M]+=325。
实施例1264-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-3-甲腈类似实施例17所述方法，在N，N-二甲基甲酰胺中，于100℃用2-亚氨基吡咯烷盐酸盐[《药物化学杂志》(1996)，39，669-672]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色固体4-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-3-甲腈；m．p．184-190．5℃；MS[M+H]+=307。
实施例1274-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因-3-甲腈类似实施例17所述方法，在N，N-二甲基甲酰胺中，于100℃用2-亚氨基高哌啶氢碘酸盐[《药物化学杂志》(1996)，39，669-672]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色非晶固体4-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶[1，2-a]吖庚因-3-甲腈；MS[M+H]+=335。
实施例1284-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲腈类似实施例17所述方法，在N，N-二甲基甲酰胺中，于100℃用2-亚氨基哌啶盐酸盐[《药物化学杂志》(1996)，39，669-672]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理Z和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到黄色固体4-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲腈；m．p．136．5-139．5℃；MS[M+H]+=321。
实施例1295-乙基-6-羟甲基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈由5-乙基-6-甲基-1-氧基(oxy)-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈和三氟乙酸酐在二氯甲烷中回流制得，系淡棕色油状物；MS[M+H]+=308；参见实施例130。
实施例130三氟乙酸5-氰基-3-乙基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-吡啶-2-基甲基酯加热回流0．30g(0．98mmol)5-乙基-6-甲基-1-氧基(oxy)-2-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈和3．0g(14．2mmol)三氟乙酸酐在3．0ml二氯甲烷中的溶液20小时。然后蒸发反应混合物，并通过硅胶层析残留物，使用99∶1v／v二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。从而得到0．32g(0．80mmol)，82％，三氟乙酸5-氰基-3-乙基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-吡啶-2-基甲基酯，为一黄色油状物；MS[M+H]+=404；和0．053g(0．17mmol)，18％，5-乙基-6-羟甲基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)烟腈(淡棕色油状物)；MS[M+H]+=308。5-乙基-6-甲基-1-氧基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)烟腈的制备上面使用的5-乙基-6-甲基-1-氧基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈按照下述反应顺序制备ⅰ)回流条件下，在三氟乙酸中用过氧化氢处理2-氯-5-乙基-6-甲基-烟腈[《药物化学杂志》(1992)，35(21)，3784-91]，得到2-氯-5-乙基-6-甲基-1-氧基-烟腈；ⅱ)类似实施例4所述方法，于室温及N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理2-氯-5-乙基-6-甲基-1-氧基-烟腈，得到黄色固体5-乙基-6-甲基-1-氧基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-烟腈；m．p．162-166℃；MS[M]+=307。
实施例1313-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因由6-(7-氟-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例123)与碘乙烷和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中于室温下反应制得；淡黄色非晶固体；MS[M+H]+=347；参见实施例132。
实施例1323-乙基-6-(7-氟-1，2，4，5四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，于室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用碘乙烷处理6-(7-氟-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例123)，得到黄色油状3-乙基-6-(7-氟-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=347；以及淡黄色非晶固体3-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=347。
实施例1331-烯丙基-6-氧代-2-(苯氧基-乙氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈将0．100g(0．311mmol)1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)、0．0738g(0．367mmol)2-苯氧基乙基溴和0．0887g(0．662mmol)碳酸钾在1．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液室温搅拌48小时。反应混合物然后倒入30ml冰水内，用1N盐酸酸化，继而用50ml乙酸乙酯提取三次。以硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯相，进而减压蒸发。使用1∶1v／v二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂将残留物通过硅胶层析，然后以乙醚结晶。从而得到0．063g(0．143mmol)，46％，1-烯丙基-6-氧代-2-(2-苯氧基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．157-160℃；MS[M+H]+=442。
实施例1346-氧代-2-(2-苯氧基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈向0．050g(0．113mmol)1-烯丙基-6-氧代-2-(2-苯氧基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例133)、0．0005g(0．0023mmol)乙酸钯(Ⅱ)和0．0012g(0．0045mmol)三苯膦在2．0ml四氢呋喃中的悬液内加入0．0065g(0．283mmol)硼氢化锂，并室温搅拌反应混合物1小时。然后用数滴丙酮处理，倒入30ml冰水内，用50ml乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸发。然后使用95∶5v／v二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂硅胶层析所形成的残留物，并用乙酸乙酯／乙醚结晶。从而得到0．028g(0．070mmol)，62％，6-氧代-2-(2-苯氧基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，米色固体；n p．＞200℃；MS[M+H]+=402。
实施例1354-烯丙氧基-2-二烯丙基氨基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-溴-1-丙烯处理2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈[实施例13b)]，得无色固体4-烯丙氧基-2-二烯丙基氨基-6-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．125．9-130．0℃；MS[M+H]+=402。
实施例136(S)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈由2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲腈(实施例17)与(R)-(-)-2，2-二甲基-4-(羟甲基)-1，3-二氧戊环-对-甲苯磺酸酯和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中于室温反应制得，为无色固体；m．p．166．2-168．3℃；MS[M+H]+=395；参见实施例137。
实施例137(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用(R)-(-)-2，2-二甲基-4-(羟甲基)-1，3-二氧戊环-对-甲苯磺酸酯处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二环戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．109．8-111．5℃；MS[M+H]+=395；和无色固体(S)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．166．2-168．3℃；MS[M+H]+=395。
实施例138N-[1-烯丙基-5-氰基-6-氢代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-2-基]-甲酰胺由1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺于130℃下反应制得，为黄色非晶固体；MS[M]+=349；参见实施例139实施例1392-氨基-6-氧代-1-[Z]-丙烯基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲腈在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中130℃加热1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)，得到黄色非晶固体N-[1-烯丙基-5-氰基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-2-基]-甲酰胺；MS[M]+=349；和无色固体2-氨基-6-氧代-1-[Z]-丙烯基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=322。
实施例1401-烯丙基-6-氧代-2-(3-苯氧基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例133所述方法，于室温和碳酸钾存在下，在N，N-二-甲基甲酰胺中用3-苯氧基丙基溴处理1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)，得到无色固体1-烯丙基-6-氧代-2-(3-苯氧基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．157-159℃；MS[M+H]+=456。
实施例1416-氢代-2-(3-苯氧基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例134所述方法，在四氢呋喃中用硼氢化锂、乙酸钯(Ⅱ)和三苯膦处理1-烯丙基-6-氧代-2-(3-苯氧基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例140)，得到无色固体6-氧代-2-(3-苯氧基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．175-180℃；MS[M+H]+=416。
实施例1424-烯丙氧基-2-(3-苯氧基-丙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例133所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中于130℃下用3-苯氧基丙基溴处理4-烯丙氧基-2-氨基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例111)，得到无色非晶固体4-烯丙氧基-2-(3-苯氧基-丙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=456。
实施例1434-烯丙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例133所述方法，于室温及氢化钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理4-烯丙氧基-2-氨基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例111)，得到无色非晶固体4-烯丙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=404。
实施例144(S)-1-(2、3-二羟基-丙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，室温下，用1．5N氯化氢／甲醇溶液处理(S)-1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例136)，得到无色非晶固体(S)-1-(2，3-二羟基-丙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=355。
实施例145(R)-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，在室温下用1．5N氯化氢／甲醇溶液处理(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例137)，得到无色非晶固体(R)-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=355。
实施例1461-烯丙基-2-(氰基甲基-氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，于室温及氢化钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用溴乙腈处理1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)，得到无色固体1-烯丙基-2-(氰基甲基氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．198-203℃；MS[M+H]+=361。
实施例1474-氨基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈a)类似实施例13a)所述方法，在碳酸钾存在下，在二甲亚砜中于80℃用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理[双(甲硫基)亚甲基]丙二腈，得到淡黄色固体2-[甲硫基-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-亚甲基]-丙二腈；m．p．129-132．5；MS[M+H]+=270。b)类似实施例13b)所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙脒盐酸盐和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯处理2-[甲硫基-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-亚甲基]-丙二腈，得到淡黄色固体4-氨基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=280。
实施例1482-甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例133所述方法，在氢化钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中于60℃下用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理4-氨基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例147)，得到无色非晶固体2-甲基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=362。
实施例1494-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例46a)所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中于50℃下用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈[《杂环化学杂志》(1971)，8，445-453]，得到无色固体4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．144-150℃；MS[M+H]+=331。
实施例1503-[2-乙基-5-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例99所述方法，在-70℃～室温下，在四氢呋喃中用双(三甲基甲硅烷基)氨化锂和甲基碘处理3-[2-甲基-5-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例119)，得到无色油状物3-[2-乙基-5-硝基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=397。
实施例1511-烯丙基-6-氢代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例133所述方法，室温下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐和氢化钠处理1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)，得到淡黄色固体1-烯丙基-6-氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=413。
实施例1521-烯丙基-2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例133所述方法，100℃下在N，N-二甲基甲酰胺中，用甲磺酸2-乙氧基乙基酯和碳酸钾处理1-烯丙基-2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例109)，得到1-烯丙基-2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，为淡黄色非晶固体；MS[M+H]+=394。
实施例1532-(氰基甲基-氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例134所述方法，室温下，在四氢呋喃中用硼氢化锂、乙酸钯(Ⅱ)和三苯膦处理1-烯丙基-2-(氰基甲基-氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例146)，得到淡棕色固体2-(氰甲基-氨基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=321。
实施例154N-[5-氰基-1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-2-基]-甲酰胺将0．104g(0．336mmol)2-氨基-1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例30)、0．6ml甲酸乙酯和0．093g(0．67mmol)碳酸钾在1．2ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液于120℃下搅拌30小时。然后将反应混合物倒入30ml冰／1N氯化氢溶液内，并过滤。使用1∶1v／v二氯甲烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂硅胶层析所得残留物，并用乙醚结晶。从而得到0．038g(0．113mmol)，33．5％，N-[5-氰基-1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-2-基]-甲酰胺无色固体；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=338。
实施例1554-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，于80℃在乙醇中用乙醇胺处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色泡沫状4-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=356。
实施例1564-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，在碳酸钾存在下，于90℃下在二氧六环中用1-(3-氨基丙基)-咪唑处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色固体4-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．131．0-133．5℃；MS[M+H]+=420。
实施例1575-甲硫基-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲腈盐酸盐90℃下搅拌0．160g(0．41mmol)4-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例155)和0．5ml(6．8mmol)亚硫酰氯在5．0ml氯仿中的溶液2小时。然后减压蒸发反应混合物，进而悬浮在二氯甲烷内，滤出不溶的结晶。从而得到0．050g(0．134mmol)，33％，5-甲硫基-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2，3-二氢-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲腈盐酸盐黄色固体；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=374。
实施例1583-(2-甲基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-1-酮类似实施例4所述方法，于室温及N-乙基二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-1-酮盐酸盐(1∶1)[《化学会志，柏尔金汇刊》(J．Chem．Soc．，PerkinTrans．)1(1975)，(7)，622-6]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(参见实施例66)，得到淡黄色非晶固体3-(2-甲基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-1-酮；MS[M+H]+=315。
实施例159[外消旋]-6-(1-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例4所述方法，于室温及N-乙基二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用[外消旋]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-1-醇[《化学会志，柏尔金汇刊》(J．Chem．Soc．，PerkinTrans．)1(1975)，(7)，622-6]处理6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(参见实施例66)，得到淡黄色固体[外消旋]-6-(1-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；m．p．＞200℃；MS[M-H]+=315。
实施例1602-甲硫基-4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用3-(3-吡啶基)-1-丙醇处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到浅棕色油状2-甲硫基-4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=432。
实施例1612-甲硫基-4-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色固体2-甲硫基-4-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．126-128．5℃；MS[M+H]+=424。
实施例1624-(4-甲基-戊氧基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用4-甲基-1-戊醇处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色油状4-(4-甲基-戊氧基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=397。
实施例1632-甲硫基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用4-(2-羟基乙基)-吗啉处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色油状2-甲硫基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=426。
实施例1644-氨基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，室温下，用氨水处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色固体4-氨基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=312。
实施例1654-烯丙氧基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用烯丙基醇处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色固体4-烯丙氧基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．102．6-104．8℃；MS[M+H]+=353。
实施例1662-甲硫基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温和氢化钠存在下，在四氢呋喃中用三氟乙醇处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色固体2-甲硫基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．107．9-110．5℃；MS[M+H]+=395。
实施例1672-甲硫基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，在碳酸钾存在下，在二氧六环中90℃下用氨基乙基-吗啉处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色非晶固体2-甲硫基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=425。
实施例1684-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温和氢化钠存在下，在四氢呋喃中用二甘醇单甲醚处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色非晶固体4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=371。
实施例169[外消旋]-3-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-1-醇由[外消旋]-6-(1-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例159)与碘乙烷、碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中于室温下反应制得；为淡黄色油状物；MS[M+H]+=345；参见实施例170。
实施例170[外消旋]-3-乙基-6-(1-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，于室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用碘乙烷处理[外消旋]-6-(1-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例159)，得到黄色非晶固体[外消旋]-3-乙基-6-(1-羟基-1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=345；和淡黄色油状[外消旋]-3-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-1-醇；MS[M+H]+=345。
实施例1714-氯-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用2，2，2-三氟乙醇处理4-氯-2-甲磺酰基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈，得到无色固体4-氯-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．165-167℃；MS[M+H]+=383。4-氯-2-甲磺酰基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈的制备室温下，在二氯甲烷中用间-氯过苯甲酸氧化4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，得到无色固体4-氯-2-甲磺酰基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=363。
实施例1722-(3-苯氧基-丙氧基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用3-苯氧基丙醇处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，得到无色油状2-(3-苯氧基-丙氧基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=499。2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈的制备室温下，在二氯甲烷中用间-氯过苯甲酸氧化2-甲硫基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例166)，得到无色固体2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．166-169℃；MS[M+H]+=427。
实施例1732-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，于室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用3-(3-吡啶基)-1-丙醇处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色油状2-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=484。
实施例1742-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，于50℃下，在四氢呋喃中用4-(3-氨基丙基)吗啉处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色油状2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=491。
实施例1755-甲硫基-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-8-甲腈将0．30g(0．83mmol)4-肼基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈悬浮在1．0ml原甲酸三乙酯内，110℃搅拌反应混合物24小时。随后减压蒸发，所得残留物通过硅胶层析纯化，使用95∶5v／v二氯甲烷与甲醇混合液作为洗脱剂，得到0．183g(0．54 mmol)，66％，5-甲硫基-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-8-甲腈，系-浅棕色固体；m．p．＞200℃；MS[M]+=336。4-肼基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈的制备100℃下，在二氧六环和水混合物中加热4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)和水合肼，得橙色固体4-肼基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=327。
实施例1762-甲基-4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈-180℃下，在0．20g(0．71mmol)2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)和0．037g(0．86mmol)氢化钠分散物(55％／矿物油)在2．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物内加入冷凝的3．0ml四氟乙烯，然后在高压釜内于120℃加热反应混合物16小时。其后将它们倒入50ml冰／1N HCl混合物内，用50ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相再用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。将如此获得的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用己烷／乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，从而得到0．025g(0．066mmol)，9．3％，黄色非晶固体2-甲基-4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=381。
实施例1771-二甲氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例17所述方法，100℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙酰胺二甲腙[《杂环化学杂志》18，319(1981)]和1，8-二氮杂双环[5．4．0]十-碳-7-烯处理Z和／或E型2-氰基-3-甲硫基-3-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯[实施例13a)]，得到无色固体1-二甲氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．134．4-136．3℃；MS[M]+=324。
实施例1784-氟-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈-180℃下，在0．40g(1．42mmol)2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)和0．296g(2．14mmol)碳酸钾在3．0ml N，N二甲基甲酰胺中的混合物内加入3．0ml四氟乙烯冷凝物，然后在高压釜内于100℃下加热反应混合物72小时。其后将它们倒入50ml冰／1N HCl混合物内，用50ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相再用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。将如此获得的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，从而得到0．097g(0．034mmol)，2．4％，浅黄色非晶固体4-氟-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M]+=282。
实施例1792-环丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈在碳酸钾存在下，由2-环丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例18)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应制得，系无色固体；m．p．116．5-118℃；MS[M+H]+=389；参见实施例1802-环丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理2-环丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例18)，得到无色固体2-环丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．176-179．5℃；MS[M+H]+=389；和无色固体2-环丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，m．p．116．5-118℃；MS[M+H]+=389。
实施例1812-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在四氢呋喃中用2-吗啉-4-基-乙基胺处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=477。
实施例1822-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，2-二氢-嘧啶-5-甲腈将0．050g(0．12mmol)2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)溶于3．0ml二氧六环，用0．04ml 6M氢氧化钾水溶液处理，并于80℃搅拌反应混合物16小时。随后减压蒸发，加入50ml水，且将混合物用50ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水再洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。所得残留物用二氯甲烷结晶，得到0．030g(0．082mmol)，69％，2-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，2-二氢-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．196-198℃；MS[M]+=365。
实施例1836-氧代-2-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈在碳酸钾存在下，由6-氧代-2-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲腈(实施例23)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应制得，系无色固体物；m．p．165-167℃；MS[M+H]+=391；参见实施例184。
实施例1842-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理6-氧代-2-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例23)，得到无色固体6-氧代-2-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．165-167℃；MS[M+H]+=391；和无色固体2-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．104-106℃；MS[M+H]+=391。
实施例185[外消旋]-乙酸3-(1-乙基-2-甲基-5-硝基-6-氢代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-1-基酯室温下，在二氯甲烷中用乙酸酐和三乙胺处理[外消旋]-3-乙基-6-(1-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(实施例170)，得到淡黄色泡沫状[外消旋]-乙酸3-(1-乙基-2-甲基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因-1-基酯；MS[M+H]+=387。
实施例1863-(3-羟基-丙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮由2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)和3-氯-1-丙醇、碘化钾、碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中于50℃下反应制得，为黄色油状物；MS[M+H]+=359；参见实施例187。
实施例1873-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丙-1-醇类似实施例3所述方法，50℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-氯-1-丙醇、碘化钾和碳酸钾处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，得到黄色油状物3-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丙-1-醇；MS[M+H]+=359；和黄色油状物3-(3-羟基-丙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=359。
实施例1882-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，在二氧六环中用4-(2-氨基乙基)-吗啉于80℃下处理4-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈15小时，得到橙色非晶固体2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=508。4-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈的制备类似实施例47a)所述方法，在氢化钠存在下，在四氢呋喃中于40℃下用4-(2-羟基乙基)-吗啉处理4-氯-2-甲磺酰基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色非晶固体4-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=414。
实施例1892-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在二噁烷中用2-(吡啶-2-基氧基)-乙基胺处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体2-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=485。
实施例1902-(2-羟基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在二噁烷中用乙醇胺处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=408。
实施例191(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在二噁烷中用1-(3-氨基丙基)-咪唑处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=472。
实施例1925-甲硫基-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲腈80℃下，搅拌0．120g(0．27mmol)4-氨基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例164)在0．390ml(2．7mmol)氯乙醛溶液(45％水溶液)中形成的悬浮液2小时。然后减压蒸发反应混合物，进而再悬浮在乙醚和己烷混合液中，滤出不溶性结晶。所得残留物进一步通过硅胶色谱纯化，使用95∶5v／v二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂，从而得到0．065g(0．194mmol)，72．3％，5-甲硫基-7-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-咪唑并[1，2-c]嘧啶-8-甲腈，浅棕色非晶固体；MS[M+H]+=336。
实施例1933-[2-甲基-5-硝基-6-(3-苯基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因在碳酸钾存在下，由2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)与3-氯-1-苯基-丙烷在N，N-二甲基甲酰胺中于80℃下反应制得，为浅黄色油状物；MS[M+H]+=419；参见实施例194。
实施例1942-甲基-5-硝基-3-(3-苯基-丙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，于80℃下在N，N-二甲基甲酰胺中用3-氯-1-苯基-丙烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，得到黄色油状物2-甲基-5-硝基-3-(3-苯基-丙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=419；和淡黄色油状物3-[2-甲基-5-硝基-6-(3-苯基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]-=419。
实施例195(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在二噁烷中用N-(2-氨基乙基)-吡咯烷处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到淡黄色非晶固体(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=461。
实施例1962-甲基-5-硝基-3-(3-吡啶-3-基-丙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮在碳酸钾存在下，由2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-吡啶-4-酚(实施例1)与甲苯-4-磺酸3-(3-吡啶基)丙基酯在N，N-二甲基甲酰胺中于120℃下反应制得，为-黄色油状物；MS[M+H]+=420；参见实施例197。
实施例1973-[2-甲基-5-硝基-6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例3所述方法，于120℃及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲苯-4-磺酸3-(3-吡啶基)-丙基酯处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，得到黄色油状物3-[2-甲基-5-硝基-6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=420；和黄色油状物2-甲基-5-硝基-3-(3-吡啶-3-基-丙基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=420。
实施例1983-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因在0℃及氩气氛下，在0．30g(1．0mmol)2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)于0．66g(5．0mmol)N-乙基二异丙基胺中的悬浮液内加入0．266g(1．25mmol)五氯化磷。然后加入0．63g(4．0mmol)磷酰氯，并于100℃下搅拌反应混合物3小时。然后将其倒入50ml冰／水混合物内，用100ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，再以硫酸镁干燥，减压蒸发和在高真空下干燥。将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用1∶1 v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，从而得到0．161g(0．505mmol)，50．5％，3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因，浅棕色固体，m．p．161-165℃；MS[M+H]+=319。
实施例1991-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲腈加热回流0．30g(1．07mmol)2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)于10ml六甲基二硅氮烷和3．0ml三甲基氯硅烷中的悬浮液3小时。然后减压蒸发由此形成的溶液。残留物进而溶于10ml二氯甲烷，用0．93g(2．14mmol)氧代二过氧化钼(吡啶)(HMPA)配合物[《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)43(1978)，188-196]处理，室温搅拌反应混合物20小时。然后加入0．63g(2．14mmol)乙二胺-四乙酸和8．4ml 1N氢氧化钠溶液，继续搅拌30分钟。水相尔后用1N盐酸溶液调节至pH7，继而用50ml二氯甲烷提取反应混合物三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和在高真空下干燥。随后将如此获得的粗产物用乙醚结晶，得到0．115g(0．388mmol)，36．3％，1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，淡黄色固体，m．p．168．5-172℃；MS[M+H]+=297。
实施例2001-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用O-均三甲苯磺酰基羟基胺[《合成》(Synthesis)1972，140]处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．137-142℃；MS[M+H]+=296。
实施例2012-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在二噁烷中用乙基-哌嗪处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到淡黄色非晶固体2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=461。
实施例2023-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮将0．437g(1．0mmol)甲磺酸3-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丙基酯[由3-(3-羟基-丙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例186)和甲磺酰氯／三乙胺在二氯甲烷中于-70℃至室温下反应制得]、0．103g(1．5mmol)咪唑和0．396g(3．0mmol)N-乙基-二异丙基胺在10．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入50ml冰／水混合物内，用60ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。如此得到的残留物进而通过硅胶色谱纯化，使用10∶0-9∶1v／v二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂，从而得到0．134g(0．328mmol)，33％，3-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮，为淡黄色油状物，MS[M-H]+407。
实施例2032-甲基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例202所述方法，在室温下用吗啉(过量)处理甲磺酸3-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丙基酯(实施例202)，得到淡黄色非晶固体2-甲基-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=428。
实施例2042-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例202所述方法，室温下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1，2，4-三唑和氢化钠处理甲磺酸3-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丙基酯(实施例202)，得到淡黄色非晶固体2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=410。
实施例2053-[3-(2-(R)-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例202所述方法，在四氢呋喃中，于回流条件下用(R)-(-)-2-羟甲基-吡咯烷和N-乙基-二异丙基胺处理甲磺酸3-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丙基酯(实施例202)，得到淡黄色油状3-[3-(2-(R)-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=442。
实施例2063-[2-甲基-5-硝基-6-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例202所述方法，50℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1，2，4-三唑和N-乙基-二异丙基胺处理甲磺酸3-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丙基酯[由3-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丙烷-1-醇(实施例187)和甲磺酰氯／三乙胺在二氯甲烷中于-70℃至室温下反应制得]，得淡黄色油状3-[2-甲基-5-硝基-6-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M-H]+=408。
实施例2073-[6-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例202所述方法，50℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中用咪唑和N-乙基-二异丙基胺处理甲磺酸3-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丙基酯(实施例206)，得淡黄色非晶固体3-[6-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=409。
实施例2083-[2-甲基-5-硝基-6-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-lH-苯并[d]吖庚因类似实施例47a)所述方法，在氢化钠存在下，于50℃在N，N-二甲基甲酰胺中用3-吡啶-2-基-丙醇处理3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例198)，得到浅棕色油状3-[2-甲基-5-硝基-6-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=420。
实施例2093-[2-甲基-5-硝基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例47a)所述方法，在室温及氢化钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-吡啶-4-基-丙醇处理3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例198)，得到浅棕色油状3-[2-甲基-5-硝基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M+H]+=420。
实施例210[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺类似实施例48所述方法，室温下用4-(3-氨基丙基)-吗啉(过量)处理3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例198)，得到黄色油状[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺；MS[M+H]+=427。
实施例211(3-咪唑-1-基-丙基)-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-胺类似实施例48所述方法，室温下用1-(3-氨基丙基)-咪唑(过量)处理3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例198)，得到黄色油状(3-咪唑-1-基-丙基)-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基]-胺；MS[M+H]+=408。
实施例2124-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇类似实施例48所述方法，室温下用4-氨基-1-丁醇(过量)处理3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例198)，得到淡黄色油状4-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇；MS[M-H]-=370。
实施例2133-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇类似实施例48所述方法，室温下用3-氨基-1-丙醇(过量)处理3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例198)，得到淡黄色固体3-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇；m．p．104-108℃；MS[M-H]-=356。
实施例2142-甲基-1-甲氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈由1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例200)和甲基碘及碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中反应制得，为无色固体物；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=310；参见实施例215。
实施例215[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-甲基-氨基甲酸甲酯室温搅拌0．110g(0．37mmol)1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例200)、0．112ml(4．8mmol)甲基碘和0．162g(1．17mmol)碳酸钾在1．0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液60小时。然后将反应混合物倒入25ml冰／水混合物内，用50ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。进而通过硅胶色谱纯化如此获得的粗产物，使用1∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到0．034g(0．094mmol)，25％，无色固体[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-甲基-氨基甲酸甲酯；m．p．120-122．5℃；MS[M+H]+=368；以及0．008g(0．026mmol)，7％，无色固体2-甲基-1-甲基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=310。
实施例216[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-乙基-氨基甲酸乙酯类似实施例215所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用碘乙烷处理1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例200)，得到无色非晶固体[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-乙基-氨基甲酸乙酯；MS[M+H]+=396。
实施例217[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-二氨基甲酸叔丁基酯(-dicarbamic acid tert-butvlester)将4．2mg(0．034mmol)4-二甲氨基吡啶加到0．100g(0．34mmol)1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例200)和0．141mg(0．65mmol)二碳酸二叔丁酯于1．5ml二氯甲烷的溶液内，室温搅拌反应混合物16小时。然后减压蒸发，并在高真空下干燥。如此得到的残留物进而通过硅胶色谱纯化，使用9∶1v／v二氯甲烷和乙醚混合物作为洗脱剂，得到0．074g(0．015mmol)，44％，[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-二氨基甲酸叔丁基酯，为无色固体，m．p．148-150℃；MS[M+H]+=496。
实施例218[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯将670mg(1．35mmol)[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-二氨基甲酸叔丁酯(实施例217)和3．5g硅胶悬浮在10ml二氯甲烷内，搅拌此浆状物16小时。然后转移到硅胶柱上，以9∶1v／v二氯甲烷和乙醚混合物洗脱所需产物，得到0．395g(1．0mmol)，74％，无色固体[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯；m．p．150-152℃；MS[M+H]+=396。
实施例2192-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在二噁烷中用2-吡啶-3-基-乙基胺处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到淡黄色非晶固体2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=469。
实施例2202-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，于N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例199)，得到无色固体2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=379。
实施例2211-{3-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-吡咯烷-2-酮类似实施例48所述方法，室温下在四氢呋喃中用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮处理3-(6-氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例198)，得到淡黄色油状物1-{3-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-吡咯烷-2-酮；MS[M+H]+=425。
实施例2223-[3-(3-(R)-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例202所述方法，在室温～回流温度下，在四氢呋喃中用(R)-3-羟基吡咯烷和N-乙基二异丙基胺处理甲磺酸3-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丙基酯(实施例202)，得到淡黄色油状物3-[3-(3-(R)-羟基-吡咯烷-1-基)-丙基]-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=428。
实施例223N′-[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-肼羧酸叔丁基酯类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用O-均三甲苯磺酰基羟基胺[《合成》1972，140]和N-均三甲苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯[《合成》1972，140]的混合物处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，除得到1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例200)外，还得到N′-[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-肼羧酸叔丁基酯无色固体；m．p．170-171．5℃MS[M+H]+=411。
实施例2241-甲氧基-2-甲基-6-氧代-4-(2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲基碘处理1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例199)，得到无色固体1-甲氧基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，m．p．144-145℃；MS[M+H]+=310。
实施例2251-乙氧基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙基碘处理1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例199)，得到无色固体1-乙氧基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，m．p．149-152℃；MS[M]+=324。
实施例2262-甲基-6-氧代-1-丙氧基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用正丙基碘处理1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例199)，得到无色固体2-甲基-6-氧代-1-丙氧基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，m．p．132．5-134℃；MS[M]+=338。
实施例2274-甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲基碘处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，除得到1，2-二甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例26)外，还得到无色非晶固体4-甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M]+=294。
实施例2282-甲基-4-丙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈在碳酸钾存在下，由2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)与正丙基碘在N，N-二甲基甲酰胺中反应制得；MS[M+H]+=323；参见实施例229。
实施例2292-甲基-6-氧代-1-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用正丙基碘处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色非晶固体2-甲基-6-氧代-1-丙基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=323；以及无色非晶固体2-甲基-4-丙氧基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=323。
实施例230(1，2-二氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用O-均三甲苯磺酰基羟基胺[《合成》1972，140]处理2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例13)，得到无色固体(1，2-二氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=297。
实施例2313-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁氧基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因在碳酸钾存在下，由2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)和叔丁基(4-氯丁氧基)二甲基甲硅烷在N，N-二甲基甲酰胺中于120℃下反应制得，为淡黄色油状物；MS[M-C4H9]+=429；参见实施例232。
实施例2323-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁基]-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例3所述方法，在碳酸钾存在下，于120℃在N，N-二甲基甲酰胺中用叔丁基(4-氯丁氧基)二甲基甲硅烷处理2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚(实施例1)，得到淡黄色油状物3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁基]-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M-C4H9]+=429；和淡黄色油状物3-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁氧基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；MS[M-C4H9]+=429。
实施例2334-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丁-1-醇搅拌下，用5．2ml氟化氢溶液(40％水溶液)处理4．01g(8．23mmol)3-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁氧基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因(实施例231)于45ml 2∶1v／v乙腈和二氯甲烷混合液中的溶液，并室温搅拌反应混合物1小时。然后倒入150ml冰／水混合物内，用150ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。进而通过硅胶色谱纯化如此得到的粗产物，其中使用9∶1-1∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，从而得到2．18g(5．85mmol)，71％，4-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丁-1-醇；黄色油状物；MS[M+H]+=373。
实施例2343-(4-羟基-丁基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例233所述方法，室温下，在2∶1v／v乙腈和二氯甲烷混合物中，用氟化氢溶液(40％水溶液)处理3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁基]-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例232)，得到黄色油状物3-(4-羟基-丁基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=373。
实施例235甲磺酸4-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丁基酯在二氯甲烷中(-70℃至室温)，用甲磺酰氯处理4-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丁-1-醇(实施例233)，得到黄色非晶固体甲磺酸4-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丁基酯；MS[M+H]+=451。
实施例236甲磺酸4-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丁基酯在二氯甲烷中(-70℃至室温)，用甲磺酰氯处理3-(4-羟基-丁基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮(实施例234)，得到黄色非晶固体甲磺酸4-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丁基酯；MS[M+H]+=451。
实施例2373-[3-硝基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-基氨基]-丙-1-醇类似实施例4所述方法，在室温和N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理三氟甲磺酸4-(3-羟基-丙基氨基)-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-2-基酯，得到黄色油状物3-[3-硝基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-基氨基]-丙-1-醇；MS[M+H]+=411。三氟甲磺酸4-(3-羟基-丙基氨基)-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-2-基酯的制备上面使用的三氟甲磺酸4-(3-羟基-丙基氨基)-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-2-基酯按下述反应顺序制备ⅰ)3℃下，在二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐和三乙胺处理3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-2，4-二酚(diol)[US 5352784A(1994)]，得到三氟甲磺酸3-硝基-2-三氟甲磺酰氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-基酯；ⅱ)室温下，在二氯甲烷中用3-氨基-1-丙醇和三乙胺处理三氟甲磺酸3-硝基-2-三氟甲磺酰氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-基酯，得到三氟甲磺酸4-(3-羟基-丙基氨基)-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-2-基酯。
实施例2383-硝基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-酚(ol)类似实施例4所述方法，在N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，于50℃下在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理三氟甲磺酸4-羟基-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-2-基酯[由三氟甲磺酸3-硝基-2-三氟甲磺酰氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-基酯(实施例237)和碳酸钾在四氢呋喃和水的混合物中于室温下反应制得]，得到淡黄色固体3-硝基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-酚；m．p．＞200℃；MS[M+H]+=354。
实施例239[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯类似实施例3所述方法，在室温和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用甲基碘处理[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例218)，得到无色固体[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；m．p．164-166℃；MS[M+H]+=410。
实施例240[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯类似实施例3所述方法，在室温和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用乙基碘处理[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例218)，得到无色固体[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯；m．p．86-88℃；MS[M+H]+=424。
实施例241[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯类似实施例3所述方法，室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯处理[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例218)，得到无色固体[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；m．p．86-88℃；MS[M+H]+=478。
实施例242[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯类似实施例3所述方法，在室温和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2-碘代丙烷处理[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例218)，得到无色非晶固体[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯；MS[M+H]+=438。
实施例2431-异丙基氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，在室温下，用1．5N氯化氢／甲醇溶液处理[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(实施例242)，得到无色固体1-异丙基氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．142-146℃；MS[M+H]+=338。
实施例2441-乙基氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，在室温下，用1．5N氯化氢／甲醇溶液处理[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯(实施例240)，得到无色固体1-乙基氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．172-174℃；MS[M+H]+=324。
实施例2452-甲基-6-氧代-4-(1，2，3，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，在室温下，用1．5N氯化氢／甲醇溶液处理[5-氰基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例241)，得到无色固体2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．144-146℃；MS[M+H]+=378。
实施例2462-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈在0．019g(0．25 mmol)2-甲氧基-乙醇的2ml四氢呋喃溶液内加入0．011g(0．25 mmol)氢化钠分散液(50％／矿物油)，室温搅拌反应混合物15分钟。尔后加入0．10g(0．25 mmol)2-甲硫基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例166)的3．0 ml四氢呋喃溶液，并在40℃继续搅拌16小时。随后将反应混合物倒入150ml冰／水混合物内，用150ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml水洗涤两次，以硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用9∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，从而得到0．051g(0．14 mmol)，55％，2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈无色固体；m．p．108-111℃；MS[M+H]+=371。
实施例2474-氨基-2-甲磺酰基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈室温下，在二氯甲烷中用间-氯过苯甲酸氧化4-氨基-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例164)，得到无色固体4-氨基-2-甲磺酰基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．184-185．5℃；MS[M+H]+=344。
实施例2484-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2，6-双-(2，2，2-三氟-乙氢基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47 a)所述方法，室温及氢化钠存在下，在四氢呋喃中用三氟乙醇处理4-氯-2-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例149)，除得到2-甲硫基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例166)外，还得到无色固体4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-2，6-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．130-133．5℃；MS[M+H]+=447。
实施例2492-氨基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例4所述方法，在室温和氢氧化钠水溶液存在下，在二噁烷中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理2-氨基-4-溴-6-甲硫基-嘧啶-5-甲腈[由2，2-二氰基-1-甲硫基-乙烯基-氨基氰钠盐[EP244360 A2(1987)]和过量溴化氢在乙酸中于0℃-室温下反应制得]，得到无色固体2-氨基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．164-168℃；MS[M]+=311。
实施例250N-[5-氰基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺用0．072g(0．64 mmol)甲氧基乙酰氯处理0．10g(0．32 mmol)2-氨基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例249)于5ml吡啶中的溶液，60℃搅拌反应混合物16小时。然后倒入150ml冰／水混合物内，用150ml二氯甲烷提取三次。合并的有机相用50ml 1N氯化氢溶液洗涤三次，进而再用50ml水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压蒸发和高真空干燥。随后将如此得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，使用1∶1v／v己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，从而得到0．070g(0．18mmol)，57％，N-[5-氰基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺淡黄色非晶固体；MS[M+H]+=384。
实施例251[外消旋]-2-(2-羟基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，60℃下，在二噁烷中用[外消旋]-1-氨基-2-羟基丙烷处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色固体[外消旋]-2-(2-羟基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．141-147℃；MS[M+H]+=422。
实施例2522-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，40℃下，在二噁烷中用2-(2-氨基乙氧基)-乙醇处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并-[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=452。
实施例253[外消旋]-2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氢基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，40℃下，在二噁烷中用[外消旋]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体[外消旋]-2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=478。
实施例2543-[5-氰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氢基)-嘧啶-2-基氨基]-丙酸叔丁基酯类似实施例48所述方法，50℃下，在二噁烷中用β-丙氨酸-叔丁基酯处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体3-[5-氰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-丙酸叔丁基酯；MS[M+H]+=492。
实施例255[5-氰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-乙酸甲酯类似实施例48所述方法，50℃下，在二噁烷中用甘氨酸-甲酯盐酸盐和N-乙基-N，N-二异丙基胺处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色固体[5-氰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基氨基]-乙酸甲酯；m．p．136-140℃；MS[M+H]+=436。
实施例256N-[5-氰基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺类似实施例250所述方法，于60℃下，在吡啶中用乙酰氯处理2-氨基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例249)，得到无色非晶固体N-[5-氰基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺；MS[M+H]+=354。
实施例257N-[5-氰基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺类似实施例250所述方法，于60℃下，在吡啶中用异戊酰氯处理2-氨基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例249)，得到无色非晶固体N-[5-氰基-4-甲硫基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-2-基]-3-甲基-丁酰胺；MS[M+H]+=396。
实施例2584-(4-甲氧基-苄氧基)-3-硝基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶类似实施例4所述方法，在室温及N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因盐酸盐[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]处理三氟甲磺酸4-(4-甲氧基-苄氧基)-3-硝基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-2-基酯(由三氟甲磺酸3-硝基-2-三氟甲磺酰氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-4-基酯(实施例237)和4-甲氧基-苯甲醇、氢化钠在四氢呋喃中于室温下反应制得)，得到黄色非晶固体4-(4-甲氧基-苄氧基)-3-硝基-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶；MS[M+H]+=474。
实施例259[外消旋]-2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例70所述方法，室温下，在四氢呋喃中用氯化氢处理[外消旋]-2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)氨基]-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例253)，得到无色非晶固体[外消旋]-2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=438。
实施例2604-氨基-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，80℃下，在二噁烷中用乙醇胺处理4-氨基-2-甲磺酰基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例247)，得到无色非晶固体4-氨基-2-(2-羟基-乙基氨基)-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=325。
实施例2612-(3-羟基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例48所述方法，40℃下，在二噁烷中用3-氨基丙醇处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体2-(3-羟基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=422。
实施例2622-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例47a)所述方法，在40℃和氢化钠存在下，在四氢呋喃中用2-甲氧基-乙醇处理2-甲磺酰基-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈(实施例172)，得到无色非晶固体2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M+H]+=423。
实施例2631-异丙氧基-2-甲基-6-氢代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用异丙基碘处理1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例199)，得到无色固体1-异丙氧基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．127-128℃；MS[M]+=339。
实施例2643-[2-甲基-5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因类似实施例202所述方法，室温下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1，2，4-三唑和氢化钠处理甲磺酸4-[2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-基氧基]-丁基酯(实施例235)，得到淡黄色固体3-[2-甲基-5-硝基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因；m．p．88-91℃；MS[M+H]+=424。
实施例2652-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(4-[1，2．4]三唑-1-基-丁基)-3H-嘧啶-4-酮类似实施例202所述方法，室温下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1，2，4-三唑和氢化钠处理甲磺酸4-[2-甲基-5-硝基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚图-3-基)-6H-嘧啶-1-基]-丁基酯(实施例236)，得到淡黄色非晶固体2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+=424。
实施例2661-(3，3-二氟-烯丙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈由2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)和3-溴-3，3-二氟丙烯及碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中于室温下反应制得，为淡黄色非晶固体；m．p．158-159℃；MS[M]+=356；参见实施例267。
实施例2674-(3，3-二氟-烯丙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在室温及碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用3-溴-3，3-二氟丙烯处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到无色固体4-(3，3-二氟-烯丙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M]+=356；和淡黄色非晶固体1-(3，3-二氟-烯丙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；m．p．158-159℃；MS[M]+=356。
实施例2684-(1，1-二氟-烯丙氢基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈由2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)和3-溴-3，3-二氟丙烯、碳酸银在1，2-二氯乙烷中于回流条件下反应制得；为淡黄色非晶固体；MS[M]+=356；参见实施例269。
实施例2691-(1，1-二氟-烯丙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在碳酸银存在下，于回流条件在1，2-二氯乙烷中用3-溴-3，3-二氟丙烯处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，除得到4-(3，3，-二氟-烯丙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈(实施例267)外，还得到无色非晶固体1-(1，1-二氟-烯丙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M]+=356；和淡黄色非晶固体4-(1，1-二氟-烯丙氧基)-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；MS[M]+=356。
实施例2704-二氟甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈由2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)和1-氯-1，1-二氟甲烷及碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中于145℃下在高压釜内反应制得，系无色固体；m．p．143℃；MS[M+H]+=331；参见实施例271。
实施例2711-二氟甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在高压釜内，于145℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-氯-1，1-二氟甲烷处理2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例17)，得到淡黄色固体1-二氟甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲腈；m．p．217℃；MS[M]+=330；和无色固体4-二氟甲氧基-2-甲基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-5-甲腈；m．p．143℃；MS[M+H]+=331。
实施例2721-二氟甲氧基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈类似实施例3所述方法，在高压釜内，于50℃和碳酸钾存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中用1-氯-1，1-二氟甲烷处理1-羟基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈(实施例199)60小时，得到无色非晶固体1-二氟甲氧基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈；MS[M]+=346。
实施例2731-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈如实施例13a)、17和27／28所述，1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈由2-氰基-3，3-双(甲硫基)丙烯酸乙酯和1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因制得。其中的1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因则通过下述反应顺序制得ⅰ)回流条件下，1-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮[《杂环化学杂志》(1971)，8(5)，779-83]与过氧化二苯甲酰和N-溴代琥珀酰亚胺在四氯化碳中反应，得到1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮；ⅱ)在三乙胺存在下，利用pd／C，在甲醇中用氚氢化1-(5-溴-1，2-二氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮，得到1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮；ⅲ)在甲醇中，用浓盐酸处理1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-乙酮，得到1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因。
实施例A以常规方法制备具有下述组成的片剂mg／片活性成分 100乳糖粉 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2每片重量 250实施例B按常规方法制备具有下述组成的片剂mg／片活性成分 200乳糖粉 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠20硬脂酸镁 4每片重量 400实施例C制备具有下述组成的胶囊剂mg／胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量150将具有适当粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，筛分，然后再与滑石和硬脂酸镁混合。将最终混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊内。
权利要求
1．外消旋及旋光形式的通式Ⅰ化合物及其可药用盐 其中R1代表氢，低级烷基，氧，卤素，或-OR，-O(C3-C6)环烷基，-O(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-O(CHR)nCN，-O(CHR)nCF3，-O(CHR)(CHR)nNR2，-O(CHR)(CHR)nOR，-O(CHR)n-低级链烯基，-OCF3，-OCF2-R，-OCF2-低级链烯基，-OCHRF，-OCHF-低级链烯基，-OCF2CRF2，-OCF2Br，-O(CHR)nCF2Br，-O(CHR)n-苯基，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-O(CHR)(CHR)n-吗啉代，-O(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，-O(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-O(CHR)(CHR)n-咪唑基，-O(CHR)(CHR)n-三唑基，-O(CHR)n-吡啶基，-O(CHR)(CHR)n-OSi-低级烷基，-O(CHR)(CHR)nOS(O)2-低级烷基，-O(CH2)nCH=CF2，-O(CHR)n-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环，-O(CHR)n-CHOR-CH2OR，-O(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR或-SR或-S(CHR)nCOOR，或-NR2，-N(R)(CHR)(CHR)nOR，-N(R)(CHR)nCF3，-N(R)(CHR)(CHR)n-吗啉代，-NR(CHR)(CHR)n-咪唑基，-NR(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，-NR(CHR)(CHR)n-吡咯烷-2-酮，-NR(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-NR(CHR)(CHR)n-三唑基，-NR(CHR)n-吡啶基，或n代表1-6；R代表氢，低级烷基或低级链烯基，如果存在多于一个R时，它们彼此相互独立；R2代表硝基或氰基；R3代表氢，低级烷基，=O，=S，-SR，-S(O)2-低级烷基，可任选被低级烷基取代的-(C3-C6)环烷基或哌嗪子基，或-CONR2，-(CHR)nCONR2，-(CHR)nOR，-(CH2)n-CF3，-CF3，-(CHR)nOC(O)CF3，-(CHR)nCOOR，-(CHR)nSC6H5，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-(CHR)n-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚，-(CHR)n-四氢-吡喃-2-基氧基或-(CHR)n-S-低级烷基，或-NR2，-NRCO-低级烷基，-NRCHO，-N(R)(CHR)nCN，-N(R)(CHR)nCF3，-N(R)(CHR)(CHR)n-OR，-N(R)C(O)(CHR)nO-低级烷基，-NR(CHR)n-低级烷基，-NR(CHR)(CHR)n-OR，-N(R)(CHR)(CHR)n-O-苯基，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-N(R)(CHR)n-低级链烯基，-N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)nOR，-N(R)(CHR)nC(O)O-低级烷基，-N(R)(CHR)nC(O)NR-低级烷基，-N(R)(CH2)n-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环，-N(R)(CHR)(CHR)n-吗啉代，-N(R)(CHR)n-吡啶基，-N(R)(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-N(R)(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，-N(R)(CHR)(CHR)n-O-吡啶基，-N(R)(CHR)(CHR)n-咪唑基，-N(R)(CHR)n-CR2-(CHR)n-OR，-N(R)(CHR)n-CR2-OR，-N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR，-N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR，或-OR，-O(CHR)nCF3，-OCF3，-O(CHR)(CHR)n-O-苯基，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-O(CHR)(CHR)n-O-低级烷基，-O(CHR)n-吡啶基或-O(CHR)(CHR)n-吗啉代；和R4代表氢，低级烷基，低级链烯基或硝基，或-OR，-OCF3，-OCF2-R，-OCF2-低级链烯基，-OCHRF，-OCHF-低级链烯基，-O(CHR)nCF3，或-(CHR)nCHRF，-(CHR)nCF2R，-(CHR)nCF3，-(C3-C6)环烷基，-(CHR)n(C3-C6)环烷基，-(CHR)nCN，-(CHR)n-苯基，其中所述苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-(CHR)(CHR)nOR，-(CHR)nCHORCH2OR，-(CHR)(CHR)nNR2，-(CHR)nCOOR，-(CHR)(CHR)nOSi-低级烷基，-(CHR)(CHR)n-OS(O)2-低级烷基，-(CH2)n-CH=CF2，-CF3，-CF2-R，-CF2-低级链烯基，-CHRF，-CHF-低级链烯基，-(CHR)n-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环，-(CH2)n-2-氧代-氮杂庚环-1-基，-(CHR)(CHR)n-吗啉代，-(CHR)n-吡啶基，-(CHR)(CHR)n-咪唑基，-(CHR)(CHR)n-三唑基，-(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，其可任选被-(CH2)nOH取代，-(CHR)(CHR)n-3-羟基-吡咯烷子基或-(CHR)(CHR)n-哌啶子基，或-NR2，-N(R)(CHR)n-吡啶基，-N(R)C(O)O-低级烷基，-N(CH2CF3)C(O)O-低级烷基，-N[C(O)O-低级烷基]2，-NR-NR-C(O)O-低级烷基或-N(R)(CHR)nCF3，-NRCF3，-NRCF2-R，-NRCF2-低级链烯基，-NRCHRF，-NRCHF-低级链烯基；或当X为-N=或=N-时，R4不存在；或者R4和R1或R3和R4互相连接成基团-(CH2)3-5-，-(CH2)2-N=，-CH=N-N=，-CH=CH-N=，-NH-CH=CH-或-NR-CH2-CH2-，并与它们所连接的N和C原子一起形成另外的环；R5，R6代表氢，低级烷基，低级烷氧基，氨基，硝基，-SO2NH2或卤素；或者R5和R6互相连接成基团-O-CH2-O-并与它们所连接的C原子一起形成另外的5-元环；R7，R8代表氢，低级烷基，低级烷氧基，氨基，硝基或卤素；R9，R10代表氢或低级烷基；R11，R12代表氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰氧基或低级链烷酰氧基；R13，R14代表氢，氚或低级烷基；R15，R16代表氢，氚，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰氧基或低级链烷酰氧基或者一起表示氧代基团；或X代表-N=，=N-，-N<，>C=或=C<；Y代表-N=，-N-，-NH-，-CH=或=CH-；以及虚线可以为键。
2．根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1为=O或羟基，且R2为NO2。
3．根据权利要求1和2的化合物，所述化合物为3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮，3-(2-氟-乙基)-2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3H-嘧啶-4-酮，2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-嘧啶-4-酮，或2-甲基-5-硝基-6-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-嘧啶-4-酚。
4．根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1为=O和R2为-CN。
5．根据权利要求1和4的化合物，所述化合物为2-氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-乙基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1，2-二甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-氨基-1-乙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-环丙基甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-氰基甲基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-(2-二甲氨基-乙基)-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-异丙基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-(2-羟基-乙基)-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，2-甲基-1-甲基氨基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈，或1-氨基-2-甲基-6-氧代-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈。
6．根据权利要求1的化合物，其中R1为2，2，2-三氟乙氧基和R2为-CN。
7．根据权利要求1和6的化合物，所述化合物为2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，2-(2-羟基-乙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈，或(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-4-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-甲腈。
8．根据权利要求1的化合物，其中R1为3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基以及R2为-NO2或-CN。
9．根据权利要求1和8的化合物，所述化合物为3-[2-甲基-5-硝基-6-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-嘧啶-4-基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因。
10．根据权利要求1的化合物，其中R3和R4互相连接成基团-(CH2)3-5-，从而与它们所连接的N和C原子一起形成另外的环，且R2为-NO2或-CN。
11．根据权利要求1和10的化合物，所述化合物为4-氧代-2-(1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因-3-甲腈。
12．一种药物，其中包含外消旋及旋光形式的权利要求1-11中任一项所述的化合物及其可药用盐和可药用赋形剂。
13．根据权利要求12的药物，它用于控制或预防急性和／或慢性神经系统疾病如癫痫症，中风，慢性和急性疼痛，精神病，精神分裂症，阿耳茨海默氏病，认知障碍，记忆缺损，分流术或移植术所致的限制性脑机能，脑部供血不足，脊髓损伤，头部损伤，妊娠所致的缺氧，心动停止，低血糖，杭廷顿氏舞蹈病，ALS，由AIDS引起的痴呆症，眼损伤，视网膜病，特发性帕金森氏综合征或药物所致的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸缺乏性官能症的疾病，如肌肉痉挛，惊厥症，偏头痛，尿失禁，尼古丁沉瘾，精神病，鸦片沉瘾，焦虑症，呕吐，运动障碍和抑郁症。
14．根据权利要求1-11中任一项所述的外消旋及旋光形式的化合物及其可药用盐在控制或预防疾病方面的应用。
15．根据权利要求1-11中任一项所述的外消旋及旋光形式的式Ⅰ化合物及其可药用盐在制备用于控制或预防下述疾病的药物中的应用急性和／或慢性神经系统疾病如癫痫症，中风，慢性和急性疼痛，精神病，精神分裂症，阿耳茨海默氏病，认知障碍，记忆缺损，分流术或移植术所致的限制性脑机能，脑部供血不足，脊髓损伤，头部损伤，妊娠所致的缺氧，心动停止，低血糖，杭廷顿氏舞蹈病，ALS，由AIDS引起的痴呆症，眼损伤，视网膜病，特发性帕金森氏综合征或药物所致的帕金森氏综合征以及导致谷氨酸缺乏性官能症的疾病，如肌肉痉挛，惊厥症，偏头痛，尿失禁，尼古丁沉瘾，精神病，鸦片沉瘾，焦虑症，呕吐，运动障碍和抑郁症。
16．用于控制或预防急性和／或慢性神经系统疾病的根据权利要求1-11的式Ⅰ化合物及其可药用盐。
17．根据权利要求1-11任一项所述的式Ⅰ化合物及其可药用盐的制备方法，该方法包括a)使式Ⅱ化合物 与式Ⅲ化合物反应 得到式Ⅰ-1化合物 其中各取代基定义如上，或b)反应式Ⅰ-1化合物 形成式Ⅰ-2化合物 或形成式Ⅰ-3化合物 其中R2-R16的定义如上，而RⅠ′为低级烷基，-(C3-C6)环烷基，-(CHR)n-(C3-C6)环烷基，-(CHR)nCN，-(CHR)nCF3，-(CHR)(CHR)nNR2，-(CHR)(CHR)nOR，-(CHR)n-低级链烯基，-CF3，-CF2-R，-CF2-低级链烯基，-CHRF，-CHF-低级链烯基，-CF2CRF2，-CF2Br，-(CHR)nCF2Br，-(CHR)n-苯基，其中苯基可任选地被1-3个低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氰基基团彼此独立地取代，-(CHR)(CHR)n-吗啉代，-(CHR)(CHR)n-吡咯烷子基，-(CHR)(CHR)n-哌啶子基，-(CHR)(CHR)n-咪唑基，-(CHR)(CHR)n-三唑基，-(CHR)n-吡啶基，-(CHR)(CHR)n-OSi-低级烷基，-(CHR)(CHR)nOS(O)2-低级烷基，-(CH2)nCH=CF2，-(CHR)n-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环，-(CHR)n-CHOR-CH2OR或-(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR，c)使下式化合物 与式Ⅴ化合物反应 得到式Ⅰ-2a化合物 其中各取代基定义如上，或d)使式Ⅵ化合物 与醇、硫醇、伯胺或仲胺反应，得到式Ⅰ-4化合物 其中各取代基定义如上，或e)使式Ⅶ化合物 其中式Ⅶ中的RⅡ为氟，氯，溴或三氟-甲磺酰氧基，与式Ⅲ化合物反应 得到式Ⅰ-5化合物 其中各取代基定义如上，f)使式Ⅷb化合物 其中，RⅥ为氟，氯，溴或三氟-甲磺酰氧基，与式Ⅲ化合物反应 得到式Ⅰ-5化合物 其中各取代基定义如上，并且，如果需要的话，在式Ⅰ化合物中引入和除去保护基，烷基化式Ⅰ化合物中的OH或NH官能团，裂解醚官能团，将式Ⅰ化合物中官能团直接或经合适的活化基团转化为另一官能团，以及如果需要的话，将式Ⅰ化合物转化为可药用盐或其旋光活性形式。
18．按照权利要求17的方法制备的权利要求1-11的式Ⅰ化合物。
19权利要求1的式Ⅰ放射性标记的mGluR1受体拮抗剂在结合测定中的用途。
20．根据权利要求19的式Ⅰ放射性标记的mGluR1受体拮抗剂在结合测定中的用途，所述拮抗剂为1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氢-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氢-嘧啶-5-甲腈。
21．本文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及外消旋及旋光形式的通式Ⅰ1,2,4,5－四氢-苯并[d]吖庚因衍生物及其可药用盐。其中:R
文档编号A61P13/10GK1283623SQ0012252
公开日2001年2月14日 申请日期2000年8月4日 优先权日1999年8月6日
发明者G·亚当, A·宾格里, H－P·马吉, V·穆特尔, M·威尔赫姆, W·沃斯特尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司