专利名称：用于心血管疾病疗法的氨基四氢化萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及5，6-二异丁酰氧基-2-甲基-氨基四氢化萘在制备用于心脏病、尤其是充血性心力衰竭疗法的药物组合物中的用途。
背景技术：
尽管近年来医疗进步了，但是充血性心力衰竭仍然是主要死亡原因之一。
基于症状治疗的一般目的是减少代偿失调心脏的负荷并改善机械功能。
最近，已证实心力衰竭与重要的生物化学和包括不同因子的神经介质变化有关。
实际上，当心脏输出减少时，为了维持循环体内平衡，代偿机制在人体中发挥作用。
在心力衰竭中，与所述机理的激活有关的血管收缩引起外周血管阻力增加。
结果是后负荷的增加反过来进一步使已经脆弱的心脏极度紧张，从而引发了导致病理进程的恶性循环。
这种全身的血管收缩主要是由交感神经的兴奋所引起的，继而增加了血浆儿茶酚胺，尤其是增加了肾上腺素，这是心脏代偿失调的早期信号。
在交感神经兴奋的程度和疾病的严重之间似乎存在一种紧密的关系，并且在去甲肾上腺素的血浆含量和死亡率之间似乎又建立了直接联系。
所以，已经指出对充血性心力衰竭的疗法一方面必须改善血液动力学因素，而另一方面要对神经元介质系统进行药理调节。
作为针对大多数患者的心力衰竭的药物，多巴胺能药物似乎变成固定的候选药。
特别是，由于多巴胺既刺激多巴胺能受体又刺激α和β-肾上腺素能受体，所以，与其它药物相比，多巴胺具有独特的性能。
体内存在两种类型的多巴胺能受体位于血管系统的平滑肌上的那些受体(DA1受体)介导肾、肠系膜、大脑和冠状区中的血管舒张，而突触前位置的那些受体(DA2受体)抑制去甲肾上腺素从神经节后的交感神经末梢释放到血管和心脏。
然而，由于多巴胺口服失活，所以它在治疗心力衰竭的应用受到限止。
类似地，一种多巴胺的合成类似物多巴酚丁胺也只能静脉内使用。
人们将氨基四氢化萘衍生物作为多巴胺结构类似物，进行了其作为任何用途的药剂的长期研究。
但是，到目前为止，尚未将这些化合物中之一引入治疗。
其中之一，5，6-二羟基-2-甲基-氨基四氢化萘氢溴酸盐已在Joseph G.Cannon的美国专利4,134,997中公开为冠状血管扩张药。
Cannon通过连续静脉输注将该化合物以每分钟大约10μg/kg动物体重的速率(范围8.5-13.9)对狗给药且证实冠状血流得到了明显增加。
下文称作为CHF 1035的5，6-二异丁酰氧基-2-甲基-氨基四氢化萘首次在英国专利2123410中所公开的一系列氨基四氢化萘衍生物中进行了描述，由于它们对肾上腺素能受体的活性而作为潜在的抗支气管痉挛药。
5，6-二羟基-2-甲基-氨基四氢化萘(下文在试验中将其缩写为CHF 1024)和CHF 1035二者以前的特征在于作为对β2肾上腺能受体具有主要选择性活性的化合物。
现在已经令人意外地发现CHF 1024和CHF 1035除已知的β2兴奋剂活性外，还具有显著的使交感神经紧张性下降的外周DA2和α2突触前活性，交感神经紧张性在心力衰竭患者体内是升高的。
对动物进行的研究证实了CHF 1024和CHF 1035由于结合了它们对α2和β2和DA1/DA2受体的作用而具有血管舒张活性和以及心脏各向同性的活性。
它们在极低的剂量下、甚至通过口腔途径就有效。
至今为止，从来没有人描述过本发明的氨基四氢化萘的外周α2肾上腺素能活性和外周DA2多巴胺能活性。
相反，Hilditch A.和Drew G.M.在《欧洲药理学杂志》(EuropeanJournal of Pharmacology)1981年第72卷第287-296页中预先证实了化合物5，6-二羟基-2-甲基-氨基四氢化萘在松弛脾动脉带中作为多巴胺受体兴奋剂是没有活性的。
我们已经证实CHF1024和CHF1035对多巴胺能受体具有兴奋剂活性并且它们对突触前DA2受体具有选择性。
在结合试验(实施例1和3)、在分离出的神经元刺激的大鼠输精管(实施例2)和在家兔直肠尾骨肌(实施例4)中已经评估了该化合物的α2肾上腺能和DA2多巴胺能活性。
已经在静脉内和十二指肠内给药后的麻醉大鼠体内评估了该化合物的心血管作用(实施例5)。
由于拮抗剂[3H]-萝芙素的结合具有可逆性、饱和性和特异性，所以将它用作所述受体的标记。
CHF1024具有显著高于多巴胺的亲和力，在血小板中为9倍而在大脑皮层中为15倍。CHF1035的亲和力与用作参比化合物的多巴胺的亲和力相似。
CHF1035对所述受体较低的亲和力可能是由于该分子酯化所导致的。
将数值表示为IC50＝对[3H]-萝芙素特异性结合产生50％抑制作用所需的药物的摩尔浓度。
将结果在下表中表示为IC50值＝引起对电诱发的收缩产生50％抑制作用的药物的摩尔浓度
C.I.＝95％置信区间化合物CHF 1024和CHF 1035分别约为多巴胺效能的20-70倍。实施例3一外周DA2多巴胺能活性(结合试验)在牛肾上腺皮质上测试CHF1024对外周DA2多巴胺能受体的亲和力，从而评价它对[3H]-舒必利与该系统特异性结合位点相互作用的影响。
已经将多巴胺用作参比化合物。
下面报导了结果，将其表示为IC50(抑制50％特异性结合所需的摩尔浓度)。
CHF1024对DA2受体的亲合力高于多巴胺11倍。实施例4一外周DA2多巴胺能活性(体外试验)已经在电刺激家兔直肠尾骨肌中测试了CHF1024和CHF 1035对外周DA2多巴胺能受体的活性。
两种化合物确定了对电刺激诱发的收缩的剂量依赖性抑制作用并且大约是用作参比化合物的多巴胺效能的三倍以上。
在下表中，报导了IC50值(诱发对电刺激诱导的收缩产生50％抑制作用的药物的摩尔浓度)值
(95％置信区间)选择性DA2-拮抗剂多潘立酮竞争性地拮抗由CHF 1024、CHF 1035和多巴胺所产生的作用。实施例5一体内心血管的作用用戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉雄性白化病大鼠(SpragueDawley，350-400g)并通过静脉输注(6mg/小时)来维持。给气管插套管以有利于自主呼吸并用恒温层控制系统(HomoiothermicBlanket Control System)(Harvard，英国)将体温维持在37℃。
给右侧股骨动脉插套管来测定动脉血压并给左侧颈静脉或十二指肠插套管以便进行给药。分别通过压力传感器和由ECG信号触发的媒体接收放大器来连续监测平均动脉压和心率。
在大约15分钟的稳定期后，通过静脉输注将CHF 1024(0.23、0.69和2.3μg/kg/分钟)给药30分钟并在终止后将心血管的参数再记录30分钟。
将CHF 1035通过十二指肠给药(1mg/kg)。
在没有和有选择性β2-肾上腺素能受体拮抗剂ICI 118.551(0.2mg/kg静脉内注射)和选择性DA2-多巴胺能拮抗剂多潘立酮(0.3mg/kg静脉内注射)各自单独和以联用方式存在的情况下测定对CHF 1035的反应。在通过十二指肠给药前10分钟给予该拮抗剂。
CHF 1024的静脉给药诱发平均动脉压的剂量依赖性下降，即使在输注停止后仍保持这种下降。
报导了静脉输注该化合物所诱发的对麻醉大鼠平均动脉压的影响，平均值±s.e.m.值(表示从基础值开始的变化)。
n＝动物数尽管有明显的低血压，但是没有观察到心率增加。
类似地，以1mg/kg通过十二指肠给予CHF 1035显著降低了血压而没有影响心率。
低血压反应的特征在于快速而明显地下降(峰值作用是在给药后5分钟从基础值下降大约45％)，随后缓慢地恢复(给药后两小时仍然存在从基础值下降大约20％)。
现已证实用β2-拮抗剂预治疗显著降低了峰值作用，同时DA2-拮抗剂显著缩短了低血压反应(从给药开始60分钟完全恢复了基础值)。将两种拮抗剂联用给药完全消除了低血压反应。
现已证实该化合物在剂量明显低于Cannon所述的剂量下具有活性且β2-肾上腺素能和DA2-多巴胺能受体与低血压活性相关。
特别是DA2刺激似乎引起了该化合物的长期持续活性。
为了研究该化合物对血液动力参数和神经介质模式的影响，在18名患有中度充血性心力衰竭(NYHA II-III级)的患者中进行用安慰剂对照的随机双盲研究。
每位患者连续3天接受两个活性剂量的CHF 1035和1个安慰剂剂量。
评价下列血液动力参数一肺毛细血管楔压(PCWP)(mmHg)；-心指数(CJ)(L/分钟/m2)；-每搏输出量(SVI)(ml/分钟/m2)；一全身血管阻力(SVR)(达因秒cm-5)；-心率(HR)(bpm)；一平均血压(BPm)(mmHg)。
通过将导管插入右心(Swan-Ganz导管)进行评价，从而测定给药前或“剂量前(predose)”(PD)和给药后或“剂量后(after-dose)”(AD)持续300分钟的测试药物的血液动力参数，前2小时每隔20分钟测定一次，然后每隔60分钟测定一次。
为了评价该化合物对神经介质、去甲肾上腺素(NE)(pg/ml)和肾上腺素(E)(pg/ml)的作用，分别在给予CHF 1035和安慰剂之前和给予它们140分钟之后进一步估计血浆浓度。
以3个剂量浓度给予CHF 1035诱发了如下表中所示的血液动力和神经介质参数的改变
*P＜0.05相反，给予安慰剂没有诱发相同参数改变。
这些结果证实CHF 1035在本研究中所用的剂量诱发了血液动力参数的显著性改善且其特征在于具有特别有利的药理分布。
在观察到与剂量相关的外周血管阻力下降(就三种剂量水平而言分别为-15.4％、-27.0％、-35.2％)的同时，仅出现心率的相对增加，没有临床显著性。
用外周血管阻力的下降表示的心室后负荷下降诱发了心指数的显著增加。
此外，应该注重肺毛细血管楔压的明显下降，这意味着该药物也诱发了静脉血管舒张，结果是左心室前负荷下降。
因此，CHF 1035的全身血液动力作用可归因于该药剂对外周血管，包括动脉和静脉的舒张活性。
对外周受体的显著活性可以诱发神经介质的反应过度，导致去甲肾上腺素和肾上腺素血浆浓度增加，这是病理学科所不希望的反应。
相反，上述所报导的结果证实了CHF 1035能够诱发全身血管舒张而没有诱发任何儿茶酚胺血浆水平反射性的增加。
该化合物的血管舒张活性来源于它的受体特性，特别是来源于对突触前DA2和α2受体的活性，众所周知这种刺激能够抑制儿茶酚胺的释放。
如上所述，充血性心力衰竭是工业化国家中死亡和残疾最普遍的原因之一并且是临床实践中最常遇到的综合征，在美国将近4百万人而在欧洲有1千4百万人受到影响。
对该病的现有药物疗法包括利尿药、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和洋地黄。
专家对患有心力衰竭的患者的药物疗法结果不太理想有深刻的印象，因此需要更有效的疗法来预防并发症且由此减少发病率和死亡率。
现已证实当将CHF 1035用作利尿药或利尿药和ACE-抑制剂和/或利尿药和洋地黄的基础疗法的辅助治疗时，它改善了充血性心力衰竭患者的临床症状和活动能力。
现也证实了该药物的药效作用可持续长于该药物可测定的血浆水平。这些作用的时间期限与该药物在体内的动力学无关。
作为辅助治疗的CHF1030的作用已在因轻度低血压或冠心病或慢性心肌病而患有NYHA II-III级充血性心力衰竭的患者中进行了评价，这些患者正在服用利尿药或利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂。
随机分配征集的患者进行安慰剂或三种不同剂量的研究药物(5mg、10mg、15mg)辅助的双盲治疗。
在第1天对患者开始研究治疗并持续至本研究的第28天。
测定下列参数以确定患者的临床情况一肺部充血；
一全身充血；一中枢血液动力学；一区域血流。
通过运动性试验、6分钟行走试验和130米行走试验来评价对该疗法的功能性反应。
CHF1035与安慰剂相比改善了患者的功能和临床情况。
在NYHA功能级、运动表现和肺部和全身充血症状和症候、中枢血液动力学变化以及降低的区域/器官血流方面，这种改善是显著的。
为了评价临床情况，评估60种以上的症状或症候。
为了统计学目的，合计症状和症候(能使用的)的得分来构成在充血性心力衰竭中显示病理生理重要性的临床化合物得分(CCSs)。
对特定症状和症候通过加分来评价三种CCSs；每种症状和症候只用一个CCSs。在CHF 1035辅助疗法前中枢血液动力学(CH，0-17)、肺部充血(PC，0-26)和全身充血(SC，0-8)CCS都与NYHA功能级有关(p＝0.013；p＝0.001；p＝0.001)，并且在CHF 1035辅助疗法后它们与NYHA功能级呈正比关系(p＝0.001；p＝0.022；p＜0.001)。
肺部充血的CCS还与CHF 1035辅助疗法前/后130米平均散步速度(p＝0.002/p＝0.035)和左心室舒张期末(p＝0.026/p＝0.019)和收缩期末内部大小有关。
肺部充血表现为充血性心力衰竭中功能状态的最重要决定因素且是对CHF1035辅助疗法最为敏感的CCS。
此外，药理和临床药理研究表明CHF 1035增加利尿而不影响尿钠排泄和尿钾排泄。
CHF 1035是被称作CHF 1024的5，6-二羟基-2-甲基氨基四氢化萘的二异丁酰酯。
一旦给药后，通过血浆和组织酯酶将CHF 1035转化成具药理活性的去酯化形式，这种形式也包括在本发明中。
由于这些有利的特性，CHF1035能够有益地用作前药用于制备治疗心脏病且特别是充血性心力衰竭的药物组合物。
该活性组分的每日剂量可以在1-100mg且优选2.5-20mg的范围内变化。
可以通过任意途径给药，优选通过口服途径给药。
为了口服给药，可以使用制药技术中常用的添加剂和赋形剂将该化合物配制成固体和液体制剂、优选配制成片剂。
本发明化合物的另一种特别有利的给药方法是经皮系统，该系统是能够施用于皮肤的含有适当浓度的活性组分的粘性基质，它可以使活性成分逐渐释放而进入血液循环。
CHF1024与ACE抑制剂联用在冠状动脉闭塞后的左心室功能障碍实验模型中对肾上腺素能活性与左心室重塑具有影响。
梗死形成后的左心室重塑包括室的逐步扩张、残存肌细胞肥大、胞外基质重排和神经元介质的活化。影响神经元介质响应、特别是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)的药物在治疗心肌梗死和充血性心力衰竭中具有有益作用。目前实际上给患有充血性心力衰竭的患者推荐一种ACE抑制的疗法。由于已经证实CHF1024可减少交感神经功能亢进(1)，所以我们确定该药物可能在左心室功能障碍(LVD)大鼠模型中产生具有ACE抑制作用的附加有益效果。
因此，本研究的目的在于1)研究输注4周CHF1024对患有左心室功能障碍的接受ACEi的大鼠体内形态、血液动力和神经元介质的可变因素的作用；和2)比较这些作用与单独用ACEi治疗4周的作用。
作为ACEi，在本研究中使用地拉普利。
在134只大鼠中通过左侧冠状动脉结扎诱发心肌梗死(MI)且对6只大鼠不进行处理。2个月后，用ECG(心电图)证实MI的存活动物进入4周的治疗期。将它们随机分成下列治疗组中之一1)地拉普利6mg.kg-1.天-1(n＝12)；2)地拉普利6mg.kg-1.天-1和CHF10240.33mg.kg-1.天-1(n＝13)；3)载体(0.05％抗坏血酸；n＝12)。
将地拉普利以0.043mg/ml的终浓度溶于饮用水。每隔3天新近制备一次地拉普利溶液并将其浓度每隔15天根据体重进行调整以便获得6mg.kg-1.天-1的平均剂量。
通过在颈后皮下植入微型渗透泵将CHF1024连续给予4周。
将CHF1024的浓溶液溶于10％抗坏血酸的蒸馏水溶液中至终浓度为40mM(平均输送率为0.33mg.kg-1.天-1)。
在治疗的第4周时，将大鼠置于各个代谢笼中以便收集24小时的尿液而用于测定儿茶酚胺的排泄量。在治疗期结束时，通过腹膜内给予50mg/kg戊巴比妥使动物麻醉。将微尖型压力传感器插入右侧颈总动脉以便记录收缩压和舒张压(SBP、DBP)并使该传感器深入左心室以便测定LV压。然后在舒张期使心跳停止以便进行LV组织形态测定。仅对具有在6-10连续横断面上组织学测定平均梗塞大小≥12％的LV面积百分比的大鼠进行分析。各实验组中所分析的动物的数量为6只(载体)、6只(单独的地拉普利)、8只(地拉普利和CHF1024)和6只未进行处理。
尿的去甲肾上腺素排泄量没有受到单独的地拉普利的影响，而通过添加CHF1024得到减少(相对于载体组而言为40％)。
根据上述(1)的方法对LV进行形态测量二维和三维分析并扩展到(ampliated for)三维评价(2)。
在输注载体的MI组与未进行处理的动物组的比较中，左心室的几何形状受到梗塞的影响，反映在中纬线水平上的LV室半径的增加(+30％，p＝0.005)、总LV高的增加(+8％，p＝0.047)和LV室中心移位(“室移位”，p＜0.001)。
显然能够根据上述教导对本发明进行许多修改和改变。因此，应理解除本文特别描述的技术方案外，也可以实施本发明，它们均属于所附权利要求的范围。
权利要求
1. 5，6-二羟基-2-甲基氨基四氢化萘或5，6-二异丁酰氧基-2-甲基-氨基四氢化萘或其药物上可接受的盐以及一种血管紧张素转化酶抑制剂在制备用于治疗左心室功能障碍或重塑的药剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的左心室重塑是心肌梗死的结果。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的血管紧张素转化酶抑制剂是地拉普利。
全文摘要
本发明公开了一种治疗左心室功能障碍的方法,该方法包括下列步骤:对患有左心室重塑的受治疗者给予治疗有效量的5,6－二羟基－2－甲基氨基四氢化萘或5,6－二异丁酰氧基－2－甲基－氨基四氢化萘或其药物上可接受的盐联合一种血管紧张素转化酶抑制剂。
文档编号A61P9/10GK1354676SQ00808624
公开日2002年6月19日 申请日期2000年6月7日 优先权日1999年6月9日
发明者S·邦格拉尼, R·拉泽缇, M·茨弗利, A·伍米勒, P·柴斯 申请人:奇斯药制品公司