用于治疗腿不宁综合症的药物的制作方法

专利名称：用于治疗腿不宁综合症的药物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种对治疗腿不宁综合症(RLS)更有效的活性物质的新颖组合物，它由一种α2-激动剂(α2-agonist)及另一种在其用作单一疗剂时可减轻RLS的症状的神经精神性药物所组成。
背景技术：
腿不宁综合症是一种神经障碍，其本身表现主要是腿部的感觉障碍，例如抖动、拖步、撕裂感、发痒、灼热、痉挛或疼痛且在这种症状中引发不可控制的强制性运动。这种障碍经常是在患者休息时发生。特别是在晚上，睡眠期间，这种感觉障碍及因而发生的强制性运动导致腿不宁症及睡眠障碍。
RLS可发生在任何年龄，随着年龄增加而发病频率提高。在一般人口中的普及率约为5％。RLS综合症的特征是造成睡眠问题的最普通的原因。RLS造成7％的20-40年龄段人，18％的40-60年龄段人及33％的超过60年龄段人的睡眠及苏醒问题。
当患者的睡眠或生活质量受RLS的影响渐增或患者受白日倦怠所苦时，就应进行治疗。需受治疗的年龄通常落于40-50年龄间。在治疗试验中，使用多巴胺激动剂，阿片制剂(opiats)，苯并二氮类(benzodiazepine)，氨甲酰氮(carbamazepine)，氯压定(clonidine)的单一疗法或组合使用左旋多巴(L-DOPA)和多巴脱羧酶抑制剂具有不同程度的成功率。已有许多研究将L-DOPA应用于RLS中。于长期治疗中，可显著减轻病情并改善生活及睡眠的质量。然而，L-DOPA疗法的缺点为其对许多患者会有效用下降和/或使RLS问题转移至晨间(回弹现象)或下午(加强)。
多巴胺激动剂的个别短期治疗试验已经进行。所试验的多巴胺激动剂包括溴麦角环肽(bromocryptine)，卡麦角林(cabergoline)，α-二氢麦隐亭(alpha-dihydroergocryptine)，麦角乙脲(lisuride)，硫丙麦角林(pergolide)，帕米沛松(pramipexole)及罗吡尼洛(ropinirol)。所有这些多巴胺激动剂均被发现具有疗效。多巴胺激动剂的长期治疗试验的结果尚未获得，故经长期使用后的活性丧失问题(快速反应法(tachyphylaxis))尚不得而知。多巴胺激动剂的缺点乃是其所产生的副作用，例如恶心，呕吐，晕眩，低血压，便秘及失眠，其通常发生于初期及剂量依赖期间。
使用抗帕金森药物帕米沛松，(S)-2-氨基-6-n-丙胺基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑，用于治疗RLS的一种D2/D3激动剂，描述于WO 98/31362中，其全文列入为本文的参考。
苯并二氮及阿片制剂对RLS也有效。然而，由于其具有依赖性及耐受力增强的危险，因此这种物质仅可在限定条件下使用于治疗中。
氨甲酰氮仅在一些部分公开的试验中对RLS进行试验。其仅可舒解部分不适且目前看来并非治疗RLS的适宜药物。
氯压定，2-(2，6-二氯苯氨基)-4，5-二氢咪唑，原来被开发为抗高血压及缩瞳药，它在RLS治疗中已于4个公开试验，2个双重盲测，以安慰剂为控制组的试验中及一个单一病例研究中进行研究。每日剂量为0.1-0.9毫克。患者表示例如感觉异常，强迫运动及日间倦怠有(令人满意地显著)所减轻。依据客观多体诺图谱(polysomnographic)测量参数，其睡眠潜伏状态的确有缩短，但睡眠质量、苏醒频率或睡眠中的周期性的腿部运动(PLMS)并不受影响。因为作为较有效的单一疗剂的物质仍有可取，但氯压定为目前唯一被核准在某种情况下可作为治疗的替代性形式。
大部分单一疗剂及另一缺点是所使用的活性物质的量必须随时间而增加以确保治疗成功。
出乎意料地，已发现组合施用α2-激动剂及另一种也可在单一疗法中减轻RLS症状的神经精神性药物，意外地对RLS症状有协同性抑制作用。事实上，已发现将两种活性物质组合时，其使用剂量可显著低于单一疗法中的剂量。于组合治疗中，RLS患者的状况可于短期内达到较有关的单一疗法有更显著的改善，虽然后者须长期施用且使用相当高的剂量。
发明的内容本发明是关于一种用以治疗腿不宁综合症的活性物质组合物，其由α2-激动剂及另一种在单一疗剂时也可减轻RLS症状的神经精神性药物所组成，该组合物可克服由现有技术中已知的单一疗法的缺点。
本发明的另一优点是在这组合物中，α2-激动剂可通过提高活性而协同性地影响已知的RLS单一疗法(或反之亦然)的其他神经精神性药物的疗效，因此即使低剂量的两种活性物质也足以改善患者的舒适度且不产生任何无法忍受的副作用。此外，将两种活性物质组合施用于RLS患者中可达到较佳的反应及较高的反应速率。
咪唑受体激动剂作为α2-激动剂是优选的。也优选的为氨噁氮(azepexol)，布莫尼定(brimonidine)，氯压定(clonidine)，右旋美托咪定(deximedetomidine)，氯苯氧唑啉(lofexidine)，美托咪定(medetomidine)，吗氧定(moxomidine)，利美尼定(rilmenidine)，他利克唑(talipexol)，噻胺唑啉(tiamenidine)，咪噻二唑(tizanidine)，AGN-190837，AGN-193080，BAM 1110，BAM-1125，CHF-1035，MPV-295，MPV-2426，S-18616，UK-1403。
其中较优选的为下列布莫尼定，氯压定，右旋美托咪定，氯苯氧唑啉，吗氧定，他利克唑，AGN-193080，BAM-1125，MPV-2426。氯压定为特别优选。于每个病例中，也可使用其医药可接受的盐类或一种酯或一种前药物形式，例如使用一种酯作为活性物质。对所有活性物质的相同应用列于本文中。
另外的神经精神药物优选为阿片制剂、苯并二氮、多巴胺激动剂或左旋多巴(L-DOPA)加脱羧酶抑制剂的组合物。
含有左旋多巴(L-DOPA)加脱羧酶抑制剂的一类中，特别优选的为L-DOPA加羟苄丝肼(benserazide)及L-DOPA加甲基多巴肼(carbidopa)的组合物。
多巴胺激动剂中优选的为溴麦角环肽、卡麦角林、α-二氢麦隐亭、麦角乙脲、硫丙麦角林、普利配迪(piripedil)，帕米沛松(HCl)、罗吡尼洛、S(-)-2-(N-丙基-N-2噻吩基乙基氨基)-5-羟基-1，2，3，4-四氢化萘(例如N-0923)或(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑(4，5-ij)-喹啉-2(1H)-酮R-6(PNU 95666)或其药物可接受的盐类。特别优选的为卡麦角林、硫丙麦角林、普利配迪、帕米沛松、帕米沛松盐酸盐、罗吡尼洛、N-0923及PNU 95666。最好的为帕米沛松及帕米沛松盐酸盐。
阿片制剂中，优选的为叔丁啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphen)、二氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、左旋美沙酮(laevomethadone)、吗啡(morphine)、羟氢可待酮(oxycodon)、杜冷丁(pethidine)、丙氧芬(propoxyphen)、噻哌苯胺(sufentanyl)、痛立定(tilidine)、痛立定/烯丙羟吗啡酮(tilidine/naloxone)、反胺苯环醇(tramadol)或其药物可接受的盐类。特别优选的为二氢可待因、羟氢可待因、痛立定/烯丙羟吗啡酮、反胺苯环醇、丙氧芬及吗啡。
苯并二氮中，优选的为氯硝安定(clonazepam)、羟基安定(temazepam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)及溴噻二氮(brotizolam)。特别优选的为氯硝安定。
下列组合物为优选的1.氯压定，或其药物可接受的盐类与左旋多巴(L-DOPA)加脱羧酶抑制剂。
2.氯压定与一种多巴胺激动剂，特别优选的为与帕米沛松或其药物可接受的盐类。
3.氯压定与一种苯并二氮，较优者为与氯硝安定。
4.氯压定与一种阿片制剂，较优者为与痛立定/烯丙羟吗啡酮。
5.于严重病例中，建议使用氯压定加L-DOPA或多巴胺激动剂加阿片制剂或苯并二氮的三重组合物。
根据本发明的活性物质组合物可根据目前可由现有技术中已知的制药方法加以调配，使其可通过口服、脊骨、肛门或静脉途径或通过吸入、皮下或经皮肤施用。口服及经皮肤制剂为优选。
该制剂可以以药片、粉末、装入胶囊的粉末(例如硬明胶胶囊)，溶液或悬浮液的形式以进行口服。于脊骨、静脉及皮下应用时，根据本发明的活性物质组合物则以溶液状态供应。该制剂可以栓剂形式施用于肛门。作为吸入剂，则活性物质组合物可以以粉末、水溶液或水-乙醇溶液或利用推进气体制剂的形式供应。作为经皮肤施用时，活性物质可以以软膏或乳霜的形式涂布于皮肤，优选的施用方式为贴剂。
使用贴剂时，则可使用一种透皮贴剂，呈溶液或胶体状，例如埋入聚合物基质中，透过可穿透皮肤角质层的微针或微切割器，使活性物质或活性物质组合物直接释放至皮肤外层上或直接释放至皮肤下层中。一种具有微针或微切割器的这类皮肤贴剂公开于例如专利申请WO 97/03718中。专利申请WO 91/07998描述一种方法，通过该方法将皮肤调整至特定pH值，使活性物质可更好地透皮施用。US 5,112,842，或其相当的欧洲专利EP 0428038中公开一种用以施用帕米沛松的皮肤贴剂。在此特将此三件专利列入为参考以说明本发明的活性物质组合物可使用透皮贴剂而进行。
上述两种贴剂形式(有或没有微切割器或微针)可将活性物质连续释放至皮肤上或皮肤内，因此可防止药物浓缩或其可能造成的副作用。活性物质或活性物质组合物可被动地或主动地释放。主动传送可通过纯机械方法，电子方式，渗透性或通过离子电渗疗法。若必要，释放可用电子控制，并必要时通过整合于或连接于贴剂的传感器或微传感器以检测其血浆值，由此可谨慎调节其血浆值以适应个别需求且因此并不绝对需要维持稳定的释放。
在每个病例中，该两种活性物质可分开配制(例如置于胶囊中或作为片剂)，或呈单一但彼此分开的制剂(例如置于具有二个或多个隔间的胶囊中)或在单一制剂中混合在一起(例如呈片剂或置于只有一个空间的胶囊中)。
若两种活性物质彼此分开调配时，两种活性物质并不需要采用相同的施药途径；在使用制剂的组合时，其中两种活性物质可经不同途径施用。例如，就氯压定与帕米沛松的组合物而言，氯压定可采用口服而帕米沛松则经皮施用，例如使用上述的皮肤贴剂。然而，优选的是其中两种活性物质可经相同途径施用的制剂。将两种活性物质在同一制剂中一起施用较为有利。
就皮肤贴剂而言，两种活性物质的施用可采用例如在分开的贴剂中，在其中两种活性物质分开贮存于贴片内的相连的贴片中，或其可混合于同一贴片中。上述的其它施药方式也是可以的。
根据本发明的活性物质制剂可通过现有技术中已知的方法进行制备，这取决于所施用的方法，当然也可含有现有技术中已知的制剂成份。其也可含有其他药物活性物质或装饰性添加剂。
在每种情况下，来自α2-激动剂及其他神经精神性药物的两种活性物质都可以以中性化合物或药物可接受的盐类的形式来利用。该两种活性物质都可以以中性化合物及两种相同或不同的盐类或一种以活性化合物的盐而另一种以中性活性物质的组合物的形式来使用。其不同的变化受给药方法的影响。若两种活性物质以联合制剂提供时，优选以其中性化合物或相同的盐类(例如盐酸盐)。当该两种活性物质以片剂或胶囊经口服使用时，相同也是优选的。
无论采用何种施用方法，该两种活性物质优选为同时或在交错的时间内施用。就口服施用而言，彼此应于1小时内，优选在15分钟内服用。
每单剂中活性物质的各个含量，是以中性化合物计(除非另有说明)的口服用量α2-激动剂α2-激动剂的口服剂量是0.001至15毫克，优选为0.001至10毫克，更佳为0.01至5.0毫克，最佳为0.01毫克至1毫克。
对以下活性物质，下列剂量是优选的，各例中的量是相当于中性化合物的口服单一剂量。
氨噁氮0.5至10.0毫克，优选为3.0至7.0毫克，更佳为4.5至5.5毫克，氯压定0.01至1.0毫克，优选为大于0.01至0.5毫克且最佳为0.05至0.3毫克，氯苯氧唑啉0.05至5.0毫克，优选为0.05至3.0毫克，更佳为0.1至2.0毫克，利美尼定0.05至5.0毫克，优选为0.05至3.0毫克，更佳为0.1至2.0毫克，噻胺唑啉0.05至7.0毫克，优选为0.1至5.0毫克，更佳为0.5至3.5毫克。左旋多巴加脱羧酶抑制剂L-DOPA与苄丝肼组合使用L-DOPA为10至500毫克，优选为50-200毫克且特别优选为100-200毫克及苄丝肼为1-100毫克，优选为10-50毫克且特别优选为25-50毫克。
L-DOPA与甲基多巴肼用L-DOPA10至500毫克，优选为10-300毫克且特别优选为50-200毫克及甲基多巴肼1-100毫克，优选为10-50毫克且特别优选为12.5-50毫克。多巴胺激动剂溴麦角环肽1.25-20.0毫克，优选为2.5-15.0毫克，卡麦角林0.05-5.0毫克，优选为0.5-3.0毫克，α-二氢麦隐亭5-60毫克，优选为10-40毫克，麦角乙脲0.1-5毫克，优选为0.1-1.0毫克，硫丙麦角林0.05-1.0毫克，优选为0.1-1.0毫克，
帕米沛松(HCl)0.01-5.0毫克，优选为0.1-1.5毫克，更佳为0.125-1.0毫克，罗比尼洛0.2-10.0毫克，优选为0.25-6.0毫克；阿片制剂可待因10-100毫克，优选为15-60毫克，二氢可待因10-100毫克，优选为40-80毫克，羟氢可待因4.5-20毫克丙氧芬65-300毫克痛立定/烯丙羟吗啡酮40-60/3-5毫克反胺苯环醇10-500毫克，优选为25-200毫克且更佳为50-100毫克，吗啡1-500毫克，优选为1-200毫克，且更优选为10-100毫克，苯并二氮氯硝安定0.01-10毫克，优选为0.1-5毫克更优选为0.25-2.0毫克，溴噻二氮0.01-2毫克，优选为0.05-0.5毫克且更佳为0.1-0.3毫克，羟基安定15-30毫克硝基安定5-10毫克去甲羟基安定10-20毫克经皮使用时，由于以连续法施用，故可供应不同量以达到相当有效的血浆浓度。
活性物质的精确量可通过简单试验进行测定，这取决于施用方法。
经过缓慢进行先前疗法且完全达到终点后，二患者以0.088毫克用量的帕米沛松在就寝前两小时进行治疗。对男性患者，每日剂量必需每周调增至0.36毫克，而女性患者则必需每周调增至0.27毫克。两名患者的症状都有相当的改善，但都未反映与先前的疗法有何差异。
慢慢降低两位患者的帕米沛松用量并最后停止使用并且开始用氯压定治疗。氯压定一开始也以0.075毫克的单剂形式在就寝前两小时施用并每隔3天增加0.075毫克。最后在就寝前以单剂形式对男性患者供应0.225毫克，对女性患者供应0.45毫克的氯压定盐酸盐；两位患者都反映其几乎不感到感觉异常且强制运动也有改善，但睡眠质量及夜间醒来次数并未改变。由于一些无法忍受的副作用，例如口干、晕眩及便秘，两位患者都询问是否可停止服用氯压定。2.以帕米沛松及氯压定的组合疗法治疗在慢慢地到完全停止氯压定疗法后且经过约一星期的未治疗时间后，以0.088毫克帕米沛松及0.075毫克氯压定的组合物治疗两位患者。从第一夜起，两名患者即反映其症状有明显减轻。七天后，在就寝前两小时的帕米沛松剂量增至0.18毫克且氯压定增至0.15毫克。于第二周治疗终了，两位患者均反映其所有主观症状，例如腿部拖步、痉挛或疼痛，夜间腿不宁现象，失眠及嗜睡问题确实不再存在或已减至最轻微的可忍受程度，因此其每日生活质量不再不良。帕米沛松及氯压定组合施用于两位患者经大约3个月观察期结束时并未有活性降低的现象。
权利要求
1.一种治疗腿不宁症的活性物质组合物，它由一种α2-激动剂及另一种在用作单一疗剂时可减轻RLS的症状的神经精神性药物所组成。
2.根据权利要求1的活性物质组合物，其特征为，该神经精神性药物选自多巴胺激动剂，阿片制剂，苯并氮杂或L-DOPA加脱羧酶抑制剂的组合物。
3.根据权利要求1或2的活性物质组合物，其特征为，每单次剂量α2-激动剂以中性化合物计口服剂量为0.001-15毫克，优选为0.001-1.0毫克，更优选为0.1-5.0毫克，且特别优选为0.01-1毫克。
4.根据权利要求1，2或3项的活性物质组合物，其特征为，该α2-激动剂为咪唑激动剂。
5.根据权利要求1，2，3或4的活性物质组合物，其特征为，该α2-激动剂选自氨噁氮，布莫尼定，氯压定，右旋美托咪定，氯苯氧唑啉，美托咪定，莫索咪定，利美尼定，他利克唑，噻胺唑啉，咪噻二唑，AGN-190837，AGN-193080，BAM-1110，BAM-1125，CHF-1035，MPV-295，MPV-2426，S-18616，UK-1403，优选的选自布莫尼定，氯压定，右旋美托咪定，氯苯氧唑啉，莫索咪定，他利克唑，AGN-193080，BAM-1125，MPV-2426或其药物可接受的盐类。
6.根据权利要求5的活性物质组合物，其特征为，基于中性化合物的每单次剂量的中性化合物的量为氯压定口服剂量0.01至1.0毫克，优选为大于0.01至0.5毫克且最佳为0.05至0.3毫克，氨噁氮的口服剂量0.5至10.0毫克，优选为3.0至7.0毫克，更佳为4.5至5.5毫克，氯苯氧唑啉的口服剂量0.05至5.0毫克，优选为0.05至3.0毫克，更佳为0.1至2.0毫克，利美尼定的口服剂量0.05至5.0毫克，优选为0.05至3.0毫克，更佳0.1至2.0毫克，噻胺唑啉的口服剂量0.05至7.0毫克，优选为0.1至5.0毫克，更佳为0.5至3.5毫克。
7.根据权利要求1～6中之一的活性物质组合物，其特征为，该α2-激动剂为氯压定或其药物可接受的盐。
8.根据权利要求1～7中之一的活性物质组合物，其特征为，该神经精神性药物为L-DOPA或其药物可接受的盐与一种脱羧酶抑制剂的组合物。
9.根据权利要求8的活性物质组合物，其特征为，脱羧酶抑制剂是苄丝肼或甲基多巴肼或其药物上可接受的盐。
10.根据权利要求9的活性物质组合物，其特征为，该L-DOPA与苄丝肼的组合物的口服剂量L-DOPA为10至500毫克，优选为50-200毫克且特别优选为100-200毫克而苄丝肼为1-100毫克，优选为10-50毫克且特别优选为25-50毫克，如L-DOPA与甲基多巴肼的组合物的口服剂量L-DOPA为10至500毫克，优选为10-300毫克且特别优选为50-200毫克及甲基多巴肼为1-100毫克，优选为10-50毫克且特别优选为12.5-50毫克。
11.根据权利要求1～7中之一的活性物质组合物，其特征为该神经精神性药物为一种多巴胺激动剂。
12.根据权利要求11的活性物质组合物，其特征为，多巴胺激动剂选自溴麦角环肽、卡麦角林、α-二氢麦隐亭、麦角乙脲、硫丙麦角林、普利配迪，帕米沛松(HCl)、罗吡尼、S(-)-2-(N-丙基-N-2噻吩基乙基氨基)-5-羟-1，2，3，4-四氢化萘(例如N-0923)或(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑(4，5-ij)-喹啉-2(1H)-酮R-6(PNU 95666)或其药物上可接受的盐。
13.根据权利要求12的活性物质组合物，其特征为，溴麦角环肽的口服剂量为1.25-20.0毫克，优选为2.5-15.0毫克，卡麦角林的口服剂量为0.05-5.0毫克，优选为0.5-3.0毫克，α-二氢麦隐亭的口服剂量为5-60毫克，优选为10-40毫克，麦角乙脲的口服剂量为0.1-5毫克，优选0.1-1.0毫克，硫丙麦角林口服剂量为0.05-1.0毫克，优选为0.1-1.0毫克，帕米沛松(HCl)的口服剂量为0.01-5.0毫克，优选为0.1-1.5毫克，更佳为0.125-1.0毫克，且罗比尼洛的口服剂量为0.2-10.0毫克，优选为0.25-6.0毫克。
14.根据权利要求12或13的活性物质组合物，其特征为，该多巴胺激动剂选自卡麦角林，硫丙麦角林，普利配迪，帕米沛松，帕米沛松盐酸盐，罗比尼洛，N-0923及PNU 95666或其药物上可接受的盐。
15.根据权利要求12、13或14的活性物质组合物，其特征为，该多巴胺激动剂选自帕米沛松或帕米沛松盐酸盐。
16.根据权利要求1～7中之一的活性物质组合物，其特征为，该神经精神性药物为一种阿片制剂。
17.根据权利要求16的活性物质组合物，其特征为，该阿片制剂选自叔丁啡、可待因、右旋丙氧芬、二氢可待因、芬太尼、二氢吗啡酮、左旋美沙酮、吗啡、羟氢可待酮、杜冷丁、丙氧芬、噻哌苯胺、痛立定、痛立定/烯丙羟吗啡酮、反胺苯环醇或其药物上可接受的盐类。
18.根据权利要求17的活性物质组合物，其特征为，可待因的口服剂量为10-100毫克，优选为15-60毫克，二氢可待因的口服剂量为10-100毫克，优选为40-80毫克，羟氢可待酮的口服剂量为4.5-20毫克丙氧芬的口服剂量为65-300毫克痛立定/烯丙羟吗啡酮的口服剂量为40-60/3-5毫克反胺苯环醇的口服剂量为10-500毫克，优选为25-200毫克且特别优选为50-100毫克且吗啡的口服剂量为1-500毫克，优选为1-200毫克且特别优选为10-100毫克。
19.根据权利要求1～7中之一的活性物质组合物，其特征为，该神经精神性药物为一种苯并二氮杂或其药物上可接受的盐。
20.根据权利要求19的活性物质组合物，其特征为，该苯并二氮杂或其药物上可接受的盐，是选自氯硝安定、溴噻二氮、羟基安定、硝基安定、去甲羟基安定或其药物上可接受的盐。
21.根据权利要求20的活性物质组合物，其特征为，氯硝安定的口服剂量为0.01-10毫克，优选为0.1-5毫克更优选为0.25-2.0毫克，且溴噻二氮的口服剂量为0.01-2毫克，优选为0.05-0.5毫克且更佳为0.1-0.3毫克，羟基安定的口服剂量为15-30毫克硝基安定的口服剂量为5-10毫克且去甲羟基安定的口服剂量为10-20毫克。
22.根据上述权利要求1～21中之一的活性物质组合物，其特征为，该两种活性物质各配制成单个片剂。
23.根据上述权利要求1～21中之一的活性物质组合物，其特征为，该两种活性物质配制成一单片剂。
24.根据上述权利要求1～21中之一的活性物质组合物，其特征为，该两种活性物质混合在一个胶囊中或彼此分开配制。
25.根据上述权利要求1～21中之一的活性物质组合物，其特征为，该两种活性物质各配制成在经皮贴剂中的溶液或胶体。
26.根据上述权利要求1～21中之一的活性物质组合物，其特征为，该两种活性物质共同贮存于一个经皮贴剂中。
27.根据上述权利要求1～21中之一的活性物质组合物，其特征为，该两种活性物质彼此分开贮存在经皮贴剂中。
28.根据上述权利要求1～21中之一的活性物质组合物，其特征为，该两种活性物质中之一配制成片剂或胶囊且另一个配制成贴剂。
29.根据上述权利要求1～28中之一的活性物质组合物用途，它可用于制备治疗腿不宁综合症的药物。
全文摘要
本发明是关于一种对治疗腿不宁综合症(RLS)更有效的活性物质组合物,它由一种α2－激动剂和另一种在其用作单一疗剂时,可减轻RLS的症状的神经精神性药物所组成。
文档编号A61K31/551GK1368878SQ00811555
公开日2002年9月11日 申请日期2000年8月9日 优先权日1999年8月19日
发明者汉斯－迈克尔·布雷克特 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司