专利名称：心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是心血管疾病用的药物马来酸氨氯地平片剂及其制备方法。
在治疗心血管疾病，特别是治疗高血压的药物中，氨氯地平作为钙内流阻滞剂，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，除主要作用于外周血管外，也可扩张冠状血管，通过直接舒张血管平滑肌而产生降压的作用已被确认，并已有以其苯磺酸盐为有效药用成分的片剂药物被临床使用。除其药物中有效药用成分氨氯地平的药效作用外，使用中发现该药物片剂尚有需进一步改进的问题，例如其药片易发生开裂现象，崩解也较困难等。
鉴于此，本发明首先的一个目的是提供一种能克服上述问题而具有更为理想的质量效果的心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂药物。本发明的另一个目的是提供一种制备这种马来酸氨氯地平片剂药物的方法。
本发明的心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂，是由有效药用成分马来酸氨氯地平和辅助成分组成，其组成为马来酸氨氯地平6.38-6.45重量份固型辅料 161.8-178.5重量份8％-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 上述成分总量的3.4％-4.5％体积/重量比固体润滑剂1.5-2重量份。
在上述组成中，所说的固体润滑剂可以为常规使用的硬脂酸镁或其它适当固体润滑剂。
在上述的组成中，如进一步使所说的固型辅料采用下述的组成形式，将可以使所制成的药片能有更为理想的效果乳糖 85.5-94.5重量份微晶纤维素 47.5-52.5重量份玉米淀粉 28.5-31.5重量份。
众所周知，在片剂药物的组成中，除有效药用成分外，其它各种必要的辅料和/或添加成分，如填充剂材料、崩解剂材料、粘合剂材料等成分的选择和/或用量，对药物的质量、使用及其药效的发挥，同样有着不可忽略，甚至是很大的影响。在上述药物中，除有效药用成分马来酸氨氯地平外的其它组成中，固型辅料中的玉米淀粉为多种常用的填充剂和崩解剂之一；微晶纤维素也是一种崩解剂和填充剂；乳糖也是常用的填充剂之一，试验表明其在本发明的上述药物片剂中可以增加制粒过程中颗粒的可压性，使片剂光洁。8％-10％的聚乙烯吡咯烷酮溶液则是制粒过程中使用的一种粘合剂，试验表明选用此粘合剂可以使颗粒紧密易于填充，减少片重差异。下述表1所列的几项主要试验结果可以清楚地显示不同辅料成分和/或用量的组合，在本发明所说药物片剂的性能方面所具有的显著差别。
表1 不同辅料组成对片剂性能的影响
由表1结果可以看出，在各组合方式中的有效药用成分马来酸氨氯地平含量及粘合剂和润滑剂均保持不变的情况下，对固型辅料成分/或用量的些微改变都足以使片剂的多种性能指标产生显著的变化。如，组合方式1中选用玉米淀粉和糊精两种常用填充剂和崩解剂配合后，会造成所制的片剂裂片且片重差异大，影响含量的均匀度，并影响了制备工艺；组合方式2改变了辅料的选用成分，以乳糖和玉米淀粉相互组合后，使所制片剂的性能与组合方式1有了显著不同，明显改善了颗粒的流动性及可压性，但其在崩解性及溶出度等方面还有进一步提高的可能；在组合方式2的基础上，组合方式3进一步对乳糖及玉米淀粉的用量比例进行了调整，并增加了微晶纤维素成分，结果不仅保持了组合方式2的各项性能优点，并且还使崩解时间由5分钟缩短为15秒，其1、3和7分钟的溶解度也均有大幅度提高，使所制片剂的综合性能达到十分理想的指标。
在此基础上，本发明的上述药物片剂可以采用下述的一种具体组成，但本发明上述马来酸氨氯地平片剂药物的范围并非仅限于下述的这一具体组成形式马来酸氨氯地平6.41-6.42重量份乳糖 89-91重量份微晶纤维素49-51重量份玉米淀粉 29-31重量份8-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液上述成分总量的3.4％-4.5％体积/重量比硬脂酸镁 1.7-1.8重量份。所制成药片的规格为每片重量0.18-0.20克。
以上述组成形式的药物进行过的下述各种试验结果证实，本发明所说的马来酸氨氯地平药物与现已报导和使用的苯磺酸氨氯地平具有相同的药效作用。
毒性实验结果对18-22克的雌雄各半的昆明种小鼠，以灌胃给药，测定的LD50为雄性动物为3581.9毫克/千克体重，雌性动物为4419.1毫克/千克体重。
主要药效学实验结果观察对雌雄各半的自发性高血压大鼠(SHR)和肾性高血压大鼠的降血压试验治疗作用，以及对清醒肾性高血压大鼠的急性降血压作用，并与阳性对照药物苯磺酸氨氯地平进行比较。结果显示，一次性分别以马来酸氨氯地平9和3毫克/千克体重的剂量灌胃给予本发明上述药物后，其降血压作用与等剂量阳性对照药物苯磺酸氨氯地平相当；以马来酸氨氯地平2.5和7.5毫克/千克体重的剂量连续灌胃给药，呈剂量依赖性地使各高血压大鼠实验组动物的收缩压逐渐下降，并可基本稳定在一定水平上，停药后高剂量组的维持时间长于低剂量组，其药效与等剂量阳性对照药物苯磺酸氨氯地平的药效相当。
临床疗效试验将160例原发性高血压病例分为试验组60例、对照组60例和开放组40例，按多中心、随机、单盲和对照方式，用本发明上述马来酸氨氯地平药物，以苯磺酸氨氯地平为对照药物，进行了临床疗效的观察试验。结果显示两组药物降压的总有效率相当；对收缩压及舒张压的降低作用及其降低幅值、在白天及夜间使血压下降的情况、降压起效时间、降压的平稳性、不良反应发生率和毒副作用、以及患者的依从性等诸方面，两种试验药物比较均无统计学的差异。
本发明上述的心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂可以采用下述的制备方法实现将以常规方式粉碎过筛的所说各固型辅料混合均匀后，再与马来酸氨氯地平充分混合均匀，然后与所说的8％-10％聚乙烯吡咯烷酮溶液均匀混合制成软材后制粒，再于50℃-60℃加热条件下干燥至含水量＜3％后，加入所说的润滑剂混合均匀，按常规方式整粒后压制成片剂。其中所说的制粒和整粒时均可用0.5-0.8毫米孔径(20-30目)筛进行。
在上述方法中，为使有效药用成分能有更好的分散均匀度，可以使所说的各固型辅料粉碎后过～0.15毫米孔径(100目)筛后再混合，均匀混合后再过1-2次或更多次～0.5毫米孔径(30目)筛后，再与氨氯地平混合。制成软材后的制粒可在滚筒式或现有其它形式的颗粒机中进行。
软材制粒后于50-60℃加热条件下的干燥，以及时移走过程中产生的水蒸汽的方式进行为好，如保持间歇或连续形式的随时通风或抽风条件下的加热干燥，或是略施以减压的加热干燥方式，以尽量减少或避免使药物的稳定性受到影响。
下述表2的试验结果可以显示，本发明上述的制备方法和条件对本发明所说药物片剂的有效成分含量及所制片剂的质量不会产生任何的不利影响。
表2 制备方法的条件试验结果
表2的试验结果表明，本发明药物组成中的辅料，以及制备方法中的湿法制粒和加热等对片剂中的有效药物成分含量及片剂的质量基本无影响，是完全可行的。
以下介绍的是一种制备本发明上述药物片剂的具体方法，但不应就此理解为对本发明上述药物的制备仅限于这一方法。
将上述片剂组成中的固型辅料，如乳糖、玉米淀粉及微晶纤维素等分别过100目筛，按比例要求混合均匀，再过30目筛2次，然后将马来酸氨氯地平原料与之充分混合均匀，再过30目筛2次。然后用按比例要求量的8％聚乙烯吡咯烷酮水溶液充分搅拌均匀混合制成软材，用24目筛滚筒式颗粒机制粒后，于通风或略施减压及50℃-55℃加热条件下干燥至含水份量＜3％(约5-6小时)。然后加入硬脂酸镁等润滑剂均匀混合配料，按常规方式用24目筛整粒过筛后，压制成片剂。所制的片剂规格为每片重量0.18-0.20克。
权利要求
1.心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂，其特征在于由有效药用成分马来酸氨氯地平和辅助成分组成，其组成为马来酸氨氯地平6.38-6.45重量份固型辅料 161.8-178.5重量份8-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 上述成分总量的3.4％-4.5％体积/重量比固体润滑剂 1.5-2重量份。
2.如权利要1求所述的心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂，其特征在于所说的固型辅料组成为乳糖 85.5-94.5重量份微晶纤维素 47.5-52.5重量份玉米淀粉 28.5-31.5重量份。
3.如权利要求1所述的心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂，其特征在于所说的固体润滑剂为硬脂酸镁。
4.如权利要求1至3之一所述的心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂，其特征在于所说的组成为马来酸氨氯地平 6.41-6.42重量份乳糖 89-91重量份微晶纤维素49-51重量份玉米淀粉 29-31重量份8％-10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 上述成分总量的3.4％-4.5％体积/重量比硬脂酸镁 1.7-1.8重量份。
5.如权利要求1所述的心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂，其特征在于所说的每片药片重量为0.18-0.20克。
6.制备如权利要求1所述心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂的方法，其特征在于将以常规方式粉碎过筛的所说各固型辅料混合均匀后，再与马来酸氨氯地平充分混合均匀，然后与所说的8％-10％聚乙烯吡咯烷酮溶液均匀混合制成软材后制粒，再于50℃-60℃加热条件下干燥至含水量＜3％后，加入所说的润滑剂混合均匀，按常规方式整粒后压制成片剂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所说的各固型辅料粉碎后过～0.15毫米孔径筛后再混合，均匀混合后再过～0.5毫米孔径筛后，再与氨氯地平混合。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所说的软材制粒后，于50℃-60℃加热条件下以及时移走过程中产生的水蒸汽的方式进行干燥。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所说的及时移走过程中产生的水蒸汽的干燥方式为保持通风或减压方式下的加热干燥。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所说的制粒和整粒时用0.5-0.8毫米孔径筛进行。
全文摘要
本发明涉及心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂及其制备方法。药物组成为马来酸氨氯地平6.38－6.45重量份,型辅料161.8－178.5重量份,8－10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液为上述成分总量的3.4%－4.5%体积/重量比,固体润滑剂1.5－2重量份。制备时,先将各固型辅料混合均匀,再与马来酸氨氯地平充分混合均匀,然后与聚乙烯吡咯烷酮混合制成软材并制粒后,于50℃－60℃加热条件下干燥至含水量<3%,再加入所说的润滑剂混合均匀,按常规方式整粒后压制成片剂。
文档编号A61P9/00GK1370532SQ0110714
公开日2002年9月25日 申请日期2001年2月20日 优先权日2001年2月20日
发明者尹述凡, 肖华, 万小川, 李一忠, 夏都灵, 唐成贵, 卢燕君, 张永昱, 陈乐 申请人:四川巴中普瑞制药有限公司