专利名称：3－氰基－2,4,5－三氟苯甲酸及其衍生物以及它们的应用的制作方法
本专利申请为中国专利号为97192523.2、申请日为1997年2月12日、发明名称为<任选取代的8-氰基-1-环丙基-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物>的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸及其衍生物和它们在制备新的任选取代的8-氰基-1-环丙基-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物的方法中作为中间体的应用。本发明还涉及新的任选取代的8-氰基-1-环丙基-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物它们的制备方法和含有它们的抗菌组合物。
喹啉羧酸及其抗菌作用已被披露，因此，这类物质中氧氟沙星、诺氟沙星、恩氟沙星和达诺氟沙星是活性化合物，它们被广泛用于兽医。然而它们的用途仍不能令人满意。
本发明涉及通式(I)的任选取代的8-氰基-1-环丙基-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸及其衍生物 其中R1表示氢、C1-C4烷基，它任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，R2表示氢、苄基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、具有结构式-CH＝CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3或-CH2COCH3的基团，其中R3表示甲基或乙基，或一般结构式为R4-(NH-CHR5-CO)n-的基团，其中R4表示氢、C1-C3烷基或基团-COO-叔丁基，R5表示氢、C1-C4烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基(thioalkyl)、羧基烷基或苄基，n是1或2，和Y是氧或硫。
式(I)化合物可以外消旋体形式或作为对映体纯化合物，和以它们可药用的水合物和酸加成盐，以及以它们的碱金属、碱土金属、银和瓜盐形式存在。
本发明涉及制备任选取代的8-氰基-1-环丙基-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的方法，其特征在于根据需要在酸结合剂存在下使如下式(II)的化合物 其中R1和Y具有上述含义，和X表示卤素，尤其是氟或氯，与如下式(III)的2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应， 其中R2具有上述定义。
如果需要，随后断裂羧酸酯。如果需要，其中R2表示氢的式(I)化合物随后N-烷基化、N-烯基化或N-酰基化。
与该结构类型的已知代表性化合物相比较，本发明的化合物具有更强的抗菌作用，尤其对大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、沙门氏菌和类菌质体。它们因此适用作人医和兽医的活性化合物。在通过治疗的生物排泄后它们在土壤中的迅速降解是有利的。
优选的式(I)化合物是如下化合物，其中
R1表示氢、C1-C4烷基，它任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，R2表示氢、苄基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、具有结构式-CH＝CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基团，其中R3表示甲基或乙基，或一般结构式为R4-(NH-CHR5-CO)n-的基团，其中R4表示氢、C1-C3烷基或基团-COO-叔丁基，R5表示氢、C1-C4烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基或苄基，n是1或2，和Y是氧，以及它们的可药用的水合物和酸加成盐，以及基础羧酸化合物的碱金属、碱土金属、银和鈲盐。
尤其优选的式(I)化合物是如下化合物，其中R1表示氢、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，R2表示氢、甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、具有结构式-CH＝CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基团，其中R3表示甲基或乙基，或一般结构式为R4-(NH-CHR5-CO)n-的基团，其中R4表示氢、C1-C3烷基或基团-COO-叔丁基，R5表示氢、C1-C4烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基或苄基，n是1或2，和Y是氧，以及它们的可药用的水合物和酸加成盐，以及基础羧酸化合物的碱金属、碱土金属、银和鈲盐。
如果，例如7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用于制备式(I)化合物，则反应过程可由如下反应式表示 式(I)化合物还可以通过如下方法得到，其中在式(II)化合物与2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后，还使生成的产物进一步反应。因此，其中R2是基团-CH＝CH＝COOEt的式(I)化合物可例如通过如下反应式得到 其中R1表示氢的式(I)化合物可以已知的方法N-烷基化、N-烯基化或N-酰基化。
对于N-烷基化反应，使用相应于基团R2的烷基卤或氢氧化物或相应于R2的链烯基。
对于N-烯基化反应，使用相应于基团R2的炔基。
对于N-酰基化反应，使用相应于R2的酰卤，尤其是酰氯，或酐。
可提及的烷基卤是苄基氯、C1-3烷基碘、溴或氯、氯乙羧酸甲基或乙基酯和氯丙酮。
可提及的链烯基或炔基是丙炔基羧酸甲基或乙基酯、丙烯酸乙酯和丙烯腈；和可提及的酰基卤或酐是乙酰氯、新戊酰氯和N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸N-羧酸酐。
用烷基卤的N-烷基化反应优选在稀释剂，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜或乙腈中进行。
可使用的酸结合剂是常用的无机和有机酸结合剂，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机胺。
反应温度可在很大范围内变化，反应通常在20-200℃，优选50-150℃之间进行。
采用相应于基团R2的链烯基的N-烷基化反应和采用相应于基团R2的链炔基的N-烯基化反应优选在稀释剂，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、甲基乙二醇或二甘醇中进行。
反应温度可在很大范围内变化，通过反应在20-200℃，优选50-180℃之间进行。
采用相应于基团R2的酰基卤或酐的N-酰基化反应优选在稀释剂，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜或N-甲基吡咯烷酮中进行。
反应在不存在酸结合剂下或在该试剂存在下进行。
可使用的酸结合剂是常规的无机和有机酸结合剂，例如三乙胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
反应温度可在很大范围内变化，通过反应在-10-200℃，优选0-150℃之间进行。
用作起始物料的式(II)化合物从US-P 4990517是已知的或可通过已知方法制备。可提及的实例是7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯8-氰基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸8-氰基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯因此式(II)化合物可例如通过使式(IV)化合物与式(V)的β-二甲基氨基丙烯酸酯反应，和使所得的式(VI)的产物与环丙胺反应得到式(VII)化合物，然后得到化合物(II)而制备 在上述反应式中X表示卤素，尤其是氟或氯，和
R6表示C1-4烷基，尤其是甲基或乙基，它任选地如对R1所述的那样被取代。
还可以使式(IV)化合物直接与β-环丙基氨基丙烯酸酯反应 (式中，X和R6具有如下的定义)在这种情况下，例如其中X＝F的式(IV)中间体产物可根据如下反应式制备 式(VIII)的起始物料由DE3631906是已知的。
式(II)化合物与其中化合物(III)还可以以其盐的形式例如盐酸盐使用的式(III)化合物的反应优选在稀释剂，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、环丁砜、乙腈、水和醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇单甲基醚或吡啶中进行。也可以使用这些稀释剂的混合物。
可以使用的酸结合剂是所有常用的无机和有机酸结合剂。它们包括，优选地，碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺和脒。可具体提及的尤其合适的试剂是三乙胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或过量胺(III)。
反应温度可在很宽范围内变化，通常反应在约0-200℃，优选20-180℃之间进行。
反应可在常压下进行，但也可以在加压下进行。通常反应在1巴-100巴，优选在1-10巴之间的压力下进行。
在进行本发明的方法时，每摩尔化合物(II)使用1-15摩尔，优选1-6化合物(III)。
在反应过程中，游离氨基可通过合适的氨基保护基团，例如叔丁氧基羰基保护，而当反应结束后，通过用合适的酸，例如盐酸或三氟乙酸处理重新释放(参见Houben-Weyl，《有机化学方法》，E4卷，144页(1983)；和J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》(1973)，第43页)。
本发明的酯还可以通过使基础羧酸的碱金属盐与合适的卤代烷基衍生物在溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或四甲基脲中在约0-100℃，优选0-50℃的温度下反应得到，其中所述盐在N原子上可任选地被保护基团例如叔丁氧基羰基保护。
本发明的化合物的酸加成盐以常规方法制备，例如将内铵盐溶解在足够量的含水酸中，用与水混溶的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀所述盐，也可以在水或醇，例如乙二醇单乙基醚中加热当量的内铵盐和酸，然后蒸发混合物至干或在抽吸作用下过滤出沉淀的盐。可药用的盐被理解为是例如盐酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、亚甲双羟基酸、谷氨酸或天冬氨酸的盐。此外，本发明的化合物还可结合到酸或碱离子交换剂上。
本发明的化合物的酸加成盐还可以通过用足够量的相应的酸水解其中R1是例如甲基或乙基的式(I)的羧酸酯得到其中R1是氢的式(I)的羧酸，并分离酸加成盐而得到。
本发明的羧酸的碱金属或碱土金属盐通过例如将内铵盐溶解在低于当量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤出未溶解的内铵盐和蒸发滤液至干制备。钠、钾或钙盐是可药用的，相应的银盐通过使碱金属或碱土金属盐与水溶性银盐例如硝酸银反应制备。
本发明的羧酸的碱金属或碱土金属盐还可以通过用足够量的碱金属或碱土金属氢氧化物溶液水解其中R1是例如甲基或乙基的式(I)的羧酸酯和分离相应的碱金属盐或碱土金属盐而制备。
本发明的化合物具有有效的抗菌作用，在低毒性下显示对革兰氏阳性和革兰氏阴性病菌，尤其是耐各种抗菌素，例如青霉素、头孢菌素、糖苷、磺胺和四环素类的病菌的广的抗菌谱。
这些有价值的性质确保它们在医学和兽医学中用作化学治疗活性化合物，和用作无机和有机物质，尤其是所有类型的有机物质，例如聚合物、润滑油、油漆、纤维、皮革、纸张和木材以及食物和水的防腐的物质。
本发明的化合物对非常广泛的微生物是活性的。借助于这些化合物，可控制革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和类细菌微生物和可预防、减轻和/或治愈由这些病原体产生的疾病。
本发明的化合物首先以对上述抗性病菌和类菌质体有增强的作用为特征。
本发明的化合物对被分类为对可比较物质不太敏感的细菌，尤其是对抗性葡萄球菌和大肠杆菌显示了意外的增加作用。
本发明的化合物尤其对细菌和类细菌微生物有活性，因此它们尤其适用于人体医学和兽医学以预防和化学治疗由这些病原体引起的局部和全身感染。
所述化合物还适用于杀死再生动物和蠕虫。
本发明的化合物可以各种药物制剂使用。可提及的优选药物制剂是片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、粒剂、栓剂、注射溶液、悬浮液和乳液和可口服的溶液、悬浮液和乳液，和糊剂、膏剂、凝胶、乳剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
活性化合物优选适用于对抗在畜牧和动物繁殖中、在储存、繁殖、动物园、实验室和试验动物和宠物中出现的细菌疾病，对温血动物具有合适的毒性。它们对所有或个别生长阶段，对抗性和正常敏感的菌株是活性的，通过对抗细菌疾病，减少了疾病、死亡情况和产量下降(例如产肉、奶、毛、皮、蛋、蜜等)，由此通过使用活性化合物使得畜牧业可经济和简单。
储存和繁殖动物包括哺乳动物，例如牛、马、羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴子、兔、黄鹿、驯鹿、软毛兽，例如水貂、灰鼠和浣熊，和禽，例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽子和作为宠物和在动物园中饲养的禽，它们还包括储存和装饰鱼，实验和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫，宠物包括狗和猫。
通常每千克体重每天给药约0.5-50mg，优选1-20mg活性化合物被证实对获得有效的结果是有利的。
活性化合物还可与食物或饮用水一起向动物给药。
饲料和食物含有与合适的可食用的物质结合的0.01-100ppm，优选0.5-50ppm活性化合物。
该饲料和食物可同时用于治疗和预防用途。
该饲料和食物通过将浓缩物或预混合物与常规饲料合制备，所述浓缩物或预混合物含有按重量计0.5-30％，优选1-20％的活性化合物和与其混合的可食用的有机或无机载体。可食用的载体是例如玉米粉或玉米和大豆粉或无机盐，它优选含有少量的可食用的灰尘预防油，例如玉米油或大豆油。由此得到的预混合物可以喂给动物之前加入完全的饲料中。
本发明的化合物的最少抑制浓度(MIC)通过使用Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)的系列稀释方法测定。对于每种试验物质，制备一系列琼脂板，它含有在每种情况下通过两倍稀释下降的活性化合物的浓度。琼脂板用Multipoint接种器(Denley)接种，使用病原体的过夜培养物接种，所述接种物被预选稀释使得每个接种位置含有约104菌落形成颗粒。接种的琼脂板在37℃培养，在约20小时后读出病菌生长。MIC值(μg/ml)表示用肉眼不能检测到生长的最低活性化合物浓度。类菌质体的MIC值在培养5-7天后用显微镜记录。
与用作参考化合物的恩氟沙星相比较，本发明的化合物的MIC值列于如下表中。
表1MIC值(μg/ml)
在狗的血清动力学研究中说明了与参考化合物恩氟沙星相比较，本发明的实施例1的物质的改善的药物动力学性质。在每次6只警犬的情况下，物质以每千克体重5mg的剂量试验。以简单交叉方式使用静脉内(i.v.)，肌内(i.m.)和口服方式给药。这可说明用本发明的实施例1的物质以所有方式给药获得了较高血清浓度峰值(Cmax)、较长半衰期(t1/2)和较长保留时间(MRT)，于是在生物中可得到较大量的物质(血清含量曲线下的面积，AUC0-24)。
表2药物动力学数据
通过以150ppm的剂量向体重20千克的小猪喂食而说明与恩氟沙星相比本发明的实施例1的化合物的改善的消费接受性。动物拒绝食用含有剂量仅为50ppm的恩氟沙星的食物，而在15分钟内，本发明的物质被吃得到不留任何残渣。
活性化合物的制备实施例1 8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在室温下将600mg(2.25mmol)7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与312mg(2.47mmol)(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和504mg(4.50mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)在6.6ml二甲基甲酰胺和6.6ml乙腈的混合物中搅拌过夜。真空除去所有的挥发组分，将残余物溶解在水中，用稀盐酸将得到的溶液调节到pH7，通过吸滤过滤出形成的沉淀，滤波用二氯甲烷提取，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。
收率650mg(73％)熔点246-248℃(分解)。
实施例28-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐在60℃将5.00g(12.6mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在95ml的4N盐酸/二恶烷(1∶1)中搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，残余物在乙醇中重结晶。
收率4.45g(理论值的82％)熔点280℃(分解)。
实施例38-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲磺酸盐将250mg(0.63mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶解在2ml水中，加入一当量的甲磺酸。溶液在室温下搅拌30分钟，倾入20ml乙醇中。通过吸滤过滤出形成的沉淀并干燥。
收率201mg(理论值的65％)熔点118-124℃。
实施例48-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲苯磺酸盐将250mg(0.63mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶解在2ml水中，加入一当量的甲苯磺酸。溶液在室温下搅拌30分钟，倾入20ml乙醇中。通过吸滤过滤出形成的沉淀并干燥。
收率309mg(理论值的86％)熔点222-230℃。
实施例58-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸三氟乙酸盐将200mg(0.50mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸悬浮在3ml乙醇中，加入一当量的三氟乙酸。将形成的溶液回流加热30分钟，然后冷却。通过吸滤过滤出形成的沉淀用乙醚洗涤。
收率208mg(理论值的81％)熔点170-178℃。
实施例6
8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸将400mg(1.01mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和1.03ml(10.1mmol)丙炔酸乙酯在120℃在7.5ml甲基乙二醇中搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，残余物与水搅拌，通过吸滤过滤。得到的粗产物在乙醇中重结晶。
收率302mg(理论值的61％)熔点180-182℃。
实施例7 8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸将100mg(0.25mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、59mg(0.30mmol)4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮和30mg碳酸氢钾在140℃在2ml二甲基甲酰胺中加热30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷中，混合物用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的残余物与水一起搅拌，通过吸滤过滤并干燥。
收率99mg(理论值的77％)熔点175℃(分解)。
实施例8 8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-(3-氧代-丁基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸将300mg(0.76mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和0.63ml(7.6mmol)甲基乙烯基酮在5ml甲基乙二醇中回流加热2小时。真空浓缩反应混合物，残余物与水一起搅拌，通过吸滤过滤。
收率245mg(理论值的69％)熔点158-160℃。
实施例9 8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-(2-氰基乙基)-2，8-二氮杂二双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸将400mg(1.01mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和1.03ml(10.1mmol)乙腈在7.5ml甲基乙二醇中在120℃加热1小时。真空浓缩反应混合物，残余物与水一起搅拌，通过吸滤过滤。得到的粗产物用乙醇重结晶。
收率136mg(理论值的91％)熔点250℃。
实施例10 8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-(2-氧代丙基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸类似于实施例7通过与氯丙酮反应得到标题化合物。
熔点74-75℃。
实施例11 8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-(2-乙氧基羰基乙基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸类似于实施例8通过与丙烯酸乙酯反应得到标题化合物。
熔点148-150℃。
实施例12
8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-((S)-丙氨酰基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐250mg(0.63mmol)8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、150mg(0.69mmol)N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸-N-羧酸酐和12.5mgN，N-二甲基氨基吡啶溶解在7.5ml二甲基甲酰胺中。将溶液在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。向残余物中加入20ml 4N盐酸/二恶烷(1∶1)，混合物在60℃加热3小时。真空浓缩反应混合物，将得到的残余物在乙腈中重结晶。
收率164mg(理论值的52％)熔点245℃(分解)实施例138-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-((R)-丙氨酰基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐类似于实施例12，通过与N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸N-羧酸酐反应得到标题化合物。
熔点213℃(分解)实施例148-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-((S)-缬氨酰基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐类似于实施例12，通过与N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酸N-羧酸酐反应得到标题化合物。
熔点255℃(分解)实施例158-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-((S)-苯丙氨酰基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐类似于实施例12，通过与N-叔丁氧基羰基-D-苯丙氨酸N-羧酸酐反应得到标题化合物。
熔点230℃(分解)实施例168-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2-((S)-亮氨酰基)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐类似于实施例12，通过与N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸N-羧酸酐反应得到标题化合物。
熔点270-274℃(分解)实施例178-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯 在室温下将200mg(0.625mmol)8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯、86mg(0.683mmol)(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和150mg(1.34mmol)1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷在6ml乙腈中搅拌48小时。随后蒸发混合物，残余物在15ml氯仿和20ml饱和碳酸钠溶液之间分配。分离有机相，水相再次用氯仿提取，在用硫酸钠干燥后，蒸发合并的提取物。为了纯化，残余物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/乙醇/25％氨水溶液洗脱。
收率140mg熔点231℃(分解)。
实施例188-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
将14.32g(45mmol)8-氰基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、6.31g(50mmol)(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和10.22g(101mmol)三乙胺在270ml乙腈中沸腾回流4小时。将反应混合物在室温下静置几小时，通过吸滤过滤出结晶的固体，用乙腈漂洗并干燥。得到15.6g米色固体(理论值的82％)。
熔点209-210℃实施例198-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸钠 将2.12g(5mmol)8-氰基-1-环丙基-7-[(1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯和0.21g(5.2mmol)氢氧化钠在10ml乙醇中回流加热2小时。真空汽提大部分乙醇，残余物中加入己烷，通过吸滤滤出生成的固体并干燥。得到2.07g米色固体(理论值的98.9％)。
熔点235℃(分解)实施例208-氰基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯步骤a3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯 在用冰冷却下，将772g 3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰基氟滴加至1460ml甲醇和340g三乙胺中。混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩反应混合物，将得到的残余物溶解在水和二氯甲烷中。再次用二氯甲烷提取水。有机相用碳酸钠干燥，真空浓缩。真空蒸馏得到的残余物。
收率752.4g；熔点122℃/20mbar步骤b3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯 将269g 3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯、108g氰化铜(I)和400ml二甲基甲酰胺回流加热5小时。真空蒸馏出所有挥发组分。分馏生成的混合物得到133g标题化合物。
熔点88-89℃/0.01mbar。
步骤c3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸 将156g 960ml 3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸在960ml冰醋酸、140ml水和69ml浓硫酸的混合物中的溶液回流加热8小时。蒸馏出乙酸，用水处理生成的残余物。通过吸滤过滤出沉淀物，用水洗涤和干燥。
收率118.6g白色固体。
熔点187-190℃。
步骤d3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰基氯 在室温下将111g 3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸、84g草酰氯和几滴二甲基甲酰胺在930ml无水二氯甲烷中搅拌5小时。通过蒸发浓缩反应混合物，真空蒸馏残余物。
收率117.6g黄色油状物。
步骤e2-(3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯 在50-55℃温度之间将55g 3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰基氯在50ml甲苯中的溶液滴加至36.5g 3-二甲基氨基丙烯酸乙酸和26.5g三乙胺在140ml甲苯中的溶液中。在50℃搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。粗产物无需纯化用于下一步骤。
步骤f2-(3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯 在20℃将30g冰醋酸滴加至步骤e的粗产物。然后滴加15.75g环丙胺在30ml甲苯中的溶液。将反应混合物在30℃搅拌1小时。在加入200ml水后搅拌混合物15分钟。分离出有机相，用100ml水提取，用碳酸钠干燥并真空浓缩。粗产物无需纯化周于下一步骤。
步骤g8-氰基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 在室温下将步骤f的粗产物、27.6g碳酸钾和80ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌16小时。将反应混合物倾入750ml冰/水中，通过吸滤过滤出沉淀，用80ml冷甲醇洗涤并干燥。
收率47g标题化合物熔点209-211℃。
权利要求
1.具有下式的3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸或其衍生物 式中R表示OH、OMe或氯原子。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是下式的3-氰-2，4，5-三氟甲酸
3.权利要求1的化合物，其中该化合物是下式的3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯
4.权利要求1的化合物，其中该化合物是下式的3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯
5.权利要求1的下式化合物的用途 式中R是-OH、OMe或氯原子，该用途包括将具有上式的权利要求1的化合物用于制备如下所示的通式(I)的任选取代的8-氰基-1-环丙基-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸或其衍生物 其中R1表示氢、C1-C4烷基，它任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，R2表示氢、苄基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、具有结构式-CH＝CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3或-CH2COCH3的基团，其中R3表示甲基或乙基，或一般结构式为R4-(NH-CHR5-CO)n-的基团，其中R4表示氢、C1-C3烷基或基团-COO-叔丁基，R5表示氢、C1-C4烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基、羧基烷基或苄基，n是1或2，和Y是氧或硫。
6.根据权利要求5的用途，其中将权利要求1的化合物用于制备8-氰基-1-环丙基-7-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸或其酯。
7.根据权利要求5的用途，其中将权利要求1的化合物用于制备如下所示的式(I)化合物，或它们的可药用的水合物和酸加成盐，以及以羧酸化合物为基础的碱金属、碱土金属、银和鈲盐， 其中R1表示氢、C1-C4烷基，它任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，R2表示氢、苄基、C1-C3烷基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、具有结构式-CH＝CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基团，其中R3表示甲基或乙基，或一般结构式为R4-(NH-CHR5-CO)n-的基团，其中R4表示氢、C1-C3烷基或基团-COO-叔丁基，R5表示氢、C1-C4烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基或苄基，n是1或2，和Y是氧。
8.根据权利要求5的用途，其中将权利要求1的化合物用于制备如下所示的式(I)化合物，或它们的可药用的水合物和酸加成盐，以及以羧酸化合物为基础的碱金属、碱土金属、银和鈲盐， 其中R1表示氢、C1-C4烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，R2表示氢、甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、具有结构式-CH＝CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN或-CH2COCH3的基团，其中R3表示甲基或乙基，或一般结构式为R4-(NH-CHR5-CO)n-的基团，其中R4表示氢、C1-C3烷基或基团-COO-叔丁基，R5表示氢、C1-C4烷基、羟基烷基、氨基烷基、硫代烷基或苄基，n是1或2，和Y是氧。
9.根据权利要求5-8的任一权利要求的用途，其中所述的权利要求1的化合物是具有下式的3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸
10.根据权利要求5-8的任一项权利要求的用途，其中所述的权利要求1的化合物是具有下式的3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯
11.根据权利要求5-8的任一项权利要求的用途，其中所述的权利要求1的化合物是具有下式的3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰氯
全文摘要
本发明涉及如下式所示的3－氰基－2,4,5－三氟苯甲酸及其衍生物，式中:R表示－OH、－OMe或氯原子和它们在制备新的任选取代的8－氰基－1－环丙基－7－(2,8－二氮杂双环[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸及其衍生物的方法中作为中间体的应用。
文档编号A61K31/44GK1335301SQ0111085
公开日2002年2月13日 申请日期2001年2月28日 优先权日1996年2月23日
发明者S·巴特尔, T·杰特施, T·希姆勒, H·－G·拉斯特, W·哈伦巴赫, E·黑仁, F·皮尔罗, M·谢尔, M·斯特格曼, H·－P·斯图普, H·－G·维茨斯泰恩 申请人:拜尔公司