用于指甲和周围组织真菌感染局部治疗的抗真菌剂和溶角蛋白剂的可控释放系统的制作方法

专利名称：用于指甲和周围组织真菌感染局部治疗的抗真菌剂和溶角蛋白剂的可控释放系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于指甲和/或周围组织真菌感染局部治疗的，涂剂或喷雾剂形式的持续释放组合物，它包含抗真菌剂，溶角蛋白剂(keratolytic agents)，或优选抗真菌剂和溶角蛋白剂的组合。该组合物的附加特征是含有保湿剂，水，一种或多种成膜聚合物，和溶剂。该组合物还可以进一步地包含抗细菌剂，抗病毒剂，抗牛皮癣剂或它们的组合。
真菌感染或许是医疗实践中所遇到的最普遍的指甲疾病。估计约90％老人的脚趾甲有不同程度的真菌感染。足端潮湿和咬合的条件促进了真菌的繁殖。疼痛可能是由指甲表面的极度畸形所引起的，但是通常，患者是由于指甲表面的外观而抱怨。与指甲真菌感染密切相关的最普遍的生物体是红色发癣菌，须发癣菌，絮状表皮癣菌，白色念珠菌，生色小孢霉菌，头孢霉菌种，曲霉菌种，尖镰孢。
手指甲感染在美容装饰上远远比脚趾甲感染更加重要，而且幸运的是，由于手指甲较快的生长速度，其能够比脚趾甲更快地光亮。尽管如此，可能还需要口服灰黄霉素4-6个月才能够使手指甲彻底光亮。对于包含多个脚趾在内的广泛的脚趾甲感染，抑菌治疗可能是最好的决定。此治疗决定的其中一个因素是，患者是否还服用其它的药物，因为灰黄霉素可与多种药物相互反应，包括抗凝血剂。
灰黄霉素在很多年里都是所选择的药物，但是它较低的治愈速度和更新、更加有效的药物的开发已经使其失去有利地位。目前的治疗剂可选择地包括伊曲康唑和特比萘芬。这些药物具有较好的耐受性，但是注意药物之间的相互反应仍然是必需的[Trepanier，E.F and Amsden，G.W.Annals of Pharmacotherapy，32，1998，204-214]。
目前，直接作用于指甲表面的真菌感染局部治疗是不能令人满意的。含有抗真菌剂，如咪唑衍生物的膏剂或溶液，仅仅能够在一段较短的时间内，将活性药剂释放到指甲上，且它们对指甲的渗透性/穿透性非常低。
US5,120,530公开了一种抗霉菌活性的指甲涂剂，它包含抗霉菌活性物质(吗啉衍生物)和一种水不溶性成膜剂，此成膜剂是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一种共聚物，其具有较低含量的季铵基。因为不含溶角蛋白剂或保湿剂，该公开制剂的预期效果不太理想。因此，指甲的渗透性和抗霉菌剂的穿透性非常低。在本发明中，在有机溶剂蒸发之后，保湿剂将水包埋在膜中，这样可以使膜中的活性药剂产生加溶作用。因为指甲中的含水量非常低，膜中水的存在能够水化指甲并提高活性药剂到指甲的传递。溶角蛋白剂也可以帮助增加抗真菌剂进入到指甲深层的穿透性。
US4,957,730公开了一种指甲涂剂，它包含水不溶性成膜物质和抗霉菌物质，特别是1-羟基-2-吡啶酮。该公开的制剂不含保湿剂。预料到该公开制剂的指甲渗透性和活性药剂进入指甲深层的穿透性很低，因此不能获得所期望的药理学作用和疗效。
US5,814,305公开了一种指甲制剂，它包含抗真菌剂，至少一种亲水性渗透剂，和水-醇溶剂介质。该公开的制剂是有缺点的；它们是洗剂或流体凝胶的形式，且不含成膜剂。因此使用这些制剂不会获得持续释放的作用。该公开的制剂是有缺点的，因为这样的剂型需要多次使用此制剂，从而导致患者的不适。由于制剂的亲水特性，在有水存在或机械接触的情况下，洗剂或凝胶会从指甲上洗掉或除掉，从而减少了指甲上活性药剂的沉积。
英国专利申请GB2202743A公开了一种洗剂，凝胶或涂剂形式的局部抗真菌组合物，它包含至少1％重量(相对于组合物总重)的，溶解于水，脲和水溶性溶解介质混合物中的硝酸咪康唑或硝酸益康唑。脲在制剂中作为增溶剂使用。当组合物是涂剂的形式时，其含有树脂。所公开的洗剂和凝胶的制剂是有缺点的，因为此剂量形式不能提供持续释放的作用且需要多次使用此制剂，从而导致患者的不适。由于制剂的亲水特性，在有水存在或机械接触的情况下，洗剂或凝胶会从指甲上洗掉或除掉，从而减少了指甲上活性药剂的沉积。该公开的涂剂是有缺点的，而且不含保湿剂。因此，该抗真菌剂不能在膜中加溶，且指甲的水化作用和抗真菌剂通过指甲的传递非常低，妨碍了所期望的药理学作用的获得。此外，英国专利申请GB2202743A描述了一种特别适用于硝酸咪康唑或硝酸益康唑的传递系统，但其不是可用于其它抗真菌剂的通用释放系统。
上述现有技术均没有提出或公开抗真菌剂，溶角蛋白剂，和保湿剂(高浓度甘油)的组合应用。这一组合特别有益，因为它增加了活性抗真菌剂通过指甲的穿透性，且提供了较好的药理学作用。
US5,346,692公开了一种治疗甲癣的指甲涂漆，它包含(a)成膜剂，(b)至少一种抗霉菌活性物质，(c)脲；和(d)溶剂，该溶剂包含(i)50-70％重量比的丙酮；和(ii)30-50％重量比的90％体积比含水乙醇。该公开的制剂是有缺点的，因为其使用了高浓度的抗霉菌活性物质和脲，从而引起所不希望的副作用(例如刺激和灼烧)，导致患者的不适。
该公开的制剂不含能够在蒸发有机溶剂之后，将水包埋在膜中的甘油。膜中水的存在能够使活性药剂保持为一种可溶解的形式，并很快地获得药理作用。指甲中水的含量很低。而膜中的水能够水化指甲，这样活性药剂就可以释放到指甲的深层。
因此，为了治疗真菌感染，需要一种更好的制剂，其包含低浓度的抗真菌剂和溶角蛋白剂，可以释放药理学活性药剂到指甲。该制剂的特征是含有成膜剂和保湿剂，优选甘油，这可将水包埋在指甲上所形成的膜中，并且所包埋的水可水化指甲，以利于药剂释放至指甲中。
因为抗真菌剂和溶角蛋白剂的浓度较低，这一制剂的花费也会比较低。此外，这种制剂还可以减少由高浓度的抗真菌剂和溶角蛋白剂所引起的不希望的副作用，并仍然适用于指甲和周围组织真菌感染的治疗。
本发明提供一种药学持续释放制剂，它用于指甲和周围组织局部治疗，其形式为涂剂或喷雾剂，其中的活性成分是抗真菌剂，溶角蛋白剂，或优选抗真菌剂和溶角蛋白剂的组合。该组合物还可以进一步包含抗细菌剂，抗病毒剂，抗牛皮癣剂或它们的组合。
在第一个实施方案中，本发明提供一种持续释放指甲涂剂组合物，包含(a)药学上的有效药剂；(b)保湿剂；(c)水(d)组合物总重的约7.5％(w/w)以下的聚合成膜剂；(e)至少一种附加的赋形剂；和(f)包含至少一种挥发性溶剂的溶剂系统。在第二个实施方案中，本发明提供一种持续释放指甲涂剂组合物，包含(a)抗真菌剂；(b)溶角蛋白剂；
(c)保湿剂；(d)水；(e)聚合成膜剂；(f)至少一种附加的赋形剂；和(g)包含至少一种挥发性溶剂的溶剂系统。
在优选实施方案中，药学上的有效药剂选自抗真菌剂，溶角蛋白剂，和它们的混合物。
在优选实施方案中，抗真菌剂选自两性霉素B，布替那非，布康唑，卡宝品红，环吡司，碘氯羟喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奥昔康唑，硫代硫酸钠，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它们治疗上可接受的盐，它们的衍生物和它们的混合物。
在优选实施方案中，涂剂溶液中抗真菌剂的浓度约小于1％(w/w)。
在优选实施方案中，抗真菌剂的浓度约小于非挥发性组分重量的5％(w/w)。
在优选实施方案中，溶角蛋白剂选自脲，硫磺，水杨酸，鬼臼树脂和它们的混合物。
在优选实施方案中，涂剂溶液中溶角蛋白剂的浓度约小于1％(w/w)。
在优选实施方案中，溶角蛋白剂的浓度为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)。
在优选实施方案中，药学上的有效药剂进一步包含抗细菌剂，抗病毒剂，抗牛皮癣剂，或它们的混合物。
在优选实施方案中，抗细菌剂选自杆菌肽。克林霉素，红霉素，庆大霉素，莫匹罗星，新霉素，四环素，多粘菌素B，苯扎氯铵，硼酸，六氯酚，碘，双碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶银，它们的盐，它们的衍生物和它们的混合物。
在优选实施方案中，涂剂溶液中抗细菌剂的浓度为约0.01％-约1％(w/w)。
在优选实施方案中，抗细菌剂的浓度为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)。
在优选实施方案中，抗病毒剂选自阿昔洛韦，金刚烷胺，cidofovir，泛西洛维，膦甲酸，更昔洛韦，palivizumab，贲昔洛韦，利巴韦林，金刚乙胺，valcyclovir，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。
在优选实施方案中，涂剂溶液中抗病毒剂的浓度为约0.08％-约0.8％(w/w)。
在优选实施方案中，抗病毒剂的浓度为非挥发性组分重量的约0.8％-约8％(w/w)。
在优选实施方案中，抗牛皮癣剂选自阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龙，地奈德，去羟米松，二氟拉松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟氢缩松，哈西奈德，氢化可的松，莫米松，泼尼卡酯，和曲安西龙，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。
在优选实施方案中，涂剂溶液中抗牛皮癣剂的浓度为约0.02％-约2％(w/w)。
在优选实施方案中，抗牛皮癣剂的浓度为非挥发性组分重量的约0.1％-约10％(w/w)。
在优选实施方案中，保湿剂选自甘油，山梨糖醇，和它们的混合物。
在优选实施方案中，涂剂溶液中保湿剂的浓度为约3％-约15％(w/w)。
在优选实施方案中，保湿剂的浓度为非挥发性组分重量的约5％-约35％(w/w)。
在优选实施方案中，涂剂溶液中水的浓度约小于5％(w/w)。
在优选实施方案中，膜中水的浓度为约0.4％-约25％(w/w)。
在优选实施方案中，聚合成膜剂选自疏水性(水不溶性)聚合物。
在优选实施方案中，硫水性(水不溶性)聚合物选自疏水性纤维素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸邻苯二甲酸纤维素，紫胶，它们的衍生物，和它们的混合物。
在优选实施方案中，疏水性纤维素衍生物选自任意可接受分子量的乙基纤维素。
在优选实施方案中，疏水性甲基丙烯酸聚合物选自B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(anmoniomethacrylate copolymer type B)(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，它们的衍生物，和它们的混合物。
在优选实施方案中，疏水性甲基丙烯酸聚合物选自Rohm Pharma制造的Eudragit S，Eudragit L，Eudragit RS，和Eudragit RL，但是其它来源的疏水性甲基丙烯酸聚合物也可以使用。
在优选实施方案中，涂剂溶液中聚合成膜剂的浓度约小于7.5％(w/w)。
在优选实施方案中，聚合成膜剂的浓度为非挥发性组分重量的约8％-约35％(w/w)。
在优选实施方案中，聚合物与抗真菌剂的重量比为约1∶0.01-约1∶0.3。
在优选实施方案中，聚合物与溶角蛋白剂的重量比为约1∶0.01-约1∶1。
在优选实施方案中，聚合物与抗细菌剂的重量比为约1∶0.01-约1∶0.3。
在优选实施方案中，聚合物与抗病毒剂的重量比为约1∶0.02-约1∶0.2。
在优选实施方案中，聚合物与抗牛皮癣剂的重量比为约1∶0.006-约1∶0.15。
在优选实施方案中，至少一种附加的赋形剂选自增塑剂。
在优选实施方案中，增塑剂选自二丁基癸二酸酯，二乙基邻苯二甲酸酯，羊毛脂醇，矿物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，和它们的混合物。
在优选实施方案中，涂剂溶液中增塑剂的浓度为约0.1％-约2％(w/w)。
在优选实施方案中，增塑剂的浓度为非挥发性组分重量的约0.5％-约10％(w/w)。
在优选实施方案中，增塑剂与聚合物的重量比为约0.04∶1-约0.3∶1。
在优选实施方案中，挥发性溶剂选自醇，酮，和它们的混合物在优选实施方案中，醇选自乙醇，异丙醇，甲醇和它们的混合物。
在优选实施方案中，酮是丙酮。
在优选实施方案中，挥发性溶剂是丙酮和异丙醇的混合物。
在优选实施方案中，挥发性溶剂的量为组合物总重的约60％-约90％(w/w)。
在优选实施方案中，丙酮与异丙醇的容积比为约1∶4-约4∶1。
在优选实施方案中，溶剂系统进一步包含至少一种非挥发性溶剂，它选自苯甲醇，苯甲酸苄酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofural)，异丙基肉豆蔻酸酯，异丙基棕榈酸酯，矿物油，花生油，聚乙二醉，丙二醇，碳酸异丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它们的混合物。
在优选实施方案中，组合物还可以进一步包含防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂和着色剂。
在第三个实施方案中，本发明提供一种持续释放的涂剂或喷雾剂的制备方法，该制剂可用于治疗指甲和周围组织，其包括下列步骤(a)制备包含至少一种挥发性溶剂的溶液；(b)在步骤(a)所制备的溶液中加入水；(c)在步骤(b)所制备的溶液中，溶解药学上的有效药剂和赋形剂；(d)当制剂组分完全溶解后，在步骤(c)所制备的溶液中加入保湿剂；以及(e)在步骤(d)所制备的溶液中溶解聚合成膜剂。定义“涂剂溶液”是指挥发性组分蒸发之前的全部组合物。
“膜”是指在涂剂溶液中的挥发性组分蒸发之后，仍然残留的非挥发性组分。
“相对于组合物总重的浓度或含量”是指，在将其施用于指甲之前或在挥发性组分蒸发之前，涂剂溶液中的浓度。
“相对于非挥发性组分重量的浓度或含量”是指相对于挥发性组分蒸发之后剩余组分重量的浓度(即，膜中的浓度)。
本发明的目的是开发一种用于抗真菌剂的持续释放传递系统，其通过抗真菌剂与溶角蛋白剂和保湿剂的组合获得高的通过指甲的穿透性。
本发明提供一种用于治疗指甲和周围组织的局部持续释放药学制剂，其形式为涂剂或喷雾剂，其中的活性成分是抗真菌剂，溶角蛋白剂，或优选抗真菌剂和溶角蛋白剂的组合。该组合物还可以进一步包含抗细菌剂，抗病毒剂，抗牛皮癣剂或它们的组合。
该组合物的特征在于至少一种有效量的抗真菌剂，至少一种有效量的溶角蛋白剂，保湿剂，水，聚合物，任选地至少一种附加的药学上的赋形剂和最终的溶剂介质。所述附加的赋形剂包括增塑剂。所述组合物还可以进一步包含至少一种有效量的抗细菌剂，抗病毒剂，抗牛皮癣剂或它们的组合。
所述的释放系统是溶液或喷雾剂的形式，可由患者自己使用。将所述溶液涂敷于指甲的表面之后，溶剂蒸发并有膜/涂层在表面上形成。该膜/涂层可在很长一段时间内，释放治疗水平的抗真菌剂和溶角蛋白剂。
抗真菌剂和溶角蛋白剂的组合是有益的，因为它增加了抗真菌剂通过指甲的穿透性。由于指甲中水的含量很低。在膜中获得相对较高浓度的水是很重要的。为了在存机溶剂蒸发之后保留膜中的水，本发明中加入了保湿剂。挥发性溶剂蒸发之后所形成的膜中包含药学上的有效药剂，聚合物，保湿剂，被保湿剂包埋的水，和附加的非挥发性赋形剂。膜中水的存在是很重要的，因为它可以在饱和一贮存溶液中保留活性药剂，以使所加溶的药剂以可控的方式被释放到指甲中。
本发明组合应用甘油(保湿剂)、水和低浓度的溶角蛋白剂及抗真菌剂是特别有益的。为了增加指甲的渗透性。被甘油包埋在膜中的水水化指甲，并使低浓度的溶角蛋白剂可以被使用。这样低浓度抗真菌剂便足以渗过指甲并发挥所期望的药学作用。这样的组合物可以减少由高浓度的溶角蛋白剂和抗真菌剂引起的，所不希望的副作用。低浓度溶角蛋白剂和抗真菌剂的使用的另一种优势在于产品价格的降低。
所述的抗真菌剂优选两性霉素B，布替那非，布康唑，卡宝品红，环吡司，碘氯羟喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奥昔康唑，硫代硫酸钠，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它们治疗上可接受的盐，它们的衍生物和它们的混合物，更优选克霉唑和硝酸咪康唑，最优选硝酸咪康唑。涂剂溶液中抗真菌剂的优选浓度约小于1％(w/w)，最优选0.3-0.9％(w/w)。
抗真菌剂优选的浓度约小于非挥发性组分重量的5％(w/w)，最优选0.3-4.7％(w/w)。
为了增加药物进入指甲的渗透性和穿透性，而在本发明中加入溶角蛋白剂。
溶角蛋白剂优选脲，硫磺，水杨酸，鬼臼树脂和它们的混合物，最优选脲。涂剂溶液中溶角蛋白剂的优选浓度是约小于1％(w/w)，最优选0.3％-0.9％(w/w)。溶角蛋白剂的优选浓度为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)。
抗细菌剂优选杆菌肽，克林霉素，红霉素，庆大霉素，莫匹罗星，新霉素，四环素，多粘菌素B，苯扎氯铵，硼酸，六氯酚，碘，双碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶银，它们的盐，它们的衍生物和它们的混合物。涂剂溶液中抗细菌剂的浓度优选约0.01％-约1％(w/w)，最优选0.2-0.8％(w/w)。抗细菌剂的优选浓度为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)，最优选1.5％-4.5％(w/w)。
抗病毒剂优选阿昔洛韦，金刚烷胺，cidofovir，泛西洛维，膦甲酸，更昔洛韦，palivizumab，贲昔洛韦，利巴韦林，金刚乙胺，valcyclovir，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。涂剂溶液中抗病毒剂的浓度优选约0.08％-约0.8％(w/w)，最优选0.2％-0.6％(w/w)。抗病毒剂的优选浓度为非挥发性组分重量的约0.8％-约8％(w/w)，最优选2％-6％(w/w)。
抗牛皮癣剂优选阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龙，地奈德，去羟米松，二氟拉松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟氢缩松，哈西奈德，氢化可的松，莫米松，泼尼卡酯，和曲安西龙，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。涂剂溶液中抗牛皮癣剂的浓度优选约0.02％-约2％(w/w)，最优选0.2-1.5％(w/w)。抗牛皮癣剂的浓度为非挥发性组分重量的约0.1％-约10％(w/w)，最优选1％-7.5％(w/w)。
因为指甲中水的含量很低，在传递系统中获得较高浓度的水是很重要的。为了在有机溶剂蒸发之后保持膜中的水，而在涂剂溶液中加入保湿剂。膜中水的存在水化了指甲，这样活性药剂就能够被传递到指甲的深层中去。保湿剂优选甘油，山梨糖醇，和它们的混合物，最优选甘油。涂剂溶液中保湿剂的浓度优选约3％-约15％(w/w)，最优选4％-10％(w/w)。
保湿剂的浓度为非挥发性组分重量的约5％-约35％(w/w)，最优选10-30％(w/w)。
虽然低浓度(小于组合物总重的2％w/w)的甘油可充当增塑剂，但这种低浓度范围的甘油不能充当保湿剂。因此，为了有效的发挥其作为保湿剂的作用，需要较高浓度的甘油(大于3％w/w)。
涂剂溶液中的水浓度优选约小于5％(w/w)，更优选0.5％-4.5％(w/w)，最优选1-4.5％(w/w)。膜中水的优选浓度为约0.4％-约25％(w/w)，更优选0.8-20％(w/w)，最优选2-18％(w/w)。
延迟释放的聚合成膜剂优选疏水性(水不溶性)聚合物。疏水性(水不溶性)聚合物优选疏水性纤维素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸邻苯二甲酸纤维素，紫胶，它们的衍生物，和它们的混合物。疏水性纤维素衍生物优选任意可接受分子量的乙基纤维素。
疏水性甲基丙烯酸聚合物优选B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NE)，它们的衍生物，和它们的混合物。疏水性甲基丙烯酸聚合物优选Rohm Pharma制造的Eudragit S，Eudragit L，Eudragit RS和EudragitRL，但是其它来源的疏水性甲基丙烯酸聚合物也可以使用。聚合物提供一均匀的膜，延迟药物(药剂)的释放速率，并且能够按规定的量进行混合，以获得所期望的药物释放特性。
涂剂溶液中聚合成膜剂的浓度优选约小于7.5％(w/w)。聚合成膜剂的浓度为非挥发性组分总重量的约8％-约35％(w/w)，更优选18％-30％(w/w)，最优选23％-27％(w/w)。
聚合物与抗真菌剂的重量比优选为约1∶0.01-约1∶0.3，最优选约1∶0.06-约1∶0.25。
聚合物与溶角蛋白剂的重量比优选为约1∶0.01-约1∶1，最优选约1∶0.05-约1∶1。
聚合物与抗细菌剂的重量比优选为约1∶0.01-约1∶0.3，最优选约1∶0.05-约1∶0.25。
聚合物与抗病毒剂的重量比优选为约1∶0.02-约1∶0.2，最优选约1∶0.05-约1∶0.2。
聚合物与抗牛皮癣剂的重量比优选为约1∶0.006-约1∶0.15，最优选约1∶0.01-约1∶0.15。
为了提高所形成的膜的塑性，并改善聚合物的持续释放特性，在涂剂溶液中加入增塑剂。增塑剂优选二丁基癸二酸酯，二乙基邻苯二甲酸酯，羊毛脂醇，矿物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，或它们的混合物。最优选分子量为300-6000的聚乙二醇。
涂剂溶液中增塑剂的浓度优选为约0.1％-约2％(w/w)，更优选0.2-1％(w/w)，最优选0.4-0.8％(w/w)。增塑剂的浓度为非挥发性组分总重量的约0.5％-约10％(w/w)，更优选1-5％(w/w)，最优选2-3％(w/w)。
增塑剂与聚合物的重量比优选约0.04∶1-约0.3∶1，更优选约0.05∶1-约0.2∶1。
挥发性溶剂优选自醇，酮，和它们的混合物。
醇优选乙醇，异丙醇，甲醇和它们的混合物。酮优选丙酮。
挥发性溶剂优选丙酮和异丙醇的混合物。
挥发性溶剂为组合物总重的约60-约90％(w/w)，最优选约70％-约85％(w/w)。
丙酮与异丙醇的容积比优选约1∶4-约4∶1，最优选约1∶3-约3∶1。
优选的溶剂系统进一步含有至少一种非挥发性溶剂。
这种至少一种非挥发溶剂选自苯甲醇，苯甲酸苄酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofural)，异丙基肉豆蔻酸酯，异丙基棕榈酸酯，矿物油，花生油，聚乙二醇，丙二醇，碳酸异丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它们的混合物。
可选择的组分包括至少一种现有技术中已知的添加剂，它选自防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂和着色剂。
防腐剂优选苯甲酸，苯甲醇，溴硝丙二醇，尼泊金丁酯，三氯叔丁醇，氯甲酚，甲酚，尼泊金乙酯，尼泊金甲酯，苯酚，尼泊金丙酯，苯甲酸钠，丙酸钠，山梨酸，或它们的混合物。
抗氧化剂优选α-生育酚，抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，丁化羟基茴香醚，丁化羟基甲苯，富马酸，苹果酸，棓酸丙酯，抗坏血酸钠，焦亚硫酸钠，或它们的混合物。
表面活性剂优选西曲溴铵，十二烷基硫酸钠，多库酯钠，单油酸甘油酯，吐温，脱水山梨糖醇酯，或它们的混合物。
着色剂优选苋菜红，亮蓝，caratenoids，淡红，姜黄，曙红，赤藓红，荧光素，紫杉紫素(rhodoxantin)，四嗪，或它们的混合物。
根据本发明制备的组合物可为涂剂或喷雾剂的形式，这样是有利的。
为了更好地理解本发明的目的，将在下面描述所述组合物的多个实施例；这些实施例只是作为纯粹的举例说明，而不是对本发明进行任何限制。可以理解到本申请中本发明不仅仅局限于下文所述组分的构成和组合的细节。本发明还包括其它的实施方案，并且可通过各种途径进行实施或实现。也可以理解到其中的措辞和术语只是为了描述的目的，而不是局限于此。本发明制剂的实施例实施例1本发明的制剂均是根据下述的一般过程来制备的(涂剂的制备)。抗真菌指甲涂剂的持续释放制剂(量为％(w/w))
涂剂的一般生产过程制备丙酮和异丙醇的混合物。将水加入此有机湿合物中，然后将脲溶解在此溶液中。将PEG和抗真菌剂(硝酸咪康唑)加入到溶液中溶解。当抗真菌剂完全溶解后，在溶液中加入保湿剂。然后将聚合物加入到溶液中。使用第一步中制备的有机混合物将溶液加至最终的重量。在制备涂剂的各个步骤中均持续搅拌溶液。膜的制备将涂剂溶液在玻璃表面(陪替氏培养皿)上涂成膜。蒸发溶剂24小时，将膜从表面移开。厚度为100×10-4cm的膜就制成了，并用于测试(1)膜中的残留水(2)膜中活性药剂的溶解速率和(3)体外的持续抗真菌活性。
实施例2膜中残留水的测定所有的膜均是使用Karl Fisher方法来测定水的含量。
*制剂号相对应于实施例1中的表**不含甘油这些结果表明保湿剂可以保留干膜中的水分。
实施例3活性药剂(硝酸咪康唑和脲)的溶解速率将膜切成2.54cm2的圆，精确称重。使用测微计测量膜的厚度。将膜置于特殊设计的溶解器皿中，其中仅仅膜的一面与溶解介质接触。该溶解介质为150ml 1％的十二烷基硫酸钠溶液。在32℃和100rpm的旋转速率下，用Van-Kel(VK7000)溶解测定仪测定溶解速率。
在不同的时间提取等分试样，用新溶剂替换，并在计算中进行校正。应用分光光度法，在230nm时测定咪康唑的药物释放量，在564nm(彩色反应)时测定脲的药物释放量。
硝酸咪康唑和脲的溶解速率在下表中列出实施例1所描述的制剂中硝酸咪康唑的溶解速率
实施例1所描述的制剂中脲的溶解速率
结果表明，硝酸咪康唑和脲均是以可控的形式从膜中释放的。脲的释放高于硝酸咪康唑，这可以由脲相对于硝酸咪康唑而言，具有较高的溶解性和较低的分子量中得到解释。因为较高浓度的脲可以增加指甲的渗透性，并能够使抗真菌剂(咪康唑)更好地穿透到指甲的深层，因此脲相对于硝酸咪康唑而言更快的释放是有利的。
实施例4体外克霉唑和硝酸咪康唑的持续释放活性此研究中应用一株酿酒酵母菌。将上述生物体储备混悬液的1∶10稀释液与真菌培养基混合，并注入陪替氏培养皿中。将直径5mm的含有克霉唑或硝酸咪康唑的圆形膜(制剂1，6，7，14)放在硬化介质上，37℃时培养24小时。然后膜被转移到另一系列含有相同培养基和酿酒酵母菌的陪替氏培养皿中。
培养24小时后，记录下抑制区域。所有的试样被分成三份测定。平均抑制区域的大小在下表中概括。
由含有硝酸咪康唑(制剂1，6，7)和克霉唑(制剂14)的持续释放膜引起的酿酒酵母菌生长的抑制区域
抑制区域的测定在六天之后停止。在不含抗真菌剂的膜的对照试样中，啤酒酵母菌的生长没有受到抑制。结果揭示了被包埋在膜中的抗真菌剂是有药学活性的，且能够在一段持续的时间内抑制啤酒酵母菌株的生长。使用所述制剂的实施例本发明的组合物可以一天一次至一星期一次地涂到感染的指甲和周围组织上。
应理解，准确的浓度和治疗期是被治疗组织的一个函数。应注意，浓度可以根据被治疗个体的年龄和条件而变化。应注意，对于任意特殊的个体，使用的频率应当根据个体的需要和医生或分配药剂或审查分配药剂的人员的专业判断来随时间进行调整。
上面描述仅仅是作为实施例，符合本发明的精神和范围的许多其它实施方案也是可能的。
权利要求
1.一种持续释放指甲涂剂组合物，包含(a)药学上的有效药剂；(b)保湿剂；(c)水；(d)组合物总重的约7.5％(w/w)以下的聚合成膜剂；(e)至少一种附加的赋形剂；和(f)包含至少一种挥发性溶剂的溶剂系统。
2.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的药学上的有效药剂选自抗真菌剂，溶角蛋白剂和它们的混合物。
3.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂选自两性霉素B，布替那非，布康唑，卡宝品红，环吡司，碘氯羟喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奥昔康唑，硫代硫酸钠，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它们治疗上可接受的盐，它们的衍生物和它们的混合物。
4.权利要求3所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂是硝酸克霉唑或咪康唑。
5.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂的量约小于组合物总重的1％(w/w)。
6.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂的量约小于非挥发性组分重量的5％(w/w)。
7.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂选自脲，硫磺，水杨酸，鬼臼树脂和它们的混合物。
8.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂是脲。
9.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂约小于组合物总重的1％(w/w)。
10.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)。
11.权利要求2所述的指甲涂剂，其中所述的药学上的有效药剂进一步包含抗细菌剂，抗病毒剂，抗牛皮癣剂或它们的混合物。
12.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗细菌剂选自杆菌肽，克林霉素，红霉素，庆大霉素，莫匹罗星，新霉素，四环素，多粘菌素B，苯扎氯铵，硼酸，六氯酚，碘，双碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶银，它们的盐，它们的衍生物和它们的混合物。
13.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗细菌剂为组合物总重的约0.01％-约1％(w/w)。
14.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗细菌剂为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)。
15.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗病毒剂选自阿昔洛韦，金刚烷胺，cidofovir，泛西洛维，膦甲酸，更昔洛韦，palivizumab，贲昔洛韦，利巴韦林，金刚乙胺，valcyclovir，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。
16.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗病毒剂为组合物总重的约0.8％-约0.8％(w/w)。
17.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗病毒剂为非挥发性组分重量的约0.8％-约8％(w/w)。
18.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗牛皮癣剂选自阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龙，地奈德，去羟米松，二氟拉松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟氢缩松，哈西奈德，氢化可的松，莫米松，泼尼卡酯，和曲安西龙，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。
19.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗牛皮癣剂为组合物总重的约0.02％-约2％(w/w)。
20.权利要求11所述的指甲涂剂，其中所述的抗牛皮癣剂为非挥发性组分重量的约0.1％-约10％(w/w)。
21.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的保湿剂选自甘油，山梨糖醇和它们的混合物。
22.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的保湿剂为组合物总重的约3％-约15％(w/w)。
23.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的保湿剂为非挥发性组分重量的约5％-约35％(w/w)。
24.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的水约小于组合物总重的5％(w/w)。
25.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的水为非挥发性组分重量的约0.4％-约25％(w/w)。
26.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜药剂选自疏水性(水不溶性)聚合物。
27.权利要求26所述的指甲涂剂，其中所述的疏水性(水不溶性)聚合物选自疏水性纤维素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸邻苯二甲酸纤维素，紫胶，它们的衍生物，和它们的混合物。
28.权利要求27所述的指甲涂剂，其中所述的疏水性纤维素衍生物选自任意可接受分子量的乙基纤维素。
29.权利要求27所述的指甲涂剂，其中所述的疏水性甲基丙烯酸聚合物选自B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，它们的衍生物，和它们的混合物。
30.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂为非挥发性组分重量的约8％-约35％(w/w)。
31.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗真菌剂的重量比为约1∶0.01-约1∶0.3。
32.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与溶角蛋白剂的重量比为约1∶0.01-约1∶1。
33.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗细菌剂的重量比为约1∶0.01-约1∶0.3。
34.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗病毒剂的重量比为约1∶0.02-约1∶0.2。
35.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗牛皮癣剂的重量比为约1∶0.006-约1∶0.15。
36.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的至少一种附加的赋形剂选自增塑剂。
37.权利要求36所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂选自二丁基癸二酸酯，二乙基邻苯二甲酸酯，羊毛脂醇，矿物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，和它们的混合物。
38.权利要求36所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂为组合物总重的约0.1％-约2％(w/w)。
39.权利要求36所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂为非挥发性组分重量的约0.5％-约10％(w/w)。
40.权利要求36所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂的存在量为增塑剂与聚合物的重量比为约0.04∶1-约0.3∶1。
41.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的挥发性溶剂选自醇，酮，和它们的混合物。
42.权利要求41所述的指甲涂剂，其中所述的醇选自乙醇，异丙醇，甲醇和它们的混合物，且其中所述的酮是丙酮。
43.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的挥发性溶剂是丙酮和异丙醇的混合物。
44.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的挥发性溶剂为组合物总重的约60％-约90％(w/w)。
45.权利要求43所述的指甲涂剂，其中所述的丙酮和所述的异丙醇容积比为约1∶4-约4∶1。
46.权利要求1所述的指甲涂剂，其中所述的溶剂系统进一步包括至少一种选自苯甲醇，苯甲酸苄酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氢呋喃聚乙二醇醚，异丙基肉豆蔻酸酯，异丙基棕榈酸酯，矿物油，花生油，聚乙二醇，丙二醇，碳酸异丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它们的混合物的非挥发性溶剂。
47.一种持续释放指甲涂剂组合物，包含(a)抗真菌剂；(b)溶角蛋白剂；(c)保湿剂；(d)水；(e)聚合成膜剂；(f)至少一种附加的赋形剂；和(g)包含至少一种挥发性溶剂的溶剂系统。
48.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂选自两性霉素B，布替那非，布康唑，卡宝品红，环吡司，碘氯羟喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奥昔康唑，硫代硫酸钠，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它们治疗上可接受的盐，它们的衍生物和它们的混合物。
49.权利要求48所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂是克霉唑或硝酸咪康唑。
50.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂的量约小于组合物总重的1％(w/w)。
51.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的抗真菌剂的量约小于非挥发性组分重量的5％(w/w)。
52.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂选自脲，硫磺，水杨酸，鬼臼树脂和它们的混合物。
53.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂是脲。
54.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂约小于组合物总重的1％(w/w)。
55.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的溶角蛋白剂为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)。
56.权利要求47所述的指甲涂剂，进一步包含抗细菌剂，抗病毒剂，抗牛皮癣剂或它们的混合物。
57.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗细菌剂选自杆菌肽，克林霉素，红霉素，庆大霉素，莫匹罗星，新霉素，四环素，多粘菌素B，苯扎氯铵，硼酸，六氯酚，碘，双碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶银，它们的盐，它们的衍生物和它们的混合物。
58.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗细菌剂为组合物总重的约0.01％-约1％(w/w)。
59.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗细菌剂为非挥发性组分重量的约0.05％-约5％(w/w)。
60.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗病毒剂选自阿昔洛韦，金刚烷胺，cidofovir，泛西洛维，膦甲酸，更昔洛韦，palivizumab，贲昔洛韦，利巴韦林，金刚乙胺，valcyclovir，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。
61.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗病毒剂为组合物总重的约0.08％-约0.8％(w/w)。
62.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗病毒剂为非挥发性组分重量的约0.8％-约8％(w/w)。
63.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗牛皮癣剂选自阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龙，地奈德，去羟米松，二氟拉松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟氢缩松，哈西奈德，氢化可的松，莫米松，泼尼卡酯，和曲安西龙，它们的盐，它们的衍生物，和它们的混合物。
64.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗牛皮癣剂为组合物总重的约0.02％-约2％(w/w)。
65.权利要求56所述的指甲涂剂，其中所述的抗牛皮癣剂为非挥发性组分重量的约0.1％-约10％(w/w)。
66.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的保湿剂选自甘油，山梨糖醇和它们的混合物。
67.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的保湿剂为组合物总重的约3％-约15％(w/w)。
68.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的保湿剂为非挥发性组分重量的约5％-约35％(w/w)。
69.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的水约小于组合物总重的5％(w/w)。
70.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的水为非挥发性组分重量的约0.4％-约25％(w/w)。
71.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂选自疏水性(水不溶性)聚合物。
72.权利要求71所述的指甲涂剂，其中所述的疏水性(水不溶性)聚合物选自疏水性纤维素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸邻苯二甲酸纤维素，紫胶，它们的衍生物，和它们的混合物。
73.权利要72所述的指甲涂剂，其中所述的疏水性纤维素衍生物选自任意可接受分子量的乙基纤维素。
74.权利要求72所述的指甲涂剂，其中所述的疏水性甲基丙烯酸聚合物选自B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，它们的衍生物，和它们的混合物。
75.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的量约小于组合物总重的7.5％(w/w)。
76.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂为非挥发性组分重量的约8％-约35％(w/w)。
77.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗真菌剂的重量比为约1∶0.01-约1∶0.3。
78.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与溶角蛋白剂的重量比为约1∶0.01-约1∶1。
79.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗细菌剂的重量比为约1∶0.01-约1∶0.3。
80.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗病毒剂的重量比为约1∶0.02-约1∶0.2。
81.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的聚合成膜剂的存在量为聚合物与抗牛皮癣剂的重量比为约1∶0.006-约1∶0.15。
82.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的至少一种附加的赋形剂选自增塑剂。
83.权利要求82所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂选自二丁基癸二酸酯，二乙基邻苯二甲酸酯，羊毛脂醇，矿物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，和它们的混合物。
84.权利要求82所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂为组合物总重的约0.1％-约2％(w/w)。
85.权利要求82所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂为非挥发性组分重量的约0.5％-约10％(w/w)。
86.权利要求82所述的指甲涂剂，其中所述的增塑剂的存在量为增塑剂与聚合物的重量比为约0.04∶1-约0.3∶1。
87.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的挥发性溶剂选自醇，酮，和它们的混合物。
88.权利要求87所述的指甲涂剂，其中所述的醇选自乙醇，异丙醇，甲醇和它们的混合物，且其中所述的酮是丙酮。
89.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的挥发性溶剂是丙酮和异丙醇的混合物。
90.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的挥发性溶剂为组合物总重的约60％-约90％(w/w)。
91.权利要求89所述的指甲涂剂，其中所述的丙酮和所述的异丙醇体积比为约1∶4-约4∶1。
92.权利要求47所述的指甲涂剂，其中所述的溶剂系统进一步包括至少一种选自苯甲醇，苯甲酸苄酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氢呋喃聚乙二醇醚，异丙基肉豆蔻酸酯，异丙基棕榈酸酯，矿物油，花生油，聚乙二醇，丙二醇，碳酸异丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它们的混合物的非挥发性溶剂。
93.一种用于治疗指甲和周围组织的持续释放涂剂或喷雾剂的制备方法，包括下列步骤(a)制备包含至少一种挥发性溶剂的溶液；(b)在步骤(a)所制备的溶液中加入水；(c)在步骤(b)所制备的溶液中，溶解药学上的有效药剂和赋形剂；(d)当制剂组分完全溶解后，在步骤(c)所制备的溶液中加入保湿剂；和(e)在步骤(d)所制备的溶液中溶解聚合成膜剂。
全文摘要
一种用于将抗真菌剂传递到手指甲或脚趾甲,以获得能够通过指甲的高穿透力的局部持续释放传递系统,它是由抗真菌剂、溶角蛋白剂和保湿剂组合而成的。用于治疗指甲和周围组织的药学上的持续释放局部制剂是以涂剂或喷雾剂的形式提供的,其中的活性成分是抗真菌剂,溶角蛋白剂,或优选抗真菌剂与溶角蛋白剂的组合。该组合物还可以进一步包含抗细菌剂,抗病毒剂,抗牛皮癣剂,或它们的组合。
文档编号A61P31/04GK1324607SQ01119020
公开日2001年12月5日 申请日期2001年3月27日 优先权日2000年3月27日
发明者M·弗莱德曼, D·里奇特, R·科翰, A·雅克比, Y·戈兰德, D·莫罗斯, B·莱维特 申请人:塔罗制药工业有限公司