专利名称：糖尿病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明提供了含有2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物及其溶剂化物和其药学上可允许的盐作为有效成份的糖尿病治疗剂。
背景技术：
近年来，被称作生活习惯病代表例的糖尿病是由于显著的高血糖或酮酸中毒时的急性症状或持续的高血糖状态或耐糖能力低下引起的慢性、全身代谢异常而导致的疾病。糖尿病的发病有遗传的先天因素和饮食生活或运动量等环境导致的后天因素。由于存在这两者的影响，糖尿病的发病形式、病症的发展等各不相同。
引起病症的原因有胰岛素产生障碍，分泌障碍或分泌的胰岛素活性低下，感受性低下，这在胰岛素依赖型糖尿病(别名I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(别名II型糖尿病)中存在很大差别。而且，现在显示出患者数显著增加的倾向，所谓的预备军也很多是指的后者的非胰岛素依赖型糖尿病。
另外，高血脂症也是与糖尿病同样的可列举的生活习惯病的一个例子，高血脂症是指血浆中的脂质超过正常范围的增量状态。作为血浆中的脂质有甘油三酯、胆甾醇、磷脂、游离脂肪酸等，它们中的一种或几种增加的状态都包含在高血脂症中，血中的脂质大部分以与蛋白结合的脂蛋白状态存在。另外，血中的游离脂肪酸是与白蛋白或脂蛋白结合状态的物质，这些都包括在本发明所说的脂蛋白的概念内。
糖尿病是从很早就已知的疾病，长年以来一直进行对疾病的检查法或治疗法的研究。作为口服降血糖剂，有磺酰脲剂(例如，甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，优降糖)，双胍剂(例如，二甲双胍，丁二胍)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡伯斯，沃格里伯斯)等，另外在近年还开发、销售了胰岛素抵抗性改善剂(例如，特洛列酮，洛斯列酮，吡格列酮)等。现在虽然存在各种各样的糖尿病治疗剂，但是，患者数却持续增加，因此需要开发更有效的药物。
现在，糖尿病的治疗、管理等目的可以说重要的问题是抑制血管综合症的发病和发展，而保持糖尿病患者达到正常人相等的寿命和治愈力，但对于糖尿病患者，与糖尿病同时并发微小血管障碍乃至大血管障碍或与之伴随的作为障碍危险因素的高血脂症的、高甘油三酯血症，或高胆甾醇血症并发的情况很多。但是，由于糖尿病与高甘油三酯血症，高胆甾醇血症等各病的病因各不相同，所以要使用不同的药剂治疗。
例如，作为高甘油三酯血症的第一选择剂，自古以来使用被称作右旋糖酐硫酸，烟酸衍生物或费布来特类的药物，其中苯扎贝特广为人知。另外，在高胆甾醇血症中，被称作普伐他汀，新帕斯他嗪等斯他嗪类HMG-CoA还原酶抑制剂被广泛用于临床。一般在只有胆甾醇值高时，使用HMG-CoA还原酶抑制剂。但是，在合用费布来特类药物、HMG-CoA还原酶抑制剂或烟酸时，会提高横纹肌溶解症发生的危险性。
已知二氧噻唑烷衍生物中具有一定程度的降血糖作用。例如，泰勒等在1971报告了5-(苄基)噻唑烷-2，4-二酮，在1982年，左右田等发表了AL-321(化学名5-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，Chem.Pharm.Bull.，30，3580(1982))，将其结构最适化得到环格列酮，以环格列酮作为目标化合物，很多企业从结构相关活性解析进行化合物设计，合成了很多噻唑烷化合物，从其中选定开发了特洛列酮，洛斯列酮，吡格列酮。AL-321，环格列酮，特洛列酮，洛斯列酮和吡格列酮中任何一个都具有5-(苄基)噻唑烷-2，4-二酮的共同基本结构。而且，近年来，特洛列酮，洛斯列酮，吡格列酮被作为糖尿病治疗剂销售。
但是，特洛列酮销售数月后，报告显示有包括死亡例的严重的肝障碍的副作用，风险比单独给药时的糖尿病治疗效果高，因此最好是与磺酰脲剂和双胍剂三剂并用。另外，在使用洛斯列酮，吡格列酮给药时，也需要象特洛列酮那样进行定期的肝功能检查，因此，在有效性和安全性方面，需要开发更优秀的糖尿病治疗剂。
发明的公开本发明者，在日本第232216/1998号专利申请中指出新的化合物2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物具有改善高甘油三酯血症，高胆甾醇血症等高血脂症的作用。并进一步认真研究发现，该2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物虽然与到目前为止被认为是最好的结构的5-(苄基)噻唑烷-2，4-二酮衍生物具有不同的结构，但对于糖尿病动物模拟对象，显示出与特洛列酮基本相同的或比它还高的降血糖作用，并因此完成了本发明。
即，本发明化合物不仅对糖尿病有用，而且对高血脂症也有改善作用，对于血管障碍的两大危险因素糖尿病和高血脂症可同时进行改善。这意味着对于糖尿病患者中常见的微小血管障碍乃至大血管障碍等综合症，得到了从糖尿病和高血脂症两方面具有协同有效的作用效果，与前述糖尿病治疗、管理的目标“重要的问题是抑制血管综合症的发病和病情发展”是极为一致的、优秀的糖尿病治疗剂。
本发明提供了含有通式(I) 通式(I)[式中，A环表示可被直链或支链碳原子数1～4的烷基，卤代烷基，R5O-基(R5表示氢原子或碳原子数1～4的烷基。)和卤原子取代的苯环，稠合环或杂环；R1表示单键，可被氧原子，硫原子，次甲基苯基取代的直链或支链碳原子数1～4的亚烷基和亚链烯基，R6-X(R6表示直链或支链碳原子数1～4的亚烷基和亚链烯基，X表示氧原子，硫原子)，X-R6(R6、X定义同前。)，X-R6-X(R6、X定义同前。)，R6-X-R6(R6、X定义同前。)，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(R7表示氢原子或碳原子数1-4的烷基)；R2、R3可相同或不同，表示氢原子，碳原子数1～4的烷基，R8O-基(R8表示氢原子，碳原子数1～4的烷基或芳基。)或卤原子；R4表示氢原子，碳原子数1～4的烷基。噻唑烷5位的次甲基的位置表示E位或Z位。]所示的2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物以及其溶剂化物或医学上允许的盐作为有效成份的糖尿病治疗剂。另外，本发明中所述的糖尿病治疗剂不仅指在治疗糖尿病中使用的药物，而且还包括对糖尿病预备军给药的药物，即，还包括糖尿病预防剂的意义。
这里，作为盐的具体例，可列举钠盐，钾盐，铵盐和低毒性的有机胺盐。另外，碳原子数1～4的烷基可列举甲基，乙基，正丙基和异丙基，正丁基，叔丁基等。
碳原子数1～4的烷氧基，可列举甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等，卤原子一般指氟、氯、溴或碘。优选氟或氯。
作为A环的具体例，可列举苯环，苯并二恶茂，苯并呋喃，苯并噻唑，芴环，茚满，吲哚满，吡啶等，可在任意位置取代。
本发明化合物例如可按照本发明者在日本第232216/1998号专利申请中所示的制备方法制备，所得化合物中存在E体和Z体两种几何异构体，它们在溶液中可通过光或热相互转换。
发明实施的最佳方案通式(I)所示化合物中，优选下列化合物2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(α-甲基苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(苄氧甲基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(β-甲基苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(3-苯基丙氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-氯苯氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-苯基硫亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(2-氟苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(2，5-二甲基苯氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-苯乙氧基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(2-苯基丙氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(3-苯乙氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苄氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(3-苯氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(1，3-苯并二恶茂-5-基甲氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-甲基苄氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-氯苄氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[3-甲氧-(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(2-苯乙氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[3-(苄氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(苄基硫)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯乙基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-[2-(4-氯苯基)乙氧]亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[1-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)苯基]亚乙基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苄氧-2，5-二甲基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-3-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮。
本发明化合物及其药学上可允许的盐作为药物使用时，可原样单独给药，也可与常用的载体、赋形剂、稀释剂、溶解助剂等混合，以片剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂，糖浆剂，注射剂等形式经口服或非口服给药，最好是经口服给药。
本发明化合物的给药量可根据患者的症状、年龄、体重，以及各种化合物的活性强度进行变化，通常以口服给药时，成人每天10～2000mg，优选100～1000mg，可一次或分为数次给药。
实施例12-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮)(化合物No.1)的制备将2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮钾盐4.48g(0.025摩尔)，反式-4-二苯乙烯羰基醛5.47g(0.026摩尔，1.05当量)，乙酸铵2.02g(0.026摩尔，1.05当量)，乙醇100ml的混合液加热回流2小时。放冷后，加入乙醚，过滤出钾盐，将其悬浮于丙酮50ml中，加入浓盐酸5ml和水250ml，过滤析出的结晶，干燥。得到7.32g(0.022mol)。收率88％。黄色结晶。
熔点265℃(分解)(乙醇-DMF)质谱分析331(M+)，236，202，179IR 3015，2920，2740，2185，1725，1580，1505，1490，1340，1290，1170，580，540，500(KBrcm-1)NMR δ＝5.80-7.00(1H，br，NH)，7.20-8.10(11H.m，芳香-H，CH＝CH)，7.86(1H，s，CH＝C-C＝0)(ppm)(DMSO-d6)元素分析C19H13N3OS＝331.399理论值H 3.95，C 68.86，N 12.68(％)实测值H 4.15，C 68.94，N 12.40(％)下面，与上述相同方式，得到化合物No.2～No.61。
所得化合物No.1～No.61的各数据如表1～表6所示。另外，这些表中的R、R’具有下面通式(II)所示的R，R’的定义，备注说明如下。
注1无溶剂，130℃加热10分钟后，取出粗产物的氯仿可溶部分，用硅胶柱色谱纯化。
注2溶剂用正丁醇。
注3E＝乙醇，DMF＝二甲基甲酰胺，I＝异丙醇，A＝丙酮，M＝甲醇，EA＝乙酸乙酯，H＝己烷注4溶剂10％吡啶-d5/DMSO-d6 通式(II)表1 表2 表3 表4 表5 表6
实施例22-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮钾盐(实施例1化合物的钾盐)的制备将粗钾盐18.98g用65％的异丙醇重结晶。得到10.87g的标题化合物(化合物No.62)。黄色粉末熔点＞300℃(65％异丙醇)IR 3025，2180，1750，1590，1490，1420，1340，1290，1205，1180，960，820，745，540(KBr，cm-1)NMRδ＝7.25-7.55(6H，m)，7.55-7.85(6H，m)(ppm)(DMSO-d6)实施例32-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮钠盐(实施例1化合物的钠盐)的制备将实施例1的化合物100g(0.3摩尔)溶解于DMF中，加入氢氧化钠12.6g(0.3摩尔)溶解于50ml水中形成的溶液。向其中加入活性炭过滤，减压蒸除溶剂。析出的结晶用甲醇和乙醚洗净，得到粗结晶。将其用异丙醇-2-丁醇-水重结晶。得到69.9g的标题化合物(化合物No.63)。黄色粉末熔点＞300℃(异丙醇-2-丁醇-水)IR 3025，2180，1650，1585，1495，1420，1340，1280，1205，1180，960，815，745，540(KBr，cm-1)NMRδ＝7.25-7.52(6H，m)，7.52-7.85(6H，m)(ppm)(DMSO-d6)实施例4根据遗传糖尿病小鼠测定的降血糖作用使用8周龄以上的遗传糖尿病小鼠db/db小鼠(C57BL/ksJJcl-dbm db/db小鼠)，事先测定血糖值，分组以使各组的血糖值的平均值基本相同。对这些分组db/db小鼠进一步分为使用本发明化合物给药组，使用特洛列酮给药组，不给药的对照组，对本发明化合物使用75mg/kg和150mg/kg两种用量，特洛列酮使用150mg/kg，分别1天1次，连续14天强制口服给药。另外，使用将这些药物悬浮于3.0％的阿拉伯胶溶液中的物质给药，对照组只使用3.0％的阿拉伯胶溶液给药。最终给药的第二天对各组小鼠进行采血，将所得血液样品进行血清分离，测定各组血清中的葡萄糖量，将各组的平均值与对照组相比，用下面的计算式求出葡萄糖降低率(％)。从结果可确认本发明化合物比特洛列酮具有更优秀的降血糖作用(表7)。计算式
表7糖尿病模拟对象中降血糖用
实施例5脂肪细胞的分化诱导作用
使用小鼠脂肪前体细胞株第9-20代的克隆株3T3-L1，将2×104细胞/ml的悬浮液加入24孔微孔板，每孔500μl，用含有5％非活化胎牛血清的D-MEM(以下简称为FCS D-MEM)，在37℃，在5％CO2下培养4天后，(1)向各孔分别加入含有稀释药物的培养基(以下简称T-MEM)，FCS D-MEM和DEX-Ins-FCS D-MEM各500μl/孔，其中稀释药物是用二甲基亚砜(DMSO)调至30mM的本发明化合物，用含有0.1μM地塞米松的100ng/ml胰岛素的FCS D-MEM(以下称为DEX-Ins-FCS D-MEM)稀释成10μM的药物。另外，含有DMSO 0.1％的DEX-Ins-FCS D-MEM作为对照组。
(2)添加后，在37℃，5％CO2下培养3天，之后，重复上述(1)中记载的操作，更换培养基，再次在37℃，5％CO2下培养3天。
(3)培养后，将培养基从微孔板上除去，将FCS D-MEM加入上述FCS D-MEM添加孔，用FCS D-MEM调制的含有胰岛素100ng/ml的培养基(以下简称为Ins-FCS D-MEM)加入到上述T-MEM和DEX-Ins-FCS D-MEM添加孔，分别添加500μl/孔，培养4天。
(4)培养后，除去培养基，向每孔添加10％中性缓冲福尔马林溶液500μl/孔，在室温放置20分钟以上，固定细胞，除去福尔马林溶液，向每孔添加60％的2-丙醇500μl/孔后，很快将60％的2-丙醇除去，向每孔添加油性红色0染色液250μl/孔，用微孔板封口密封，在室温放置30分钟以上。放置后，除去染色液，向每孔添加60％的2-丙醇500μl/孔后，很快将60％的2-丙醇除去，进一步用水洗数次，停止给水。向每孔添加细胞溶解用缓冲液500μl/孔，用微孔板封口密封，在37℃放置1小时，溶出色素，将溶出液移至96穴微孔板300μl/孔，在490nm测定各吸光度。
将对照组的吸光度定为1，各药物组的吸光度(平均值)列于表8。由于吸光度比对照组的值越高说明有分化诱导作用，因此可确认本发明化合物具有将脂肪前体细胞分化诱导为脂肪细胞的作用。另外，将脂肪前体细胞分化为脂肪细胞的诱导作用与提高对胰岛素的组织敏感性有关，可以说在糖尿病的治疗中是有效的作用。
表8脂肪前体细胞向脂肪细胞的分化诱导作用
实施例6根据遗传糖尿病小鼠测定的降血脂作用与实施例4相同，将db/db小鼠分组使得各组的平均血糖值基本相等，使用悬浮于3.0％阿拉伯胶溶液中的本发明化合物No.1、No.3、No.13、No.21、和No.22分别以150mg/kg，1天1次，连续14天强制口服给药。对对照组使用等量的3.0％阿拉伯胶溶液给药。在最终给药后的第二天，对各小鼠进行全采血，将所得血液样品分离血清，测定各组血清中的β-脂蛋白，游离脂肪酸和甘油三酯，用与实施例4中同样的计算式求出各平均值与对照组相比的降低率(％)。其结果，本发明化合物在遗传糖尿病小鼠中，对β-脂蛋白，游离脂肪酸和甘油三酯都有降低作用(表9)。
表9糖尿病模拟对象中降低脂质作用
实施例7对果糖负荷的高血脂症大鼠的作用参考日药理志92卷175-180页(1998)中记载的方法，用体重层化法将SD大鼠分组，用75％的果糖水溶液代替饮水让大鼠自由摄取1周，制作高甘油三酯血症模拟对象。将本发明化合物悬浮于3％阿拉伯胶水溶液中，在该果糖摄取期间1天1次共7天，以30mg/kg的用量连续口服给药。对于对照组只使用3％阿拉伯胶给药。最终给药2小时后，从腹部大动脉采血，测定血清中的甘油三酯值，总胆甾醇值。所得结果列于表10。另外，按照与实施例4同样的计算方法求出相对于对照组的各降低率(％)。该结果显示，本发明化合物对高血脂症大鼠有降低血清甘油三酯的作用。表10果糖负荷的高血脂模拟对象中甘油三酯的降低作用
实施例8对胆甾醇负荷的仓鼠的作用参考药理和治疗23卷(suppl 4)s1047-1053页(1995)中记载的方法，将雄性叙利亚仓鼠用添加了1％胆甾醇和10％椰子油(W/W)的饲料喂养3周，制作高胆甾醇血症模拟对象。给药开始前，在乙醚麻醉下，从眼窝静脉群采血，测定血清总胆甾醇值，分组使其值均等。正常群用普通饲料喂养。之后，用化合物No.1和苯扎贝特1天1次以15(只有化合物No.1)，30，60，120mg/kg的用量经口服强制给药7天。另外，其间还继续负荷胆甾醇。最终给药4小时后，通过心脏穿刺采血，用酶法测定所得血清总胆甾醇值和甘油三酯值。所得结果列于表11(只是，负值表示增加率)。
根据该结果，本发明化合物具有降低血清胆甾醇和甘油三酯的作用，比苯扎贝特具有更强的作用。
表11胆甾醇负荷的高血脂症模拟对象中脂质降低作用
实施例9对胆甾醇负荷的仓鼠的作用用量为15mg/kg，与实施例7相同，测定本发明化合物的作用。其结果如表12所示。
表12胆甾醇负荷的高血脂模拟对象中脂质降低作用
实施例10单次给药时对小鼠的急性毒性试验对小鼠使用本发明化合物(化合物No.1和No.10)以2000mg/kg单次经口服强制给药后，观察2周。其结果，每种化合物在3例中3例都生存。
实施例11突变诱发性试验为检测有无突变诱发性，对化合物No.1，使用鼠伤沙门氏菌TA100和TA98进行复原突变试验。
在化合物No.1的处理组，直接法(-s9mix)以及代谢活性法(+s9mix)的任一种菌株，都未观察到明确的复原突变菌丛数，诱发遗传基因突变性是阴性。
产业上的利用可行性如上所示，本发明的2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物及其溶剂化物或其药学上可允许的盐，作为糖尿病治疗剂，特别是作为伴随涉及高甘油三酯血症或高胆甾醇血症等高血脂症的综合症的糖尿病患者治疗剂是有用的。
权利要求
1.一种糖尿病治疗剂，其特征在于含有通式(I) 通式(I)[式中，A环表示可被直链或支链碳原子数1～4的烷基，卤代烷基，R5O-基(R5表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)和卤原子取代的苯环，稠合环或杂环；R1表示单键，可被氧原子，硫原子，次甲基苯基取代的直链或支链碳原子数1～4的亚烷基和亚链烯基，R6-X(R6表示直链或支链碳原子数1～4的亚烷基和亚链烯基，X表示氧原子，硫原子)，X-R6(R6、X定义同前)，X-R6-X(R6、X定义同前)，R6-X-R6(R6、X定义同前)，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(R7表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)；R2、R3可相同或不同，表示氢原子，碳原子数1～4的烷基，R8O-基(R8表示氢原子，碳原子数1～4的烷基或芳基)或卤原子；R4表示氢原子，碳原子数1～4的烷基；噻唑烷5位的次甲基的位置表示E位或Z位]所示的2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物以及其溶剂化物或其药学上可允许的盐作为有效成份。
2.如权利要求1中记载的糖尿病治疗剂，其中A环是可被直链或支链碳原子数1～4的烷基，卤代烷基，R5O-基(R5表示氢原子或碳原子数1～4的烷基)和卤原子取代的苯环。
3.如权利要求1中记载的糖尿病治疗剂，其特征在于由如下群中选择即2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物选自2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(α-甲基苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(苄氧甲基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(β-甲基苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(3-苯基丙氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-氯苯氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-苯基硫亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(2-氟苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(2，5-二甲基苯氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-苯乙氧基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(2-苯基丙氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(3-苯乙氧基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苄氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(5-氯苯并呋喃-2-基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(3-苯氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(1，3-苯并二恶茂-5-基甲氧基)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-甲基苄氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(4-氯苄氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[3-甲氧-(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(2-苯乙氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯氧亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[3-(苄氧)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-(苄基硫)亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苯乙基亚苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[4-[2-(4-氯苯基)乙氧]亚苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-[1-[(E)-4-(4-甲氧苯乙烯基)苯基]亚乙基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亚氨基)-5-(4-苄氧-2，5-二甲基亚苄基)噻唑烷-4-酮和2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-3-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮。
4.如权利要求1中记载的糖尿病治疗剂，其中2-(N-氰基亚氨基)噻唑烷-4-酮衍生物是2-(N-氰基亚氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亚苄基]噻唑烷-4-酮。
5.如权利要求1中记载的糖尿病治疗剂，其中糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
6.如权利要求2中记载的糖尿病治疗剂，其中糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
7.如权利要求3中记载的糖尿病治疗剂，其中糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
8.如权利要求4中记载的糖尿病治疗剂，其中糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
9.如权利要求1中记载的糖尿病治疗剂，其特征在于同时具备降低高血脂症和降低血糖的作用。
10.如权利要求2中记载的糖尿病治疗剂，其特征在于同时具备降低高血脂症和降低血糖的作用。
11.如权利要求3中记载的糖尿病治疗剂，其特征在于同时具备降低高血脂症和降低血糖的作用。
12.如权利要求4中记载的糖尿病治疗剂，其特征在于同时具备降低高血脂症和降低血糖的作用。
13.如权利要求9～12任一项中记载的糖尿病治疗剂，其中降低高血脂症作用是降低血中的甘油三酯的作用。
14.如权利要求9～12任一项中记载的糖尿病治疗剂，其中降低高血脂症作用是降低血中的胆甾醇的作用。
15.如权利要求1～12任一项中记载的糖尿病治疗剂，是为治疗高血脂症和糖尿病并发的糖尿病患者的药物。
16.如权利要求1～12任一项中记载的糖尿病治疗剂，是为治疗并发高甘油三酯血症的糖尿病患者的药物。
17.如权利要求1～12任一项中记载的糖尿病治疗剂，是为治疗并发高胆甾醇血症的糖尿病患者的药物。
18.如权利要求1～12任一项中记载的糖尿病治疗剂，是为治疗有高血脂症引起的血管障碍的糖尿病患者的药物。
全文摘要
本发明涉及含有右面通式，[式中,A环以及取代基R
文档编号A61K31/4439GK1358096SQ01800095
公开日2002年7月10日 申请日期2001年1月22日 优先权日2000年1月24日
发明者米田文郎, 村冈静子, 大出博功, 渡部真由美, 卜部和则, 栃川育子 申请人:株式会社富吉摩托普拉泽兹