在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯甲酰基氨基杂环化合物，其在治疗或预防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的的疾病或医学病症中有效，可导致对胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低。此外，所述化合物可望通过增加肝葡萄糖摄取而降低血糖。这些化合物可有利于治疗2型糖尿病和肥胖。本发明还涉及包含所述化合物的药用组合物和用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。
在胰β-细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率并非这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制速率。葡萄糖摄取速率受由葡萄糖激酶(GLK)[1]催化的葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理浓度的G-6-P[1]抑制。GLK表达限于几种组织和细胞类型，最值得注意的为胰β-细胞和肝细胞(hepatocytes)[1]。在这些细胞中GLK活性为葡萄糖利用的限制速率，从而调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程在保持整个体内葡萄糖内环境稳定中很关键，并且在糖尿病中两者都异常[2]。
在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(MODY-2)，该糖尿病是由GLK功能缺失突变造成的[3，4]。MODY-2患者的高血糖症是由胰脏和肝脏中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。MODY-2患者胰脏中葡萄糖利用缺陷导致对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阈值升高。相反，罕见的GLK激活突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症[6，6a，7]。除在MODY-2糖尿病中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病中肝葡萄糖激酶的活性也有所降低[8]。重要的是，GLK的总体或肝选择性过表达阻止或逆转了该疾病的饮食模型和遗传模型中糖尿病表现型的产生[9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量[13]。该结果据信是通过下面描述的机制，通过果糖诱导的肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的[13]。
肝GLK活性通过与GLK调节蛋白缔合被抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定化，通过用果糖-1-磷酸(F1P)置换该糖而去稳定化。F1P由果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化产生。随后，GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性以营养依赖型方式被调节，在所述方式中，F6P在吸收后状态中占优势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰β-细胞在没有GLKRP时表达。因此，β-细胞GLK活性广泛地由其底物葡萄糖的可利用性调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化而激活GLK。前者类型的化合物预计能刺激肝脏和胰脏中的葡萄糖利用，而后者预计能选择性作用于肝脏。但是，具有两种特性的化合物预计都能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用缺陷。
GLK、GLKRP和KATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑中调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。这些神经元已显示可表达增进食欲和厌食神经肽[15，19，20]，且被假定为下丘脑中的葡萄糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激[17，19，21，22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在糖尿病的许多种遗传和实验诱导的模型中为有缺陷的[23-28]。作为葡萄糖激酶的竞争性抑制剂的葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注可刺激瘦大鼠的食物摄取[29，30]。相反，葡萄糖的icv灌注会抑制摄食[31]。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激活剂可有利于治疗进食障碍，包括肥胖。在2型糖尿病的治疗中，下丘脑效应会对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物使葡萄糖内环境稳定正常化的效应起累加或协同作用。因此，GLK/GLKRP系统可被描述为强效的“糖尿病和肥胖症(Diabesity)”靶(有益于糖尿病和肥胖症)。
GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，其中其被认为可分别控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(高血糖素样肽-1)从肠K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。
在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，描述了作为葡萄糖激酶活化剂的一系列苄基氨甲酰化合物。通过检测将这些化合物在GLK活性与NADH生成联系起来的测定中(NADH的产生又用光学方法检测，详见下文中描述的体外测定)的直接效应而评估这些化合物激活GLK的机制。本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用而激活GLK。
在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、WO03/055482(羧酰胺(carboxamide)和磺酰胺衍生物，Novo-Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中描述了另外的GLK激活剂。
我们的国际申请号WO03/000267中描述了一组作为葡萄糖激酶(GLK)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。
我们的国际申请号WO03/015774中描述了式(A)的化合物 其中R3为除羧酸取代的吡啶基之外的取代杂环。
国际申请WO2004/076420(Banyu)中描述了通常为WO03/015774中描述的化合物的亚组的化合物，其中例如R1为(取代的)烷基醚，R2为(取代的)苯氧基。
我们惊讶地发现一小组化合物，通常选自WO03/015774描述的化合物的亚组，其通常对GLK酶具有强效，并具有更多有益的物理性质，包括，如较高的水溶性、较高的渗透性和/或较低的血浆蛋白结合率。因此，具有这些特性的完美组合的这些化合物在口服后预计可显示出较高的血浆游离药物水平，并在体内具有强效，如在口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)中所测定。因此这组化合物预计可在较低的剂量提供优良的口服承受性(oral exposure)，从而特别适合用于治疗或预防由GLK介导的疾病。
因此，本发明的第一方面提供了式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物 其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5，-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为4-、5-或6-元通过C-或N-连接的包含1、2、3、或4个独立选自O、N和S的杂原子的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的1或2个取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个独立选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为不饱和的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2。
在本发明的另一方面提供了式(I)的化合物或如上文定义的其盐、前药或溶剂合物，条件是要排除WO2004/076420中示例落在本发明的范围内的化合物。
在本发明的另一方面提供了式(I)的化合物或如上文定义的其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；
R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个独立选自R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为不饱和的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2。
在本发明的另一方面提供了如上文定义的式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)-HET-3和-SO2-HET-3；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个独立选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为不饱和的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2。
在本发明的另一方面提供了如上文定义的式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中
HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代。
在本发明的另一方面提供了如上文定义的式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR41R51、-SO2NR41R51和-S(O)PR41；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R41选自(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R51为氢或(1-4C)烷基；R4选自(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；
R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个独立选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为不饱和的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；
m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2；在本发明的另一方面提供了如上文定义的式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]和HET-2；HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，任选在有效碳原子或氮原子上被1个选自R3的取代基取代。
在本发明的另一方面提供了如上文定义的式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2为HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个独立选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为不饱和的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2；应了解当R4为-C(O)NR5R5，每个R5独立选自氢和(1-4C)烷基时，R4的定义包括(但不限于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和-CONMeEt。
应了解当式(I)化合物包含超过1个HET-2环时，它们可相同或不同。
应了解当式(I)化合物包含超过1个R4基团时，它们可相同或不同。
应了解当式(I)化合物包含超过1个R5基团时，它们可相同或不同。
应了解当式(I)化合物包含超过1个R8基团时，它们可相同或不同。
类似的惯例应用于如上文定义的式(I)化合物上的所有其它基团。
式(I)化合物可形成在本发明范围内的盐。虽然其它盐可用于分离或纯化化合物，但优选药学可接受盐。
在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或药学可接受盐。
在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其前药。式(I)化合物的前药的合适的实例为式(I)化合物的体内可水解的酯。因此在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。
在该说明书中，通用词″烷基″包括直链和支链烷基。但是提到个别烷基如“丙基”时仅指直链形式，提到个别支链烷基如叔丁基时仅指支链形式。例如“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例应用于其它通用词。
为了避免疑问，当提到基团HET-1在2-位包含氮原子时，是指相对于该基团连接的酰胺氮原子的2-位。例如，包括下面的结构(但不限于) HET-1为如上文定义的5-或6-元通过C-连接的杂芳环，其合适的实例包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基。
应了解HET-2可为饱和或部分或完全不饱和环。
HET-2的合适的实例包括氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑烷基)、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
应了解HET-2可通过任何适当的有效C或N原子连接，因此，例如，为“咪唑基”的HET-2包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
作为4-6元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适的实例为吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。
作为7-元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适的实例为高哌嗪基、高-吗啉代、高-硫代吗啉代(及其其中硫被氧化为SO或S(O)2基团的形式)和高-哌啶基。
作为6-10元双环杂环的HET-3的合适的实例为下面显示的结构所示例的双环饱和或部分不饱和杂环(其中虚线表示与分子其它部分连接的点) 特别地，HET-3为[2，2，1]系统，如 (7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)。
在另一实施方案中，HET-3为[2.1.1]系统，如
(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)。
HET-4的合适的实例为呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基和三唑基。
应了解，当HET-1-HET-4杂环基团的定义包括氮原子上可被取代的杂芳基或杂环时，该取代不会导致带电荷的四价氮原子或不稳定结构(如N-卤素化合物)。应了解HET-1-HET-4的定义不包括任何O-O、O-S或S-S键。应了解HET-1-HET-4的定义不包括不稳定结构。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卤素的实例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙磺酰基甲基、乙磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、乙基硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-(N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的实例包括二甲基氨基、甲基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-异丙基氨基和二丁基氨基；-C(O)(1-4C)烷基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。
应了解由于一个或多个不对称碳原子的存在，某些上述定义的式(I)化合物可为光学活性或消旋形式，本发明在其定义中包括任何这些具有直接刺激GLK或抑制GLL/GLKRP相互作用特性的光学活性或消旋体形式。可采用本领域中众所周知的有机化学标准技术进行光学活性形式的合成，例如从光学活性的起始原料合成或拆分消旋形式来合成。还应了解某些化合物可为互变异构形式，本发明也涉及任何和所有可激活GLK的本发明化合物的互变异构形式。
在本发明的一个实施方案中提供了式(I)的化合物，在另一实施方案中提供了式(I)化合物的药学可接受盐，在又另一实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解酯，在又另一实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解酯的药学可接受盐。
每个可变基团的优选值如下。这些值可适当用于任何值、定义、权利要求、方面或上下文定义的实施方案。特别地，每个值可被用作式(I)广泛定义的个别限制。另外，每个下述值可与一个或多个下述其它值联合应用来限制式(I)的广泛定义。
(1)R1为羟甲基且构型优选为(S)，即 (2)R2为-C(O)NR4R5(3)R2为-SO2NR4R5
(4)R2为-S(O)PR4(5)R2为HET-2(6)m为1且优选R2在醚键的对位(7)m为1且n为0或1(8)m为1且n为0(9)m为1，n为0且R2在醚键的对位(10)m为1，n为1，R2在醚键的对位，R3在醚键的邻位(11)m为1，n为1，R2在醚键的对位，R3在醚键的间位(12)n为0(13)n为1(14)n为2(15)n为2且两个R3都为卤素(16)n为2且每个R3独立为卤素或甲氧基(17)m为1，n为2且R2在醚键的对位(18)m为1，n为2，R2在醚键的对位且每个R3在醚键的邻位(19)m为1，n为2，两个R3都为卤素，R2在醚键的对位且每个R3在醚键的邻位(20)m为1，n为2，两个R3都为卤素，R2在醚键的对位且一个R3在醚键的邻位，另一个R3在醚键的间位(21)R3为氟甲基或二氟甲基(22)R3为卤素或三氟甲基(23)R3为卤素(24)R3为氯或氟(25)R3为氟(26)R3为甲氧基(27)n为2且两个R3都为氟(28)n为2且一个R3为氟，另一个为氯(29)n为2，两个R3都为氟且在醚键的相对3-和5-位(间位)
(30)m为1，n为2，R2在醚键的对位，两个R3都为氟且在醚键的相对3-和5-位(31)p为0(32)p为1(33)p为2(34)HET-1为5-元杂芳环(35)HET-1为6-元杂芳环(36)HET-1被1或2个独立选自R6的取代基取代(37)HET-1被1个选自R6的取代基取代(38)HET-1为未取代的(39)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基(40)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基(41)HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基(42)HET-1选自噻唑基、吡唑基和唑基(43)HET-1选自噻二唑基和二唑基(44)HET-1选自1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基(45)HET-1选自1，2，4-二唑基和1，2，4-二唑基(46)HET-1为吡唑基(47)HET-1为吡啶基或吡嗪基(48)HET-1为吡嗪基(49)HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基；(50)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(51)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基
(52)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(53)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基(54)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基和甲氧基甲基(55)R6选自甲基、乙基、溴、氯和氟(56)R6为甲基(57)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟甲基和甲氧基甲基(58)R6选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟甲基和甲氧基甲基(59)R6选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(60)R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基(61)当两个R6取代基同时存在时，两者都选自甲基、乙基、溴、氯和氟；优选都为甲基(62)R6选自(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(63)R6为HET-4(64)HET-4选自呋喃基、吡咯基和噻吩基(65)HET-4为呋喃基(66)R4为氢(67)R4为(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代](68)R4为(1-4C)烷基[被1个选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代](69)R4为(1-4C)烷基
(70)R4为被-OR5取代的(1-4C)烷基(7I)R4为被HET-2取代的(1-4C)烷基(72)R4为(3-6C)环烷基，特别是环丙基或环丁基(73)R4为被选自R7的基团取代的(3-6C)环烷基(74)R4为被选自-OR5和(1-4C)烷基的基团取代的(3-6C)环烷基(75)R4选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基(76)R4选自甲基、乙基、环丙基和环丁基(77)R4为HET-2(78)R4选自氢、(1-4C)烷基和被-OR5取代的(1-4C)烷基(79)HET-2为未被取代的(80)HET-2被1或2个独立选自(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代(81)HET-2为完全饱和的环系(82)HET-2为完全不饱和的环系(83)HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(84)HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基(85)HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基(86)HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基(87)HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2-唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基(88)HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基(89)HET-3为二唑基或吡唑基(90)R5为氢(91)R5为(1-4)烷基，优选为甲基(92)R5为氢或甲基(93)R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基(94)R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5和羟基(1-4C)烷基(95)R7选自羟基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和羟甲基(96)R7选自(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基(97)R7选自甲基、乙基、甲氧基和羟基(98)R7为甲基(99)R8选自甲基、羟基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、羟甲基、羟基乙基、-NHMe和-NMe2(100)R8选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(101)R8选自甲基、-COMe、-CONH2、羟基乙基和羟基(102)R8选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基
(103)R选自甲基、甲氧基和异丙氧基(104)R8为甲基(105)HET-3为完全饱和的环(106)HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(107)R4和R5与连接它们的氮一起形成由HET-3定义的环(108)HET-3选自吡咯烷基和氮杂环丁烷基(109)HET-3为氮杂环丁烷基(110)HET-3为上文定义的4-6-元饱和或部分不饱和杂环(111)HET-3为上文定义的7-元饱和或部分不饱和杂环(112)HET-3为上文定义的6-10-元双环饱和或部分不饱和杂环(113)HET-3为7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基(114)HET-3为7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基或2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基(115)HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(116)HET-3为未被取代的(117)HET-3被甲基、甲氧基或异丙氧基取代根据本发明的另外的特征，提供了下面本发明化合物的优选基团在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物，其中R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]和HET-2。
在本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；
HET-1为包含2-位氮原子和任选1、2或3个独立选自O、N和S的另外的环杂原子的5-或6-元通过C-连接的杂芳环；所述环任选在有效碳原子或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环在有效碳或氮原子上任选被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基、[任选被-OR5取代]和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成由HET-3定义的4-6元杂环；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；R8选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；
n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2；在本发明的另一方面提供了式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1、2或3个独立选自O、N和S的另外的环杂原子的5-或6-元通过C-连接的杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个独立选自R3的取代基取代；R8选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-5O2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成由HET-3定义的4-6元杂环；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；R8选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为不饱和的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；
条件是当m为0时，n为1或2；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个选自O、N和S的另外的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元通过C-或N-连接的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元双环饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个独立选自R3的取代基取代；R8选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为不饱和的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的5-或6-元通过C-或N-连接的未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1为5-或6-元杂芳环，并任选被1或2个选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；
R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；HET-2为上文定义的5-或6-元杂环，包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1为5-或6-元杂芳环，并任选被1或2个选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2为上文定义的5-或6-元杂环，包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被1或2个选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；
m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被1或2个选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；
R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；
m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-5O2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基，任选被R7取代；且R7为(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；
R3为卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2为哌啶基或哌嗪基，并任选被R7取代；且R7为(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5；R4为哌啶基，任选被甲基取代；R5为氢或甲基；R6为甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基，并任选被R7取代；且R7为(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2为哌啶基或哌嗪基、任选被R7取代；且R7为(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4和R5与连接它们的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被R8取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4和R5与连接它们的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被R8取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；R8为吡咯烷或哌啶。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(1)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R4为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4和R5与连接它们的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代；
R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基，任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3为卤素或三氟甲基；R4和R5与连接它们的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5；R4和R5与连接它们的氮一起形成哌啶基或哌嗪基环，所述环任选在碳或氮原子上被(1-4C)烷基或被吡咯烷基环取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；
m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5；R4和R5与连接它们的氮一起形成氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳原子上被羟基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5；R4和R5与连接它们的氮一起形成氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳原子上被甲基、甲氧基或异丙氧基取代；R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为1；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5；R3为氯或氟；R4和R5与连接它们的氮一起形成氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳原子上被羟基取代；
R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5；R4和R5与连接它们的氮一起形成7-元环HET-3，所述环任选在碳或氮原子上被甲基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-CONR4R5；R4和R5与连接它们的氮一起形成如上文定义的6-10元双环杂环HET-3，所述环任选被羟基或甲基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；
HET-1为5-或6-元杂芳环，任选被1或2个独立选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；P为1或2；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；HET-2为包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1为5-或6-元杂芳环，任选被1或2个独立选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；P为1或2；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-5O2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2为包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；R3为卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；
R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；R3为卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被R6取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；R4为(1-4C)烷基；R6为甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；
m为1且n为0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，并任选被R6取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；R4为(3-6C)环烷基；R6为甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1。
HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被选自R6的基团取代；R2为-S(O)PR4；p为1或2；R3为卤素或三氟甲基；R4为(1-4C)烷基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1为5-或6-元杂芳环，并任选被选自R6的基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R5为氢或(1-4C)烷基；R6为甲基；HET-2为包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被R6基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R5为氢或甲基；R6为甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基；在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被R6基团取代；R2为HET-2；
R3为卤素或三氟甲基；R5为氢或甲基；R6为甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被R6基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R5为氢或甲基；R6为甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；
m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被R6基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R5为氢或甲基；R6为甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，并任选被选自R7的基团取代；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，并任选被R7基团取代；且
R7为(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基，并任选被选自R6的基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，并任选被R7基团取代；且R7为(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被选自R6的基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，并任选被选自R7的基团取代；且R7为(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，并任选被选自R6的基团取代；R2为HET-2；R3为卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，并任选被R7基团取代；且R7为(1-4C)烷基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0或1；HET-1选自噻吩基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基；R2选自甲基磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、二甲基氨基羰基、乙磺酰基、二甲基氨基磺酰基和吡咯烷基羰基；R3选自氟、氯和甲氧基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0、1或2；HET-1选自噻吩基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基；R2选自甲基磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、二甲基氨基羰基、乙磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基氮杂环丁烷基羰基、甲氧基氮杂环丁烷基羰基、异丙氧基氮杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基磺酰基、环丁基磺酰基、环丙基磺酰基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基、2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基羰基和吡咯烷基羰基；R3选自氟、氯和甲氧基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为1且n为0、1或2；HET-1选自噻吩基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基；R2选自甲基磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、二甲基氨基羰基、乙磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲基氮杂环丁烷基羰基、甲氧基氮杂环丁烷基羰基、异丙氧基氮杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基磺酰基、环丁基磺酰基、环丙基磺酰基和吡咯烷基羰基；R3选自氟、氯和甲氧基。
在本发明的另一方面提供了上文定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1为羟甲基；m为0且n为1或2；HET-1选自噻吩基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基，并任选被选自R6的基团取代；R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基；R3选自氟、氯和甲氧基；本发明另外的优选化合物为实施例和/或参考实施例值的每个化合物，它们各自提供了本发明另外的独立方面。在另外的方面，本发明还包括任何实施例和/或参考实施例的两个或更多化合物。
在一个方面，本发明的特定化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；2)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；5)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；6)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；7)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；8)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；
9)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；10)3-[(3，5-二氟苯基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；11)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；12)3-氯-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基J羰基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；13)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和14)3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氧基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
在一个方面，本发明的特定化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；2)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；5)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；6)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；7)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；
8)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；9)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；10)3-[(3，5-二氟苯基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；11)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；12)3-氯-4-[(3-{[(IS)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；13)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；14)3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氧基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；15)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(IS)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；16)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；17)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；18)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；19)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(乙磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；20)3-氯-4-{3-{[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；21)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；
22)3-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；23)3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；24)3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；25)3-氟-4-[(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；26)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；27)3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；28)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；29)3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；30)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；31)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；32)3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；33)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；34)3-[4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和35)3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或
36)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；37)3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；38)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；39)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；40)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；41)3-[5-氯-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；42)3-[2，5-二氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；43)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺；和44)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和/或45)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；46)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；47)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺；48)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；49)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；
50)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；51)3-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；52)3-[4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；53)3-[2-氟-4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；54)3-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；55)3-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；56)N-环丙基-3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酰胺；57)3-[4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；58)3-{2-氟-4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；59)3-{2-氟-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；60)3-{2-氟-4-[(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；61)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；62)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(S-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；63)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
64)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；65)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；66)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；67)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；68)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；69)3-[4-(环丁基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；70)3-[4-(环丙基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；71)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺；72)2-氯-5-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；73)2，5-二氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；74)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，5-二氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；75)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；76)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；77)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
78)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；79)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；80)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；81)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；82)3-[4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；83)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；和84)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；4)3-[(3，5-二氟苯基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；5)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；6)3-氯-4-[(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；
7)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；8)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；9)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；10)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；11)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；12)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(乙磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；13)3-氯-4-{3-{[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；14)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；15)3-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；16)3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；17)3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；18)3-氟-4-[(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；19)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；20)3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
21)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；22)3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；23)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；24)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；25)3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；26)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；27)3-[4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和28)3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或29)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；30)3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；31)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；32)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；33)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；34)3-[5-氯-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
35)3-[2，5-二氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；36)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺；和37)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和/或38)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；39)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；40)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺；41)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；42)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；43)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；44)3-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；45)3-[4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；46)3-[2-氟-4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；47)3-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；48)3-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
49)N-环丙基-3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酰胺；50)3-[4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；51)3-{2-氟-4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；52)3-{2-氟-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；53)3-{2-氟-4-[(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；54)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；55)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；56)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；57)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；58)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；59)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；60)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；61)-OSS′[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；62)3-[4-(环丁基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；63)3-[4-(环丙基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；64)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺；65)2-氯-5-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；66)2，5-二氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；67)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，5-二氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；68)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；69)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；70)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；71)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；72)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；73)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；74)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；75)3-[4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；76)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；和77)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；2)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；4)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；5)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；6)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；7)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；8)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(IS)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；9)3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；10)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；11)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；12)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；13)3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；14)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；和15)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和/或16)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；17)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；18)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺；19)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；20)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；21)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；22)3-[4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；23)3-[2-氟-4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；24)3-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；25)3-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；26)3-[4-(7-氮杂双环[2-2-1]庚-7-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；27)3-{2-氟-4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；28)3-{2-氟-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；29)3-{2-氟-4-[(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；30)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；31)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(S-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；32)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；33)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；34)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；35)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；36)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；37)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；38)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，5-二氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；39)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
40)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；41)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；42)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；43)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；44)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；45)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；46)3-[4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；47)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；和48)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；2)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；4)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
5)3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氧基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；6)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；7)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；8)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；9)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；10)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(乙磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；11)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；12)3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；13)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；14)3-{2-氟-4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；15)3-{2-氟-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；16)3-{2-氟-4-[(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；17)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；18)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；19)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；20)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；21)3-[4-(环丁基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；22)3-[4-(环丙基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；23)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；和24)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-{2-氟-4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；2)3-{2-氟-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3)3-{2-氟-4-[(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；4)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；5)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物
1)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；2)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；4)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；5)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；6)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；7)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(IS)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；8)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；9)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1.S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；和10)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；2)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；5)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；6)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；7)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；2)3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氧基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；4)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(乙磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；5)3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；6)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；7)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；8)3-[4-(环丁基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；9)3-[4-(环丙基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；2)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
在另一方面，本发明特定的化合物包括下述任何一个或多个或其盐、前药或溶剂合物1)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；2)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；3)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；4)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；5)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；6)3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；7)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；8)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；9)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
10)3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；11)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；和12)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
在另外的方面，本发明提供了下式化合物或其盐、前药或溶剂合物3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺。
本发明的化合物可以前药形式给药。前药为在体内可降解产生本发明化合物的生物前体或药学可接受化合物(如本发明化合物的酯和酰胺，特别是体内可水解的酯)。本领域中已知各种形式的前药。例如这些前药衍生物，参见a)Design of Prodrugs(药物设计)，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development(药物设计与开发教程)，edited by Krogsgaard-Larsen；c)H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
上述引用文献的内容在此通过引用结合到本文中。
前药的实例如下。例如，包含羧基和羟基基团的本发明化合物的体内可水解酯为在人体或动物体内产生母体酸或醇的药学可接受酯。合适的羧基的药学可接受酯包括C1-C6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯，C1-C6烷酰基氧基甲基酯如新戊酰基氧基甲基酞基酯，C3-C8环烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl esters)，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯(包括环氨基磷酸酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚以及酯体内水解的相关化合物，其可降解得到母体羟基基团。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。体内可水解形成羟基的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的合适的药学可接受盐为，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸柠檬酸或马来酸。应了解可用任何足够碱性的基团来形成酸加成盐，例如其可为HET-1或为取代基R2。此外，具有足够酸性的本发明苯并嗪酮(benzoxazinone)衍生物的合适的药学可接受盐为碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铝盐或可提供生理可接受阳离子的与有机碱的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
本发明的另一特征为包含上面定义的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药和药学可接受稀释剂或载体的药用组合物。
本发明的另一方面提供了上面定义的式(I)的化合物用作药物。
再根据本发明，提供了式(I)化合物用于制备治疗通过GLK介导的疾病特别是2型糖尿病的药物。
将化合物以这种方式适当配制为药用组合物而使用。
本发明的另一方面提供了通过将有效量的式(I)化合物或其前药给予需要该治疗的哺乳动物来治疗GLK介导的疾病特别是糖尿病的方法。
可用本发明化合物或组合物治疗的特定的疾病包括在2型糖尿病中没有严重低血糖风险的血糖降低(且有效治疗1型糖尿病)、血酯异常、肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低。
如上所述，GLK/GLKRP系统可被认为是强效的“糖尿病和肥胖症(diabesity)”靶(可同时有益于糖尿病和肥胖症)。因此，本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于联合治疗或预防糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途。
本发明的又一方面提供了通过给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药而联合治疗肥胖症和糖尿病的方法。
本发明的又一方面提供了通过给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药而治疗肥胖症的方法。
本发明化合物可特别适于用作药物，例如由于其良好的物理和/或药代动力学特性和/或毒性特征。
本发明的组合物可为合适的口服的形式(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、散剂(dispersible powders)或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部应用形式(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)，或通过吸入给药的形式(如细粉末(finelydivided powder)或液体悬浮颗粒(liquid aerosol))，通过吹入法给药的形式(如细粉末)或胃肠外给药形式(如用于静脉注射、皮下注射、肌内注射或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)。适于口服的剂型为优选的。
可通过本领域中众所周知的常规方法采用常规药用赋形剂来制备本发明组合物。因此，用于口服的组合物可包含，例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂的合适的药学可接受赋形剂包括，如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如乙基或丙基对-羟基苯甲酸酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可为未包衣的或包衣的，以修饰其崩解及随后活性成分在胃肠道吸收，或改善其稳定性合/或外观，在两种情况下均可采用本领域中众所周知的常规包衣剂和方法。
用于口服的组合物可为硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混和，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或为软胶囊形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分与一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合物如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(如乙基或丙基对-羟基苯甲酸酯)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦(aspartame))。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制备。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂、调味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的散剂和颗粒剂通常包含活性成分与分散或湿润剂、悬浮剂合一种或多种防腐剂。上面已经示例了合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂合着色剂。
本发明的药用组合物还可为水包油乳剂形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡或任何这些的混合物。合适的乳化剂可为如天然树胶如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然磷脂如大豆卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯(如去水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖一起制备，还可包含缓和剂、防腐剂调味剂和/或着色剂。
药用组合物还可为无菌可注射水性或油性混悬液，其可采用上面已描述的一种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知方法制备。无菌注射制剂还可为在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇酯的无菌注射液或混悬液。
通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂，活性成分为包含细粉末或小液滴。可用常规气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃类化合物，用气雾剂装置可方便地释放定量的活性成分。
为了进一步获得制剂方面的信息，推荐读者参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(药物化学大全)(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中的第25.2章。
根据所需治疗的宿主和特定给药途径，活性成分与一种或多种赋形剂混和以产生单一剂型的量可以做必要的调整。例如，人口服给药制剂通常包含，例如0.5mg-2g的活性成分与适当和合适量的赋形剂，赋形剂的量其可在约5-约98％总组合物重量间变化。单位剂量形式通常包含约1mg-约500mg的活性成分。为了进一步获得给药途径和给药方案的信息，推荐读者参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。
根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小自然会有所不同。在使用式(I)化合物作为治疗或预防目的时，其通常的给药日剂量在，如0.5mg-75mg/kg体重范围内，若需要的话分次给予。当采用胃肠外给药途径时，通常给予低剂量。因此，例如，对于静脉注射，通常采用0.5mg-30mg/kg体重的剂量范围。同样，对于吸入给药，通常采用0.5mg-5mg/kg体重的剂量范围。但是优选口服给药。
本文描述的GLK活性高度可被用作单独治疗或与一种或多种其他物质和/或需要治疗的适应症的治疗法联合使用。这种联合治疗可通过同时、相继或分开给药的方式来进行。同时治疗可给予单个片剂或分开的片剂。例如，在治疗糖尿病时，化学治疗可包括下列主要治疗方法1)胰岛素和胰岛素类似物；2)促胰岛素分泌剂包括磺酰脲类(如格列本脲和格列吡嗪)，膳食葡萄糖调节剂(如瑞格列奈、那格列奈)；3)提高肠促胰岛素活性的药物(如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；4)胰岛素增敏剂包括激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和同时具有PPARα和γ活性的药物；5)调节肝葡萄糖平衡的药物(如二甲双胍、果糖1，6二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂(glycogen phopsphorylase抑制剂)、糖原合成酶激酶抑制剂)；6)降低葡萄糖从肠吸收的药物(如阿卡波糖)；7)阻止葡萄糖被肾重吸收的药物(SGLT抑制剂)；8)治疗长期高血糖症并发症的药物(如醛糖还原酶抑制剂)；9)抗-肥胖症药物(如西布曲明和奥利司他)；10)抗-血脂异常药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物)；PPARα激动剂(氯贝特，如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇(plant stanols)，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)以及烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；11)抗高血压药物如β阻滞剂(如阿替洛尔、普奈洛尔)；ACE抑制剂(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(如坎地沙坦)；α拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、苄噻嗪)；12)止血调节剂如抗血栓药、纤溶激活剂和抗血小板药物；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及其低分子量类似物、水蛭素)和华法林；13)拮抗胰高血糖素作用的药物；和14)抗炎药如非甾体抗炎药(如阿司匹林)和甾体抗炎药(如可的松)。
本发明的另一方面提供了作为下面的实施例中终产物的个体化合物及其盐、溶剂合物合前药可用于制备这样的化合物或结构相关化合物的任何已知方法都可用来制备本发明的化合物或其盐可用常规方法对官能团进行保护和脱保护。例如保护基团如氨基和羧酸保护基团(形成方法和最终的脱保护方法)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups inOrganic Synthesis″，第二版，John Wiley&Sons，New York，1991。
本发明的另外的特征是提供了式(I)化合物的合成方法。因此，本发明的另一方面提供了式(I)化合物的制备方法，其中包括过程a)-d)(其中除非另有说明，式(I)化合物的变量如上文定义)(a)将式(III)的酸或其活化的衍生物与式(IV)的化合物反应，其中R1为羟甲基或其受保护形式； 或(b)将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应， 其中X1为离去基团，且X2为羟基，或X1为羟基且X2为离去基团，其中R1为羟甲基或其受保护形式；过程(b)还可用其中P1为如下文描述的保护基团的式(VII)的中间体酯，然后用在其它地方描述的和本领域酯熟练技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成； 或
(c)将式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应 其中X3为离去基团或有机金属试剂且X4为羟基，或X3为羟基且X4为离去基团或有机金属试剂，其中R1为羟甲基或其受保护形式；过程(c)还可用式(X)的中间体酯，然后用在其它地方描述的和本领域酯熟练技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成； 或(d)将式(XI)的化合物与式(XII)的化合物反应， 其中X5为离去基团；其中R1为羟甲基或其受保护形式；然后，如果需要i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物ii)除去任何保护基团；和/或iii)形成其盐、前药或溶剂合物。
过程b)-d)的合适的离去基团X1-X5为本领域酯已知的适合这些类型反应的任何离去基团，如卤素、烷氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、甲烷磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；或可在原位转化为离去基团(如氧基三苯基磷基团(oxytriphenylphosphonium group))的基团(如羟基)R1作为羟基保护基团的合适的值为本领域值已知的任何合适的羟基保护基团，例如简单醚如甲基醚，或甲硅烷基醚如-OSi[(1-4C)烷基]3(其中每个(1-4C)烷基独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基)。这些三烷基甲硅烷基的实例为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。另外的合适的甲硅烷基醚包含苯基合取代苯基，如-Si(PhMe2)和-Si(ToIMe2)(其中Tol＝甲苯)。下文给出了羟基保护基团的另外合适的值。
式(III)-(XII)的化合物可购买得到，或为本领域中已知的，或可由本领域中已知的如下面的实施例中所显示的方法制得。另外的制备此类化合物的方法的信息，请参考我们的PCT公开WO03/000267、WO03/015774和WO03/000262及其中的参考文献。通常应了解通过任选在合适的碱存在下的亲和取代或金属催化过程可形成任何芳基-O或烷基-O键。
本领域中熟练技术人员众所周知的式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物的实例包括官能团互变如水解、氢化、氢解、氧化或还原，和/或通过标准反应如酰胺或金属催化的偶合反应或亲和置换反应的其它官能化作用。一个实例可除去R3＝氯取代基，如通过与氢在大气压力或升高的压力下在合适的溶剂如THF/甲醇或乙醇中反应。
上面的反应的特定的反应条件如下，其中当P1为保护基团时，P1优选为(1-4C)烷基，如甲基或乙基过程a)-本领域中众所周知的氨基与羧酸的偶合反应生成酰胺。
如(i)用合适的偶合反应，如用EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF)中在室温下进行的碳化二亚胺偶合反应；或(ii)通过与乙二酰氯在合适的溶剂如DCM存在下反应将羧基活化为酰氯。然后所述酰氯可与式(IV)化合物在碱如三乙基胺或吡啶的存在下，在合适的溶剂如氯仿或DCM中，在0℃和80℃之间反应。
过程b)-可将式(V)和(VI)的化合物一起在合适的溶剂如DMF或四氢呋喃(THF)中与碱如氢化钠或叔丁醇钾在0℃-200℃下反应，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)；或者可将式(V)和(VI)的化合物一起在合适的溶剂如THF或DCM中，与合适的膦如三苯基膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二甲酸二乙酯；过程b)还可采用式(VII)的酯的前体如芳基腈或三氟甲基衍生物来进行反应，然后将其转化为羧酸并如前所述形成酰胺；过程c)-可将式(VIII)的化合物合(DC)一起在合适的溶剂如DMF或THF中，与合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾在0℃-200℃下反应，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(1)；过程c)还可采用式(X)化合物的酯的前体如芳基腈或三氟甲基衍生物来进行反应，然后将其转化为羧酸并如前所述形成酰胺；过程d)-式(XI)化合物与式(XII)化合物的反应可在极性溶剂如DMF或非极性溶剂如THF中与强碱如氢化钠或叔丁醇钾在0℃-200℃下进行，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(1)。
特定中间体式(III)、(VI)、(VII)、(IX)和/或(XI)被认为是新颖的，并包含本发明的独立方面。
其中R1为羟甲基、甲氧基甲基或三烷基甲硅烷基醚的特定中间体(III)、(IX)和/或(XI)被认为是新颖的并包含本发明的独立方面。
在制备过程中，在对分子内的官能团进行保护是有益的。可通过任何文献中描述的或熟练的化学人员已知的适合除去所提及的保护基团的便利的方法来除去保护基团，在所述方法中选择对分子中其它基团影响最小的保护基团除去方法。
为了方便，下面给出了保护基团的特定实例，其中“低级”表示所用基团优选具有1-4个碳原子。应了解这些实例并不是穷举性的。同样下面给出的除去保护基团的方法的特定实例也不是穷举性的。未明确提到的保护基团的使用和脱保护方法当然也在本发明的范围内。
羧基保护基团可为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇(araliphaticalcohol)的残基或为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基；低级脂肪族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合除去羧基保护基团的方法包括如酸-、金属-或酶催化的水解作用。
羟基保护基团的实例包括甲基、叔丁基、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氢吡喃-2-基；芳基低级-烷基(如苄基)；和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基(如苄基和取代苄基、如对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚苄基和取代亚苄基。
除去羟基合氨基保护基团的合适的方法包括如亲和置换，酸-、碱、金属或酶催化的水解反应，对如邻硝基苄氧基羰基的基团的催化氢解/氢化或光解，对甲硅烷基用氟化物离子。例如，可用三甲基甲硅烷基碘除去羟基的甲基醚保护基团。可通过水解除去羟基的叔丁基醚保护基团，如采用盐酸在甲醇中进行水解。
酰胺基保护基团的实例包括芳烷氧基甲基(如苄基氧基甲基和取代苄基氧基甲基)；烷氧基甲基(如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(如4-甲氧基苄基)；2，4-二(烷氧基)苄基(如2，4-二(甲氧基)苄基)；和烷-1-烯基(如烯丙基、丁-1-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)。
可通过将酰胺基与适当的芳烷氧基甲基氯化物反应而将芳烷氧基甲基引入到酰胺基团，可用催化氢化除去所述保护基团。可通过将酰胺与适当的氯化物反应而引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基，可通过酸除去所述保护基团。或在包含甲硅烷基的情况下，用氟化物离子。可通过与适当卤化物的芳基化反应或烷基化反应方便地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基，可通过与硝酸高铈铵的氧化作用除去所述保护基团。最后，可通过将酰胺与适当的醛反应而引入烷-1-烯基，可用酸除去所述保护基团。
下面的实施例是为了示例的目的而不是为了限制本申请的范围。每个示例的化合物表示本发明的特定和独立方面。在下面的非限制性实施例中，除非另有声明(i)蒸发通过旋转真空蒸发进行，后处理程序在通过过滤除去残留固体如干燥剂后进行；(ii)操作在室温下，即18-25℃，在惰性气体如氩气或氮气下进行；(iii)给出产量/产率仅是为了示例而非最大可得到产量/产率；(iv)除非另有声明，式(I)化合物最终产物的结构由场强度(对质子)为300MHz(通常用Varian Gemini 2000)或400MHz(通常用BrukerAvance DPX400)的核(通常为质子)磁共振和质谱技术确证；质子磁共振化学位移值以δ表示，峰多重性如下所示s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；(v)中间体通常不全部确证，其纯度由薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR测定；(vi)除非另有声明，用色谱法纯化通常是指硅胶急骤柱急骤柱色谱法。柱色谱法通常采用预包装的硅胶筒(从4g-400g)如RedisepTM(可购买得到，如从Presearch Ltd，Hitchin，Herts，UK)或Biotage(Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK)，洗脱使用泵合流分收集器系统；(vii)质谱(MS)数据在LCMS系统上产生，其中HPLC组件通常包含Agilent 1100或waters Alliance HT(2790&2795)设备，并在Phemonenex Gemini C 185μm，50×2mm柱(或类似的)上运行，可用酸性洗脱液(如，采用梯度为0-95％的水/乙腈与5％的1％甲酸的50∶50水乙腈(v/v)溶液的混合物；或采用等同的甲醇代替乙腈溶剂系统)，或碱性洗脱液(如，采用有梯度为0-95％水/乙腈与5％的0.1％880氨的乙腈溶液的混合物)洗脱；MS组件通常包含Waters ZQ光谱仪。产生电子喷射(ESI)正和负基峰强度的色谱图和220-300nm的UV总吸收色谱图，给出m/z值；通常除非另有声明，仅记录表示母体质量的离子，所述值为(M-H)-；(viii)合适的微波反应器包括″Smith Creator″、″CEM Explorer″，″Biotage Initiator sixty″和″Biotage Initiator eight″。
缩写DCM 二氯甲烷；DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯；DIPEAN，N-二异丙基乙基胺；DMSO 二甲亚砜；DMF 二甲基甲酰胺；EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HPLC 高压液相色谱法HPMC 羟丙基甲基纤维素；LCMS 液相色谱法/质谱法；NMP N-甲基-2-吡咯烷酮；NMR 核磁共振色谱法；RT 室温；THF 四氢呋喃；TFA 三氟乙酸；CDCl3氘代氯仿；Mpt/mpt 熔点；MgSO4硫酸镁所有化合物的名称采用ACD NAME计算机程序包获得。
参考实施例13-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 将四正丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，0.832mL，0.832mmol)加入到3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(425mg，0.756mmol)的THF(5mL)溶液中，将该反应物搅拌1.5h。再加入一份四正丁基氟化铵(0.83mL)的THF溶液，将反应物再搅拌1.5h。然后用乙醚(40mL)和1M盐酸水溶液(20mL)稀释所得反应物，水层用乙醚(20mL)再萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用50％-100％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到泡沫状标题化合物(200mg，60％)。
1H NMRδ(CDCl3)1.30(d，3H)，3.08(s，3H)，3.77(m，2H)，4.47(m，1H)，6.85(s，1H)，7.00(d，1H)，7.13(d，2H)，7.20(s，1H)，7.32(d，1H)，7.37(s，1H)，7.92(d，2H).m/z467(M-H)-3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 将HATU(513mg，1.35mmol)加入到3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸(520mg，1.08mmol)中，然后加入DMF(5mL)、二异丙基乙基胺(0.48mL)和2-氨基噻唑(135mg，1.35mmol)，将反应物在氩气下搅拌4h。蒸除溶剂，将残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶2-2∶1乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(425mg，70％)。
1H NMRδ(CDCl3)0.02(s，3H)，0.04(s，3H)，0.84(s，9H)，1.30(d，3H)，3.08(s，3H)，3.76(m，2H)，4.50(m，1H)，6.89(s，1H)，7.00(d，1H)，7.18(m，3H)，7.37(m，2H)，7.94(d，2H).m/z561(M-H)-3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸 将氢氧化锂一水合物(346mg，8.24mmol)加入到3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯(3.70g，7.49mmol)的THF(50mL)和水(10mL)溶液中，将反应物搅拌2h。然后再加入一份氢氧化锂一水合物(346mg，8.24mmol)，将反应物在450℃下加热1.5h。然后蒸除THF，用乙醚(10mL)萃取水层。剩下的水层用5％w/v柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发，得到标题化合物，为胶状物(2.54g，71％)。
1H NMRδ(d6-DMSO)0.00(s，3H)，0.02(s，3H)，0.80(s，9H)，1.22(d，3H)，3.20(s，3H)，3.71(m，2H)，4.60(m，1H)，7.00(s，1H)，7.12(s，1H)，7.22(d，2H)，7.36(s，1H)，7.94(d，2H).m/z479(M-H)-3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯
将(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(2.18g，11.47mmol)加入到3-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯(2.76g，8.57mmol)的无水DCM(100mL)溶液中，然后在室温下加入载在聚合物上的(polymer-supported)三苯基膦(3.0mmol/g(Fluka)，8.57g，25.71mmol)和DIAD(3.37mL，17.1mmol)。将反应物搅拌3h，然后通过硅藻土过滤，并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶4-1∶2的乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(3.70g，87％)。
1H NMRδ(CDCl3)0.03(m，6H)，0.84(s，9H)，1.33(d，3H)，3.07(s，3H)，3.48(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.92(s，1H)，4.50(m，1H)，6.92(s，1H)，7.11(d，2H)，7.29(s，1H)，7.47(s，1H)，7.92(d，2H).m/z493(M-H)-3-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯 将3-(苯基甲基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯(3.50g，8.50mmol)溶于THF(60mL)，然后加入10％钯碳(500mg)。然后通过真空回填技术(evacuation-backfill technique)将反应物置于氢气下。然后将反应物剧烈搅拌4h，接着过滤，蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(2.75g，100％)。
1H NMRδ(CDCl3)3.07(s，3H)，3.93(s，3H)，6.90(s，1H)，7.13(d，2H)，7.31(s，1H)，7.40(s，1H)，7.96(d，2H).m/z321(M-H)-3-(苯基甲基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯
将碳酸钾(3.21g，23.2mmol)加入到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(3.00g，11.6mmol)的DMF(30mL)溶液中，然后加入1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(2.02g，11.6mmol)，将反应物在120℃下加热3h。然后真空除去溶剂，将残留物置于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(150mL)中，分离有机层，用1M盐酸水溶液(50mL)洗涤，然后干燥(MgS04)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶4-1∶1乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(3.50g，73％)。
1H NMRδ(CDCl3)3.07(s，3H)，3.92(s，3H)，5.13(s，2H)，6.87(m，1H)，7.10(d，2H)，7.38(m，6H)，7.56(s，1H)，7.90(d，2H).m/z411(M-H)-3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯 向搅拌的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(5.95mol)的DMF(6L)溶液中加入碳酸钾(9mol)，将混悬液在室温下在氩气下搅拌。在此混悬液中经1h缓慢加入苄基溴(8.42mol)，伴有轻微放热，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用氯化铵溶液(5L)，然后用水(35L)小心猝灭反应。所得水混悬液用DCM(1×3L和2×5L)萃取。合并的萃取液用水(10L)洗涤，干燥过夜(MgSO4)。将溶液真空蒸发，将粗产物分3批用色谱法纯化(急骤柱，3×2kg硅胶，用包含10％DCM的己烷→纯DCM→包含50％乙酸乙酯的DCM梯度洗脱)以除去起始原料。粗洗脱液以175g批量再次用色谱法纯化(Amicon HPLC，5kg正相硅胶，用包含20％v/v乙酸乙酯的异己烷洗脱)，得到所需化合物(21％产率)；1H NMR δ(CDCl3)3.07(s，3H)，3.92(s，3H)，5.13(s，2H)，6.87(m，1H)，7.10(d，2H)，7.38(m，6H)，7.56(s，1H)，7.90(d，2H).m/z411(M-H)-(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇 将叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(5.90g，39.5mmol)加入到(2R)-丙-1，2-二醇(3.00g，39.5mmol)的DCM(100mL)溶液中，然后加入二异丙基乙基胺(7.10g，55.3mmol)，将反应物在氩气下搅拌72h。用乙醚(500mL)和水(140mL)稀释反应物，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶15-1∶10乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(6.00g，80％)。
1H NMRδ(CDCl3)0.10(m，6H)，0.92(s，9H)，1.14(d，3H)，2.42(d，1H)，3.38(dd，1H)，3.60(dd，1H)，3.82(m，1H)。
该数据与文献报道一致(J.Org.Chem.，1998，53，2300)。
参考实施例23-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺 将TFA(2mL)加入到3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺(325mg，0.536mmol)的DCM(4mL)和水(1mL)溶液中，将反应物搅拌1h。将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH7-8，然后用DCM(2×20mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发，用柱色谱法纯化，用50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(147mg，56％)。
1H NMR δ(CDCl3)1.15(d，3H)，2.12(br s，1H)，2.95(s，3H)，3.28(s，3H)，3.63(m，2H)，4.28(s，2H)，4.44(m，1H)，6.70(s，1H)，6.75(s，1H)，6.97(d，2H)，7.17(s，1H)，7.80(d，2H)，9.63(br s，1H)。m/z491(M-H)-下列化合物从适当的受保护的醚用类似的方式合成
采用$TFADCM水(2∶2∶1，5mL总体积)，所得产物用柱色谱法纯化，用1∶20-1∶10甲醇∶DCM洗脱参考实施例2的前体如下制备3-(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
将HATU(446mg，1.17mmol)加入到3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸(450mg，0.94mmol)中，然后加入DMF(4.5mL)、DIPEA(0.42mL)和4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-胺(160mg，1.11mmol)，将反应物在氩气下搅拌4h。蒸除溶剂，将残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)中。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤(30mL)然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶2-2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(325mg，56％)。
m/z 607(M+H)+，605(M-H)-3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酸的合成在上面的实施例1中描述。
以同样的方式，用适当的胺制备实施例2a-2c的前体
参考实施例2所需的胺如下制备4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-胺
将六甲基二甲硅烷基氨基钠(Sodium hexamethyldisilazide)(1.0M的THF溶液，0.67mL，0.67mmol)加入到4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-胺(JIndian Chem.Soc.1960，57，241；100mg，0.67mmol)的甲醇(5mL)溶液中，然后在室温下在氩气下搅拌72h。减压除去溶剂，残留物置于饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)中。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，以80％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(20mg，21％)。
1H NMR δ(CDCl3)3.42(s，3H)，4.31(s，2H)，5.05(br s，2H)，6.42(s，1H)。
实施例2c所需的胺如下制备3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁基酯 在0℃下将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(800mg，8.25mmol)溶于DMF(10mL)，并用氢化钠(336mg，8.25mmol)处理，然后再搅拌30min。然后用注射器经5min缓慢加入加热的二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.80g，8.25mmol)，将反应物升至室温再搅拌1h。所得反应物置入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(380mg，23％)。
1H NMR δ(CDCl3)1.62(s，9H)，2.43(s，3H)，3.87(br s，2H)，5.60(s，1H)。
参考实施例33-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺
在氩气下将三甲基甲硅烷基碘(11.1mL，76.3mmol)加入到3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺(7.00g，15.3mmol)的无水乙腈(100mL)溶液中反应21h。加入水(40mL)猝灭反应，真空除去乙腈。残留物用乙酸乙酯(200mL)和1M盐酸水溶液稀释。分离有机层，再用10％w/v硫代硫酸钠五水合物水溶液洗涤以除去残留的碘。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发用柱色谱法纯化，用3％-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(5.70g，84％)。从热乙醇乙醇(125mg/mL)中重结晶，得到标题化合物，为无色针状物(87％回收率)。Mpt 126-132℃。
1H NMR δ(CDCl3)1.33(d，3H)，2.10(t，1H)，3.08(s，3H)，3.78(m，2H)，3.82(s，3H)，4.57(m，1H)，6.80(m，2H)，7.15(m，3H)，7.25(m，2H)，7.93(d，2H)，8.43(s，1H)。m/z444(M-H)-下列化合物用同样的方式制备
$用柱色谱法纯化，用7∶3乙酸乙酯∶己烷-纯乙酸乙酯洗脱
$$用柱色谱法纯化，用0-15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱制备参考实施例3和3a所需的起始原料如下制备3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺以及3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺将DIPEA(2.5当量)加入到3-{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸(1当量)、HATU(1.25当量)和适当的胺(1.25当量)的DMF(20mL)的混悬液中。开始的混悬液溶解为深桔色溶液。所得混合物在室温下搅拌2h。真空除去DMF，残留物与甲苯共沸。加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)所得溶液，过滤，并真空蒸发，得到粗产物，将其用色谱法纯化(50％乙酸乙酯的异己烷溶液)，得到所需化合物(40-70％产率)。
3-{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸
将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸甲酯(60.9mmol)的THF(400mL)溶液用1M氢氧化钠(125mmol)溶液处理，反应混合物在室温下搅拌13h。真空除去大多数有机溶剂，剩下的溶液用水(150mL)稀释。所得水溶液用1M柠檬酸溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到所需化合物(83％产率)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.2(d，3H)，3.2(s，3H)，3.26(s，3H)，3.44(m，2H)，4.63(m，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.2(d，2H)，7.3(s，1H)，7.9(d，2H).m/z 479(M-H)-3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸甲酯 将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(154mmol)、硼酸(硼酸)(1.1当量)、乙酸铜(II)(1.1当量)、三乙基胺(5当量)和新鲜活化的4分子筛(200g)的DCM(500mL)混悬液在室温下和在环境大气压下搅拌2天。过滤反应混合物，真空除去DCM，将残留的油状物在乙酸乙酯和1-2M盐酸间分配。分离乙酸乙酯层，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化(用20-60％乙酸乙酯的异己烷溶液作为洗脱剂)，得到所需酯(58％产率)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.2(d，3H)，3.2(s，3H)，3.26(s，3H)，3.44(m，2H)，3.8(s，3H)，4.65(m，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.2(d，2H)，7.3(s，1H)，7.9(d，2H)3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯
将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(50.0g，0.152mmol)溶于THF乙醇(600mL)的混合物中，将烧瓶抽真空并用氮气净化(3次)。加入10％钯碳(5.0g)，再次将烧瓶抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌20h直至反应完全。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。滤出催化剂，滤液真空浓缩，得到所需化合物(36.7g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.2(d，3H)，3.25(s，3H)，3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，4.55(m，1H)，6.6(s，1H)，6.9(s，1H)，6.95(s，1H)，9.8(s，1H)。
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯 向3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(77.4mmol)的THF溶液中加入载在聚合物上的三苯基膦(51.7g的3mmol/g装量，155mmol)和(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(102mmol)。用氩气覆盖搅拌的溶液并在冰浴中冷却。用注射器经10分钟滴加DIAD(116mmol)溶液。将所得溶液搅拌20min，过滤，用THF(500mL)洗涤残留物。合并滤液和洗液，蒸发，得到所需化合物，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.26(s，3H)，3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，4.63(m，1H)，5.14(s，2H)，6.85(s，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30-7.47(m，5H).
1H NMR光谱还包含与少量双(1-甲基乙基)肼-1，2-二碳酸酯(bis(1-methylethyl)hydrazine-1，2-dicarboxylate)一致的信号。
上面的参考实施例1中描述了3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯。
实施例3b所需的起始原料如下制备3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺 将TFA(0.5mL)加入到3-({3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.330mmol)的无水DCM(3mL)溶液中。将反应物在氩气下搅拌3h。然后再加入一份TFA(0.2mL)，将反应物搅拌30min，然后真空除去所有溶剂。将残留物置于乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中，蒸发所得残留物，然后与DCM/己烷再蒸发，得到标题化合物，为无色泡沫(145mg，100％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.27(d，3H)，3.22(s，3H)，3.31(s，3H)，3.60(m，2H，partially obscured by HOD)，4.78(m，1H)，6.62(s，1H)，6.93(s，1H)，7.27(d，2H)，7.32(s，1H)，7.53(s，1H)，7.65(s，1H)，7.96(d，2H)，10.86(s，1H)。m/z 444(M-H)-3-({3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 将HATU(375mg，1.17mmol)加入到3-{(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸(300mg，0.79mmol)，然后加入DMF(5mL)、DIPEA(0.35mL)和3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.85mmol)，将反应物在氩气下搅拌4h。蒸除溶剂，将残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)中。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤(30mL)，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(185mg，43％)。
1H NMR δ(CDCl3)1.37(d，3H)，1.63(s，9H)，3.09(s，3H)，3.40(s，3H)，3.58(m，2H)，4.61(m，1H)，6.85(s，1H)，7.08(m，2H)，7.15(d，2H)，7.30(s，1H)，7.92(d，2H)，8.01(d，1H)，8.58(br s，1H)。m/z 544(M-H)-3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 在0℃下将1H-吡唑-3-胺(428mg，5.15mmol)溶于DMF(5mL)，并用氢化钠(206mg，5.15mmol)处理，然后再搅拌30min。然后用注射器经5min缓慢加入二碳酸二叔丁酯(1.12g，5.15mmol)，将反应物升至室温，再搅拌2h。将反应物置于饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)中。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化(用1∶1乙酸乙酯∶己烷-纯乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物，为白色固体(117mg，18％)。
1H NMR δ(CDCl3)1.62(s，9H)，4.00(br s，2H)，5.81(d，1H)，7.82(d，1H)。
实施例43-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将DIPEA(93mg，0.72mmol；4.0当量)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(70mg)、HATU(144mmol；2.1当量)和1-甲基-1-H-吡唑-3-胺(26mg，0.27mmol，1.5当量)的DMF(2mL)混悬液中。所得混合物在室温下搅拌16h。真空除去DMF，加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到粗产物，将其用色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(45mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，2.24(m，2H)，3.51(m，2H)，3.76(s，3H)，4.03(m，2H)，4.34(m，2H)，4.56(m，1H)，4.83(t，1H)，6.54(s，1H)，6.78(m，1H)，7.14(s，1H)，7.21(t，1H)，7.41(s，1H)，7.48(d，1H)，7.56(s，1H)，7.62(d，1H)，10.83(br s，1H)。m/z 469(M+H)+经色谱法纯化(在硅胶上，然后/或在中性氧化铝上)后，所得物质可从乙酸乙酯、甲苯和异己烷混合物中结晶，如果需要，可用活性炭处理。mpt 142℃.
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸 将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)溶于THF(2.0Ml)溶液中，然后加入水(0.2mL)和固体氢氧化锂(21mg，0.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌16h。加入水(10mL)，将混合物真空中部分浓缩(themixture partially reduced in vacuo)，然后用乙酸乙酯萃取。水层用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯(2×10mL)再萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到粗产物(70mg)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.16(d，3H)，2.24(m，2H)，3.46(m，2H)，4.02(m，2H)，4.33(m，2H)，4.45(m，1H)，4.82(t，1H)，6.89(s，1H)，7.00(m，1H)，7.23(m，2H)，7.48(d，1H)，7.61(d，1H)，COOH未见。m/z 390(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯 向一份3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(102mg，0.3mmol)和1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(71mg，0.36mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)，并将搅拌的混合物在′Smith Creator Microwave′中在160℃下加热120min。使所得混合物达到环境温度和压力，然后将其在乙酸乙酯(2×25mL)和水(25mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到粗产物，其无需进一步纯化而使用(100mg)。
m/z 404(M+H)+3-((1S)-2-{[叔丁基(甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯 将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(1000mg，2.33mmol)溶于甲醇(30mL)，加入10％钯碳(100mg)。将混合物在室温下搅拌36h，过滤，真空蒸发，用色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，得到3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-羟基苯甲酸甲酯(750mg)。该物质无需进一步纯化而使用。
m/z 341(M+H)+3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯 在0℃下将(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(3.31g，17.4mmol)加入到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(3.00g，11.6mmol)的THF(50mL)溶液中。然后加入三苯基膦(4.57g，17.4mmol)，然后加入DIAD(3.43mL，17.4mmol)，将反应物升至室温并搅拌16h。用水(100mL)和乙醚(400mL)猝灭反应，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶15-1∶5乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(4.00g，80％)。
1H NMR δ(CDCl3)0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.89(s，9H)，1.29(d，3H)，3.63(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.92(s，3H)，4.44(m，1H)，5.08(s，2H)，6.77(m，1H)，7.40(m，7H)实施例53-[(3，5-二氟苯基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(202mg，0.5mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(156mg，1.0mmol)、乙酸铜(II)(182mg，1.0mmol)、三乙基胺(252mg，2.5mmol)和新鲜活化的4分子筛(1.5g)的DCM(10mL)溶液在室温和环境大气压下搅拌64h。过滤反应混合物，用DCM(2×10mL)洗涤，真空蒸发，将残留的油状物在乙酸乙酯(25mL)和1M盐酸(10mL)间分配。分离乙酸乙酯层，依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用制备HPLC色谱法纯化，在C18反相柱上用5-95％乙腈(+0.2％TFA)的水(+0.2％TFA)溶液作为洗脱液，得到标题化合物(45mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.27(d，3H)，3.56(m，2H)，3.82(s，3H)，4.61(m，1H)，5.06(br s，1H)，6.58(m，1H)，6.85(dd，2H)，6.89，(m，1H)，7.07(m，1H)，7.28(m，1H)，7.51(m，1H)，7.63(m，1H)，10.89，(br s，1H)。m/z 404(M+H)+，402(M-H)-实施例5的起始原料如下制备3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-(苯基甲基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.8g，3.64mmol)溶于甲醇(50mL)，将烧瓶抽真空，并用氮气净化(3次)，加入10％钯碳(0.2g)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌16h直到反应完全。将反应混合物抽真空，并用氮气净化(3次)。滤出催化剂，滤液真空浓缩，得到所需化合物(1.45g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)0.02(d，6H)，0.83(s，9H)，1.18(d，3H)，3.66(m，2H)，3.72(s，3H)，4.51(m，1H)，6.42(m，1H)，6.52(m，1H)，6.90(s，1H)，7.02(s，1H)，7.55(m，1H)，9.58(br s，1H)，10.59(br s，1H)。m/z 406(M+H)+
3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-(苯基甲基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将DIPEA(4.06g，23.4mmol)加入到3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(2.43g，5.84mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.85g，8.76mmol)和HATU(4.66g，12.3mmol)的DMF(50mL)混悬液中，在室温下搅拌16h。所得混合物在真空中部分浓缩(The resultant mixture was partially reduced invacuo)，倒在水(100mL)上，用乙醚(2×50mL)萃取。萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压至生成部分结晶的不透明胶状物。粗产物用柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.87g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)0.02(d，6H)，0.84(s，9H)，1.21(d，3H)，3.68(d，2H)，3.76(s，3H)，4.58(m，1H)，5.13(s，2H)，6.56(m，1H)，6.70(m，1H)，7.1 8(s，1H)，7.24(s，1H)，7.29-7.46(m，5H)，7.57(m，1H)，10.74(br s，1H)。m/z 496(M+H)+3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸 将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(3.0g，6.98mmol)溶于THF(50mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂一水合物(586mg，13.95mmol)。所得混合物在搅拌下在45℃下加热2h，然后在室温下搅拌16h，再在45℃下搅拌4h。加入水(40mL)，真空除去溶剂。所得溶液用1M柠檬酸(2当量)酸化，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到标题化合物，为无色胶状物(2.58g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)0.02(d，6H)，0.84(s，9H)，1.17(d，3H)，3.66(m，2H)，4.43(m，1H)，5.05(s，2H)，6.56(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.17(br s，1H)，7.25-7.44(m，5H)，7.60(br s，1H)。
3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯的合成在上面的实施例4中描述。
实施例63-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基}氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(215mg，0.53mmol)和1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(135mg，0.63mmol)的DMF(2.0mL)混合物中加入碳酸钾(146mg，1.06mmol)，在′Smith Creator Microwave′中将搅拌的混合物在160℃下加热120min。将反应混合物升至环境温度和压力，然后缩小体积。用柱色谱法纯化，用0-20％甲醇的DCM溶液洗涤，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.22(d，3H)，2.14(m，2H)，3.50(m，2H)，3.76(s，3H)，4.05(m，2H)，4.33(m，2H)，4.56(m，1H)，4.84(t，1H)，6.53(d，1H)，6.78(m，1H)，7.12(m，2H)，7.42(s，1H)，7.59(m，2H)，7.80(m，1H)，10.84(br s，1H)。m/z 485/487(M+H)+
以同样的方式，用3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(.1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和适当的酰胺来制备实施例6a
合成实施例6和6a所需的酰胺由3-氯-4-氟苯甲酸制备如下1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷
向3-氯-4-氟苯甲酸(1.74g，10.0mmol)的DCM(50mL)溶液中加入乙二酰氯(1.05mL，12.0mmol)和DMF(1滴)。将混合物在室温下搅拌16h，真空蒸除DCM和过量的乙二酰氯。将残留的酰氯和氮杂环丁烷盐酸盐(1.12g，12mmol)置于DCM(25mL)中，向混合物中加入三乙基胺(4.18mL，30mmol)，将其在室温下搅拌2h。真空蒸除DCM，将所得残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(50mL)间分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸发。将所得残留物从乙酸乙酯/异己烷中结晶，得到标题化合物(1.64g)。
1H NMR δ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.2-4.4(m，4H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)，7.7(m，1H)。
用同样的方式，还制备了实施例6a所需的酰胺
3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成在上面的实施例5中描述。
实施例7:3-{[4(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(104mg，0.215mmol)溶于甲醇(3mL)和THF(3mL)。加入三乙基胺(65mg，0.644mmol)，将烧瓶抽真空并用氮气净化(3次)。加入10％钯碳(25mg)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌16h直至反应完全。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。滤出催化剂，滤液真空浓缩，然后溶于乙酸乙酯(10mL)，用水(2×10mL，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，得到标题化合物(95mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，2.24(m，2H)，3.51(m，2H)，3.76(s，3H)，4.02(m，2H)，4.30(br s，2H)，4.56(m，1H)，4.84(t，1H)，6.53(d，1H)，6.80(m，1H)，7.06(d，2H)，7.21(m，1H)，7.43(m，1H)，7.57(m，1H)，7.66(d，2H)，10.83(br s，1H)。m/z 451(M+H)+经色谱法纯化(在硅胶上，然后/或在中性氧化铝上)后，所得物质可从乙酸乙酯和甲苯混合物中结晶，如果需要，可用活性炭处理；mpt 131℃.
用同样的方式，用3-氯-4-[(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺制备参考实施例7a
氯代前体的合成在上面的实施例6和6a中描述。
实施例83-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将碳酸钾(182mg，1.32mol)加入到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(200mg，0.66mmol)和1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(137mg，0.69mmol)的乙腈(5.0mL)溶液的混合物中，在′Smith Creator Microwave′中将搅拌的混合物在160℃下加热4h。将反应混合物升至环境温度和压力，真空浓缩。残留的油状物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(34mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.31(d，3H)，2.36(quin，2H)，2.57(s，3H)，3.76(m，2H)，3.20-4.40(brm，4H)，4.56(m，1H)，6.75(m，1H)，7.07(m，2H)，7.27(m，2H)，7.41(d，1H)，7.51(d，1H)，8.11(s，1H)，8.43(s，1H)，9.50(s，1H)。m/z 481(M+H)+下面的化合物用类似的方式制备。
3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将三甲基甲硅烷基碘(6.06mL，42.75mmol)加入到3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(2.71g，8.55mmol)的无水乙腈(150mL)溶液中并搅拌24h。加入甲醇(30mL)猝灭反应并搅拌10min。向反应混合物中加入10％w/v硫代硫酸钠五水合物水溶液(20mL)，真空除去有机溶剂。用1M盐酸将残留物调至pH5，加入乙酸乙酯(80mL)。通过过滤分离黄色固体(1.4g)。水性滤液用乙酸乙酯(2×80mL)再萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。该残留物与上面得到的黄色固体合并，用柱色谱法纯化，用5％-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(1.70g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.21(d，3H)，2.50(s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，4.45(sex，1H)，4.80(t，1H)，6.50(s，1H)，6.97(s，1H)，7.08(s，1H)，8.32(s，1H)，9.21(s，2H)，9.63(s，1H)，10.80(brs，1H)。m/z 304(M+H)+3-羟基-5-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(4.5g，11mmol)溶于乙醇(35mL)和THF(35mL)中，将烧瓶抽真空并用氩气净化(3次)。加入10％钯碳(0.45g)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌20小时直至反应完全。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。通过硅藻土滤出催化剂，滤液真空浓缩，得到所需化合物(3.21g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，2.45(s，3H)，3.28(s，3H)，3.48(m，2H)，4.65(m，1H)，6.51(s，1H)，6.97(s，1H)，7.10(s，1H)，8.34(s，1H)，9.22(s，1H)，9.70(s，1H)，10.89(br s，1H)。
m/z 318(M+H)+3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺 将DMF(2滴)加入到3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氧基}-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(6.0g，19.0mmol)和乙二酰氯(1.99mL，22.8mmol)的DCM(40mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，真空蒸除DCM和过量的乙二酰氯。将残留的酰氯溶于DCM，在0℃下将其滴加入2-氨基-5甲基吡嗪[Tett lett.2002，9287-90](2.28g，19.8mmol)和吡啶(2.56mL，38mmol)的DCM(40mL)溶液中。在室温下搅拌24小时。真空蒸除DCM，将所得残留物在乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(50mL)间分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，真空蒸发。残留物用硅胶色谱法纯化，用30-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(7.6g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.32(d，3H)，2.55(s，3H)，3.40(s，3H)，3.50-3.62(m，2H)，4.60(m，1H)，5.10(s，2H)，6.75(s，1H)，7.09(m，1H)，7.13(m，1H)，7.32-7.46(m，5H)，8.13(s，1H)，8.38(s，1H)，9.55(s，1H)。m/z408(M+H)+制备实施例8的芳基氟化物如下制备1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷 将乙二酰氯(1.05mL，12.0mmol)加入到3，4-二氟苯甲酸(1.58g，10mmol)的包含DMF(1滴)的DCM(50mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌16小时，然后蒸发至干。将残留物再溶于DCM(25mL)中，加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.12g，12.0mmol)，接着加入三乙基胺(4.18mL，30.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和1N盐酸间分配，用饱和碳酸氢钠水溶液接着用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。从乙酸乙酯/己烷混合物中结晶出标题化合物，得到白色晶状固体(1.0g)。
1H NMR δ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.3(m，4H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.5(t，1H)。
制备实施例8a的芳基氟化物在实施例6a中描述或者实施例8可以下面的方式制备实施例83-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺 将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(3.6g，5.96mmol)的甲醇(60mL)和1M盐酸(60mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。真空除去挥发物，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH6，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。加入10％甲醇的乙酸乙酯溶液，滤出白色固体。从乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到所需化合物(1.24g)，mpt 172℃。所得数据与通过另外的途径制备的样品的数据一致。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-(1S)-2{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺 将1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.86g，6.56mmol)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(3g，5.96mmol)的DCM(100mL)溶液中，并在室温下搅拌1小时。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(1.3g，11.9mmol)和吡啶(0.94mL，11.9mmol)，将反应再搅拌30分钟。真空除去溶剂。加入水(100mL)，将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并萃取液，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(3.6g)。
1H NMR δ(CDCl3)0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.81(s，9H)，1.30(d，3H)，2.32(quin，2H)，2.51(s，3H)，3.60-3.80(m，2H)，4.20-4.39(brm，4H)，4.45(m，1H)，6.75(m，1H)，7.03(d，2H)，7.21(s，1H)，7.40(d，1H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)，8.27(s，1H)，9.48(s，1H)。m/z 595(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸 将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(9.8g，0.025mol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(11.3g，0.075mol)和咪唑(17.08g，0.25mol)的DMF(100mL)混合物在室温下搅拌24小时。加入水(100mL)，将所得混合物用乙醚(3×100mL)萃取。合并萃取液，用水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到金黄色油状物。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙醚(100mL)，搅拌30分钟。用1M柠檬酸酸化水层，然后用乙醚(3×100mL)萃取，合并萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，粗产物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(6.32g)。
1H NMR δ(CDCl3)0.00(s，3H)，0.03(s，3H)，0.84(s，9H)，1.27(d，3H)，2.35(quin，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.20-4.38(brm，4H)，4.46(m，1H)，6.78(s，1H)，7.03(t，1H)，7.25(m，1H)，7.38(m，2H)，7.47(d，1H)。m/z 504(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸 将3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(10.65g，0.047mmol)、碳酸铯(30.71g，0.094mol)和1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(9.28g，0.047mol)的二甲基乙酰胺(80mL)混悬液在120℃下加热22小时。冷却反应混合物，加入水(60mL)，接着加入氢氧化锂一水合物(1.97g，0.047mol)的水(45mL)溶液。将反应物再搅拌24小时。加入水(100mL)，将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取以除去任何酯。将水层酸化，用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。合并萃取液，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到黄色液体。加入乙醚/乙酸乙酯混合物(3∶1)将溶液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到所需化合物(9.8g)。
1H NMR 6(CDCl3)1.28(d，3H)，2.35(quin，2H)，3.71(m，2H)，4.30(brm，4H)，4.54(m，1H)，6.80(m，1H)，7.05(t，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，2H)，7.48(dd，1H)。
m/z 390(M+H)+3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯 将三甲基甲硅烷基碘(115mL，0.79mol)加入到3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(38.01g，0.158mol)的乙腈(500mL)溶液中，并搅拌24小时。加入甲醇(300mL)，将反应搅拌10分钟。将10％w/v硫代硫酸钠五水合物水溶液(100mL)加入到该混合物中，搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，真空除去有机溶剂，所得产物用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。所得粗物质从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(16.80g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.18(d，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.80(s，3H)，4.35(sex，1H)，4.80(t，1H)，6.57(m，1H)，6.90(m，2H)，9.75(s，1H)；m/z 304(M+H)+3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯的制备在实施例3中描述。
可用类似的程序从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺制备实施例8a。然后所需产物可在硅胶上纯化而被分离，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，从乙酸乙酯/异己烷中结晶，mpt 133℃.
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯用类似于制备3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[/er/-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的方式制备，但是用1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷代替1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷。
实施例93-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺
将3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-羟基苯甲酰胺(200mg，0.477mmol)、碳酸钾(132mg，2.0当量)和1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(113mg，1.2当量)的乙腈(2mL)混悬液在微波反应器中加热15小时。用乙酸乙酯/氯化铵水溶液猝灭反应混合物，水相用乙酸乙酯萃取(X2)。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。然后用色谱法纯化残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到产物，为白色泡沫(135mg，59％)。
可用下述方法结晶标题化合物将样品溶于乙酸乙酯，将含有该溶液的管形瓶静置于另一含有甲苯的密封管形瓶里面直到形成结晶。过滤该结晶，用甲苯然后用异己烷洗涤。Mpt 124℃.
1H NMR δ(CDCl3)1.3(d，3H)，1.45(t，3H)，1.95(t，1H)，2.4(m，2H)，3.7(m，2H)，4.1(m，2H)，4.25(s，br，2H)，4.35(s，br，2H)，4.55(m，1H)，6.75(d，2H)，7.1(s，1H)，7.15(t，1H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.55(d，1H)，8.3(s，1H)。m/z 481(M-H)-80％下面的化合物用类似的方式从3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-羟基苯甲酰胺和适当的芳基氟化物制备。
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-羟基苯甲酰胺
将3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(2.40g，4.71mmol)和THF(80mL)抽真空并用氩气净化(X3)。加入钯碳(10％，422mg)，将反应混合物抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物置于氢气下在室温下搅拌16小时。滤出Pd/C，真空浓缩，得到产物，为无色油状物(1.87g，95％)。
1H NMR δ(CDCl3)0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.88(s，9H)，1.27(d，3H)，1.49(t，3H)，3.64(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.10(q，2H)，4.43(m，1H)，6.60(s，1H)，6.81(s，1H)，6.98(s，1H)，7.00(s，1H)，7.37(s，1H)，8.61(br.s，1H)。m/z 420(M+H)+，418(M-H)-。
3-[((1S)-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺 将DIPEA(3.11mL，18.03mmol)加入到3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(3.00g，7.21mmol)、HATU(3.41g，9.01mmol)和1-乙基-1H-吡唑-3-胺[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)，11，1975，212](1.20g，10.8mmol)的DMF(10mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌3小时。真空除去DMF。蒸除溶剂，将残留物溶于5％w/v柠檬酸(50mL)，乙酸乙酯(30mL)和乙醚(30mL)，有机层再用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤和盐水(30mL)。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶5-1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(2.40g，65％)。
1H NMR δ(CDCl3)∶0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.83(s，9H)，1.24(d，3H)，1.42(t，3H)，3.62(dd，1H)，3.75(dd，1H)，4.01(q，2H)，4.40(m，1H)，5.03(s，2H)，6.67(s，1H)，6.78(s，1H)，6.97(s，1H)，7.04(s，1H)，7.33(m，6H)，8.38(b r.s，1H)。m/z 510(M+H)+，508(M-H)-。
制备实施例9、9a和9c中使用的芳基氟化物在前面的实施例中描述。实施例9b制备中所用的芳基氟化物如下制备3，4-二氟苯基乙基砜
向4-乙基硫基-1，2-二氟苯(1.50g)的DCM(50mL)溶液中加入75％间-氯过苯甲酸(2.97g)，将混合物在室温下搅拌16小时。依次用饱和碳酸钾溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤混合物，然后用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。所得透明油状物用硅胶色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，分离较快流下的产物(0.90g)所需的3，4-二氟苯基乙基砜无需进一步纯化而使用。
采用适当的胺，用类似于实施例8中描述的制备1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷的方式制备实施例9d-e中所用的芳基氟化物。
1-(3，4-二氟苯甲酰基)吡咯烷 1H NMR δ(CDCl3)1.8-2.1(m，4H)，3.4(t，2H)，3.7(t，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(t，1H)。
1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)吡咯烷 1H NMR δ(d6-DMSO)1.8(m，4H)，3.4(t，2H)，3.5(t，2H)，7.4(t，1H)，7.5(m，1H)，7.7(d，1H)。m/z 228，230(M+H)+。
实施例103-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺 将3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺(246mg，0.504mmol)和三乙基胺(0.42mL，3.02mmol)的THF(6mL)和甲醇(6mL)溶液抽真空并用氩气净化(X3)。加入钯碳(10％w/w，52mg)，将反应混合物抽真空，最后充入氢气。将反应混合物置于氢气中在室温下搅拌2小时。滤出Pd/C，将混合物在乙酸乙酯和1M盐酸间分配。干燥(MgSO4)有机相，滤液真空浓缩，得到产物(170mg，73％)。
1H NMR δ(CDCl3)1.25(d，3H)，1.45(t，3H)，2.35(m，2H)，3.75(m，2H)，4.1(q，2H)，4.3(m，4H)，4.6(m，1H)，6.8(m，2H)，7.0(d，2H)，7.1(s，1H)，7.3(s，1H)，7.35(s，1H)，7.65(d，2H)，8.6(s，1H)。m/z 464(M+H)+下面的化合物用类似的方式从相应的芳基氟化物合成。
实施例113-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.30g，0.74mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(255mg，1.5mmol)、乙酸铜(II)(0.202g，1.11mmol)、三乙基胺(0.517mL，3.71mmol)和新鲜活化的4分子筛(1g)的DCM(40mL)溶液在室温和环境大气压下搅拌2天。通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM(2×10mL)洗涤，真空除去DCM。将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液间分配，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。向残留的油状物溶于甲醇(5mL)的溶液中加入3.5M盐酸(0.5mL)，在室温下搅拌20分钟，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和所得溶液。将所得反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(95mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.24(d，3H)，2.2(brs，1H)，3.6-3.8(m，5H)，3.9(s，3H)，4.4-4.6(m，1H)，6.7(s，1H)，6.8(m，3H)，6.95(m，2H)，7.15(s，1H)，7.2(s，1H)，8.6(brs，1H)；m/z 416(M+H)+用上述同样方式，从3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和适当的硼酸制备下面的化合物。
实施例123-氟-4-[(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
将碳酸钾(276mg)加入到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(291mg)和3，4-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(204mg)的乙腈(3.5mL)溶液中，将搅拌的混合物在′SmithCreator Microwave′中在160℃下加热15小时。将混合物恢复至环境温度和压力，蒸除乙腈，所得残留物用硅胶色谱法纯化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需化合物(63mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，2.94(s，6H)，3.49(m，2H)，3.76(s，3H)，4.54(m，1H)，4.83(t，1H)，6.53(m，1H)，6.76(m，1H)，7.14(s，1H)，7.24(m，2H)，7.40(s，1H)，7.47(d，1H)，7.57(m，1H)，10.83(br s，1H)。m/z 457(M+H)+用通用的方式从3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和适当的芳基氟化物制备下面的化合物。
*实施例12c和12d得自于实施例12a中非对映异构体混合物的手性拆分。所述拆分在Gilson semi prep system(200mL heads)上完成，采用Merck 50mm 16um Chirose Bond C2 NCB柱，用叔丁基甲基醚/乙醇(85/15)以80mL/min的流速洗脱。实施例12c为第一个洗脱下的异构体(保留时间16.08分钟)，实施例12d为第二个洗脱下的异构体(保留时间20.88分钟)。
3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
在氩气下向3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(10.0g)的乙腈(200mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基碘(23.8mL)，所得混合物搅拌16小时。然后加入甲醇(30mL)，将混合物搅拌15分钟，然后加入饱和碳酸钾(30mL)和硫代硫酸钠(0.5g)，将所得混合物搅拌2小时。真空除去乙腈，残留物溶于水(150mL)，连续用乙酸乙酯萃取16小时。真空除去乙酸乙酯，将残留物用硅胶色谱法纯化(用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)，得到所需化合物(7.1g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.20(d，3H)，3.44(m，1H)，3.53(m，1H)，3.75(s，3H)，4.45(m，1H)，4.79(t，1H)，6.44(m，1H)，6.52(m，1H)，6.92(m，1H)，7.02(m，1H)，7.56(m，1H)，9.58(s，1H)，10.60(br s，1H)。m/z292(M+H)+3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(7.07g)的THF(50mL)和甲醇(50mL)溶液中加入10％钯碳(727mg)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的浆液。将所得混合物置于真空下，并在氢气下搅拌70小时。通过硅藻土过滤混合物，用甲醇(2×100mL)洗涤，接着真空蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯(10mL)，用异己烷(40mL)处理，滤出固体，用异己烷(50mL)洗涤，得到所需化合物(5.17g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，3.28(s，3H，被氢掩蔽)，3.38-3.53(m，2H)，3.76(s，3H)，4.65(m，1H)，6.44(m，1H)，6.54(m，1H)，6.93(s，1H)，7.04(s，1H)，7.57(m，1H)，9.63(br s，1H)，10.60(s，1H)。m/z 306(M+H)+，304(M-H)-
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺 将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(8.73g)的DCM(150mL)溶液冷至0℃。在搅拌下缓慢加入乙二酰氯(4.81mL)和DMF(0.15mL)。将混合物升至室温并搅拌16小时，然后真空除去有机物，残留物与甲苯(75mL)共沸。将粗产物溶于DCM(75mL)，缓慢加入到搅拌的1-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.35g)和DIPEA(14.4mL)的DCM(75mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后真空蒸发有机物，将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)。用1M盐酸水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发，得到粗产物。将其用色谱法在200g Biotage Flash 75 SiO2柱上纯化(用30-90％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱)，真空蒸发，得到所需化合物(7.07g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，3.28(s，3H，被水掩蔽)，3.40-3.52(m，2H)，3.77(s，3H)，4.70(m，1H)，5.03(s，2H)，6.56(m，1H)，6.71(m，1H)，7.18(s，1H)，7.24(s，1H)，7.32-7.47(br m，5H)，7.58(m，1H)，10.73(s，1H)。m/z 396(M+H)+。
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸 将3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF(232mL)和甲醇(232mL)混合物中的溶液用2M氢氧化钠(232mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌4小时。所得溶液用水(250mL)稀释，真空除去大多数的有机溶剂。将所得混悬液用乙醚(3×200mL)洗涤，弃去有机洗液。所得水溶液用2M盐酸溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到所需化合物(99％产率)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.20(d，3H)，3.46(m，2H)，4.64(m，1H)，5.15(s，2H)，6.83(app t，1H)，7.06(s，1H)，7.13(s，1H)，7.30-7.49(m，5H)，12.67(br s，1H)3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯 向3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(77.4mmol)的THF溶液中加入载在聚合物上的三苯基膦(51.7g的3mmol/g载量，155mmol)和(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇(102mmol)。将搅拌的溶液用氩气覆盖并在冰浴中冷却。用注射器经10分钟滴加DIAD(116mmol)，所得溶液搅拌20分钟，过滤，用THF(500mL)洗涤残留物。合并滤液和洗液，蒸发，得到所需化合物，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.26(s，3H)，3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，4.63(m，1H)，5.14(s，2H)，6.85(s，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30-7.47(m，5H)..111H NMR光谱还包含与少量双(1-甲基乙基)肼-1，2-二碳酸酯一致的信号。
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯
向搅拌的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(5.95mol)的DMF(6L)溶液中加入碳酸钾(9mol)，所得混悬液在氩气下在室温搅拌。经1小时缓慢向其中加入苄基溴(8.42mol)，伴有轻微放热，将反应混合物在室温下搅拌过夜。小心用氯化铵溶液(5L)接着用水(35L)猝灭反应。所得水混悬液用DCM(1×3L和2×5L)萃取。用水(10L)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)过夜。将溶液真空蒸发，粗产物分3批用色谱法纯化(急骤柱，3×2kg硅胶，用包含10％DCM的己烷→纯DCM→包含50％乙酸乙酯的DCM梯度洗脱)以除去起始原料。粗洗脱物进一步以175g的批量用色谱法纯化(Amicon HPLC，5kg正相硅胶，用包含20％v/v乙酸乙酯的异己烷洗脱)得到所需化合物(21％产率)。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.05(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，9.85(br s，1H)。
以类似于制备实施例8中描述的制备1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷的方式，通过将适当的苯甲酸与适当的胺反应来制备在实施例12、12b的制备中所用的芳基氟化物。
3，4-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺 1H NMR δ(CDCl3)2.9-3.2(m，6H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)。m/z186(M+H)+。
1-(3，4-二氟苯甲酰基)吡咯烷
1H NMR δ(CDCl3)1.8-2.1(m，4H)，3.4(t，2H)，3.7(t，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(t，1H)。
实施例12a的制备中所用的芳基氟化物如下制备。
2-氯-4-(乙基亚磺酰基)-1-氟苯 向2-氯-4-乙硫基(ethanesulphanyl)-1-氟苯(2.40g)的DCM(100mL)溶液中加入75％的间氯过苯甲酸(4.35g)，将混合物载室温下搅拌16小时。依次用碳酸钾(30mL)和盐水(30mL)洗涤混合物，然后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。所得残留物用硅胶色谱法纯化(用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱)，分离较慢洗脱下的产物(1.26g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.01(t，3H)，2.80(m，1H)，3.06(m，1H)，7.64(m，2H)，7.84(dd，1H)实施例133-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将碳酸钾(182mg，1.32mmol)加入到3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-羟基-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(350mg，0.81mmol)和1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(181mg，0.85mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中，在′Smith CreatorMicrowave′中将搅拌的混合物在160℃下加热15小时。使所得混合物达到环境温度和压力，真空浓缩。将残留的油状物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(331mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.28(d，3H)，1.46(d，6H)，2.05(brs，1H)，2.38(quin，2H)，3.75(m，2H)，4.20-4.40(brm，5H)，4.55(m，1H)，6.71(m，1H)，7.01(m，2H)，7.25(m，2H)，7.31(m，1H)，7.51(d，1H)，7.79(d，1H)，8.39(brs，1H)。m/z 513，515(M+H)+用上述同样的方式还制备了下面的化合物；
3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-羟基-N-(1-异丙基-1 H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-(苄氧基)-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.97g，3.77mmol)和THF(70mL)的溶液抽真空并用氩气净化(X3)。加入钯碳(10％w/w，400mg)，将反应混合物抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在氢气下在室温搅拌16小时。滤出Pd/C，真空浓缩，得到产物，为无色油状物(1.58g，97％)。
1H NMR δ(CDCl3)0.02(s，3H)，0.04(s，3H)，0.85(s，9H)，1.27(d，3H)，1.53(s，3H)，1.55(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.41(m，1H)，6.60(s，1H)，6.81(s，1H)，7.00(s，1H)，7.07(s，1H)，7.38(s，1H)，8.78(br.s，1H)。m/z 434(M+H)+，432(M-H)-。
3-(苄氧基)-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将DIPEA(3.11mL，18.03mmol)加入到3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(3.00g，7.21mmol)、HATU(3.12g，8.21mmol)和1-异丙基-1H-吡唑-3-胺(1.13g，9.01mmol)的DMF(10mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌16小时。真空除去DMF。蒸除溶剂，将残留物溶于5％w/v柠檬酸(50mL)和乙酸乙酯(30mL)和乙醚(30mL)中，再用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶4-1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(2.40g，65％)。
1H NMR δ(CDCl3)0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.86(s，9H)，1.24(d，3H)，1.49(s，3H)，1.51(s，3H)，3.64(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.39(m，1H)，4.46(m，1H)，5.09(s，2H)，6.70(s，1H)，6.78(s，1H)，7.02(s，1H)，7.08(s，1H)，7.35(m，6H)，8.32(br.s，1H)。m/z 524(M+H)+，522(M-H)-。
1-异丙基-1H-吡唑-3-胺 将2-氯丙烯腈(3.41mL，42.59mmol)在室温下加入到搅拌的N-异丙基肼盐酸盐(4.71g，42.6mmol)、碳酸钾(11.8g，85.2mmol)的水(50mL)溶液中。将反应升至45℃反应4小时，然后冷至室温。用乙酸乙酯(5×30mL)萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机层，用活性炭处理，过滤并蒸发。残留物用色谱法纯化，用67％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(3.08g，58％)，为真正的产物与区域同分异构(regioisomeric)产物的6∶1混合物，为油状物。该产物无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(CDCl3)1.42(m，6H)，3.58(br.s，2H)，4.25(sept，1H)，5.58(d，1H)，7.15(d，1H)。
用于制备实施例13、13a、13b的芳基氟化物在前面的实施例中描述。实施例13c的制备中所用的4-氟苯基甲基砜可购买得到。制备实施例13d所用的芳基氟化物如下制备。
2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯 向2-氯-4-乙硫基(ethanesulphanyl)-1-氟苯(2.40g)的DCM(100mL)溶液中加入75％间氯过苯甲酸(4.35g)，将混合物在室温下搅拌16小时。依次用饱和碳酸钾(30mL)和盐水(30mL)洗涤所得混合物，然后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。所得残留物用硅胶色谱法纯化(用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱)，分离较快洗脱下的产物(0.99g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.08(t，3H)，3.36(q，2H)，7.69(t，1H)，7.90(m，1H)，8.10(dd，1H)实施例143-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.33g，0.644mmol)溶于甲醇(4mL)和THF(4mL)中，将烧瓶抽真空并用氩气净化(3次)。加入10％钯碳(0.033g)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。通过硅藻土滤出催化剂，滤液真空浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(0.15g)；1H NMR δ(CDCl3)1.30(d，3H)，1.45(d，6H)，2.20(brs，1H)，2.35(quin，2H)，3.71(m，2H)，4.20-4.40(brm，5H)，4.54(m，1H)，6.77(m，2H)，7.00(d，2H)，7.08(m，1H)，7.23(m，1H)，7.34(m，1H)，7.63(d，2H)，8.49(brs，1H)；m/z 479(M+H)+用上述同样的方式还制备了下面的化合物；
实施例153-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
向3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(500mg，1.0mmol)的乙腈(30mL)溶液中滴加三甲基甲硅烷基碘(0.73mL，1.0g，5.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌20小时。缓慢加入碳酸氢钠水溶液(饱和的，5mL)，所得混合物减压浓缩。加入水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物。将其用急骤色谱法纯化(用递增浓度的60-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱)，得到纯标题化合物(216mg，45％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.23(s，3H)，2.61(s，6H)，3.53(m，2H)，3.76(s，3H)，4.57(m，1H)，4.84(t，1H)，6.55(s，1H)，6.90(s，1H)，7.21(d，2H)，7.30(t，1H)，7.48(t，1H)，7.58(d，1H)，7.75(d，2H)，10.85(br s，1H)；m/z 475(M+H)+。
3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.0g，1.9mmol)的甲醇(20mL)和THF(20mL)溶液中加入三乙基胺(1.5mL)和10％钯碳(100mg)。所得混合物在氢气下搅拌10小时。通过celite过滤混合物，减压蒸发。残留物溶于DCM(100mL)中，并用2M盐酸(100mL)洗涤。分离有机相，水相再用DCM(100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，蒸发，得到标题化合物(300mg，32％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，2.60(s，6H)，3.27(s，3H，被氢掩蔽)，3.43-3.54(m，2H)，3.75(s，3H)，4.75(m，1H)，6.54(m，1H)，6.91(m，1H)，7.21(d，2H)，7.29(s，1H)，7.48(s，1H)，7.58(m，1H)，7.75(d，2H)，10.84(s，1H)；m/z 489(M+H)+3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(152mg，0.50mmol)的乙腈(3.5mL)溶液中加入碳酸钾(345mg，2.5mmol)和3-氯-4-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺(237mg，1.0mmol)，将混合物在微波条件下在160℃下加热2小时。过滤所得混合物，蒸发。残留物用急骤色谱法纯化(用递增浓度的60-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱)得到标题化合物(1.8g，98％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.24(d，3H)，2.65(s，6H)，3.27(s，3H，被氢掩蔽)，3.42-3.54(m，2H)，3.76(s，3H)，4.72-4.81(m，1H)，6.55(m，1H)，6.93(m，1H)，7.20(d，1H)，7.26(s，1H)，7.48(s，1H)，7.58(m，1H)，7.70(dd，1H)，7.91(m，1H)，10.84(s，1H)；m/z 523，525(M+H)+3-氯-4-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺 将2M二甲基胺的THF(5.9mL，12mmol)溶液用DCM(25mL)稀释并冷至0℃。加入DIPEA(2.8mL)，接着加入3-氯-4-氟苯磺酰氯(2.5g，11mmol)的DCM(25mL)溶液。将所得混合物升至室温并搅拌3小时。加入水(5mL)和1M盐酸(16mL)。分离有机层，减压蒸发，得到标题化合物(2.4g，94％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)2.64(s，6H)，7.68(t，1H)，7.78(m，1H)，7.94(m，1H)。
实施例163-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺 将4-{3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1H-吡唑-3-基氨基)羰基]苯氧基}苯甲酸(130mg，0.327mmol)、HATU(156mg，0.41mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(38mg，0.41mmol)和DIPEA(0.143mL；0.82mmol)的DMF(2mL)混悬液在室温下搅拌16小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。滤液真空浓缩，残留物用色谱法纯化，用0-50％甲醇的DCM溶液洗脱，得到澄清油状物，其在高度真空下为泡沫(65mg，46％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.2(d，3H)，2.2(s，2H)，2.95(s，6H)，3.2(s，3H)，3.5(m，2H)，4.0(m，2H)，4.3(m，2H)，4.6(m，1H)，4.80(t，1H)，6.6(s，1H)，6.8(s，1H)，7.05(d，2H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.65(d，2H)，10.8(s，1H)。m/z 437(M+H)+，435(M-H)+.
4-{3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1H-吡唑-3-基氨基)羰基]苯氧基}苯甲酸如下制备4-{3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基1-5-[(1H-吡唑-3-基氨基)羰基]苯氧基]苯甲酸
将4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1H-吡唑-3-基氨基)羰基]苯氧基}苯甲酸乙酯(175mg，0.4mmol)的THF(5mL)和水(1mL)溶液用1N氢氧化钠溶液(3mL)处理，将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，真空除去溶剂，加入1N柠檬酸直至pH为3-4。过滤收集白色沉淀物，真空干燥，得到所需产物，为白色固体(138mg，85％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.2(d，3H)，3.25(s，3H被氢掩蔽peak)，3.5(m，2H)，4.55(m，1H)，4.80(t，1H)，6.6(d，1H)，6.8(app s，1H)，7.1(d，2H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H)，8.0(d，2H)，10.8(s，1H)。m/z 398(M+H)+，396(M-H)+95％4-{3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[(1H-吡唑-3-基氨基)羰基]苯氧基}苯甲酸乙酯 将三甲基甲硅烷基碘(0-27mL)在氩气下滴加到3-({3-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(167mg，0.38mmol)的乙腈(5mL)溶液中，并在室温下搅拌16小时。加入硫代硫酸钠溶液猝灭反应，将反应混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，滤液真空浓缩，得到澄清油状物(180mg)，其无需进一步纯化。
m/z 426(M+H)+，424(M-H)+88％3-({3-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 在环境大气压下将3-({3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(391mg，1mmol)、4-硼酸-苯甲酸乙酯(388mg，2.0当量)、乙酸铜(II)(363mg， 2.0当量)和三乙基胺(0.7mL；5.0当量)悬浮于无水DCM中过新鲜活化的粉末状4分子筛(ca.1g)7小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM(X3)洗涤。滤液真空浓缩，置于乙酸乙酯中，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，滤液真空浓缩，色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/异己烷)，得到棕色油状物(210mg，39％)。
1H NMR δ(CDCl3)1.3(d，3H)，1.4(t，3H)，1.6(s，9H)，3.4(s，3H)，3.5(m，2H)，4.35(q，2H)，4.5(m，1H)，6.8(s，1H)，7.0(d，2H)，7.05(s，2H)，7.2(s，1H)，8.0(s，1H)，8.05(d，2H)，9.2(s，br，1H)；m/z 440(M+H)+。
3-({3-羟基-5-[(1 S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 将3-({3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(23g，47.8mmol)的THF(140mL)和乙醇(140mL)溶液抽真空，并用氮气净化(X3)。加入10％钯碳(2.3g，10％w/w)，将反应混合物抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在氢气室中在室温下搅拌16小时。通过硅藻土滤出Pd/C，滤液真空浓缩，得到白色泡沫(18g，97％)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.2(d，3H)，1.55(s，9H)，3.25(s，3H被氢掩蔽peak)，3.4-3.5(m，2H)，4.7(m，1H)，6.5(s，1H)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.1(s，1H)，8.2(d，1H)，9.65(s，1H)，11.2(s，br，1H)；m/z 392(M+H)+3-({3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 向3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸(20.7g，65.6mmol)、HATU(31.2g，82.0mmol)和3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15.0g，82.0mmol)的DMF(30mL)混悬液中，加入DIPEA(28.5mL，164mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在反应混合物中加入水(250mL)，用乙醚(3×150mL)萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)。真空浓缩滤液，残留物静置结晶用异己烷洗涤，得到黄色晶体(23.4g，73％)。
m/z 482(M+H)+。
3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备在实施例3中描述。
3-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸的制备在实施例12中描述。
实施例173-[5-氯-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将碳酸钾(1.00g)加入到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1.41g)和1-氯-4，5-二氟-2-(甲基磺酰基)苯(0.79g)的NMP(20mL)溶液中。将该混合物加热至115℃反应3.5小时，冷却，然后倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。硅胶色谱法纯化，0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需化合物(0.86g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，3.27(s，3H)，3.45-3.60(brm，2H)， 3.76(s， 3H)，4.58(m， 1H)， 4.85(t，1H)，6.55(m，1 H)，6.95(m， 1H)，7.27(s，1H)，7.47(m，2H)，7.58(d，1H)，7.97(d，1H)，10.84(brs，1H)；m/z 498，500(M+H)+，496，498(M-H)-。
3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例12中描述。
1-氯-4，5-二氟-2-(甲基磺酰基)苯的制备如下1-氯-4，5-二氟-2-(甲磺酰基)苯 将2-氯-4，5-二氟苯磺酰氯(300mg)加入到亚硫酸钠(306mg)和碳酸氢钠(153mg)的水(4mL)溶液中。在密闭的微波管形瓶中将该混合物加热至150℃400秒，冷却。将所得混合物用溴乙酸(253mg)的水(1mL)溶液处理，并加热至150℃300秒，冷却，然后过滤移出沉淀物，真空干燥，得到所需化合物(132mg)。该物质无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.38(s，3H)，7.99-8.12(m，2H).
实施例183-[2，5-二氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将碳酸铯(523mg)加入到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(234mg)和1，2，4-三氟-5-(甲基磺酰基)苯(169mg)的乙腈(5mL)溶液中。在密闭的微波管形瓶中将该混合物加热至160℃7000秒，冷却，然后过滤，用乙腈(10mL)洗涤。滤液真空蒸发，用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。这得到未完全分离的产物，因此将该混合物用制备HPLC纯化，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱，得到所需化合物(5.1mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.24(d，3H)，3.33(s，3H)，3.45-3.59(brm，2H)，3.77(s，3H)，4.58(m，1H)，4.85(m，1H)，6.55(m，1H)，6.95(m，1H)，7.28(m，1H)，7.36(m，1H)，7.48(m，1H)，7.58(m，1H)，7.83(m，1H)，10.84(brs，1H)；m/z 482(M+H)+，480(M-H)-3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例12中描述。
1，2，4-三氟-5-(甲基磺酰基)苯的制备如下1，2，4-三氟-5-(甲基磺酰基)苯 将2，4，5-三氟苯基磺酰氯(279mg)加入到亚硫酸钠(306mg)和碳酸氢钠(153mg)的水(4mL)溶液中。在密闭的微波管形瓶中将该混合物加热至150℃400秒，冷却。将该混合物用溴乙酸(253mg)的水(1mL)溶液处理，加热至150℃300秒，然后冷却，接着过滤移出沉淀物，真空干燥，得到所需化合物(169mg)。该物质无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.35(s，3H)，7.87-8.01(m，2H).
实施例193-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺 将三甲基甲硅烷基碘(0.062mL，0.434mmol)加入到3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺(78mg，0.174mmol)的乙腈(2mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应物，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭反应。用饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)。减压除去挥发物，所得油用硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体(64mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，3.52(m，2H)，3.75(s，3H)，4.56(q，1H)，4.83(t，1H)，6.54(d，1H)，6.85(d，1H)，7.23(m，3H)，7.44(s，1H)，7.57(d，1H)，8.06(d，2H)，9.65(s，1H)，10.82(s，1H)；m/z 436(M+H)+。
3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺 将3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺置于原甲酸三甲酯(3mL)中，加入2滴硼三氟醚合物(borontrifluoroetherate)。将所得溶液在CEM explorer microwave中加热至55℃ 80分钟。减压除去挥发物，所得油用硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物，为白色泡沫(295mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)δ1.23(d，3H)，3.40-3.58(m，2H)，3.75(s，3H)，4.71 m，1H)，6.54(s，1H)，6.86(s，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.44(s，1H)，7.57(s，1H)，8.06(d，2H)，9.65(s，1H)，10.82(s，1H)；m/z 450(M+H)+。
3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将羟胺(50％w/w的溶液，1mL)加入到3-(4-氰基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(300mg，0.74mmol)的乙醇(3mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空除去挥发物，得到所需化合物，为无色泡沫(325mg)。
m/z 440(M+H)+3-(4-氰基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.164mmol)的DMF(1mL)溶液中加入1M六甲基二甲硅烷基氨基钠的THF(0.164mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌10分钟，然后加入4-氟苯甲腈(0.164mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后加热至60℃再搅拌4小时。将反应物冷至室温，再用0.2当量的4-氟苯甲腈和六甲基二甲硅烷基氨基钠处理，加热至70℃并在此温度下搅拌3小时。将反应冷至室温，再用0.2当量的六甲基二甲硅烷基氨基钠处理，升温至70℃，在此温度下搅拌过夜。真空除去溶剂，残留的油状物在乙酸乙酯和水间分配。分离水层，再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-1％甲醇的DCM作为洗脱液，得到所需产物(60％产率)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35(d，3H)，3.40(s，3H)，3.55(m，2H)，3.78(s，3H)，4.60(m，1H)，6.80(m，2H)，7.10(m，3H)，7.30(m，2H)，7.62(d，2H)，8.55(br s，1H)；m/z 407(M+H)+，405(M-H)-3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成在实施例12中描述。
实施例203-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺 将DIPEA(0.4mL，2.08mmol)加入到4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸(110mg，0.26mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(49mg，0.52mmol)的DMF(3mL)混悬液中，将所得混合物在室温下搅拌24小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需化合物(55mg。
1H NMR δ(CDCl3)1.30(d，3H)，2.35(m，2H)，2.57(s，2H)，3.77(m，2H)，4.20-4.40(brm，4H)，4.57(m，1H)，6.80(m，1H)，7.03(d，2H)，7.12(m，1H)，7.30(m，1H)，7.64(d，2H)，8.11(s，1H)，8.42(brs，1H)，9.51(s，1H)；m/z 463(M+H)+4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸 将4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸乙酯(0.4g，0.88mmol)的THF(16mL)溶液加入到氢氧化锂一水合物(0.19g，4.43mmol)的水(8mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌72小时，真空除去THF。用1M盐酸(10mL)酸化水层，滤出固体沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到所需化合物(0.22g)。该物质无需进一步纯化而使用。
m/z 424(M+H)+4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸乙酯 将碳酸铯(8.45g，26mmol)加入到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(4g，13mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(ethyl-4-fluorobenzoate)(2.33g，13mmol)的二甲基乙酰胺(70mL)混合物中，将搅拌的混合物在130℃下加热72小时。使混合物达到室温，加入乙酸乙酯(100mL)。用水(5×4OmL)、盐水(40mL)洗涤混合物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化，用50％的乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(0.18g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.33(d，3H)，1.40(t，3H)，2.62(s，3H)，3.75(m，2H)，4.39(q，2H)，4.60(m，1H)，6.83(m，1H)，7.05(d，2H)，7.19(m，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，1H)，8.05(d，2H)，8.18(m，1H)，8.98(brs，1H)，9.65(m，1 H)。m/z 452(M+H)+3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制备在实施例8中描述。
实施例20还可从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺以前面描述的从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺制备实施例8的类似的方式来制备。随后从乙酸乙酯和异己烷中结晶来分离所需物质(mpt 169℃)，所得光谱数据与前面报告的一致。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺可从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸以类似于实施例8中描述的从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸制备3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的方式来制备。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸
将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(3.08g，5.93mmol)溶于甲醇(30mL)和THF(30mL)中。加入三乙基胺(2mL)，将烧瓶抽真空并用氮气净化(3次)。加入10％钯碳(200mg)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌16小时，LC-MS显示仅有26％的所需产物。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。滤出催化剂，将包含滤液的烧瓶抽真空并用氮气净化(3次)。加入新鲜10％钯碳(200mg)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下再搅拌16小时。LC-MS显示反应完全。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。滤出催化剂，滤液真空浓缩，溶于乙醚(50mL)中，用水(20mL)、1N柠檬酸(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)得到标题化合物(2.16g)。
1H NMR δ(CDCl3)0.0(d，6H)，0.85(s，9H)，1.25(d，3H)，2.35(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.15-4.4(d，4H)，4.45(m，1H)，6.8(s，1H)，7.0(d，2H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，7.65(d，2H)；m/z 486(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例8a中描述。
实施例21344-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基1-5-|(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基1-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺 将碳酸钾(143mg，1.04mmol)加入到3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺(160mg，0.52mmol)和1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(102mg，0.52mmol)的乙腈(5.0mL)混合物中，将搅拌的混合物在′Smith Creator Microwave′中在160℃下加热15小时。使混合物达到室温，真空浓缩。残留的油在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)间分配。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到所需化合物(30mg)。
1HNMR δ(CDCl3)1.25(d，3H)，2.35(s&m，5H)，3.75(m，2H)，4.20-4.40(brm，4H)，4.56(m，1H)，6.72(s，1H)，6.91(s，1H)，7.08(t，1H)，7.15(s，1H)，7.30(m，1H)，7.40(d，1H)，7.50(d，1H)；m/z 486(M+H)+下面的化合物用类似的方式从适当的苯酚合成
实施例21的前体如下制备3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
在氩气下将三乙基胺(0.11mL，0.79mmol)和三乙基甲硅烷(4.88mL，27.3mmol)加入到乙酸钯(II)(56mg，9mol％)的DCM(14mL)溶液中。将反应物搅拌15分钟，然后滴加3-(苄氧基)-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.4g，2.73mmol)的DCM(14mL)溶液，再搅拌48小时。通过硅藻土过滤反应物，滤液真空浓缩，得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(0.18g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.21(d，3H)，2.38(s，3H)，3.50(m，2H)，4.46(sex，1H)，4.81(t，1H)，6.51(m，1H)，7.01(s，1H)，7.15(s，1H)，7.21(s，1H)，7.92(s，2H)，9.72(s，1H)。m/z 309(M+H)+3-(苄氧基)-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
将DIPEA(7.5mL)加入到3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(4.5g，0.01 1mol)、HATU(8.6g，0.023mol)和2-氨基-5-甲基噻唑(2.46g，0.022mol)的DMF(70mL)混悬液中。所得混合物在室温下搅拌72小时。真空除去DMF。加入水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并萃取液，用盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)所得溶液，过滤，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(1.7g)。
1H NMR δ(CDCl3)0.03(s，3H)，0.07(s，3H)，0.85(s，9H)，1.30(d，3H)，2.33(s，3H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.46(m，1H)，5.04(s，2H)，6.78(m，1H)，6.88(m，1H)，7.12(d，2H)，7.38(m，5H)，11.30(brs，1H)；m/z 513(M+H)+3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例5中描述。
以同样的方式，从适当的苄基醚脱保护制备实施例21a和21b
采用适当的胺从3-{(苯基甲基)氧基}-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸制备实施例21a和21b的制备中所用的苄基醚
实施例223-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺
将DIPEA(0.36mL，1.95mmol)加入到4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸(200mg，0.49mmol)、HATU(390mg，1.02mmol)和哌啶(0.19mL，1.95mmol)的DMF(3mL)混悬液中，将所得混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂。加入水(30mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到所需化合物(167mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.28(d，3H)，1.58-1.78(brm，6H)，2.15(brt，1H)，3.25-3.75(brm，4H)，3.76(m，2H)，3.78(s，3H)，4.51(m，1H)，6.75(m，2H)，7.03(d，2H)，7.08(m，1H)，7.21(m，1H)，7.30(m，1H)，7.41(d，2H)，8.51(brs，1H)；m/z 479(M+H)+下面的化合物以同样的方式从4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸和适当的胺合成
4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸如下制备4-(3-(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基)-5-{[1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸
将4-(3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸乙酯(3.78g，6.84mmol)的THF(100mL)溶液加入到氢氧化锂一水合物(1.44g，33mmol)的水(50mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌72小时。加入1M盐酸至pH＝2，所得混合物再搅拌1小时。真空除去THF，滤出固体沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到所需化合物(3.06g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.28(d，3H)，3.58(m，2H)，3.81(s，3H)，4.61(sex，1H)，6.60(m，1H)，6.88(m，1H)，7.12(d，2H)，7.25(m，1H)，7.51(m，1H)，7.63(d，1H)，8.02(d，2H)，10.87(brs，1H)；4-(3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸乙酯 将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(4.5g，0.011mol)、4-乙氧基羰基苯基硼酸(3.24g，0.016mol)、乙酸铜(II)(3.06g，0.016mol)、三乙基胺(7.74mL，0.055mol)和新鲜活化的4分子筛(13g)的DCM(180mL)混悬液在室温下在环境大气压下搅拌3天。通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM(2×50mL)洗涤。真空除去DCM，残留的油在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)间分配，过滤，用盐水(50mL)洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(3.78g)。
1H NMR δ(CDCl3)0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.88(s，9H)，1.30(d，3H)，1.41(t，3H)，3.67(m，1H)，3.78(m，1H)，3.79(s，3H)，4.38(q，2H)，4.46(m，1H)，6.78(m，2H)，7.01(m，1H)，7.03(m，2H)，7.23(m，1H)，7.29(m，1H)，8.03(d，2H)，8.39(brs，1H)。
m/z 554(M+H)+3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例5中描述。
实施例233-[2-氟-4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
将DIPEA(0.36mL，1.95mmol)加入到3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸(209mg，0.49mmol)、HATU(390mg，1.02mmol)和哌啶(0.19mL，1.95mmol)的DMF(3mL)混悬液中，将混合物在室温下搅拌24小时。加入水(30mL)，用乙醚/乙酸乙酯4∶1(3×20mL)萃取所得混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到所需化合物(116mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.31(d，3H)，1.55-1.78(brm，6H)，2.40(brt，1H)，3.40-3.90(brm，4H)，3.75(m，2H)，3.81(s，3H)，4.58(m，1H)，6.74(m，1H)，6.81(m，1H)，7.07(m，2H)，7.18(m，1H)，7.23(m，1H)，7.28(m，1H)，7.3 1(m，1H)，8.85 (brs，1H)；m/z 497(M+H)+下面的化合物以类似的方式从3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸和适当的胺制备
3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸如下制备
3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸 将3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸乙酯(1.8g，3.94mmol)的THF(60mL)溶液加入到氢氧化锂一水合物(0.83g，19.7mmol)的水(30mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌72小时，真空除去THF。水层用乙酸乙酯(100mL)萃取以除去任何杂质。然后用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液，真空除去溶剂，得到所需化合物(1.62g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，3.50(m，2H)，3.76(s，3H)，4.58(sex，1H)，4.82(brs，1H)，6.54(d，1H)，6.84(m，1H)，7.21(m，2H)，7.42(m，1H)，7.58(d，1H)，7.81(m，2H)，10.82(brs，1H)；m/z430(M+H)+3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸乙酯 将碳酸铯(8.3g，25.4mmol)加入到3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(3.7g，12.7mmol)和3，4-二氟苯甲酸乙酯(ethyl-3，4-difluorobenzoate)(2.36g，12.7mmol)的二甲基乙酰胺(60mL)混合物中，将搅拌的混合物在115℃加热3小时。将所得混合物冷至室温，加入乙酸乙酯(100mL)。用水(5×40mL)、盐水(40mL)洗涤混合物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，残留物用硅胶色谱法纯化，用50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(1.8g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.31(d，3H)，1.41(t，3H)，3.72(d，2H)，3.83(s，3H)，4.39(q，2H)，4.57(sex，1H)，6.75(m，1H)，6.83(m，1H)，7.09(m，2H)，7.30(d，2H)，7.83(m，2H)，8.91(brs，1H)。m/z 458(M+H)+3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例12中描述。
用在JOC，26，1961 138中描述的方法制备实施例23e的制备中所需的2-甲基氮杂环丁烷。
如下制备实施例23f的制备中所需的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐.
将3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.32g，1.71mmol)在3M氯化氢的乙酸乙酯(10mL)溶液中的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去挥发物，将乙酸乙酯加入到残留物中，然后慢慢倒出，真空干燥所得残留物，得到所需化合物(0.16g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)3.21(s，3H)，3.75(m，2H)，4.07(m，2H)，4.23(m，1H)，9.08(brs.1H)。
3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃下在氩气下将氢化钠(60％的油分散液)(83mg，3.46mmol)加入到3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(JMedchem.，44(1)，2001，94)(0.3g，1.73mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应物搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.13mL，4.15mmol)。在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时后，真空除去挥发物。加入乙酸乙酯(40mL)，用盐水(40mL)洗涤所得混合物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到所需化合物(0.32g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.42(s，9H)，3.27(s，3H)，3.81(m，2H)，4.06(m，2H)，4.11(m，1H)。
用类似于制备3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的方式从3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备实施例23g中所用的3-异丙氧基氮杂环丁烷盐酸盐
实施例243-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺
将DIPEA(0.20mL，1.04mmol)加入到4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸(0.11g，0.26mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)和2-甲基氮杂环丁烷(37mg，0.52mmol)的DMF(3mL)混悬液中，所得混合物在室温下搅拌24小时。加入乙酸乙酯(30mL)，用水(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到所需化合物(54mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.23(d，3H)，1.40(brs，3H)，1.81(brm，1H)，2.42(m，1H)，2.45(s，3H)，2.70(m，1H)，3.65(d，2H)，4.01(m，1H)，4.46(sex，1H)，4.61(m，1H)，6.68(m，1H)，6.91(d，2H)，7.05(m，1H)，7.11(m，1H)，7.56(d，2H)，8.05(s，1H)，8.60(s，1H)，9.41(s，1H)；m/z 477(M+H)+下面的化合物用类似的方式从4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸和适当的胺合成
4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸的制备在实施例20中描述。
实施例253-f4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基1-5-[(17？)-2-羟基-1-甲基乙氧基1-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
将碳酸铯(780mg，2.40mmol)加入到3-羟基-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(350mg，1.2mmol)和1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(235mg，1.2mmol)的二甲基乙酰胺(5.0mL)混合物中，将搅拌的混合物在′Smith Creator Microwave′中在160℃下加热2小时。将混合物恢复至环境温度和压力，在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)间分配。分离乙酸乙酯层，用水(5×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液梯度洗脱，然后用反相C18制备HPLC色谱法纯化，用5-95％乙腈(+0.2％TFA)的水(+0.2％TFA)溶液作为洗脱剂。还有10％的杂质。将该混合物(0.12g，0.26mmol)溶于DMF(3mL)中，加入咪唑(0.123g，1.79mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(77mg，0.51mmol)。在室温搅拌24小时后，加入水(30mL)，所得物质用乙醚(2×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的氯仿溶液梯度洗脱，然后用反相C18制备HPLC色谱法纯化，用5-95％乙腈(+0.2％TFA)的水(+0.2％TFA)溶液作为洗脱剂。将流分静置过夜，真空除去乙腈。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化所得水性残留物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，真空浓缩合并的萃取液，得到所需化合物。
1H NMR δ(CDCl3)1.23(d，3H)，2.28(quin，2H)，2.80(brs，1H)，3.63(d，2H)，3.70(s，3H)，4.22(brm，4H)，4.46(sex，1H)，6.63(m，1H)，6.73(m，1H)，6.98(m，2H)，7.15(m，1H)，7.21(m，1H)，7.32(d，1H)，7.44(dd，1H)，8.99(brs，1H)。m/z 469(M+H)+3-羟基-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备如下3-羟基-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将三甲基甲硅烷基碘(6.64mL，47mmol)加入到3-羟基-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(2.86g，9.38mmol)的乙腈(120mL)溶液中，所得混合物搅拌24小时。加入甲醇(30mL)，将混合物搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸钾(30mL)和饱和硫代硫酸钠(30mL)，将所得混合物搅拌20分钟。真空除去乙腈，加入水(50mL)。用1M盐酸将混合物调至pH4，用乙酸乙酯(3×100mL)，萃取，用盐水(50mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-50％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，得到所需化合物(1.75g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.21(d，3H)，3.41-3.58(m，2H)，3.77(s，3H)，4.45(sex，1H)，4.79(t，1H)，6.44(m，1H)，6.51(m，1H)，6.91(s，1H)，7.04(s，1H)，7.58(m，1H)，9.58(s，1H)，10.58(brs，1H)。m/z 292(M+H)+3-羟基-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将3-(苄氧基)-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(4.23g，0.011mol)溶于乙醇(35mL)和THF(35mL)，将烧瓶抽真空并用氩气净化(3次)。加入10％钯碳(0.42g)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌20小时直至反应完全。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。通过硅藻土滤出催化剂，滤液真空浓缩，得到所需化合物(2.86g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.25(d，3H)，3.38(s，3H)，3.43-3.60(m，2H)，3.77(s，3H)，4.54(m，1H)，6.61(m，1H)，6.80(m，1H)，6.98(m，2H)，7.30(m，1H)，9.11(brs，1H)。m/z 306(M+H)+。
3-(苄氧基)-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将DMF(2滴)加入到3-(苄氧基)-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(3.79g，0.012mol)和乙二酰氯(1.25mL，0.015mol)的DCM(60mL)溶液中，搅拌3小时，然后真空除去有机物。将粗产物溶于DCM(30mL)，在0℃下缓慢加入到1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.22g，0.013mol)和三乙基胺(3.5mL，0.025mol)的DCM(30mL)混悬液中。将混合物在室温下搅拌24小时，真空蒸除有机物。所得残留物溶于乙酸乙酯(100mL)用1M盐酸水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(4.23g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.31(d，3H)，3.39(s，3H)，3.45-3.61(m，2H)，3.81(s，3H)，4.55(m，1H)，5.08(s，2H)，6.73(m，1H)，6.86(m，1H)，7.08(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，8.88(brs，1H)。m/z 396(M+H)+。
3-(苄氧基)-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸 将氢氧化锂一水合物(1.30g，0.03mol)的水(40mL)溶液加入到3-(苄氧基)-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯(4.11g，0.012mol)的THF(80mL)溶液中，所得反应混合物在室温下搅拌20分钟。真空除去THF。用1M盐酸将水性残留物调至pH3，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到所需化合物(3.79g)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.21(d，3H)，3.25(s，3H，被氢掩蔽)，3.45(m，2H)，4.61(m，1H)，5.12(s，2H)，6.81(s，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30-7.50(m，5H).m/z 315(M-H)-。
3-(苄氧基)-5-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸甲酯 在氩气下在0℃将DIAD(4.6g，0.029mol)滴加到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(6g，0.023mol)、(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙醇(2.59g，0.029mol)和三苯基膦(7.53g，0.029mol)的THF(100mL)溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。真空除去挥发物，加入异己烷/乙酸乙酯2∶1，然后搅拌1小时。过滤滤出白色固体，滤液蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-20％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(5.11g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.31(d，3H)，3.40(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，3.88(s，3H)，4.57(sex，1H)，5.07(s，2H)，6.76(m，1H)，7.25(m，2H)，7.40(m，5H).m/z 331(M+H)+。
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备在实施例1中描述。
实施例263-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.23g，0.48mmol(60％纯的))和三乙基胺(0.2mL，1.44mmol)溶于乙醇(8mL)中，将烧瓶抽真空并用氩气净化(3次)。加入10％钯碳(23mg)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌6天，直至反应完全。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。通过硅藻土滤出催化剂，滤液真空浓缩，得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱。杂质还保持在40％的水平。将该混合物(0.27g，0.6mmol)溶于DMF(5mL)，加入咪唑(0.29g，4.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(180mg，1.2mmol)。在室温下搅拌20小时后，加入水(30mL)，用乙醚(2×50mL)萃取所得混合物。合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，然后用反相C18制备HPLC色谱法纯化，采用5-95％乙腈(+0.2％TFA)的水(+0.2％TFA)溶液作为洗脱剂。将流分静置过夜，真空除去乙腈。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化所得水性残留物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，真空浓缩合并的萃取液，得到所需化合物(28mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.32(d，3H)，2.38(quin，2H)，3.75(m，2H)，3.90(s，3H)，4.30(t，4H)，4.60(m，1H)，6.79(m，1H)，6.90(m，1H)，7.03(d，2H)，7.17(m，1H)，7.38(m，2H)，7.68(d，2H)，9.28(brs，1H)。m/z451(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备如下3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将碳酸铯(1.12g，3.44mmol)加入到3-羟基-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(500mg，1.72mmol)和1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(367mg，1.72mmol)的二甲基乙酰胺(5.0mL)的混合物中，将搅拌的混合物在′Smith Creator Microwave′中在160℃下加热2小时。将所得混合物恢复至环境温度和压力，在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)间分配。分离乙酸乙酯层，用水(5×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脱，然后，用反相C18制备HPLC色谱法纯化，采用5-95％乙腈(+0.2％TFA)的水(+0.2％TFA)溶液作为洗脱剂。杂质仍保持在40％的水平。将该物质作为粗品用于下一步骤(0.21g)。
m/z 485，487(M+H)+3-羟基-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例25中描述。
实施例273-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺 将10％盐酸(2mL)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(950mg，1.58mmol)的甲醇(20mL)溶液中。所得反应物在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸除甲醇。将水性残留物调至pH2，用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需化合物(400mg)，将其从乙酸乙酯中重结晶(mpt 173℃-175℃)。
1H NMR δ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，3.75(d，2H)，4.2-4.4(m，4H)，4.6(m，1H)，6.85(s，1H)，7.1(d，1H)，7.15(s，1H)，7.20(s，1H)，7.4(d，1H)，7.5(s，1H)。m/z 487(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺的制备如下3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺 将DIPEA(0.8mL，4.77mmol)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(800mg，1.59mmol)、HATU(787mg，2.07mmol)和5-氨基-3-甲基-1，2，4噻二唑(549mg，4.77mmol)的DMF(10mL)混悬液中。所得混合物在室温下搅拌16小时，加入水(150mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用75％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(950mg)。
m/z 601(M+H)+。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例8中描述。
实施例283-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
基10％盐酸(2mL)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(580mg，1.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中。反应物在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸除甲醇。将水性残留物调至pH2，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到粗产物(275mg)，将其从乙酸乙酯重结晶1H NMR δ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，3.75(d，2H)，4.2-4.4(m，4H)，4.6(m，1H)，6.8(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H)，7.25(s，1H)，7.3(s，1H)，7.65(d，2H).m/z 468(M+H)+。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺的制备如下3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺 将DIPEA(0.5mL，3.0mmol)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(485mg，1.0mmol)、HATU(495mg，1.3mmol)和5-氨基-3-甲基-1，2，4噻二唑(345mg，3.0mmol)的DMF(6mL)混悬液中。所得混合物在室温下搅拌16小时，加入水(90mL)，用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用75％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(580mg)。
m/z 583(M+H)+。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例20中描述。
实施例293-[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将1-[(4-氟苯基)磺酰基]氮杂环丁烷(108mg，0.5mmol)、3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(202mg，0.5mmol)和碳酸铯(325mg，1.0mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)混悬液加热至115℃4-5小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)。过滤，真空浓缩，残留物用硅胶色谱法纯化，用20-80％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到淡黄色油状物，其在高度真空下起泡沫(122mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.20(d，3H)，2.0(m，2H)，3.5(m，2H)，3.65(m，4H)，3.75(s，3H)，4.6(m，1H)，4.8(m，1H)，6.55(d，1H)，6.9(app s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(app s 1H)，7.5(app s 1H)，7.6(d，1H)，7.8(d，2H)；m/z 487(M+H)+，485(M-H)-3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例5中描述。
1-[(4-氟苯基)磺酰基]氮杂环丁烷的制备如下1-[(4-氟苯基)磺酰基]氮杂环丁烷 在0℃下，将氮杂环丁烷(0.25g，4.35mmol)加入到六甲基二甲硅烷基氨基钠(sodium hexamethyldisilylazide)(0.85g，4.6mmol)的THF(10mL)溶液中，反应混合物搅拌10分钟。接着加入4-氟苯磺酰氯(0.85g，4.35mmol)，将反应混合物升至室温过夜过夜。真空浓缩反应混合物，残留物置于乙酸乙酯和水中。分离有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到蜡状黄色固体(75mg)。
1H NMR δ(CDCl3)2.1(m，2H)，3.8(t，4H)，7.25(app t，2H)，7.85(dd，2H).m/z 216(M+H)+实施例303-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基1-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺 将3-[(3-羟基-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(66mg，0.12mmol)、1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷(24mg，0.12mmol)和碳酸铯(59mg，0.18mmol)的DMF(2mL)混悬液在微波中在150℃下加热2小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(3×25mL)和饱和盐水溶液洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色/桔色油状物。将其用制备HPLC纯化，用5-95％乙腈的水(0.2％TFA modifier)溶液洗脱，采用Phenomenex column Luna 10u C18(2)100A(150×21.2mm)柱；得到白色泡沫(20mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.05(2H，m)，1.3(d，3H)，1.35(m，2H)，2.45(m，1H)，3.75(m，2H)，3.8(s，3H)，4.6(m，1H)，6.8()，7.1()，7.3(d，2H)，7.9(d，2H)，8.5(s br，1H)；m/z 455(M+H)+，453(M-H)-1-(3，4-二氟苯甲酰基)氮杂环丁烷合成在实施例8中描述，3-[(3-羟基-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成如下所述3-[(3-羟基-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 将3-[(3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.144mmol)的THF/乙醇1∶1混合物的溶液抽真空并用氮气净化(x3)。加入10％钯碳，将反应混合物抽真空并用氮气净化，然后抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下在氢气下搅拌6小时。通过硅藻土滤出钯催化剂。蒸发滤液，得到固体粗品(70mg)。
m/z 534(M+H)+，532(M-H)-3-[(3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯 将DIPEA(0.21mL，1.2mmol)加入到3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸(220mg，0.48mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)和3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.6mmol)的DMF(2mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌过夜。在所得反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。分离合并的有机萃取液，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残留物用硅胶色谱法纯化，用0％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到澄清油状物(90mg)。
m/z 624(M+H)+，622(M-H)-3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸 将氢氧化锂一水合物(12.14g，0.289mol)的水(100mL)溶液加入到3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸甲酯(62g，0.131mol)的THF(300mL)溶液中，升温至43℃。将反应物搅拌16小时。真空除去THF。所得混合物用10％w/v柠檬酸酸化至pH5，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并蒸发，得到标题化合物(60.2g)。
1H NMR δ(CDCl3)1H NMR δ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.35(d，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，7H).m/z 457(M-H)-3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸甲酯
在0℃下将(2R)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙-2-醇(56.1g，242mmol)加入到3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(50g，194mmol)和三苯基膦(63.5g，242mmol)的无水THF(500mL)溶液中，然后在氩气下经45分钟加入DIAD(47.6mL，242mmol)。反应物在0℃下搅拌1小时，经1小时升至室温，然后在室温下搅拌1小时。蒸除THF，加入乙酸乙酯(80mL)和己烷(120mL)的混合物。将该混合物搅拌2小时，过滤。用乙酸乙酯(20mL)和己烷(180mL)的混合物洗涤沉淀物，滤液蒸发。将残留物用柱色谱法纯化，用1∶20-1∶10乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物(65.5g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.35(d，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.9(s，3H)，4.5(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(s，1H)，7.2(s，1H)。7.3-7.5(m，6H).m/z 471(M-H)-(2R)-1-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙-2-醇 在0℃下将三异丙基甲硅烷基氯(83.8mL，390mmol)经15分钟缓慢加入到(2R)-丙-1，2-二醇(29.7g，390mmol)的DMF(100mL)溶液中，保持内部反应温度低于15℃。然后在其中加入咪唑(66.4g，975mmol)，将反应混合物升至室温，在氩气下搅拌20小时。用1M盐酸/乙醚(300mL/800mL)猝灭反应。分离有机层，用1M盐酸接着用饱和盐水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发。通过在10mmHg，90-104℃下蒸馏而纯化，得到标题化合物，为无色油状物(69.5g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.05(d，3H)，2.55(s，1H)，3.45(dd，1H)，3.7(dd，1H)，3.85(m，1H)。
3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯的制备在实施例1中描述。
3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备在实施例3中描述。
实施例313-[4-(环丁基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将1-(环丁基磺酰基)-4-氟苯(100mg，0.47mmol)、碳酸铯(162mg，0.5mmol)和3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(210mg，0.47mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)混悬液在115℃下加热约6小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用水(3×30mL)、饱和盐水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)，蒸发，所得残留物用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到澄清油状物，其在高度真空下起泡沫(65mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.20(d，3H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.5(m，2H)，3.75(s，3H)，4.05(m，1H)，4.6(m，1H)，4.85(m，1H)，6.55(d，1H)，6.9(app s，1H)，7.2(d，2H)，7.3(app s 1H)，7.5(app s1H)，7.6(d，1H)，7.8(d，2H)，10.83(br s，1H)；m/z 486(M+H)+，484(M-H)-1-(环丁基磺酰基)-4-氟苯的制备如下所述1-(环丁基磺酰基)-4-氟苯
将1-(环丁基硫代)-4-氟苯(558mg，3.05mmol)溶于DCM(10mL)中并冷至-15℃。分次加入间氯过苯甲酸(1.11g，6.44mmol)，保持反应℃在-15℃和-10℃之间。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌3-4小时。将所得反应混合物在DCM(40mL)和水(40mL)之间分配。用碳酸氢钠溶液、饱和盐水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)，蒸发所得溶液，得到白色固体(578mg)。
1H NMR δ(CDCl3)2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.6(m，2H)，3.8(m，1H)，7.2(t，2H)，7.9(m，2H)1-(环丁基硫代)4-氟苯 将4-氟硫代苯酚(0.5g，3.9mmol)、碳酸铯(1.39g，4.3mmol)和环丁基溴(0.58g，4.3mmol)的DMSO(10mL)溶液加热至70℃过夜。滤出无机盐，将滤液在乙醚和水之间分配。然后用乙醚(3×35mL)萃取水层。用水(2×30mL)、饱和盐水溶液洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到淡黄色液体(0.65g)。
1H NMR δ(CDCl3)2.0(m，4H)，2.4(m，2H)，3.8(m，1H)，7.0(t，2H)，7.25(m，2H).
3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺的合成如下所述3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺
在氩气下将10％钯碳加入到3-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺(21.7g，40.4mmol)的无水THF(480mL)溶液中。对反应混合物进行除气，然后置于氢气球下搅拌16小时。将气体用氩气代替，通过硅藻土过滤混合物，然后将滤液蒸发，在高度真空下干燥1小时，得到标题化合物(18.2g)。
1H NMR δ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.3(d，3H)，3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，6.6(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.20(s，1H)，7.3(s，1H)，8.7(s，1H)。m/z 448(M+H)+，446(M-H)-3-(苄氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺 将HATU(23.5g，61.8mmol)加入到3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸(23.6g，51.5mmol)中，然后加入DMF(140mL)并冷至0℃。加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(6.00g.61.8mmol)，接着加入DIPEA(21.3mL)，将反应物在氩气下在0℃搅拌3小时。蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用柠檬酸溶液(200mL)、碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和盐水溶液(2×150mL)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用柱色谱法纯化，用1∶4-1∶1乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(21.7g)。
1H NMR δ(CDCl3)1H NMR δ(CDCl3)1.05(s，18H)，1.05-1.1(m，3H)，1.3(d，3H)，3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.1(s，1H)，7.3(s，1H)，7.35-7.5(m，5H)，8.5(s，1H)。m/z 538(M+H)+3-(苄氧基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酸的制备在实施例30中描述。
下面的化合物用类似于实施例31的方式从3-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-{(1S)-1-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]乙氧基}苯甲酰胺和1-(环丙基磺酰基)-4-氟苯制备。
用实施例31中描述制备1-(环丁基磺酰基)-4-氟苯的类似的方式制备1-(环丙基磺酰基)-4-氟苯。
实施例323-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺
将三甲基甲硅烷基碘(0.080mL，0.559mmol)加入到3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺(50mg，0.112mmol)的乙腈(2mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯(15mL)稀释反应物，加入碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)猝灭反应。用饱和硫代硫酸盐水溶液(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)。减压除去挥发物，所得油用硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体(40mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.21(d，3H)，3.59-3.72(m，2H)，3.77(s，3H)，4.35-4.47(m，1H)，6.56(d，1H)，6.64(t，1H)，6.85(d，1H)，6.94(d，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.28(d，2H)，7.58-7.65(m，3H)，9.64(s，1H)；m/z434(M+H)+。
3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺的制备如下所述3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺 将3-{4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(100mg，0.209mmol)和水合肼(0.204mL，4.18mmol)的乙醇(3mL)溶液在′SmithCreator′microwave中加热至100℃ 5分钟。真空除去挥发物，得到产物，为无色泡沫(92mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.26(d，3H)，3.38(s，3H)，3.41-3.49(m，1H)，3.54(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.48-4.60(m，1H)，6.55(s，1H)，6.74(s，1H)，6.83(s，1H)，6.99(d，2H)，7.09(s，1H)，7.21(s，1H)，7.57-7.72(m，3H)，9.42(s，1H)；m/z 448(M+H)+。
3-{4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-(4-乙酰基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(812mg，1.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10.2mL，77mmol)在′Smith Creator′ microwave中加热至100℃140分钟。减压除去挥发物，所得油用硅胶色谱法纯化，用0-20％甲醇的DCM溶液洗脱，得到所需产物(765mg)。
m/z＝479(M+H)+3-(4-乙酰基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(400mg，1.31mmol)、PS-BEMP(2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂-磷杂环己三烯(phosphorine)，结合于聚合物的，装量2.2mmol/g)(894mg，1.97mmol)、苯甲酸钾(210mg，1.31mmol)和4-氟苯乙酮(0.160mL，1.31mmol)的NMP(10mL)混合物在′Smith Creator′microwave中加热至200℃1小时。滤出载在聚合物上的碱，用乙酸乙酯(100mL)洗涤树脂，用水(100mL)分配有机相，此时必需加入盐水以溶解各层。水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤两次，然后弃去。合并的有机萃取液用饱和氯化锂水溶液(2×100mL)、2M氢氧化钠溶液(2×100mL)、水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)。除去挥发物，所得油用硅胶色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需产物，为无色泡沫(276mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.28(d，3H)，2.58(s，3H)，3.40(s，3H)，3.52(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.56(m，1H)，6.80(m，2H)，6.98-7.08(m，3H)，7.24(m，2H)，7.96(d，2H)，8.58(s，1H)；m/z 424(M+H)+3-羟基-5-[(1S)-2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成在实施例12中描述。
实施例332-氯-5-氟-4-(3-(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基)-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺 将3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.477mmol)、碳酸钾(136mg，0.95mmol)和2-氯-4，5-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(106mg，0.45mmol)的乙腈(3.5mL)混悬液在微波反应器中在160℃下加热2小时。用水猝灭反应混合物，用DCM(2×6mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤擦，真空浓缩。然后将残留物用反相制备HPLC色谱法纯化，用5-95％乙腈的水溶液(含有0.2％TFA)在Phenomenex Luna1Ou C 18(2)100A(150×21.2mm)柱上洗脱，得到标题化合物(37mg)。
1H NMR δ(d6-DMSO)1.22(d，3H)，2.76(s，3H)，2.83(s，3H)，3.44-3.58(brm，2H)，3.77(s，3H)，4.56(m，1H)，4.83(t，1H)，6.53(m，1H)，6.82(m，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.80(m，1H)，10.84(brs，1H)。m/z 491，493(M+H)+489，49(M-H)-3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例5中描述。
2-氯-4，5-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备如下所述
2-氯-4，5-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
将2-氯-4，5-二氟苯甲酸(385mg，2.0mmol)的DCM(5mL)溶液用(1-氯-2-甲基丙-1-烯-1-基)二甲基胺(293mg，2.2mmol)处理，在氩气下搅拌1小时。然后将该混合物用三乙基胺(0.56mL，4.0mmol)和2M二甲基胺的THF(1.2mL，2.4mmol)溶液处理，搅拌18小时，所得混合物用DCM(5mL)和2M盐酸(4mL)稀释并分离。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(425mg)。该残留物无需进一步纯化而使用。
1H NMR δ(d6-DMSO)2.77(s，3H)，3.00(s，3H)，7.58(m，1H)，7.80(m，1H)。
下面的化合物从3-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基氧基)-5-羟基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和2，4，5-三氟-N，N-二甲基苯甲酰胺以类似于实施例33的方式制备。
2，4，5-三氟-N，N-二甲基苯甲酰胺用类似于制备2-氯-4，5-二氟-N，N--二甲基苯甲酰胺的方式制备。
实施例343-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，5-二氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将2，4，5-三氟苯甲酸(123mg，0.7mmol)的DCM(1.7mL)溶液于(1-氯-2-甲基丙-1-烯-1-基)二甲基胺(103mg，0.77mmol)处理，在氩气下搅拌1小时，然后将所得混合物用三乙基胺(0.29mL，2.1mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(78mg，0.84mmol)处理，然后搅拌18小时。将所得混合物用DCM(5mL)和2M盐酸(4mL)稀释并分离。干燥(MgSO4)有机层，过滤，真空浓缩。所得残留物用3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.477mmol)和碳酸钾(284mg，2.05mmol)的乙腈(3.5mL)混悬液处理，在微波反应器中在160℃下加热1.5小时。过滤反应混合物，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化残留物，用0-15％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物(74mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.23(d，3H)，2.18-2.30(m，2H)，3.44-3.58(m，2H)，3.77(s，3H)，3.98-4.11(m，4H)，4.57(m，1H)，4.83(m，1H)，6.54(m，1H)，6.84(m，1H)，7.19(m，2H)，7.43(m，1H)，7.53-7.58(m，2H)，10.83(brs，1H；m/z 487(M+H)+3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例12中描述。
下面的化合物用类似的方式从3-羟基-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺和适当的苯甲酸制备。
实施例353-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
将10％盐酸(2mL)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(585mg，1.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸发甲醇。将水性残留物调至pH2，用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用1％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需化合物(283mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.4(m，2H)，3.75(d，2H)，4.2-4.4(m，4H)，4.6(m，1H)，6.75(s，1H)，7.0(d，1H)，7.1(t，1H)，7.2(s，1H)，7.3(t，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)。m/z 472(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制备如下所述3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 将DIPEA(0.5mL，3.0mmol)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(503mg，1.0mmol)、HATU(495mg，1.3mmol)和2-氨基-1，3噻唑(300mg，3.0mmol)的DMF(6mL)混悬液中。所得混合物在室温下搅拌16小时。加入水(90mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用75％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到所需化合物(585mg)。
m/z 586(M+H)+。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例8中描述。
实施例363-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 将10％盐酸(1mL)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(284mg，0.5mmol)的甲醇(10mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸发甲醇。将所得水性残留物调至pH2，用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用1％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需化合物(113mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.4(m，2H)，3.75(d，2H)，4.2-4.4(m，4H)，4.6(m，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，3H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.65(d，2H).m/z 454(M+H)+。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的制备如下所述3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 将DIPEA(0.25mL，1.5mmol)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(243mg，0.5mmol)、HATU(248mg，0.65mmol)和2-氨基-1，3噻唑(150mg，1.5mmol)的DMF(3mL)混悬液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，加入水(45mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用75％乙酸乙酯的异己烷溶液，得到所需化合物(284mg)。
m/z 568(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例20中描述。
实施例373-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺
将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺(37mg，0.062mmol)的甲醇(0.5mL)和3.5M盐酸(0.018mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液将所得溶液调至pH6。真空除去挥发物。将残留物置于乙酸乙酯(10mL)中，用水(2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需化合物，为白色泡沫(21mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.3(d，3H)，2.05(b，1H)，2.4(m，2H)，3.75(s，2H)，4.2-4.5(bd，4H)，4.55(m，1H)，6.8(s，1H)，7.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.25(m，1H)，7.55(d，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(s，1H)，8.5(b，1H)，9.60(s，1H)。m/z 483(M+H)+下面的化合物用类似的方式从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺合成
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺的制备如下所述3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺 将1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(0.073mL，0.55mmol)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(260mg，0.5mmol)的DCM(10mL)溶液中，在室温下搅拌1小时。加入2-氨基-5-甲基吡嗪(95mg，1mmol)和吡啶(0.081mL，1.0mmol)，将反应再搅拌30分钟。真空除去溶剂。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取所得混合物。合并萃取液，用1N柠檬酸、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到所需化合物(37mg)。
m/z 597(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺用类似的方式从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸制备
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例8a中描述。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例20中描述。
实施例383-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(162mg；0.322mmol)溶于甲醇(10mL)中。加入三乙基胺(97mg，0.967mmol)，将烧瓶抽真空并用氮气净化(3次)。加入10％钯碳(25mg)，将烧瓶再次抽真空，最后用氢气净化。将反应混合物在室温下搅拌7天直至反应完全。将反应混合物抽真空并用氮气净化(3次)。滤出催化剂，滤液真空浓缩，用反相制备HPLC纯化，采用5-95％乙腈的水(含有0.2％TFA)溶液在Phenomenex Luna 10u C 18(2)100A柱上梯度洗脱，得到标题化合物(60mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.31(d，3H)，2.32(m，2H)，3.78(m，3H)，3.96(s，3H)，4.16(t，2H)，4.72(t，2H)，4.69(m，1H)，6.22(d，1H)，6.30(s，1H)，6.35(d，1H)，6.46(s，1H)，7.28(s，1H)，7.36(s，1H)，7.41(s，1H)，7.53(t，1H)，10.16(br s，1H)。m/z 469(M+H)+3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备在实施例34a中描述。
实施例393-[4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将DIPEA(0.80mL，4.32mmol)加入到3-氟-4-(3-[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸(230mg，0-54mmol)/HATU(430mg，1.29mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(96mg，0.81mmol)的DMF(4mL)混悬液中，所得混合物在室温下搅拌24小时。加入乙酸乙酯，用水(3×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液梯度洗脱，得到所需化合物(51mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.21(d，3H)，1.40(m，1H)，1.51(brm，1H)，1.92(m，2H)，2.15(t，1H)，2.90(m，1H)，3.42(m，1H)，3.55(m，1H)，3.69(m，2H)，3.71(s，3H)，4.37(m，1H)，4.45(m，1H)，6.70(m，1H)，6.73(s，1H)，6.98(m，1H)，7.05(t，1H)，7.12(s，1H)，7.27(m，2H)，7.30-7.50(brm，1H)，8.61(brs，1H)；m/z 495(M+H)+3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酸的制备在实施例23中描述。
2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐的制备如下所述2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐
将2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸乙酯(0.35g，2.25mmol)和浓盐酸(10mL)回流4小时，冷却，真空除去挥发物。加入甲苯，然后真空除去，所得产物减压干燥，得到所需化合物，其无需进一步纯化而使用(0.24g)。
2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸乙酯按照先有(J.Org.chem.1998，63，8558)文献制备，其光谱数据与文献值一致。
实施例403-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺 将3.5M盐酸(1.0mL)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(232mg，0.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中。将反应混合物搅拌45分钟，然后加入饱和碳酸氢钠溶液直至pH被调至7。真空浓缩该混合物。所得残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩为白色泡沫。将该粗产物用硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需产物，为白色泡沫(123mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.39(d，3H)，2.21(br s，1H)，2.27(s，3H)，2.34(m，2H)，3.64(s，3H)，3.73(br s，2H)，4.24(br s，2H)，4.34(br s，2H)，4.52(m，1H)，6.56(s，1H)，6.75(s，1H)，7.01(d，2H)，7.08(d，1H)，7.21(s，1H)，7.65(d，2H)，8.49(s，1H)。m/z 465(M+H)+
下面的实施例用类似的方式从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺制备
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
将DIPEA(517mg，3.00mmol)加入到3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸(364mg，0.75mmol)、3-氨基-1，5-二甲基吡唑(100mg，0.90mmol)和HATU(599mg，1.58mmol)的DMF(3.0mL)溶液中，所得混合物搅拌24小时。加入水(25mL)，所得混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩为棕色油。该粗产物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所需产物，为澄清油状物(232mg)。
m/z 480(M+H)+实施例40a的制备中所用的3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺以类似的方式从3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸制备。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例20中描述。
3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)苯甲酸的制备在实施例8中描述。
3-氨基-1，5-二甲基吡唑的制备在文献(J.Het.Chem.1982，19(6).1267)中描述。
生物学试验可用下面的方式试验式(I)化合物的生物效应(1)酶活性重组人胰脏GLK的酶活性可通过孵育GLK、ATP和葡萄糖来测定。产物形成速率可通过将测定与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统偶联，然后检测在340nm吸光度随时间的线性增加来确定(Matschinsky et al 1993)。可用该测定方法在GLKRP存在下或没有GLKRP存在下评价化合物对GLK活化作用，如在Brocklehurst etal(Diabetes 2004，53，535-541)中所描述。
重组GLK和GLKRP的产生采用Sambrook J，Fritsch EF&Maniatis T，1989中描述的确定的技术，通过PCR分别从人胰脏和肝脏mRNA来获得人GLK和GLKRPcDNA。根据Tanizawa et al 1991和Bonthron，D.T.et al 1994(后来在Warner，J.P.1995中校正)显示的GLK和GLKRP cDNA序列来设计PCR引物。
在Bluescript II载体中克隆采用pBluescript II(Short et al 1998)将GLK和GLKRP cDNA克隆到大肠杆菌(E.coli)中，pBluescript II是一种类似于Yanisch-Perron Cet al(1985)使用的重组克隆载体系统，包含基于colEI的复制子，该复制子带有含多个独特限制性酶切位点的多接头DNA片段(侧翼是bacteriophage T3和T7启动子序列)；丝状噬菌体复制起始起点和氨苄西林抗药性标记基因。
转化大肠杆菌转化通常通过电穿孔进行。将400mL菌株DH5a或BL21(DE3)的培养物在L-肉汤培养基(broth)中培育至OD 600为0.5，在2,000g离心收获。所得细胞用冰冷的去离子水洗涤两次，再悬浮于lmL 10％甘油中，在-70℃下等份保存。用Millipore V seriesTM膜((0.0025mm)孔径)对连接混合物(Ligation mixes)进行脱盐。将40ml细胞与1mL连接混合物或质粒DNA在冰上在0.2cm电穿孔透明试管中孵育10分钟，然后用Gene PulserTM仪(BioRad)在0.5kVcm-1，250mF脉冲。转化体在补充有10mg/mL四环素或100mg/mL氨苄西林的L-琼脂上选择。
表达GLK从E.coli BL21细胞中的pTB375NBSE载体表达，产生包含紧邻N-端蛋氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者，另一合适的载体为pET21(+)DNA，Novagen，生产批号697703。6-His标记用于在装有购自Qiagen(cat no 30250)镍-次氨基三乙酸琼脂糖的柱子上纯化重组蛋白。
GLKRP从E.coli BL21细胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体表达，产生包含C-端FLAG标记的重组蛋白。该蛋白最初用DEAESepharose离子交换纯化，接着利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich(cat no.A1 205)的M2抗-FLAG免疫亲和性柱上进行最后的纯化。
(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)口服葡萄糖耐量试验用清醒Zucker肥胖fa/fa大鼠(年龄12-13周或以上)进行，实验前至少喂饲高脂肪饮食(45％kcal脂肪)两周。试验前动物禁食两小时。在口服2g/kg体重剂量的葡萄糖溶液前120分钟口服给予受试化合物或赋形剂。在服用葡萄糖之前和之后的不同时间点(时程60分钟)采集尾部血样，用Accucheck血糖测定仪检测血糖水平。得出血糖水平时间曲线，计算120分钟的曲线下面积(AUC)(服用葡萄糖的时间为零时间)。采用赋形剂对照组的AUC作为对照(即百分之零)来确定葡萄糖清除降低的百分率。
实施例3a 实施例II107本发明的化合物通常活化葡萄糖激酶，其EC50不超过约500nM。例如，实施例3a的EC50为50nM。
WO03/015774中的实施例3a和实施例II107具有大概类似的EC50值。但是，实施例3a具有优良的口服承受性(oral exposure)，在3mg/kg展现出17％OGTT活性，而WO03/015774中的实施例II107在10mg/kg没有活性。
参考文献1 Printz，R.L.，Magnuson，M.A.and Granner，D.K.(1993)AnnualReview of Nutrition 13，463-962 DeFronzo，R.A.(1988)Diabetes 37，667-873 Froguel，P.，Zouali，H.，Vionnet，N.，Vel Ho，G.，Vaxillaire，M.，Sun，F.，Lesage，S.，Stoffel，M.，Takeda，J.and Passa，P.(1993)New EnglandJournal of Medicine 328，697-702
4 Bell，G.L，Pilkis，S.J.，Weber，I.T.and Polonsky，K.S.(1996)Annual Review of Physiology 58，171-865 VelHo，G.，Petersen，K.F.，Perseghin，G.，Hwang，J.H.，Rothman，D.L.，Pueyo，M.E.，Cline，G.W.，Froguel，P. and Shulman，G.I.(1996)Journal of Clinical Investigation 98，1755-616 Christesen，H.B.，Jacobsen，B.B.，Odili，S.，Buettger，C，Cuesta-Munoz，A.，Hansen，T.，Brusgaard，K.，Massa，O.，Magnuson，M.A.，Shiota，C，Matschinsky，F.M.and Barbetti，F.(2002)Diabetes 51，1240-66a Gloyn，A.L.，Noordam，K.，Willemsen，M.A.A.P.，Ellard，S.，Lam，W.W.K.，Campbell，I.W.，Midgley，P.，Shiota，C，Buettger，C，Magnuson，M.A.，Matschinsky，F.M.，and Hattersley，A.T.；Diabetes 522433-24407 Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.，Davis，E.，Cuesta，A.，Buchs，A.，Stanley，C.A.，Thornton，P. S.，Permutt，M.A.，Matschinsky，F.M.and Herold，K.C.(1998)New England Journal of Medicine 338，226-308 Caro，J.F.，Triester，S.，Patel，V.K.，Tapscott，E.B.，Frazier，N.L.and Dohm，G.L.(1995)Hormone&Metabolic Research 27，19-229 Desai，U.J.，Slosberg，E.D.，Boettcher，B.R.，Caplan，S.L.，Fanelli，B.，Stephan，Z.，Gunther，V.J.，Kaleko，M.and Connelly，S.(2001)Diabetes 50，2287-9510 Shiota，M.，Postic，C，Fujimoto，Y.，Jetton，T.L.，Dixon，K.，Pan，D.，Grimsby，J.，Grippo，J.F.，Magnuson，M.A.and Cherrington，A.D.(2001)Diabetes 50，622-911 Ferre，T.，Pujol，A.，Riu，E.，Bosch，F.and Valera，A.(1996)Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America 93.7225-3012 Seoane，J.，Barbera，A.，Telemaque-Potts，S.，Newgard，C.B.andGuinovart，J.J.(1999)Journal of Biological Chemistry 274，31833-813 Moore，M.C，Davis，S.N.，Mann，S.L.and Cheerrington，A.D.(2001)Diabetes Care 24，1882-714 Alvarez，E.，Roncero，L，Chowen，J.A.，Vazquez，P. andBlazquez，E.(2002)Journal of Neurochemistry 80，45-5315 Lynch，R.M.，Tompkins，L.S.，Brooks，H.L.，Dunn-Meynell，A.A.and Levin，B.E.(2000)Diabetes 49，693-70016 Roncero，I.，Alvarez，E.，Vazquez，P. and Blazquez，E.(2000)Journal of Neurochemistry 74，1848-5717 Yang，X.J.，Kow，L.M.，Funabashi，T.and Mobbs，C.V.(1999)Diabetes 48，1763-177218 Schuit，F.C，HuyPens，P.，Heimberg，H.and Pipeleers，D.G.(2001)Diabetes 50，1-1119 Levin，B. E.(2001)International Journal of Obesity 25，supplement 5，S68-S72.
20 Alvarez，E.，Roncero，I.，Chowen，J.A.，Thorens，B.andBlazquez，E.(1996)Journal of Neurochemistry 66，920-721 Mobbs，C.V.，Kow，L. M.and Yang，X.J.(2001)AmericanJournal of Physiology-Endocrinology&Metabolism 281，E649-5422 Levin，B.E.，Dunn-Meynell，A.A.and Routh，V. H.(1999)American Journal of Physiology 276，R1 223-3123 Spanswick，D.，Smith，M.A.，Groppi，V. E.，Logan，S.D.andAshford，M.L.(1997)Nature 390，521-524 Spanswick，D.，Smith，M.A.，Mirshamsi，S.，Routh，V. H.andAshford，M.L.(2000)Nature Neuroscience 3，757-825 Levin，B.E.and Dunn-Meynell，A.A.(1997)Brain Research 776，146-5326 Levin，B.E.，Govek，E.K.and Dunn-Meynell，A.A.(1998)BrainResearch 808，317-927 Levin，B.E.，Brown，K.L.and Dunn-Meynell，A.A.(1996)BrainResearch 739，293-30028 Rowe，I.C，Boden，P. R.and Ashford，M.L.(1996)Journal ofPhysiology 497，365-7729 Fujimoto，K.，Sakata，T.，Arase，K.，Kurata，K.，Okabe，Y. andShiraishi，T.(1985)Life Sciences 37，2475-8230 Kurata，K.，Fujimoto，K.and Sakata，T.(1989)MetabolismClinical&Experimental 38，46-513l Kurata，K.，Fujimoto，K.，Sakata，T.，Etou，H.and Fukagawa，K.(1986)Physiology&Behavior 37，615-2032 Jetton T.L.，Liang Y.，Pettepher CC，Zimmerman E.C.，Cox F.G.，Horvath K.，Matschinsky F.M.，and Magnuson M.A.，J.Biol.Chem.，Feb1994；2693641-3654.
33 Reimann F.and Gribble F.M..Diabetes 2002 512757-276334 Cheung A.T.，Dayanandan B.，Lewis J.T.，Korbutt G.S.，RajotteR.V.，Bryer-Ash M.，Boylan M.O.，Wolfe M.M.，Kieffer T.J.，Science，Vol 290，Issue 5498，1959-1962，8 December 2000。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物 其中R1为羟甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2位氮原子并任选还包含1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的通过C-连接的5-或6元杂芳环；所述环任选在有效碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是所述氮原子不因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的通过C-或N-连接的4-、5-或6-元杂环，其中-CH2-可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-3为通过N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1或2个独立选自O、N和S的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环，任选还包含1个独立选自O、S和N的杂原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在有效碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；或HET-3为6-10元饱和或部分不饱和双环杂环，任选还包含1个氮原子(除连接N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团置换；所述环任选在有效碳或氮原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环为未被取代的)、(14C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)PR5；HET-4为包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子的通过C-或N-连接的5-或6-元未被取代的杂芳环；P每次出现时独立为0、1或2；m为0或1；n为0、1或2；条件是当m为0时，n为1或2。
2.权利要求1的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，条件是排除WO2004/076420中示例的落在本发明范围内的化合物。
3.权利要求1或2的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R1具有(S)构型。
4.权利要求1、2或3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中HET-1为5-元环。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5，R4和R5与连接它们的氮原子一起可形成由HET-3定义的杂环环系。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中HET-3为4至6-元环。
7.权利要求1、2或3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5，且R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2。
8.权利要求1、2或3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R2为-SO2R4，且R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2。
9.权利要求1、2或3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R2为HET-2。
10.权利要求1的式(I)化合物，为一个或多个下列化合物或其盐、前药或溶剂合物1)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；2)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；5)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；6)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；7)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；8)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；9)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；10)3-[(3，5-二氟苯基)氧基]-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；11)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；12)3-氯-4-[(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；13)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；14)3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氧基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；15)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；16)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；17)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；18)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；19)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(乙磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；20)3-氯-4-{3-{[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；21)3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}苯甲酰胺；22)3-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；23)3-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；24)3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；25)3-氟-4-[(3-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；26)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；27)3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；28)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；29)3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；30)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；31)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；32)3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；33)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；34)3-[4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和35)3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和/或36)N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；37)3-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；38)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；39)3-[2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；40)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；41)3-[5-氯-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；42)3-[2，5-二氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；43)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，2，4-二唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺；和44)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；和/或45)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；46)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；47)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-[4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺；48)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；49)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]苯甲酰胺；50)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；51)3-{4-[(环丙基氨基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；52)3-[4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；53)3-[2-氟-4-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；54)3-[2-氟-4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；55)3-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；56)N-环丙基-3-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)苯甲酰胺；57)3-[4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；58)3-{2-氟-4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；59)3-{2-氟-4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；60)3-{2-氟-4-[(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；61)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；62)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；63)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；64)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；65)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；66)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；67)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；68)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1H-吡唑-3-基苯甲酰胺；69)3-[4-(环丁基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；70)3-[4-(环丙基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；71)3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(1H-吡唑-3-基)苯氧基]苯甲酰胺；72)2-氯-5-氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；73)2，5-二氟-4-(3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；74)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2，5-二氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；75)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；76)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；77)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；78)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；79)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；80)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；81)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；82)3-[4-(2-氮杂双环[2-1-1]己-2-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；83)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺；和84)3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]苯甲酰胺。
11.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物或其盐、前药或溶剂合物与药学可接受稀释剂或载体。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学可接受盐、溶剂合物或前药，用作药物。
13.权利要求1-10中任一项的化合物在制备治疗通过GLK介导的疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-10中任一项的化合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
15.一种治疗GLK介导的疾病的方法，所述方法为给予需要该治疗的哺乳动物有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
16.权利要求15的方法，其中所述GLK介导的疾病为2型糖尿病。
17.一种制备权利要求1-10中任一项的式(I)化合物的方法，其包括过程a)-d)(除非另有说明，其中的变量如权利要求1的式(I)化合物中所定义)(a)将式(III)的酸或其活化的衍生物与式(IV)的化合物反应，其中R1为羟甲基或其受保护形式； 或(b)将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应， 其中X1为离去基团，X2为羟基，或X1为羟基，X2为离去基团，其中R1为羟甲基或其受保护形式；[或将式(V)的化合物与式(VII)的中间体酯反应，其中P1为保护基团，接着进行酯水解和酰胺化]； 或(c)将式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应 其中X3为离去基团或有机金属试剂，X4为羟基，或X3为羟基，X4为离去基团或有机金属试剂，其中R1为羟甲基或其受保护形式；[或将(VIII)的化合物与式(X)的中间体酯反应，接着进行酯水解和酰胺化]；或 (d)将式(XI)的化合物与式(XII)的化合物反应， 其中X5为离去基团，其中R1为羟甲基或其受保护形式；然后，如果需要i)将式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；和/或iii)形成盐、前药或溶剂合物。
全文摘要
本发明描述了式(I)的化合物或其盐、前药或溶剂合物，其中R
文档编号C07D285/08GK101018773SQ200580025486
公开日2007年8月15日 申请日期2005年6月1日 优先权日2004年6月5日
发明者C·约翰斯顿, D·迈克克里彻, K·G·皮克, M·J·瓦宁 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司