专利名称：缬沙坦的盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式所示的AT1受体拮抗剂(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺(缬沙坦)的新的盐 活性成分缬沙坦是游离酸，其具体描述于EP 0443983，尤其是实施例16中；其具有两个酸性氢原子(i)羧基的氢原子(H原子)，和(ii)四唑环的氢原子。因此，可用一价或更高价例如二价阳离子替代一个酸性H原子(主要是羧基H原子)或两个酸性H原子。还可以形成混合盐。
EP 443983没有公开缬沙坦的任何具体盐。而且，其也没有提及盐的任何特殊性质。同时，活性成分缬沙坦已作为抗高血压药以商品名DIOVAN进入了一系列国家。
游离酸形式的缬沙坦的熔点是这样的，在封闭的坩锅中为80-95℃，在敞口坩锅中为105-110℃，并且熔化焓为12kJ/mol。对于在甲醇中的c＝1％的浓度，旋光度为[α]20D＝(-70±2)°。
缬沙坦晶体和盐水合物的密度是通过氦比重计(Accupyc 1330，Micromeritics，Norcross，GA，USA)测定的。游离酸形式的缬沙坦晶体的密度为1.20±0.02。
X-射线衍射图案基本上由非常宽的、散开的X-射线反射组成；因此，游离酸在X-射线下的特征几乎是非晶形的。熔点以及测定的12kJ/mol的熔化焓一起明确地证实了在游离酸形式的缬沙坦颗粒或结构域中存在显著的残余排列。
需要更稳定的、例如晶体形式的缬沙坦，它们在化学制备方法的最后步骤之后的干燥或研磨过程中以及在制备药物制剂的步骤中更易于处理。已经作了很多无用的尝试来通过成盐发现改善的形式，理想的形式应尽可能为晶体，并且在物理和化学上是稳定的。只有本发明的盐、其溶剂化物和多晶形式表现出所需的改善的性质。
已证实，形成具有所需有利性质的缬沙坦的盐很困难。在大多数情况下获得的是稳定性很差的非晶形盐(例如硬泡沫状物、腊状物或油状物)。大量的研究已表明，与游离酸形式的缬沙坦相比，本发明的缬沙坦的盐特别有利。
本发明的目的是选自下列的缬沙坦的盐一钠盐、一钾盐、二钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、一-L-精氨酸盐、二-L-精氨酸盐、一-L-赖氨酸盐和二-L-赖氨酸盐，以及盐的混合物，或其各自的非晶形形式、溶剂化物，尤其是水合物，以及多晶形式，其制备和应用，以及含有这样的盐的药物制剂。
本发明的目的是选自下列的缬沙坦的盐一钠盐、一钾盐、二钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、一-L-精氨酸盐、二-L-精氨酸盐、一-L-赖氨酸盐和二-L-赖氨酸盐，或其各自的非晶形形式、溶剂化物，尤其是水合物，以及多晶形式。
盐的混合物是(i)由选自上述的不同阳离子形成的单盐形式，或(ii)以例如聚集物形式存在的单盐形式的混合物。
优选的盐是例如选自下列的那些非晶形形式的一钠盐；非晶形形式或晶体形式，尤其是水合物形式的缬沙坦的二钠盐。非晶形形式的缬沙坦的一钾盐；非晶形形式或晶体形式，尤其是水合物形式的缬沙坦的二钾盐。晶体形式，尤其是水合物形式，主要是四水合物形式的缬沙坦的钙盐；晶体形式，尤其是水合物形式，主要是六水合物形式的缬沙坦的镁盐；晶体形式，尤其是水合物形式的缬沙坦的钙/镁混合盐；晶体形式，尤其是水合物形式的缬沙坦的双二乙基铵盐；晶体形式，尤其是水合物形式的缬沙坦的双二丙基铵盐；晶体形式，尤其是水合物形式，主要是半水合物形式的缬沙坦的双二丁基铵盐；非晶形形式的缬沙坦的一-L-精氨酸盐；非晶形形式的缬沙坦的二-L-精氨酸盐；非晶形形式的缬沙坦的一-L-赖氨酸盐；非晶形形式的缬沙坦的二-L-赖氨酸盐。
本发明的盐优选以分离且基本上纯的形式存在，例如其纯度＞95％，优选＞98％，首选＞99％。本发明的盐的对映体纯度＞98％，优选＞99％。
与游离酸相比，本发明的盐或其非晶形形式、溶剂化物例如盐水合物、以及相应的多晶形式具有出人意料的有利特征。在给定条件下，结晶盐和结晶盐水合物具有清楚的熔点，该熔点伴有显著的吸热熔化焓。本发明的结晶盐是稳定的，并且在贮藏和销售期间也具有比缬沙坦好的质量。非晶形或部分非晶形形式的盐具有有限的稳定性，即作为固体，它们具有有限的稳定性范围。为了稳定，它们需要一些可通过例如盖仑制剂实现的措施。
此外，本发明的结晶和非晶形的盐可在水中高度解离，因此能明显改善水溶性。这些特征是有利的，因为一方面溶解过程更快，另一方面，对于这样的溶液需要更少量的水。此外，在一些条件下，对于固体剂型，较高的水溶解度还导致盐或盐水合物的生物利用度得以提高。改善的性质对于患者来说是尤其有益的。另外，经证实某些本发明的盐具有特别的物理稳定性，特别是碱土金属盐。对于在室温和稍高温度下的不同相对湿度，在宽范围的湿度下经过数小时(例如4小时)的时间，本发明的盐水合物几乎没有表现出任何吸水或水分损失。而且，例如，在不同的相对湿度下贮藏将不会改变本发明盐的熔点。
当作为药物活性物质生产或者当生产、贮藏和应用盖仑制剂时，一些盐或一些盐水合物的改善的物化性质特别重要。这样，由于一开始就具有改善的物理参数恒定性，可保证更高的制剂质量。盐或盐水合物的高稳定性还使得能够通过在后处理期间进行较简单的操作步骤来获得经济方面的优势。一些盐水合物的高结晶性使得能够使用选定的分析方法，尤其是各种X-射线法，使用这些分析方法能够清楚且简单地分析它们的释放。对于活性物质及其盖仑形式在生产、贮藏和对患者给药期间的质量，该因素也特别重要。此外，可避免在盖仑制剂中稳定活性组分所用的复杂条件。
因此，本发明涉及结晶、部分结晶和非晶形形式的缬沙坦的盐。
本发明还涉及本发明盐的溶剂化物例如水合物以及多晶形式。
本发明盐的溶剂化物和水合物可分别作为半、一、二、三、四、五、六溶剂化物或水合物存在。用于结晶的溶剂例如醇，尤其是甲醇、乙醇、醛、酮，尤其是丙酮、酯例如乙酸乙酯可包埋在晶格中。所选的溶剂或水在结晶过程中以及在随后的加工步骤中形成溶剂化物或水合物或直接导致形成游离酸的程度通常是不可预知的，并取决于处理条件的组合以及缬沙坦与所选溶剂、尤其是水之间的相互作用。所得盐、溶剂化物和水合物以及相应的盐溶剂化物或盐水合物形式的结晶或非晶形固体的稳定性必须通过实验来确定。因此不能仅仅把注意力集中在所得固体中分子的化学组成和化学计量比例上，因为在这些情况下既可能产生不同的结晶固体，也可能产生不同的非晶形物质。
对于相应的水合物，盐水合物是优选的，因为晶体结构中的水分子是通过强的分子间力结合的，因此代表着形成这些晶体结构的必需要素，而这些晶体结构部分地是特别稳定的。然而，水分子还存在于通过相当弱的分子间力结合的一些晶格中。这样的分子或多或少地整合在晶体结构形成中，但是具有较低的能量效应。非晶形固体中的水分含量一般可象结晶水合物一样能够清楚地测定，但是强烈地依赖于干燥和周围的条件。与之相反，对于稳定的水合物，在药物活性物质与水之间有清楚的化学计量比例。在许多情况下，这些比例与化学计量值不完全相符，由于一些晶体缺损，与理论值相比，其通常接近较低的值。对于较弱的结合水，有机分子与水分子的比例可在相当宽的范围内改变，例如可为二水合物、三水合物或四水合物。另一方面，在非晶形固体中，水的分子结构分级不是化学计量的；但该分级偶而也可以是化学计量的。
在某些情况下，不能将水分子的精确化学计量分级，因为在例如碱金属盐、尤其是钾盐中形成了层结构，因此不能以确定的形式测定包埋的水分子。
对于具有相同化学组成的结晶固体，不同的所得晶格用术语多晶现象来概括。
应当理解，如果适当的话并且为方便起见，本发明上下文中提及的本发明的盐还包括相应的溶剂化物例如水合物，以及多晶变型和非晶形形式。
缬沙坦钙盐四水合物和缬沙坦镁盐六水合物是特别优选的。
这两种盐的水合物的粉末X-射线衍射图案具有多个不连续的X-射线反射，并且几乎没有任何非结晶或无定形部分的信号。因此，这些确定的盐水合物的结晶度惊人的高。同样，可从一些盐的水合物培养出较大的晶体，并且从结晶学意义上来说，它们是单晶。这样的单晶使得可确定固体的结构。这是通过计算机辅助评估用X-射线衍射仪测定的反射强度来完成的。
在正常条件下，例如高物理、化学和对映体纯度的标准晶体，这种测定晶体结构的方法使得能够在分子或原子水平上进行清楚的结构确定，即单位晶格的对称性和尺寸、原子位置和温度因子，并且从所确定的晶胞体积，在分子量基础上显示了X-射线照相密度。同时，X-射线照相结构测定提供了其质量的详细内容。
这两种盐的水合物的优异特性是基于晶体，通过在每个缬沙坦分子中掺入4或6个水分子，它们形成了这些盐。因此，产生了特别完美的三维晶格。这两种盐的水溶解度比游离酸形式的缬沙坦高数倍，这在高熔点和熔化焓下尤其令人惊奇，其熔点和熔化焓比游离酸高8或5倍。这两种盐水合物的独特晶格是这两种化合物的化学和物理稳定性的基础。
特别值得注意的盐水合物是缬沙坦钙盐四水合物。在封闭的样本容器中，对于Tr＝10K·min-1的加热速度，其熔点为205±1.5℃，熔化焓为98±4kJ Mol-1。在高温下，缬沙坦钙盐四水合物在水合水和分子结构方面都不稳定。所给出的熔点是水合物的熔点，其仅可以在封闭的样本容器中测定。使用壁厚度为0.2mm的金容器；称重2-4mg的盐水合物，通过冷熔接将其密封。这些金容器具有约22微升的内部自由体积。必须适当地调节样本的量和加压容器的体积，从而使在熔点测定期间盐水合物不可能发生强烈的脱水。水在205℃的分压为约18巴，这样在熔点测定期间，在DSC(差示扫描量热计)中使用开口容器时会转化成脱水物。如果将得自几个加热速度的数据(Tr＝10、20、40K·min-1)外推至连续快速的加热速度，则得到213±2℃的熔点和124±5kJ Mol-1的熔化焓。高的水合物熔点和熔化焓的值是缬沙坦钙盐四水合物晶格的显著稳定性的表现。这两种热力学特征表明了与游离酸相比的有利的物理性质，游离酸的两个相应数据是，在封闭系统中熔点为90℃，熔化焓为12kJ Mol-1。这些热力学数据与X-射线数据一起表明了该晶格的高稳定性。它们是缬沙坦钙盐四水合物的特殊物理和化学耐性的基础。
在溴化钾压片中测定的缬沙坦钙盐四水合物的红外吸收光谱表现出以倒数波数(cm-1)表示的下列明显谱带3750-3000(st)；3400-2500(st)；1800-1520(st)；1500-1380(st)；1380-1310(m)；1290-1220(w)；1220-1190(w)；1190-1160(w)；1160-1120(w)；1120-1050(w)；1030-990(m)；989-960(w)，950-920(w)；780-715(m)；710-470(m)。吸收谱带的强度如下所示(w)＝弱；(m)＝中等；(st)＝强。红外光谱的测定也是通过使用Perkin-Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，英国的仪器Spektrum BX通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)进行的。
缬沙坦钙盐四水合物具有以倒数波数(cm-1)表示的下列明显谱带3594(w)；3306(w)；3054(w)；2953(w)；2870(w)；1621(st)；1578(m)；1458(m)；1441(m)；1417(m)；1364(m)；1336(w)；1319(w)；1274(w)；1241(w)；1211(w)；1180(w)；1149(w)；1137(w)；1106(w)；1099(w)；1012(m)；1002(w)；974(w)；966(w)；955(w)；941(w)；863(w)；855(w)；844(w)；824(w)；791(w)；784(w)；758(m)；738(m)；696(m)；666(m)。吸收谱带的强度如下所示的(w)＝弱；(m)＝中等；(st)＝强。
ATR-IR光谱的最强吸收谱带由以倒数波数(cm-1)表示的下列值表示3306(w)；1621(st)；1578(m)；1458(m)；1441(m)；1417(m)；1364(m)；1319(w)；1274(w)；1211(w)；1180(w)；1137(w)；1012(m)；1002(w)；758(m)；738(m)；696(m)；666(m)。
ATR-IR的所有吸收谱带的误差界限为±2cm-1。
缬沙坦钙盐四水合物的理论水分含量为13.2％。使用热标度TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定的水分含量为12.9％。由此计算的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·(3.9±0.1)H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的该四水合物的水分损失。结果如表1所示。
表1
在22℃的缬沙坦钙盐四水合物在水-乙醇混合物中的溶解度如表2所示。
表2
两种最重要的本发明的盐和游离酸在蒸馏水中的溶解度比较如表3所示。
表3
缬沙坦钙盐四水合物的其它特征是用通过X-射线粉末图案确定的晶格间平面间距表述的。X-射线粉末图案的测定是用Guinier照相机(FR 552，Enraf Nonius，Delft，NL)在X-射线膜上以透射几何学用Cu-Ka1照射于室温进行的。用于计算晶格间平面间距的膜的评价是凭视觉和通过Line-Scanner(Johansson Tby，S)进行的，同时测定反射强度。
缬沙坦钙盐四水合物的优选特征是由测定的X-射线衍射图的晶格间平面间距d获得的，由此，在下列数据中，平均值是用合适的误差限度表示的d []16.1±0.3，9.9±0.2，9.4±0.2，8.03±0.1，7.71±0.1，7.03±0.1，6.50±0.1，6.33±0.1，6.20±0.05，5.87±0.05，5.74±0.05，5.67±0.05，5.20±0.05，5.05±0.05，4.95±0.05，4.73±0.05，4.55±0.05，4.33±0.05，4.15±0.05，4.12±0.05，3.95±0.05，3.91±0.05，3.87±0.05，3.35±0.05。
在X-射线衍射图案中，最强的反射表现出下列晶格间平面间距d[]16.1±0.3，9.9±0.2，9.4±0.2，7.03±0.1，6.50±0.1，5.87±0.05，5.74±0.05，4.95±0.05，4.73±0.05，4.33±0.05，4.15±0.05，4.12±0.05，3.95±0.05。
对于给定的物质，检查通过实验从X-射线衍射图案测定的上述晶格间平面间距和强度平均值的优选方法是计算从综合的单晶结构测定获得的这些间距及其强度。该结构测定产生了晶胞常数和原子位置，使得能够通过计算机辅助的计算方法(CaRine Crystallography程序，UniversitédeCompiègne，France)计算对应于固体的X-射线衍射图案。这些数据，即通过用Guinier照相机测定和通过计算单晶数据而获得的缬沙坦钙盐四水合物的晶格间平面间距和最重要线条的强度的比较如表4所示。
表4
本发明涉及(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-胺的钙盐的结晶四水合物，其为一种结晶固体，可用由单晶X-射线分析和X-射线粉末图案获得的数据和参数清楚地表明其特征。关于单晶X-射线衍射方法的理论和评价晶体数据和参数的定义的详细论述可参见Stout & Jensen，X-Ray Structure Determination；A PracticalGuide，Mac Millian Co.，New York，N.Y.(1968)第3章。
缬沙坦钙盐四水合物的单晶X-射线结构测定的数据和参数列在表5中。
表5缬沙坦钙盐四水合物的晶体数据和参数晶体数据总分子式 (C24H27N5O3)2-Ca2+·4H2O分子量545.65晶体颜色 无色晶体形状 平的棱晶晶系 单斜空间群P21单晶尺寸 0.42·0.39·0.17mm3单位晶格的大小和角度 a＝10.127(2)b＝8.596(2)c＝32.214(6)α＝90°β＝95.34(3)°γ＝90°单位晶格的体积Vc＝2792.1(10)3单位晶格中的分子数目 4F(000)1160晶胞参数测定范围(Θ) 7.47-16.50°计算的密度1.298(g·cm-3)线性吸收系数 0.274mm-1(ω/2Θ)X-射线测定数据衍射仪Enraf Nonius CAD4X-照射(石墨单色仪) MoKα波长 0.71073温度 295K扫描范围(θ) 1.27-31.990扫描方式 ω/2Θ收集的反射/唯一的 19384/18562显著反射的数目(l＞2σ(l)) 10268强度差异 1.7％吸收校正 数字的结构精化方法 满矩阵法，最小二乘方，F2参数数目 893适合指数(R)6.2％加权适合指数(RW) 14.4％S因子(拟合优度)1.085所用的反射数目 18562包括水分子中的氢原子在内的分子中 所有都是通过差分-傅里叶计的所有氢原子的处理 算建立的，几乎所有都进行了各向同性精化，一些是理论确定的(riding)消光校正 无决定性差分-傅里叶计算中的最大/最小 0.662/-0.495(e·-3)残留电子密度绝对结构参数 0.00(4)所用的计算机程序SHELXS 86(Sheldrick，Gttingen，1990)SHELXL 96(Sheldrick，Gttingen，1996)SCHAKAL 86(Keller，Freiburg 1986)PLATON(Spek，Acta Cryst.，1990)用6个参数限定单位晶格，即光栅常量a、b和c，以及轴角，即a、β和γ。这样就确定了单位晶格的体积Vc。这些晶体参数的区别描述记载于Stout&Jensen(见上文)的第3章中。有关缬沙坦钙盐四水合物在单晶测定，尤其是原子坐标、各向同性热参数、氢原子坐标以及相应的各向同性热参数方面的详细数据表明存在单斜晶的单位晶格，其晶胞内容物是4个化学式单元Ca2+缬沙坦2-·4H2O，这是在双重位置上的两个结晶学独立的单位。
通过给定的从单晶X-射线结构测定中确定的偏心空间群P21，排除了外消旋体。因此，证实了(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物结晶的S-构型的对映体纯度。
对于物理-化学操作例如干燥、过筛、研磨，以及在用药物赋形剂进行的盖仑制剂加工，即混合、制粒、喷雾干燥、制片过程中，纯净活性物质的质量的必需特征是取决于所在环境的温度和相对湿度的该活性物质的水吸收或水分损失。对于一些制剂，毫无疑问地由赋形剂引入了自由或结合水和/或出于与各配制过程有关的原因向加工的物质中加入了水分。这样，药物活性物质便在相当长的时间内暴露于自由水分，这取决于不同活动的温度(局部蒸汽压)。
该性质的清楚特征确定是通过利用动态蒸汽吸附(DVS-1，得自Surface Measurement Systems LTD，Marlow，Buckinghamshire，UK)在预定时间间隔和预定相对湿度下测定等温线来完成的。表6给出了质量变化，即对于9.5mg缬沙坦钙盐四水合物样本，在4小时内，在25℃下，与相对湿度有关的水分吸收或损失。相对湿度改变循环如下所示40-90；90-0；0-90；90-0％相对湿度
表6
该基于热重量分析法的吸附法的测量误差是约0.1％。因此，在所采用的条件下(从药学-盖仑制剂学的角度来看是切合实际的)，缬沙坦钙盐四水合物没有表现出明显的水分吸收或损失。这非常令人惊奇，因为已在晶体结构中包含了约13％结合水的四水合物对水分完全是惰性的，即使在极端的相对湿度值也是如此。该性质在化学生产的最后阶段以及在不同剂型的所有盖仑制剂加工阶段有决定性的价值。这种特别的稳定性可以通过恒定地获取活性成分而有益于患者。
缬沙坦钙盐在pH1、pH4.5和pH6.8的固有溶解速率表现出比缬沙坦改善的值。
在稳定性测试中，也显示了缬沙坦钙盐、尤其是其四水合物对水分的独特稳定性。在这些测试中，在敞口容器和密封安瓿中于40℃和75％相对湿度下保持4周后，缬沙坦钙盐四水合物的水分含量均保持恒定。
由于钙盐、尤其是其四水合物的有利的结晶度，该盐特别适于直接压制成相应的片剂。
此外，可保证在片剂中的改善的溶解性。在溶解性实验中证实了钙盐、尤其是其四水合物在15分钟内从膜包衣片中释放了100％。
在这组新型结晶固体中，缬沙坦镁盐水合物是优选的，特别是六水合物。该盐水合物在熔点区域的热特性表现出一定的化学和物理不稳定性。因此热数据取决于测定条件。在内部自由体积为约22微升的密封金制样本容器中，放置2-4mg样本，采用Tr＝10K·min-1的加热速度，缬沙坦镁盐六水合物的熔点为132±1.5℃，熔化焓为56±3kJ·Mol-1。此熔化焓比缬沙坦游离酸高约5倍，并且缬沙坦镁盐六水合物的熔点要高得多，这一起表明了该新型晶格在室温的稳定性。
缬沙坦镁盐六水合物的1％溶液在20℃的旋光度为[α]20D＝-14°。
在溴化钾压片中测定的缬沙坦镁盐六水合物的红外吸收光谱表现出以倒数波数(cm-1)表示的下列明显谱带3800-3000(st)；3000-2500(st)；1800-1500(st)；1500-1440(m)；1440-1300(m)；1280-1240(w)；1240-1190(w)；1190-1150(w)；1120-1070(w)；1050-990(w)；990-960(w)；960-920(w)；920-700(m)；700-590(w)；590-550(w)。
吸收谱带的强度如下所示(w)＝弱；(m)＝中等；(st)＝强。
红外光谱的测定也是通过使用Perkin-Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，英国的仪器Spektrum BX通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)进行的。
缬沙坦镁盐六水合物具有以倒数波数(cm-1)表示的下列明显谱带3378(m)；3274(m)；2956(m)；2871(w)；2357(w)；1684(w)；1619(st)；1557(m)；1464(m)；1419(m)；1394(st)；1374(m)；1339(w)；1319(w)；1300(w)；1288(w)；1271(w)1255(w)；1223(w)；1210(w)；1175(m)；1140(w)；1106(w)；1047(w)；1024(w)；1015(w)；1005(w)；989(w)；975(w)；955(w)；941(w)；888(w)；856(w)；836(m)；820(w)；766(st)；751(m)；741(st)；732(st).
吸收谱带的强度如下所示(w)＝弱；(m)＝中等；(st)＝强。
ATR-IR光谱的最强吸收谱带由以倒数波数(cm-1)表示的下列值表示3378(m)；3274(m)；2956(m)；1619(st)；1557(m)；1464(m)；1419(m)；1394(st)；1271(w)；1175(m)；1015(w)；975(w)；836(m)；766(st)；751(m)；741(st)；732(st).
TATR-IR的所有吸收谱带的误差界限为±2cm-1。
缬沙坦镁盐六水合物的理论水分含量为19.1％。使用基于热重量分析法-傅里叶转化-红外光谱的偶联装置(TG-FTIR，IFS 28，得自NetzschGertebau GmbH，Selb，Bayern and Bruker Optik GmbH，Karlsruhe)，同时测定重量损失并用红外光谱鉴定释放的组分(释放水)，测定的水分含量为18.5％，这与理论值符合地很好。对于六水合物，这相当于5.8±0.2molH2O/mol镁盐的摩尔比。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的缬沙坦镁盐六水合物的水分损失，结果如表7所示。通过TG-FTIR测定，仅通过水分释放就确定了重量损失的相互关系。
表7
缬沙坦镁盐六水合物在蒸馏水中于22℃的溶解度为59g/升溶液(pH值9.3)。
缬沙坦镁盐六水合物的晶形的特征是通过从X-射线粉末图案中的线条计算的晶格间平面间距表述的。所用的测定和分析方法与用于缬沙坦钙盐四水合物的方法相同。
缬沙坦镁盐六水合物的优选特征是由晶格间平面间距d获得的，由此，在下列数据中，平均值是用合适的误差限度表示的d[]19.7±0.3，10.1±0.2，9.8±0.2，7.28±0.1，6.48±0.1，6.00±0.1，5.81±0.1，5.68±0.1，5.40±0.05，5.22±0.05，5.12±0.05，5.03±0.05，4.88±0.05，4.33±0.05，4.22±0.05，4.18±0.05，4.08±0.05，3.95±0.05，3.46±0.05，3.42±0.05。
在X-射线衍射图案中，最强的反射表现出下列晶格间平面间距d[]19.7±0.3，10.11±0.2，9.8±0.2，7.28±0.1，5.81±0.05，5.68±0.05，5.03±0.05，4.88±0.05，4.18±0.05，4.08±0.05，3.46±0.05。
对于给定的物质，检查通过实验从X-射线衍射图案测定的上述晶格间平面间距和强度平均值的优选方法是计算从综合的单晶结构测定获得的这些间距及其强度。该结构测定产生了晶胞常数和原子位置，使得能够通过计算机辅助的计算方法(程序CaRine Crystallography，UniversitédeCompiègne，France)计算对应于固体的X-射线衍射图案。这些数据，即通过用Guinier照相机测定和通过计算单晶数据而获得的缬沙坦镁盐六水合物晶格间平面间距和最重要线条的强度的比较如表8所示。
表8
本发明涉及(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-胺的镁盐的结晶六水合物，其为一种结晶固体，可用由单晶X-射线分析获得的数据和参数清楚地表明其特征。关于单晶X-射线衍射方法的理论和评价晶体数据和参数的定义的详细论述可参见Stout& Jensen，X-Ray Structure Determination；A Practical Guide，Mac MillianCo.，New York，N.Y.(1968)第3章。
缬沙坦镁盐六水合物的单晶X-射线分析的数据和参数列在表9中。
表9缬沙坦镁盐六水合物的晶体数据和参数晶体数据总分子式 (C24H27N5O3)2-Mg2+·6H2O分子量 565.91晶体颜色 无色晶体形状 平的棱晶晶系 单斜空间群 C2单晶尺寸 0.013·0.50·0.108mm3单位晶格的大小和角度 a＝40.075(8)b＝7.400(1)c＝10.275(2)α＝90°β＝100.85(3)°γ＝90°单位晶格的体积 Vc＝2992.6(9)3单位晶格中的分子数目 4F(000) 1208晶胞参数测定范围(Θ) 2.82-11.15°计算的密度 1.256(g·cm-3)线性吸收系数 0.114mm-1X-射线测定数据衍射仪 Enraf Nonius CAD4X-照射(石墨单色仪) MoKα波长 0.71073温度 295K扫描范围(θ) 1.03-26.00 °扫描方式 ω/2Θ收集的反射/唯一的 5954/5868显著反射的数目(l＞2σ(l)) 1341强度差异 ＜1％吸收校正 数字的结构精化方法满矩阵法，最小二乘方，F2参数数目243适合指数(R) 10.7％加权适合指数(RW) 13.8％S因子(拟合优度) 1.001所用的反射数5868测定氢原子 主要依据″riding″模型，通过差分-傅里叶计算进行了各向同性精化的水分子的9个H-原子消光校 0.00098(10)最终的差分-傅里叶计算中的最大/最小 0.473/-0.614(e·-3)残留电子密度绝对结构参数0.0(10)所用的计算机程序SHELXS 86(Sheldrick，Gcttingen，1990)SHELXL 96(Sheldrick，Gttingen，1996)SCHAKAL 86(Keller，Freiburg 1986)PLATON(Spek，Acta Cryst.，1990)用6个参数限定单位晶格，即光栅常量a、b和c，以及轴角，即a、β和γ。这样就确定了单位晶格的体积Vc。这些晶体参数的区别描述记载于Stout & Jensen(见上文)的第3章中。有关缬沙坦镁盐六水合物在单晶测定，尤其是原子坐标、各向同性热参数、氢原子坐标以及相应的各向同性热参数方面的详细数据表明存在单斜晶的单位晶格，其晶胞内容物是4个化学式单元Mg2+缬沙坦·6H2O。
通过给定的从单晶X-射线结构测定中确定的偏心空间群C2，排除了外消旋体。因此，证实了缬沙坦镁盐六水合物结晶的S-构型的对映体纯度。
表10给出了质量变化，即对于9.5mg缬沙坦镁盐六水合物样本，在4小时内，在25℃下，与相对湿度有关的水分吸收或损失。相对湿度改变循环如下所示40-90；90-0；0-90；90-0％相对湿度表10
该基于热重量分析法的吸附法的测量误差是约0.1％。因此，在所采用的条件下(从药学-盖仑制剂学的角度来看是切合实际的)，缬沙坦镁盐六水合物在20-80％的相对湿度下表现出弱的、可重现的水分吸收或水分损失。这非常令人惊奇，因为已在晶体结构中包含了约19％结合水的该六水合物能够可逆地吸收或释放水分，即使在极端的相对湿度值也是如此，并且在相对湿度的平均范围内比较不敏感。该特征使得能够开发不复杂的物理-化学加工方法，并且能够为患者选择最佳剂型。
在稳定性测试中，也显示了缬沙坦镁盐、尤其是其六水合物对水分的独特稳定性。在这些测试中，在敞口容器和密封安瓿中于40℃和75％相对湿度下保持4周后，缬沙坦镁盐六水合物的水分含量均保持恒定。
由于镁盐、尤其是其六水合物的有利的结晶度，该盐特别适于直接压制成相应的片剂。
此外，可保证在片剂中的改善的溶解性。在溶解性实验中证实了镁盐、尤其是其六水合物在15分钟内从膜包衣片中释放了100％。
此外，缬沙坦镁盐、尤其是其六水合物表现出有利的压缩硬度特性。
缬沙坦的钙/镁混合盐也具有有利的性质，例如可制得均匀的晶体聚集物。它们可很好地用于盖仑制剂。
缬沙坦二钾盐在pH1、pH4.5和pH6.8的固有溶解速度表现出比缬沙坦改善的值。
本发明的另一目的是本发明盐的制备。
本发明的盐，包括其非晶形或晶体形式可如下所述制得为了形成盐，在溶剂系统中进行该方法，其中在所述溶剂系统中，两种反应物，即缬沙坦游离酸和相应的碱可以充分溶解。为方便起见，使用其中所形成的盐仅略微溶解或完全不溶解的溶剂或溶剂混合物，以实现结晶或沉淀。对于本发明的盐，一种不同的方法是，使用该盐在其中的溶解性非常强的溶剂，然后向该溶液中加入所得盐仅略微溶解的不良溶剂。另一种盐结晶方法是将盐溶液浓缩，例如通过加热、如果需要的话在减压条件下加热，或通过在例如室温下将溶剂缓慢地蒸发进行浓缩，或通过加入晶种，或通过设定形成水合物所需的水活度来进行。
可使用的溶剂是例如C1-C5-链烷醇，优选乙醇和异丙醇，以及C1-C5-二烷基酮，优选丙酮及其与水的混合物。
用于盐结晶的不良溶剂可以是例如C3-C7-烷基腈，尤其是乙腈，酯，尤其是C2-C7-链烷羧酸-C1-C5-烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，二-(C1-C5-烷基)-醚，例如叔丁基甲基醚，以及四氢呋喃和C5-C8-烷烃，尤其是戊烷、己烷或庚烷。
为了制备水合物，可采用溶解和结晶法，特别是水平衡结晶法。
溶解和结晶法的特征在于(i)缬沙坦与合适的碱在优选含有水的有机溶剂中进行反应，(ii)溶剂系统浓缩，例如通过加热、如果需要的话在减压下加热来浓缩并加入晶种，或者通过在例如室温缓慢地蒸发来浓缩，然后引发结晶或沉淀，和(iii)离出所获得的盐。
在溶解和结晶法中，所用的含水有机溶剂系统优选为醇例如乙醇与水的混合物，或烷基腈、尤其是乙腈与水的混合物。
制备水合物的平衡结晶法的特征在于(i)将缬沙坦与合适的碱加到含水有机溶剂中，(ii)将溶剂浓缩，例如通过加热、如果需要的话在减压下加热，或通过在例如室温下缓慢地蒸发来浓缩，(iii)通过下述方式使蒸发残余物与所需量的水平衡(a)将最好是仍然温热并且仍然含有一些水的蒸发残余物悬浮在合适的溶剂中，或(b)平衡溶剂中过量的水分；这样在a)和b)中，存在或加入的水以可溶解在有机溶剂中并且不形成另外的相的量存在；和(iv)离出所获得的盐。
用作含水有机溶剂的溶剂系统优选包含合适的醇例如C1-C7-链烷醇、尤其是乙醇与水的混合物。
适用于平衡的溶剂是例如酯例如C1-C7-链烷羧酸-C1-C7-烷基酯、尤其是乙酸乙酯，或酮例如二-C1-C5-烷基酮，尤其是丙酮。
平衡法的优点是例如其高产率和突出的重现性。
当生产本发明的一碱金属盐时，主要获得非晶形形式。另一方面，本发明的二碱金属盐和碱土金属盐也可以以结晶形式从常用于制备方法的适当溶剂中获得，并且始终呈水合物形式，所述溶剂有例如酯，如C1-C7-链烷羧酸-C1-C7-烷基酯，尤其是乙酸乙酯，酮，例如二-C1-C5-烷基酮，尤其是丙酮，C3-C7-烷基腈，尤其是乙腈，或醚，例如二-(C1-C5-烷基)醚，例如叔丁基甲基醚以及四氢呋喃，或溶剂的混合物。通过使用溶解和结晶法或水平衡结晶法，可重现性地获得以结晶和多晶形式存在的所定义的水合物。
不含水合物的本发明的双二烷基铵盐的制备可通过使用任选与不良溶剂混合的适当溶剂在一个步骤中完成。这样获得了结晶盐。
本发明的氨基酸盐通常以非晶形形式获得。
成盐方法同样是本发明的目的。
这些本发明的盐或盐水合物是通过例如用与各自的阳离子相对应的碱中和缬沙坦游离酸而获得的。该中和是在含水介质，例如水或水与缬沙坦在其中的溶解度大于在水中的溶解度的溶剂的混合物中适当地进行的。通过用强碱处理，或通过用酸处理然后用其它碱中和，可将与弱碱形成的盐转化成其它盐。
结晶，尤其是碱土金属盐水合物的结晶是在水或含水介质中进行的，所述含水介质由水与至少一种溶剂组成，所述的溶剂可与水混溶或部分混溶，即不是过于非极性的，例如链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、DMF、DMSO。链烷醇所占的比例为约10-90，或20-70，优选30-50％体积。对于高级链烷醇，该低极性溶剂还可以以更低的浓度存在。由于缬沙坦的水溶解度有限，该方法通常在悬浮液中进行，或者如果缬沙坦可在其它溶剂组分中溶解，该方法在溶液中进行。
在一个实施方案中，例如为了制备缬沙坦钙盐，在室温用氢氧化钙溶液中和缬沙坦水溶液，然后将该溶液放置结晶。在优选的方法中，结晶是在水/乙醇的溶剂混合物中进行的，其中乙醇所占的比例为约30-50％体积。在特别优选的形式中，结晶是在封闭的系统内通过在30％体积的乙醇中经由低的温度陡度(尤其是从40℃降至1-2℃)进行的。
在优选的方法中，可将结晶过程优化，例如通过加入至少一粒晶种来促进结晶。
本发明的盐可以以例如药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有活性物质，例如治疗有效量的活性物质，并且任选地还含有可药用载体，例如无机或有机固体或任选还是液体的适于经肠例如口服或非胃肠道给药的可药用载体。
本发明特别涉及含或不含可药用载体的药物组合物，尤其是固体剂量单位，优选口服剂量单位。
这类药物制剂可用于例如预防和治疗可通过阻断AT1受体得到抑制的疾病或病症，例如选自下列的疾病或病症(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮经腔血管成形术后的再狭窄和冠状动脉旁路手术后的再狭窄；(b)动脉粥样硬化、胰岛素抗性和X综合征、2型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭例如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血压、家族性异常血脂症性高血压、胶原形成增加、纤维变性和高血压后的重构(联合形式的抗增殖作用)、与高血压有关或无关的所有这些疾病或病症；(c)伴有或不伴有高血压的内皮机能障碍；(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，和(e)青光眼。
主要应用是治疗高血压和充血性心力衰竭以及心肌梗塞后病症。
本领域技术人员完全能够选择相关的标准动物实验模型来证明上下文所指出的治疗适应征和有益效果。
通过施用本发明代表性的盐或依据本发明使用的活性剂的联合形式所达到的药物活性可通过例如使用相应的本领域技术人员已知的药理学模型来证实。本领域技术人员完全能够选择适宜的标准动物实验模型来证明上下文所指出的治疗适应征和有益效果。
这些有益效果可例如在如G.Jeremic等人在J.Cardovasc.Pharmacol.27347-354，1996中公开的实验模型中证实。
例如，可用下述实验模型来证实本发明的盐或联合形式在预防和治疗心肌梗塞中的有价值的潜力。实验设计在欲进行的实验中，使用在大鼠中的持久性冠状动脉闭塞(CAO)作为极性心肌梗塞模型。实验是用5个治疗组进行的，其特征如下·伪手术作动物·CAO+载体·CAO+本发明的盐任选地·CAO+本发明的盐+联合组分在实验期间测定下列变量·梗塞尺寸·LV室体积·备用LV心肌中的间隙和血管周围胶原密度·通过Western印迹法测定的备用LV心肌中的COL-I和COL-III蛋白含量·LV心肌切片中的心肌细胞横截面积和长度·肾素和醛固酮的血浆浓度·钠、钾和醛固酮的尿浓度·清醒动物中的血压·麻醉动物中的LV和颈动脉血压方法学梗塞尺寸用氮蓝四唑将6μm厚的左心室横向组织切片染色，并通过B/W XC-77CE CCD摄像机(Sony)拍摄。使用专门开发的软件(Porzio等人，1995)在KS 300图像分析系统(Carl Zeiss Vision)上处理所得图像。由对于治疗相互不知道的一个技术人员确定室间隔膜的边界，并以半自动方式用未染色的心室组织面积确定每一切片上的梗塞面积。该软件自动计算确定为室、隔膜、梗塞区域、梗塞的LV壁以及有活力的LV壁的心室切片各组成部分的一组几何参数(Porzio等人，1995)。
组织学通过静脉内注射0.5M KCl停止心跳后，通过用缓冲的4％甲醛逆行灌注来将心脏原位固定。固定后，单独称重左心室(LV)和右心室的游离壁；用测径规测定LV较长方向上的直径。用LV苏木精&曙红将组织切片染色以通过半自动图像分析途径定性和定量测定心肌细胞横截面积。用半自动图像分析系统在Sirius红染色的切片上评价LV中的间隙胶原沉积(Masson等人，1998)。
LV备用心肌中的胶原含量将备用心肌中的LV组织匀浆化，进行PAGE-SDS电泳，并电印迹到硝酸纤维素膜上。将印迹暴露于初级抗体，即兔抗大鼠胶原I型或III型抗血清(Chemicon)。通过缀合到碱性磷酸酶(对于I型胶原)或过氧化物酶(对于III型胶原)上的次级抗体识别初级抗体。
左心室室体积在等于测定的LV终端舒张压的流体静力压下，在心跳停止于舒张期(KCl)且在福尔马林中固定的心脏中测定LV室体积。将测量棒插到LV中以测定LV内长度。在接近心室底部和顶部的两个1mm的厚横向切片中测定LV室的横向直径(Jeremic等人，1996)。由积分横向直径和内长度的方程计算室体积。
全身和左心室血流动力学将连接在记录器(Windograf，GouldElectronics)上的微尖压力传感器(Millar SPC-320)插到右颈动脉中以记录收缩和舒张血压。将压力传感器伸到LV中以测定LV收缩压(LVSP)和舒张末压(LVEDP)，LV压力随时间的一阶导数(+dP/dt)和心率。
非侵害性血压在清醒的大鼠中通过尾套法(Letica LE 5002)测定收缩血压和心率。
尿电解质、激素将大鼠在代谢笼子中单独饲养，并在1ml HCl 6N中收集24小时的尿。测定水摄取量。将尿儿茶酚胺提取到Bondelut C18柱(Varian)上，通过HPLC(Apex-II C18，3μm，50×4.5mm分析柱，JonesChromatography)分离，并用电化学检测器(Coulochem II，ESA)(Goldstein等人，1981)定量测定。用特异性放射免疫分析法(Aldoctk-2，DiaSorin和Angiotensin II，Nichols Diagnostics)测定血浆和尿中的醛固酮以及血浆中的血管紧张素II。通过火焰光度法测定尿中的钠和钾。样本大小在每一治疗组中有10只可供分析的动物便足以检测出生物学显著性差异。只有梗塞面积至少为LV切片面积的％的大鼠才包括在最后的分析中。
内皮机能障碍是公认的血管疾病中的关键因素。内皮作为各种激素或具有相反作用的副产物的来源起着双重作用血管舒张和血管收缩，抑制或促进生长，纤维蛋白溶解或血栓形成，产生抗氧化剂或氧化剂。伴有内皮机能障碍的遗传倾向性高血压动物构成了评价心血管治疗效果的有效模型。
内皮机能障碍的特征是例如引起一氧化氮下降的氧化应激增加，涉及凝血或纤维蛋白溶解的因子例如血纤维蛋白溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1)、组织因子(TF)、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)增加，粘附分子例如ICAM和VCAM增加，生长因子例如bFGF、TGFb、PDGF、VEGF，引起细胞生长炎症和纤维化的所有因子增加。
可在下述药理实验中证实对例如内皮机能障碍的治疗效果材料和方法将购自RCC Ldt(Füllingsdorf，Switzerland)的20-24周龄的SHR放在温度和光控制室中，让它们能自由摄取大鼠食物(Nafag 9331，Gossau，Switzerland)和自来水。该实验是依据NIH指南进行的，并得到了CantonVeterinary Office(Bew 161，Kantonales Veterinramt，Liestal，Switzerland)的批准。用NO合成抑制剂L-NAME(Sigma Chemicals)治疗所有大鼠，该抑制剂是在饮用水(50mg/l)中给药12周。根据消耗的水量计算出的L-NAME的平均日剂量为2.5mg/kg/天(范围是2.1-2.7)。
将大鼠分成2或3组组1，对照(n＝例如40)；组2，本发明的盐(n＝例如40)；测试联合形式的组3，联合组分(n＝例如30)。将药物在饮用液中给药。用本发明的盐治疗后，可减小在对照组正常血压大鼠中1mg/kgAng II对血压影响(Gervais等人.1999)。
每周测定一次体重。在开始实验之前3周和前2周以及给药后2周通过尾套体积描记法测定收缩血压。在开始治疗前的1周和第4与12周，从放在每个(代谢)笼子中的大鼠收集24小时尿以测定尿量，并使用标准实验室方法测定蛋白、肌酐、钠和钾。在相同时间点，从眼眶后血管丛采集血样(最多1ml)以测定肌酐、Na+和K+。
在第4周从每组中取出10只大鼠处死，采集肾和心脏以进行形态学分析。在第12周将余下的大鼠处死。记录心脏和肾的重量。在第4(形态学研究)周和第12周(研究结束)在5％EDTA中进行最后的血样分析，用DPCcoat-a-计算醛固酮-RIA试剂盒(Buhlmann，Switzerland)通过放射免疫测定法测定醛固酮。统计学分析所有数据都用平均值±SEM表示。统计学分析是这样进行的使用单向ANOVA，然后使用Duncan’多范围检验和Newman-Keuls检验，以进行不同组比较。概率值小于0.05的结果认为有统计学意义。
没有影响血清脂质水平的动脉粥样硬化消退的改善可例如通过使用如H.Kano等人在Biochemical and Biophysical Research Communications259，414-419(1999)中公开的动物模型来证实。本发明的盐或联合形式可用于消退胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化这一事实可通过使用例如C.Jiang等人在Br.J.Pharmacol.(1991)，104，1033-1037中描述的试验模型来证实。
本发明的盐或联合形式可用于治疗肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭，这一事实可使用例如D.Cohen等人在Journal of Cardiovascular Pharmacology，3287-95(1998)中描述的试验模型来证实。
如果需要的话还可以含有其它药物活性物质的本发明药物制剂可通过已知的方式例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥法制得，并含有约0.1％-100％、尤其是约1％-约50％活性物质，冷冻干燥制剂可含有最高达100％的活性物质。
本发明还涉及含有本发明盐的组合物。
本发明还涉及本发明的盐在制备药物制剂，尤其是用于预防和治疗可通过阻断AT1受体来抑制的疾病或病症的药物制剂中的应用。主要应用是治疗高血压和充血性心力衰竭，以及心肌梗塞后治疗。
本发明还涉及预防和治疗可通过阻断AT1受体来抑制的疾病或病症的应用，其特征在于，给需要这样的治疗患者，的包括人患者，施用治疗有效量的本发明的盐，任选联合施用至少一种用于治疗心血管疾病以及上下文所列出的相关病症和疾病的组分。
本发明还涉及联合形式，例如药物联合形式，其中包含本发明的盐或其可药用盐和至少一种用于治疗心血管疾病以及上下文所列出的相关病症和疾病的组分或其可药用盐。与用于治疗心血管疾病以及上下文所列出的相关病症和疾病的其它组分或其可药用盐联合，也是本发明的目的。
本发明的联合形式可用例如选自下列的组分制得(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，(iii)通道阻断剂或其可药用盐，(iv)固酮合酶抑制剂或其可药用盐，(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，(vi)重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，(vii)皮肽拮抗剂或其可药用盐，(viii)肾素抑制剂或其可药用盐，和(ix)尿剂或其可药用盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酸单酰-辅酶-A还原酶抑制剂)被认为是可用于降低脂质水平，包括降低血液胆固醇水平的活性剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的是选自下列的化合物阿托伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、compactin、达伐他汀、dihydrocompactin、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀、帕伐他汀、rivastatin、辛伐他汀、和velostatin，或其可药用盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经市售的那些，最优选氟伐他汀和匹伐他汀，或其可药用盐。
用ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶降解转化是调节血压的成功方法，因此也使治疗充血性心力衰竭的治疗方法成为可能。
ACE抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的实例是选自下列的化合物阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫替普利、哌道普利、喹那普利、雷米普利、斯哌普利、替莫普利、和群多普利，或其可药用盐。
优选的ACE抑制剂是已经市售的那些，最优选贝那普利和依那普利。
CCBs主要包括二氢吡啶类(DHPs)和非-DHPs例如地尔硫卓型和维拉帕米型CCBs。
用于所述联合形式的CCB优选是选自下列的DHP类代表性药物氨氮地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、和尼伐地平，以及优选选自下列的非-DHP类代表性药物氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加罗帕米、mibefradil、阿尼帕米、噻烷丙胺和维拉帕米，及其可药用盐。所有这些CCBs都治疗性地用作例如抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物。
优选的CCBs包括氨氮地平、地尔硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或维拉帕米，或其可药用盐(这取决于具体的CCB)。特别优选的DHP是氨氮地平或其可药用盐，尤其是其besylate。特别优选的代表性非-DHPs是维拉帕米或其可药用盐、尤其是其盐酸盐。
醛固酮合酶是通过将皮质酮羟基化以形成18-OH-皮质酮，并将18-OH-皮质脂酮转化成醛固酮来将皮质酮转化成醛固酮的酶。已知这类醛固酮合酶抑制剂可用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症，其包括甾类和非甾类醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。
市售醛固酮合酶抑制剂或已经得到卫生部门批准的醛固酮合酶抑制剂是优选的。
醛固酮合酶抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的实例是选自下列的化合物非甾类芳香酶抑制剂阿那曲唑(anastrozole)、法倔唑(包括其(+)-对映体)，以及甾类芳香酶抑制剂依西美坦，或者如果适用的话，其可药用盐。
最优选的非甾类醛固酮合酶抑制剂是下式所示的盐酸法倔唑的(+)-对映体(US专利4617307和4889861) 优选的甾类醛固酮拮抗剂是下式所示的依普利酮(eplerenone) 螺内酯。
优选的双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂是例如奥美曲羟(omapatrilate)(参见EP 629627)、fasidotril或fasidotrilate，或如果适当的话，其可药用盐。
优选的内皮肽拮抗剂是例如波生坦(参见EP 526708 A)，以及tezosentan(参见WO 96/19459)，或它们的可药用盐。
肾素抑制剂是例如非肽类肾素抑制剂，例如下式所示化合物 其化学名称是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。该代表性化合物具体描述在EP 678503 A中。其半富马酸盐是特别优选的。
利尿剂是例如选自下列的噻嗪衍生物氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)和chlorothalidon。氢氯噻嗪是最优选的。
优选地，联合治疗有效量的本发明联合形式的活性剂可独立地同时给药或者以任何顺序依次给药，或者以固定的联合形式给药。
通过通用俗名或商品名限定的活性剂的结构可参见最新版本的标准概述性出版物“The Merck Index”或数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相应的内容引入本发明以作参考。本领域技术人员完全能够识别这些活性剂，并且根据这些文献，也能够制备并在标准体外和体内试验模型中测试其药物适应症和性质。
相应的活性成分或其可药用盐也可以以溶剂化物形式，例如水化物或包含用于结晶的其它溶剂的溶剂化物的形式使用。
联合使用的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。也可以形成存在另外的碱性中心(如果需要的话)的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。
在其一种改变形式中，本发明还涉及“成套的药盒”，它的意思是指例如，依据本发明联合使用的各组分可独立地给药，或者通过使用具有不同量的组分的不同固定联合形式来给药，即同时或在不同的时间点给药。成套药盒的各部分可例如同时施用或按时间顺序交错施用，也就是说在不同时间点以相同或不同的时间间隔施用成套药盒的任何部分。优选对时间间隔进行选择，使得通过联合使用各部分所获得的治疗疾病或病症的效果好于通过仅使用任何一种组分所获得的效果。
本发明还涉及商业包装，其中包含本发明的联合形式，以及指导同时、单独或顺序使用的说明书。
给药剂量取决于多种因素，例如施用方式、物种、年龄和/或个体状况。对于口服给药，日给药剂量为约0.25-10mg/kg，对于体重为约70kg的恒温动物，日给药剂量优选为约20mg-500mg，尤其是40mg、80mg、160mg和320mg，所述量是按照游离酸计的。
通过下述实施例具体说明本发明，并且本发明还涉及在实施例中指定的新化合物及其应用和制备方法。
下述实施例是为了举例说明本发明，并不以任何方式限制本发明。
例如，形成了缬沙坦二钾盐，尤其是其水合物。二钾盐的特别之处在于其显著的水溶性。可特别提及熔点为135.0℃的缬沙坦二钾盐四水合物结晶。依据元素分析，该水合物样本的水分含量为3.72摩尔水/摩尔二钾盐。对于室温下的高相对湿度，形成的是四水合物，对于低的相对湿度值，形成的是二钾盐的非水合物。
也制备了缬沙坦的镁盐，在该情况下其是具有3.4％H2O的非晶固体。作为0.85J·[g·℃]-1比热阶段的平均值的玻璃化转变温度为167℃。未观察到熔点。玻璃化转变和没有熔点这两个事实与测定的比热变化值一起证实了缬沙坦镁盐几乎100％是非晶形形式的。依据立体特异性色谱法，所测定的该非晶形镁盐的对映体纯度为83％。实施例1原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐四水合物在室温下将21.775g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺溶解在300ml乙醇中。通过小心地加入300ml水，将乙醇浓度降至50％体积。使用磁力搅拌器，将3.89gCa(OH)2分成小份缓慢地加到该澄清的弱酸性(pH4)溶液中，从而使pH值不会临时超过约8。因为其从空气中吸收了CO2，所用的Ca(OH)2含有微量CaCO3；所以其加入量过量5％。加入化学计算量的Ca(OH)2后，pH值约为6，加入过量后，其达到了7。由于少量细分散的CaCO3，该溶液变浑浊，经由折纸漏斗将其除去。通过在室温静置使乙醇含量减少，从而使溶液中所含的产物连续地结晶。可通过在40℃的循环空气干燥器中使用平皿来促进结晶过程。浓缩至约一半后，溶液中乙醇的含量降至约10％体积，并且结晶出了大部分产物。将其过滤，用10％体积的乙醇短时间洗涤，在40℃干燥直至达到恒重。获得了(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度，测得依据实施例1制得的缬沙坦钙盐四水合物的熔点为205℃，熔化焓为92 kJ·Mol-1。通过氦比重瓶测定的依据实施例1制得的缬沙坦钙盐四水合物结晶的密度为1.297g·cm-3。该值与由单晶结构计算的1.298g·cm-3的理论计算值相一致。以1％的溶液在甲醇中测定的实施例1的缬沙坦钙盐四水合物的旋光度为[a]20D＝+1°。通过立体特异性HPLC法测定依据实施例1制得的盐水合物的对映体纯度。立体特异性分离是通过手性柱(ChiralAGP)进行的。测定的对映体纯度为ee＝100％。
该批缬沙坦钙盐四水合物，对于最重要的线，从用Guinier照相机拍摄的X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距如下d，[]16.27，9.90，9.39，8.04，7.71，7.05，6.49，6.34，6.2，5.87，5.75，5.66，5.20，5.05，4.95，4.73，4.55，4.33，4.15，4.12，3.95，3.91，3.87，3.35。
元素分析给出了存在于缬沙坦钙盐四水合物中的元素和水的下列测定值。在脱水后于130℃进行水分评估。在误差限度内的元素分析结果与总分子式(C24H27N5O3)2-Ca2+·4H2O相一致。
实施例2原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物在室温将43.55g缬沙坦[(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺]溶解在600ml 50％体积的乙醇(由无水乙醇-参见Merck和石英-双蒸水制得)中。再加入50ml 50％乙醇后该轻度浑浊的溶液变澄清。使用磁力搅拌器，将4.03g或0.1M MgO(Merck p.a.)分成小份缓慢地加到pH值为4的该弱酸性溶液中。由此pH值升至约6。用过量10％的MgO进行该过程，即再加入0.40g MgO。过量的MgO没有完全溶解，并且pH值升至约7.5。经由折纸漏斗过滤出少量残余物，并用50ml 50％乙醇洗涤。
在磁力搅拌器搅拌下，在大的结晶皿中将合并的澄清溶液于40℃小心地浓缩。在该操作结束时，该溶液趋于硬化成玻璃状凝胶。用玻璃棒刮擦以在该相中诱导原位结晶，可通过形成了白色结晶状固体来判断。将该产物在循环空气干燥器中于50℃干燥直至达到恒重。获得了53.7g缬沙坦镁盐六水合物，按所用的缬沙坦游离酸计，其产率为95％。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度，测得2.24mg依据实施例2制得的盐水合物、即缬沙坦镁盐六水合物的熔点为132℃，熔化焓为64kJ·Mol-1。
通过氦比重瓶测定的依据实施例2制得的缬沙坦镁盐六水合物结晶的密度为1.273g·cm-3。该值与由单晶结构计算的1.256g·cm-3的理论计算值相一致。以1％的溶液在甲醇中测定的依据实施例2制得的缬沙坦镁盐六水合物的旋光度为[a]20D＝-14°。通过立体特异性HPLC法测定依据实施例2制得的盐水合物的对映体纯度。立体特异性分离是通过手性柱(ChiralAGP)进行的。测定的对映体纯度为ee＝99.6％。
该批缬沙坦镁盐六水合物，对于大部分重要线，从用Guinier照相机获得的X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距如下d[]19.78，10.13，9.84，7.28，6.00，5.81，5.67，5.21，5.04，4.88，4.21，4.18，4.08，3.95，3.46，3.42。
元素分析给出了存在于缬沙坦镁盐六水合物中的元素和水的下列测定值。在脱水后于130℃进行水分评估。在误差限度内的元素分析结果与总分子式(C24H27N5O3)2-Mg2+·6H2O一致。
实施例3制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺二钾盐的水合物(3.5±1.0摩尔H2O)在温和加热下将5g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺溶解在11.5ml 2当量浓度的氢氧化钾溶液中，并与320ml乙腈混合。将该混合物加热至回流5分钟(浑浊溶液)，不用搅拌在室温放置3天(加入晶种)，然后在0℃放置24小时。倾出母液。用乙腈将结晶洗涤2次，然后在空气中干燥36小时直至达到恒重。获得了(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺二钾盐水合物(3.7摩尔水/摩尔二钾盐)。在封闭的样本容器中的熔点为135℃。
元素分析C24H27N5O3K2，3.72H2O，摩尔质量578.72
X-射线衍射图案是用衍射仪Scintag Inc.，Cupertino，CA 95014，US测定的，使用CuKα照射。
缬沙坦二钾盐水合物的反射线和最重要线的强度，其值以2θ(°)给出2θ(°)强度4.6强8.8中等9.2强11.1 弱
12.5弱14.8强15.3弱16.4中等17.8强18.2中等18.4中等18.9中等20.4中等21.1弱21.3中等22.3弱22.5强23.1中等23.9强25.6弱26.6强26.9中等28.1中等包含中等和强峰的水合物是优选的。
表11缬沙坦二钾盐水合物的晶体数据和参数晶体数据总分子式 (C24H27N5O3)2-2K+.xH2O(x＝3.5±1.0)分子量 574.78晶系 正交空间群 P21212a()38.555(2)b()7.577(1)c()10.064(1)V(3) 2940.0(5)Z4F(000) 1212D计算(g.cm-3) 1.286晶胞参数的反射数目 25细胞参数的θ范围(°) 30-38μ(mm-1)3.24温度(℃) 23晶体形状 棱晶晶体尺寸(mm) 0.63×0.20×0.14晶体颜色 无色数据收集衍射仪 Enraf Nonius CAD4照射(石墨单色仪) CuKα波长() 1.54178扫描方式 ω/2θ扫描范围(θ) 3-74吸收校正 无测定的反射数目 3450观察的反射数目(I＞2σ(I))2867h范围-48→0k范围-9→0l范围 -12→0标准反射数目3/120分钟强度差异±5％结构精化精化方法在F2上精化，满矩阵法参数数目341R 0.069RW0.182S 1.57所用的参数数目 2867H-原子的处理“riding”，除了那些被忽略的水分子Δ/σmax0.24消光校正0.0010(5)决定性差分-傅里叶计算中的最大/最小残留电子密度 0.815/-0.676(e-3)绝对的结构参数 -0.02(4)所用的程序SHELXS86(Sheldrick，Gttingen)，XHELXL93(Sheldrick，Gttingen)，SCHAKAL92(Keller，Freiburg)实施例4制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺二钾盐将25g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺溶解在200ml乙醇中。加入50ml水，将该溶液冷却至0℃，然后与57.4ml 2当量浓度的氢氧化钾溶液混合。通过在旋转蒸发仪中蒸发将该混合物浓缩，再分别与甲苯和乙腈一起蒸发，并在高度真空中于50℃干燥15分钟。将产物溶解在290ml热的乙腈/水(95∶5)混合物中，与另外的110ml乙腈混合，冷却，并在约30℃加入晶种。将该混合物在室温静置4天然后抽滤。将残余物用乙腈/水(95∶5)洗涤，然后在高度真空中于80℃干燥。获得了(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺二钾盐，为白色粉末。熔点＞300℃。元素分析所得到的物质是吸湿性的，并且可在空气中达到平衡(C24H27N5O3K2，3.96摩尔H2O)。
实施例5制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺二钠盐将1g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺溶解在50ml乙醇中，与2.3ml 2当量浓度的氢氧化钠溶液混合并通过蒸发浓缩，将残余物分别与乙醇和乙酸乙酯一起蒸发。将白色残余物在热的乙腈中搅拌，然后在室温下抽滤。在高度真空中于80℃干燥过夜得到(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺二钠盐，为白色粉末。熔点从260℃开始，在295℃变为棕色。元素分析所得到的物质(吸湿性的)可在空气中达到平衡(C24H27N5O3Na2，5.36摩尔H2O，摩尔质量576.05)
实施例6制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐将5g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺加到0.666g氢氧化镁在20ml水中的悬浮液中。加入40ml甲醇，然后将该混合物在室温搅拌2小时并浓缩。将残余物溶解在甲醇中，经由硬的过滤器过滤，浓缩并与乙腈一起蒸发。将产物与热的乙腈一起搅拌，在室温下抽滤，并在高度真空中于90℃干燥过夜。获得了(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐，为白色粉末。熔点样本在加热时变为棕色，并在接近300℃时发生玻璃化。元素分析C24H27N5O3Mg，0.89摩尔H2O，摩尔质量473.85
实施例7制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐将5g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺加到0.851g氢氧化钙在20ml水中的悬浮液中，然后与200ml乙醇混合。将该混合物在室温搅拌1小时，通过蒸发至干进行浓缩(和乙腈一起再次蒸发)，在热的乙腈中(含有微量乙醇和水)搅拌，并在室温抽滤。
将0.95g盐在20ml乙腈/水(1∶1)中加热至回流，由此该混合物几乎完全溶解。然后将该混合物冷却至室温，与20ml乙腈混合，抽滤，用乙腈/水(1∶1)洗涤两次，并在高度真空中于80℃干燥过夜。熔点从300℃开始(分解)。元素分析C24H27N5O3Ca，1.71摩尔H2O，摩尔质量504.39(于150℃脱水后进行水分评估)。
实施例8制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺一钾盐将2g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺悬浮在20ml水中，并与2.296ml 2当量浓度的氢氧化钾溶液混合。将该混合物搅拌30分钟并与50ml乙醇混合，由此获得了无色溶液。通过蒸发将该混合物浓缩，再与乙腈一起蒸发一次，然后从叔丁醇(含有微量的水)中冷冻干燥。元素分析(在空气中平衡后)。C24H27N5O3Ca，1.69摩尔H2O，摩尔质量504.06(在150℃脱水后进行水分评估)。
实施例9通过水平衡法制备缬沙坦镁盐六水合物将1600g缬沙坦与6820g异丙醇在混合容器中于室温搅拌以形成悬浮液，然后加到带有搅拌器的80升玻璃容器中。用3919g异丙醇分批冲洗该混合容器，并将该洗涤溶液加到主混合物中。加入3800g去离子水，然后通过搅拌将该混合物转化成均匀溶液。然后加入悬浮在1520g去离子水中的156.3g氧化镁，并给该悬浮液补充1000g去离子水。通过在室温缓慢地搅拌让氧化镁溶解在溶液中。所得溶液的pH值为约7.2。通过以少量多次的方式补加2.5g氧化镁，将pH值升至8.3。由于氧化镁中未知类型的不溶颗粒，所得混合物是浑浊的。
经由烛式滤器将该混合物转移到35升搪瓷煮沸器中，并用885g异丙醇和1122g去离子水冲洗玻璃容器和转移管。为了温和地浓缩，在煮沸器中产生初始理论值为89-100毫巴的真空。以45-50℃的加热介质温度和37-40℃的混合物沸腾温度蒸馏出总共13.66kg含水异丙醇。通过将蒸馏压力降至10毫巴的终值，同时将加热介质温度升至65℃，使馏出液的量增至总共17.12kg。在搅拌下向煮沸器内容物中加入9300g乙酸乙酯，然后加入14.9g缬沙坦镁盐六水合物作为晶种。最后再加入6680g乙酸乙酯，并在搅拌下冷却至室温。搅拌操作持续至少24小时。然后经由布氏漏斗过滤该悬浮液。由此获得了潮湿的滤饼。用1171g乙酸乙酯冲洗煮沸器，并用该洗涤混合物洗涤滤饼。将其中一部分在金属薄片上在50毫巴压力的真空干燥室中于40℃的烘箱温度下干燥6.5小时直至达到恒重，获得了干燥的物质。
物理数据、尤其是X-射线粉末图案与实施例2的镁盐六水合物一致。实施例10制备缬沙坦钙盐四水合物将1600g缬沙坦和7000g乙醇在混合容器中于室温搅拌以形成悬浮液，然后加到带有搅拌器的35升搪瓷煮沸器中。用2000g乙醇分批冲洗该混合容器，并将该洗涤溶液加到主混合物中。加入9000g去离子水，然后通过搅拌将该混合物转化成均匀溶液。然后加入悬浮在1500g去离子水中的272g氢氧化钙，并给该悬浮液补充1300g去离子水。通过在室温缓慢地搅拌让氢氧化钙溶解在溶液中。所得溶液的pH值为约6.9。通过补加9.6g氢氧化钙，将pH值升至约10.6。由于氢氧化钙中的不溶颗粒(碳酸钙)，所得混合物是浑浊的。经由烛式滤器将该混合物转移到35升搪瓷煮沸器中，并用1048g乙醇和1000g去离子水的溶液冲洗玻璃容器和转移管。为了温和地浓缩，在煮沸器中产生理论值为100-120毫巴的真空。以约50℃的加热介质温度和最高44℃的混合物煮沸温度蒸馏出总共11.32kg含水乙醇。在蒸馏过程中，溶解的盐自发结晶。在搅拌下将蒸馏结束时的悬浮液冷却至约5℃，并在5℃搅拌约16小时。然后经由布氏漏斗过滤该悬浮液。用3600ml去离子水与400ml乙醇的混合物冲洗煮沸器，将该混合物冷却至5℃，然后用该洗涤混合物洗涤滤饼。由此获得了潮湿的滤饼。将其中一部分在金属薄片上在50毫巴压力的真空干燥室中于40℃的烘箱温度下干燥24小时直至达到恒重，获得了干燥的物质。
物理数据、尤其是X-射线粉末图案与实施例1的钙盐四水合物一致。实施例11缬沙坦二钠盐水合物(2.4±1.0摩尔H2O)在约25℃将50ml 2N氢氧化钠溶液滴加到21.5g缬沙坦在200ml异丙醇中的溶液中。将该澄清溶液(pH约7.2)在约40℃真空浓缩。将非晶形二钠盐残余物悬浮在100ml异丙醇中，通过在约40℃真空浓缩和脱气除去水。在约40℃将非晶形残余物悬浮在75ml丙酮和2ml水中。在约25-30℃，加入200ml叔丁基甲基醚，从而使开始时油腻的组分逐渐转化成结晶悬浮液。在约25℃搅拌过夜后，将该悬浮液冷却至10℃并在约1小时后进行抽滤，同时排出空气中的水分。然后用20ml叔丁基甲基醚洗涤。将潮湿的滤饼在约30毫巴和30℃下干燥过夜。获得了无色、轻度吸湿性的结晶粉末。元素分析C24H27N5O3Na2，2.44摩尔H2O
该缬沙坦二钠盐水合物结晶的X-射线衍射图案(反射线和最重要线的强度)是用衍射仪Scintag Inc.Cupertino，CA 95014，US测定的，其中使用CuKα照射
实施例12缬沙坦二钾盐水合物(3.4±1.0摩尔H2O)在约25℃将6.9g碳酸钾加到21.7g缬沙坦在150ml丙酮和20ml水中的溶液中。在约25℃搅拌2小时后，获得了几乎澄清的溶液，将其在约50℃浴温下真空浓缩。将55ml丙酮加到含有残余水的残余物(29.3g)中，在约35℃用约2小时的时间加入总共250ml叔丁基甲基醚。在约25℃搅拌后，将该易于搅拌的结晶悬浮液冷却至10℃，搅拌至少1小时，抽滤并用20ml叔丁基甲基醚洗涤。将潮湿的滤饼在约30毫巴和30℃下干燥过夜。获得了无色、轻度吸湿性的结晶粉末。元素分析C24H27N5O3K2，3.42摩尔H2O
X-射线衍射图案是用衍射仪Scintag Inc.Cupertino，CA 95014，US测定的，其中使用CuKα照射。
该缬沙坦二钾盐水合物的反射线和最重要线的强度，值以2θ(°)给出2θ(°) 强度4.9 强9.4 强11.4 弱12.8 弱14.0 弱15.0 弱15.6 弱16.6 中等18.0 弱18.5 弱18.9 弱
20.7 弱21.5 弱22.0 弱22.7 中等23.3 弱24.1 中等25.6 弱25.8 弱27.1 中等29.4 弱包含中等和强峰的水合物是优选的。
X-射线衍射图案与实施例1和2的钙盐四水合物和镁盐六水合物的聚集物一致。实施例14缬沙坦双二乙基铵盐在约25℃将1.5g二胺滴加到4.35g缬沙坦在60ml丙酮中的溶液中。短时间后，开始缓慢地结晶。搅拌过夜后，在约20℃抽滤出结晶，用冷的丙酮洗涤，并在约50℃真空干燥。获得了无色结晶粉末。元素分析C32H51N7O3，0.1摩尔H2O
该双二乙基铵盐的X-射线衍射图案(反射线和最重要线的强度)
实施例15缬沙坦双二丙基铵盐在25℃将2.1g二丙基胺滴加到4.35g缬沙坦在60ml丙酮中的溶液中。当开始结晶时，将温度短时间地升至40℃，然后用约2小时降至室温。搅拌过夜后，抽滤出结晶，用15ml丙酮洗涤2次，并在约40℃真空干燥。获得了粒状结晶。元素分析C36H69N7O3，0.05摩尔H2O
该双二丙基铵盐的X-射线衍射图案(反射线和最重要线的强度)
实施例16缬沙坦双二丁基铵盐
将2.15g缬沙坦在30ml丙酮中的溶液与1.4g二丁基胺于约25℃混合。短时间后开始结晶，在约1时时间内，用20ml乙酸异丙酯将该稠的悬浮液逐渐稀释。在约25℃搅拌4小时后，通过抽滤收集结晶，用10ml乙酸异丙酯洗涤2次，然后在50℃真空干燥。获得了无色、轻度吸湿性的结晶粉末。元素分析C40H67N7O3，0.5摩尔H2O
该双二丁基铵盐的X-射线衍射图案(反射线和最重要线的强度)
制剂实施例1直接压缩的片剂
将组分1经由0.5mm筛网过筛，然后将组分1-6在Turbula中混合15分钟。使用具有直径8mm冲头的单冲压片机将其压制成片。制剂实施例2通过辊压制得的片剂
将组分1-5混合50分钟，并在Freund锟压机上压缩。将所得带状物磨碎，与组分6混合后，用具有直径8mm冲头的单冲压片机将其压制成片。
权利要求
1.选自下列的缬沙坦盐一钠盐、一钾盐、二钠盐、二钾盐、镁盐、钙盐、双二乙基铵盐、双二丙基铵盐、双二丁基铵盐、一-L-精氨酸盐、二-L-精氨酸盐、一-L-赖氨酸盐和二-L-赖氨酸盐，以及盐的混合物。
2.结晶、部分结晶或非晶形形式的权利要求1所述的盐。
3.权利要求1所述的缬沙坦钙盐或镁盐。
4.权利要求3所述的缬沙坦钙盐四水合物。
5.权利要求4所述的四水合物，其特征在于(i)用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案d[]16.1±0.3，9.9±0.2，9.4±0.2，7.03±0.1，6.50±0.1，5.87±0.05，5.74±0.05，4.95±0.05，4.73±0.05，4.33±0.05，4.15±0.05，4.12±0.05，3.95±0.05；或(ii)具有以倒数波数(cm-1)表示的下列吸收谱带的ATR-IR光谱1621(st)；1578(m)；1458(m)；1441(m)；1417(m)；1364(m)；1012(m)；758(m)；738(m)；696(m)；666(m)。
6.权利要求1所述的缬沙坦镁盐六水合物。
7.权利要求6所述的六水合物，其特征在于(i)用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案d[]19.7±0.3，10.11±0.2，9.8±0.2，7.28±0.1，5.81±0.05，5.68±0.05，5.03±0.05，4.88±0.05，4.18±0.05，4.08±0.05，3.46±0.05；或(ii)具有以倒数波数(cm-1)表示的下列吸收谱带的ATR-IR光谱3378(m)；3274(m)；2956(m)；1619(st)；1557(m)；1464(m)；1419(m)；1394(st)；1374(m)；1175(m)；836(m)；820(s)；766(st)；751(m)；741(st)；732(st)。
8.溶剂化物形式的权利要求1-7中任一项所述的盐。
9.水合物形式的权利要求1-8中任一项所述的盐。
10.呈选自下列的形式的权利要求1-9中任一项所述的盐(i)结晶形式；(ii)部分结晶形式；(iii)非晶形形式；和(iv)多晶形式。
11.含有权利要求1-10中任一项所述的化合物和可药用赋形剂或添加剂的药物制剂。
12.权利要求11所述的药物制剂，其中含有权利要求1-9中任一项所述的盐和至少一种选自下列的组分(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，(iii)钙通道阻断剂或其可药用盐，(iv)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，(vi)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，(vii)内皮肽拮抗剂或其可药用盐，(viii)肾素抑制剂或其可药用盐，和(ix)利尿剂或其可药用盐。
13.权利要求1-10中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗可通过阻断AT1受体来抑制的疾病或病症的药物中的应用。
14.制备权利要求1所述的盐的方法，其特征在于(i)将缬沙坦与合适的碱加到含水有机溶剂中，(ii)将溶剂浓缩，例如通过加热、如果需要的话在减压下加热，或通过在例如室温下缓慢地蒸发来浓缩，(iii)通过下述方式使蒸发残余物与所需量的水平衡(a)将最好是仍然温热并且仍然含有一些水的蒸发残余物悬浮在合适的溶剂中，或(b)平衡溶剂中过量的水分；这样在a)和b)中，存在或加入的水以可溶解在有机溶剂中并且不形成另外的相的量存在；和(iv)分离出所获得的盐。
全文摘要
本发明涉及新的缬沙坦盐或结晶、部分结晶和非晶形形式的缬沙坦盐，其制备和应用，以及含有这样的盐的药物制剂。
文档编号A61P9/08GK1443176SQ01813039
公开日2003年9月17日 申请日期2001年7月17日 优先权日2000年7月19日
发明者E·马蒂, H·R·奥斯瓦尔德, P·比尔迈尔, W·马尔特雷尔 申请人:诺瓦提斯公司