养发剂的制作方法

专利名称：养发剂的制作方法
技术领域：
本发明要求2000年8月31日申请的日本专利申请号为2000年第262996号的优先权，并增加到本发明中。
但是，尽管对配合上述化合物进行了各种各样的尝试，但是以往养发剂的防脱发效果和生发效果等养发效果并不是很充分的。可以认为这是由于脱发的原因各种各样，而且生发机理也非常复杂所致。
为了达到前述目的，本发明者进行了锐意研究，结果发现某种化合物具有优异的养发效果，从而完成了本发明。
也就是，本发明养发剂的特征是以下述通式(I)所示化合物作为有效成分。 (R1～R4中，有一个为C14-22烷基、C14-22烷氧基、C14-22酰氧基，其它分别为H、OH、C1-3烷基、或C1-3烷氧基。
式中，R1或R3的一方为C14-22的烷氧基，并且R2、R4的任意一个为C1-3烷基时，R1或R3的另一方为H、C1-3烷基、或C1-3烷氧基。
另外，R1或R3的一方为C14-22的酰氧基时，通式(I)化合物含有至少一个C1-3烷氧基)本发明中，优选R1为C14-22烷基，更优选R1为十七烷基、R2为甲氧基、R3为OH。还可以优选R1为十七烷基、R2和R3为OH。
此外，本发明中，优选R1为C14-22酰氧基，更优选R1为十八烷酰氧基、R2为甲氧基、R3为OH。
本发明中，优选R2为C14-22烷氧基，更优选R2为十六烷氧基、R1为甲氧基、R3为OH。还可以优选R2为十六烷氧基、R1和R3为OH。
本发明中，优选R1为C14-22烷氧基，更优选R1为十六烷氧基、R2和R3为甲氧基。还优选R1为十六烷氧基、R2为OH、R3为甲氧基。另外还优选R1为十六烷氧基、R2为H、R3为OH。
前述任意一项所述的养发剂中，优选R4为H。
另外，本发明中还优选R1为十八烷氧基、R2和R4为甲基、R3为OH。
本发明养发方法的特征是把前述任意一项中所述养发剂的有效量涂敷在哺乳动物的皮肤、特别是人的头皮上。
C14-22烷氧基表示其氢原子被上述C14-22烷基取代的羟基。作为C14 -22烷氧基，优选直链状或支链状的C16-18烷氧基、更优选十六烷氧基、十八烷氧基。
C14-22酰氧基表示其氢原子被具有C13-21烷基的羧基取代的羟基，即C14-22烷酰氧基。作为C14-22酰氧基，优选直链状或支链状的C16-18酰氧基、更优选十八烷酰氧基。
C1-3烷基可以是直链状、支链状、环状的任意一种，优选甲基。
C1-3烷氧基表示其氢原子被上述C1-3烷基取代的羟基。作为C1-3烷氧基，优选甲氧基。
本发明化合物(I)中，有时存在不对称中心。本发明中，可以采用基于该不对称碳的旋光异构体及其混合物。同时，当存在其它异构体时，它们也包括在本发明之中。以下示出化合物(I)的优选例。
化合物12-十六烷氧基-3-甲氧基-1-丙醇化合物21-十六烷氧基-3-甲氧基-2-丙醇化合物33-十六烷氧基-1-丙醇化合物41-(2，3-二甲氧基丙氧基)十六烷化合物52-甲氧基-1-二十烷醇化合物63-羟基-2-甲氧基丙基硬脂酸酯化合物72-十六烷氧基-1，3丙二醇化合物82，2-二甲基-3-十八烷氧基-1-丙醇化合物91，2-二十烷二醇虽然上述化合物1～9是已知化合物，但过去从未知道它们的养发效果和延长毛发生长期的效果，本发明者首次确认了它们的效果。
化合物(I)可以用化学合成制备，也可以对微生物和动植物细胞产生的物质进行萃取而获得。以下作为合成方法的代表例，说明有关上述化合物1～9的化学合成方法。化合物1～9的化学合成中所用的化合物10，直接使用Fluka公司制造的市售品，化合物14、17、21、24直接使用东京化成工业公司制造的市售品。其它试剂也直接使用市售品。质子核磁共振光谱(1H-NMR)采用JEOL EX-400(400MHz)进行测定，并使用四甲基硅烷作为内标。合成例1 化合物1的合成 (1)化合物11的合成于氩气环境下，在化合物10(1.80g，10.00mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺溶液(18ml)中，添加氢化钠(油性、含60％)(0.44g，11.00mmol)，在冰冷条件下搅拌1小时后，添加1-溴代十六烷(3.66g，12.00mmol)，在室温下搅拌17小时。用水稀释反应液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶92g、己烷～己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)对残渣进行提纯得到白色固体化合物11a(1.05g，26％)和化合物11b(0.50g，12％)化合物11a和化合物11b是立体异构体。
化合物11a，1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.50-1.65(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.55-3.75(3H，m)，4.38(2H，dd，J＝4.2，10.5Hz)，5.39(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.40-7.50(2H，m).化合物11b，1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.65(2H，m)，3.25(1H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，4.04(2H，dd，J＝1.0，12.2Hz)，4.33(2H，d，J＝12.2Hz)，5.55(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.51(2H，dd，J＝1.7，7.6Hz).(2)化合物12的合成于冰冷和氩气环境下，在化合物11(化合物11a和化合物11b的混合物)(2.85g，7.04mmol)的甲苯溶液(10ml)中，添加1.0M二异丁基氢铝(DIBAL-H)甲苯溶液(17.7ml，17.70mmol)，在室温下搅拌15小时。于冰冷条件下，向反应液中滴入甲醇后，加入10％氢氧化钠和水，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶80g、己烷∶醋酸乙酯＝20∶1～10∶1～5∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状化合物12(2.75g，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.57(2H，m)，2.10(1H，t，J＝6.4Hz)，3.45-3.70(6H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.54(2H，s)，7.20-7.40(5H，m).(3)化合物13的合成在化合物12(2.73g，6.71mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(28ml)中，加入氢化钠(油性，含60％)(0.30g，7.38mmol)，在冰冷下搅拌1小时后，加入碘化甲烷(1.14g，8.06mmol)在室温下搅拌14小时。用水稀释反应液，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶90g，己烷～己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状化合物13(2.34g，83％)1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.57(2H，m)，3.36(3H，s)，3.40-3.65(7H，m)，4.55(2H，s)，7.20-7.40(5H，m).(4)化合物1的合成在化合物13(2.30g，5.47mmol)的四氢呋喃溶液中(23ml)中，加入10％载钯碳(含水50％)(0.46g)，在氢环境下，于室温搅拌20小时。滤去不溶物，浓缩，然后用硅胶色层分离法(硅胶60g，己烷∶醋酸乙酯＝10∶1～5∶1)对所得残渣进行提纯，得到白色蜡状化合物1(1.55g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.58(2H，m)，2.15(1H，t，J＝6.1Hz)，3.37(3H，s)，3.40-3.55(4H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.68-3.77(1H，m).合成例2 化合物2的合成 (1)化合物15的合成在化合物14(1.00g，3.16mmol)的甲苯悬浮液(10ml)中，加入吡啶(0.28ml，3.48mmol)和三苯甲基氯(0.88g，3.16mmol)，在115℃下搅拌21小时。用醋酸乙酯稀释反应液，依次用1N盐酸、水、饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶20g，氯仿)对残渣进行提纯，浓缩。在所得残渣(1.36g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，加入氢化钠(油性、含60％)(0.11g，2.68mmol)，在冰冷下搅拌1小时后，加入苄基溴(0.35ml，2.92mmol)，在室温下搅拌16小时。用醋酸乙酯稀释反应液，依次用水、饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶40g，己烷～己烷∶醋酸乙酯＝50∶1)对残渣进行提纯，浓缩。接着，在该残渣(1.58g)中加入硼酸三乙酯(3ml)和硼酸(1.50g，24.26mmol)，在120℃下搅拌3小时。用水稀释反应液，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶40g，己烷∶醋酸乙酯＝50∶1～4∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状化合物15(0.64g，50％)1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.56(2H，m)，2.16(1H，t，J＝5.4Hz)，3.44(2H，dt，J＝1.5，6.7Hz)，3.54(1H，dd，J＝5.4，9.8Hz)，3.59(1H，dd，J＝4.7，9.8Hz)，3.67(2H，m)，3.74(1H，m)，4.62(1H，d，J＝11.7Hz)，4.71(1H，d，J＝11.7Hz)，7.20-7.45(5H，m).(2)化合物16的合成在化合物15(0.64g，1.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4ml)中，加入氢化钠(油性，含60％)(0.08g，1.89mmol)，在冰冷下搅拌1小时后，加入碘化甲烷(0.12ml，1.89mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水后，浓缩。用醋酸乙酯稀释残渣，用水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶20g，己烷～己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状的化合物16(0.58g，88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.56(2H，m)，3.36(3H，s)，3.43(2H，t，J＝6.6Hz)，3.46-3.57(4H，m)，3.72(1H，m)，4.70(2H，s)，7.20-7.45(5H，m).(3)化合物2的合成在化合物16(0.58g，1.38mmol)的乙醇溶液(5ml)中，加入载钯碳(含水50％)(0.12g)，在氢环境中于室温下搅拌15小时。滤去不溶物后浓缩，用硅胶色层分离法(硅胶10g，己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)对所得残渣进行提纯，得到白色蜡状化合物2(0.45g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.57(2H，m)，2.51(1H，d，J＝3.4Hz)，3.39(3H，s)，3.40-3.55(6H，m)，3.95(1H，m).合成例3化合物3的合成 在化合物17(0.76g，10.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，加入氢化钠(油性，含60％)(0.88g，22.00mmol)，在冰冷下搅拌1小时后，加入1-碘十六烷(3.14ml，10.00mmol)，在室温下搅拌14小时。用水稀释反应液后浓缩，用醋酸乙酯稀释所得残渣，用水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶50g，己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)对残渣进行提纯，得到白色结晶化合物3(1.13g，38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.56(2H，m)，1.82(2H，m)，2.71(1H，br s)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，3.60(2H，t，J＝5.9Hz)，3.76(2H，br t，J＝5.4Hz).合成例4化合物4的合成 在化合物14(1.00g，3.16mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中，加入氢化钠(油性，含60％)(0.28g，6.95mmol)，在冰冷下搅拌1小时后，加入碘甲烷(0.20ml，3.16mmol)，在室温下搅拌14小时。用水稀释反应液后，用醋酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶40g，己烷～己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状化合物4(0.79g，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.57(2H，m)，3.37(3H，s)，3.40-3.55(7H，m)，3.47(3H，s).合成例5化合物5的合成 (1)化合物22的合成在化合物9(3.00g，9.54mmol)的甲苯溶液(30ml)中，加入吡啶(0.85ml，10.49mmol)和三苯甲基氯(2.66g，9.54mmol)，在115℃下搅拌17小时。用醋酸乙酯稀释反应液，依次用1N盐酸、水、饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶50g，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1～氯仿)对残渣进行提纯，得到白色蜡状化合物22(2.11g，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(32H，m)，1.37(2H，m)，2.28(1H，d，J＝3.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝7.8，9.3Hz)，3.19(1H，dd，J＝2.9，9.3Hz)，3.76(1H，m)，7.15-7.35(9H，m)，7.35-7.55(6H，m).(2)化合物23的合成在化合物22(2.01g，3.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(12ml)中，加入氢化钠(油性，含60％)(0.22g，5.41mmol)，在冰冷下搅拌1小时后加入碘甲烷(0.34ml，5.41mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入水后，浓缩。用醋酸乙酯稀释所得残渣，用水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶50g，己烷～己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状化合物23(2.06g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(32H，m)，1.49(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.27(1H，m)，3.41(3H，s)，7.15-7.35(9H，m)，7.35-7.55(6H，m).(3)化合物5的合成在化合物23(1.98g，3.47mmol)中加入硼酸三乙酯(4ml)和硼酸(2.14g，34.70mmol)，在120℃下搅拌3小时。用水稀释反应液，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶50g，氯仿～氯仿∶甲醇＝50∶1)对残渣进行提纯，得到白色蜡状化合物5(0.91g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.10-1.50(33H，m)，1.50-1.65(1H，m)，1.92(1H，dd，J＝4.9，7.3Hz)，3.26(1H，ddd，J＝3.4，6.4，9.3Hz)，3.41(3H，s)，3.48(1H，ddd，J＝4.9，6.4，11.7Hz)，3.68(1H，ddd，J＝3.4，7.3，11.7Hz).合成例6化合物6的合成 (1)化合物18的合成在化合物10(2.34g，13.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(24ml)中，加入氢化钠(油性，含60％)(0.57g，14.30mmol)，在冰冷下搅拌1小时后，加入碘甲烷(2.22g，15.64mmol)，在室温下搅拌16.5小时。用水稀释反应液，用己烷和醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶40g，己烷～己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状化合物18(0.90g，36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.42(3H，s)，3.59(3H，m)，4.41(2H，m)，5.39(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，7.45-7.50(2H，m).(2)化合物19的合成在化合物18(0.85g，4.39mmol)的甲苯溶液(4ml)中，于冰冷、氩气环境下，加入1.0M二异丁基氢铝(DIBAL-H)甲苯溶液(11.0ml，10.97mmol)，在室温下搅拌18小时。在冰冷下向反应液中滴入甲醇后，加入10％氢氧化钠和水，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶25g，己烷∶醋酸乙酯＝5∶1～2∶1～1∶1)对残渣进行提纯，得到无色油状化合物19(0.82g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.15(1H，br t)，3.40-3.50(1H，m)，3.46(3H，s)，3.50-3.70(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.55(2H，s)，7.25-7.40(5H，m).(3)化合物20的合成在化合物19(0.77g，3.92mmol)的甲苯溶液(8ml)中，于冰冷、氩气环境下，加入吡啶(0.34g，4.31mmol)和硬酯酰氯(1.25g，4.12mmol)的甲苯溶液(10ml)，在室温下搅拌14小时，接着在50℃下搅拌2.5小时。滤去不溶物后，用饱和食盐水洗净滤液，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶50g，己烷∶醋酸乙酯＝50∶1～20∶1～10∶1)对残渣进行粗提纯，用硅胶色层分离法(硅胶80g，氯仿)对粗提纯物(1.70g)再次进行提纯，得到无色油状化合物20(1.53g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.25(28H，m)，1.60(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.6Hz)，3.45(3H，s)，3.50-3.65(3H，m)，3.60(1H，dd，J＝5.2，11.7Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.2，11.7Hz)，4.55(2H，s)，7.25-7.40(5H，m).(4)化合物6的合成在化合物20(1.50g，3.24ml)的四氢呋喃溶液(15ml)中，加入10％的载钯碳(含水50％)(0.30g)，在氢环境下，于室温搅拌12.5小时。用硅胶色层分离法(硅胶30g，己烷∶醋酸乙酯＝10∶1～5∶1)对滤去不溶物后、浓缩得到的残渣进行提纯，得到白色蜡状化合物6(1.10g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(28H，m)，1.62(2H，m)，2.12(1H，t，J＝6.4Hz)，2.33(2H，t，J＝7.3Hz)，3.47(3H，s)，3.24-3.52(1H，m)，3.56-3.65(1H，m)，3.69(1H，m)，4.20(2H，d，J＝4.9Hz).合成例7 化合物7的合成 在化合物11(1.30g，3.21mmol)的四氢呋喃溶液(13ml)中，加入10％载钯碳(含水50％)(0.26g)，在氢环境下，于室温搅拌24小时，接着，在50℃下搅拌8小时。滤除不溶物后，浓缩，用硅胶色层分离法(硅胶40g，氯仿～氯仿∶甲醇＝50∶1)对所得残渣进行提纯，得到白色固体化合物7(0.83g，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(26H，m)，1.59(2H，m)，2.37(2H，br s)，3.44(1H，m)，3.56(2H，t，J＝6.8Hz)，3.69(2H，m)，3.74(2H，m).合成例8 化合物8的合成 在化合物24(2.50g，24.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中，加入氢化钠(油性，含60％)(2.11g，52.75ml)，在冰冷下搅拌1小时后，加入1-溴十八烷(9.93g，29.78mmol)在室温下搅拌16.5小时。用水稀释反应液，用己烷和醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶色层分离法(硅胶275g，己烷～己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)对所得残渣进行提纯，得到白色固体化合物8(3.32g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，0.92(6H，s)，1.26(30H，m)，1.56(2H，m)，2.91(1H，t，J＝5.9Hz)，3.27(2H，s)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.45(2H，d，J＝5.9Hz).合成例9 化合物9的合成 在化合物21(5.00g，17.82mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中，加入m-氯过安息香酸(80％)(4.61g，21.38mmol)，在45℃下搅拌5小时。在反应液中加入10％的亚硫酸氢钠(3ml)，用氯仿稀释，滤除不溶物后，浓缩滤液。在所得残渣(8.55g)的二噁烷(20ml)-水(7ml)溶液中，加入浓硫酸(6滴)，在10℃下搅拌2小时。浓缩反应液，用硅胶色层分离法(硅胶100g，氯仿～氯仿∶甲醇＝20∶1)对所得残渣进行提纯，得到白色固体化合物9(3.79g，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26(32H，m)，1.44(2H，m)，1.91(1H，br s)，2.02(1H，br s)，3.44(1H，dd，J＝7.6，11.0Hz)，3.66(1H，dd，J＝2.9，11.0Hz)，3.71(1H，m).
由于本发明化合物(I)具有维持和促进人体头发的毛囊上皮系细胞分裂增殖活性和毛干伸长活性，延长毛发生长期的效果，所以它作为以促进人的头发生长，防止脱发为目的的养发剂(包括育发剂、生发促进剂、毛发生长期延长剂等概念)的有效成分是非常有用的。并且把它涂敷到头皮上可以达到治疗、改善、预防脱发的目的。
本发明养发剂除了用于被称作男性脱发症和雄性激素性脱发的头发稀疏和脱发之外，还可用于圆形脱发症，鳞屑性脱发症，脂溢性脱发症等脱发症。并且可以认为该化合物对于由毛根附近的毛囊上皮系细胞增殖缓慢等原因而造成的生长期缩短以及由生长期毛发相对于休止期毛发的比例相对减少而引起的脱发症，也是特别有效的。
有关本发明养发剂，根据剂型可以采用普通方法制备。对于其剂型，只要是能够发挥本发明的效果即可，没有特别限制，例如，可以是药水等可溶系、乳液、脂膏等乳化系、软膏、分散液、凝胶、气雾剂、摩丝、等任意剂型。此外制品的形态也可以是以防止脱发、生发、养发等养发效果为目的的保养头发用的医药用品、非医药用品或者化妆用品，例如，可以采用生发促进剂、育发剂、头皮治疗剂、生发药水、香波、护发素、美发剂、洗发液、整饰剂、头皮治疗剂等任意形态。
在本发明养发剂中，化合物(I)在养发剂总量中的量为0.0005～20重量％、优选为0.01～5重量％。如果其量不足0.0005重量％，则不能充分发挥本发明的效果，如果其量超过20重量％，则有时在制剂上是不理想的。而且在本发明养发剂中，也可以使用两种以上的化合物(I)。
本发明养发剂可以采用直接涂敷或洒敷在皮肤上的经皮给药的方法。另外，本发明养发剂的最佳用量可根据年龄、个人情况、病情等适当确定。用于人时的给药量通常是0.01～100mg/kg、优选为0.1～10mg/kg，该量可以按1日1次或1日2～4次进行给药。
本发明养发剂除了上述必要成分以外，在不损坏本发明效果的范围内，还可以适当配合一般化妆品、非医药品、医药品等中使用的其它成分。例如，粉末成分、液体油脂、固体油脂、蜡、烃类物质、高级脂肪酸、高级醇、酯类、硅氧烷、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、保湿剂、水溶性高分子化合物、增稠剂、成膜剂、紫外线吸收剂、多价螯合剂、低级醇、多元醇、糖类、氨基酸类、有机胺类、合成树脂乳液、pH调节剂、皮肤营养剂、维生素类、抗氧剂、抗氧助剂、香料、水等。
作为粉末成分可以列举滑石、高岭土、云母、绢云母(セリサイト)、白云母、金云母、合成云母、红云母、黑云母、锂云母、蛭石、碳酸镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、钨酸金属盐、镁、二氧化硅、沸石、硫酸钡、焙烧硫酸钙、(烧石膏)、磷酸钙、氟磷灰石、羟基磷灰石、陶瓷粉末、金属皂(十四烷酸锌、软脂酸钙、硬脂酸铝)、氮化硼等无机粉末、聚酰胺树脂粉末(尼龙粉末)、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚苯乙烯粉末、苯乙烯和丙烯酸共聚物粉末、苯并三聚氰二胺树脂粉末、聚四氟乙烯粉末、纤维素粉末等有机粉末、二氧化钛、氧化锌等无机白色颜料、氧化铁(红丹)、钛酸铁等无机红色颜料、γ-氧化铁等无机褐色颜料、黄氧化铁、黄土等无机黄色颜料、黑氧化铁、炭黑、低氧化钛等无机黑色系颜料、芒果紫、钴紫等无机紫色颜料、氧化铬、氢氧化铬、钛酸钴等无机绿色颜料、群青、深蓝、等无机蓝色颜料、氧化钛包覆云母、氧化钛包覆氯氧化铋、氧化钛包覆滑石、着色氧化钛包覆云母、氯氧化铋、鱼鳞箔等珠光颜料、铝粉、铜粉等金属粉末颜料、201号红、202号红、204号红、205号红、220号红、226号红、228号红、405号红、203号橙、204号橙、205号黄、401号黄、401号黄和404号蓝等有机颜料、3号红、104号红、106号红、227号红、230号红、401号红、505号红、205号橙、4号黄、5号黄、202号黄、203号黄、3号绿和1号蓝等的锆、钡、或铝色淀等有机颜料、叶绿素、β-叶红素等天然色素等。但是，如果是一般可用于化妆品和医药品的粉末，则不应该局限于上述范围之内。
作为液体油脂，可以列举鳄梨油(アボガド油)、山茶油、海龟油、昆士兰果油、玉米油、水貂油、橄榄油、菜籽油、蛋白油、芝麻油、杏仁油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻籽油、亚麻籽油、藏红花油、棉籽油、紫苏籽油、大豆油、花生油、茶籽油、椰子油、米糠油、桐油、日本桐油、ホホバ油、胚芽油、三甘油、三辛酸甘油、三异棕榈酸甘油等等。
作为固体油脂有可可油、椰子油、马脂、固化椰子油、棕榈油、牛脂、羊脂、固化牛脂、棕榈核油、猪脂、牛骨脂、木蜡核油、固化油、牛蹄脂、木蜡、固化蓖麻籽油等等。
作为蜡类有密蜡、坎特利拉树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、月桂子蜡、虫蜡、鲸蜡、褐煤蜡、米糠蜡、羊毛脂、木棉蜡、醋酸羊毛脂、液态羊毛脂、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、西蒙德木蜡、硬质羊毛脂、虫胶蜡、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇乙酸酯、POE胆甾醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、POE加氢羊毛脂醇醚等等。
作为烃类油类有流动石蜡、地蜡、三十碳六烯、十八碳烷、石蜡、白地蜡、三十碳六烯、凡士林、微晶蜡等等。
作为高级脂肪酸有月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山酸、油酸、岩芹酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、松浆油酸、异硬脂酸、亚油酸、甘油三亚油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等等。
作为高级醇有月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、山醇、肉豆蔻醇、油醇、十八烷醇与十六烷醇的混合物等直链醇，单硬脂基甘油醚(鲨肝醇)、2-癸基十四烷醇、羊毛脂醇、胆甾烷醇、植物甾醇、己基十二烷醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇等带支链的醇类。
作为合成脂油有肉豆蔻酸异丙酯、辛酸十六酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸十六烷酯、乳酸十六酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸羊毛酯、硬脂酸异十六酯、异硬酯酸异十六酯、12-羟基硬脂酸胆甾酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯、单异硬脂酸N-烷基二醇、二癸酸新戊二醇、苹果酸二异硬脂酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羟基甲基丙烷、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三异硬脂酸三羟基甲基丙烷、十六烷基-2-乙基己酸酯、2-乙基己基棕榈酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油酯、蓖麻籽油脂肪酸甲酯、油酸油酯、十八醇十六醇混合物、乙酰甘油酯、棕榈酸2-庚基十一烷酯、已二酸二异丁酯、N-月桂基-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一烷酯、月桂酸乙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸-2-己基癸酯、棕榈酸2-己基癸酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二异丙酯、琥珀酸2-乙基己酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、柠檬酸三乙基酯等等。
作为硅氧烷有二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷等直链状聚硅氧烷，十甲基聚硅氧烷、十二甲基聚硅氧烷、四甲基四氢聚硅氧烷等环状聚硅氧烷、形成三维网状结构的硅树脂和硅橡胶等等。
作为阴离子表面活性剂有皂类用基料、月桂酸钠、棕榈酸钠等脂肪酸皂类、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾等高级烷基硫酸酯盐、POE-月桂基硫酸三乙醇胺、POE-月桂基硫酸钠等烷基醚硫酸酯盐、月桂酰肌氨酸钠等N-酰基肌氨酸、N-肉豆蔻酰-N-甲基牛磺酸钠、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸钠盐、月桂基甲基牛磺酸钠等高级脂肪酸酰胺磺酸盐、POE油醚磷酸钠、POE硬脂醚磷酸等磷酸酯盐、二-2-乙基己基磺基琥珀酸钠、单月桂酰单乙醇酰胺聚环氧乙烷磺基琥珀酸钠、月桂基聚丙烯二醇磺基琥珀酸钠等磺基琥珀酸盐，线性十二烷基苯磺酸钠、线性十二烷基苯磺酸三乙醇胺、线性十二烷基苯磺酸等烷基苯磺酸盐、N-月桂酰基谷氮酸单钠、N-硬脂酰谷氨酸二钠、N-肉豆蔻酰-L-谷氨酸单钠等N-酰基谷氨酸盐、固化椰子油脂肪酸甘油酯硫酸钠等高级脂肪酸酯硫酸酯盐、土耳其红油等硫酸酯化油、POE-烷基醚羧酸、POE-烷基烯丙基醚羧酸盐、α-烯烃磺酸盐、高级脂肪酸酯磺酸盐、二级醇硫酸酯盐、高级脂肪酸烷基醇酰胺硫酸酯盐、月桂酰单乙醇胺琥珀酸钠、N-棕榈酰天冬氨酸二三乙醇胺、酪素钠等等。
作为阳离子表面活性剂，例如有，氯代硬脂基三甲基铵、氯代月桂基三甲基铵等烷基三甲基铵盐、氯代二硬脂基二甲基铵二烷基二甲基铵盐、氯代聚(N，N′-二甲基-3，5-亚甲基哌啶鎓)、氯代十六烷基吡啶鎓等烷基吡啶鎓盐、烷基四级铵盐、烷基二甲基苯甲基铵盐、烷基异喹啉鎓盐、二烷基吗啉鎓盐、POE-烷基胺、烷基胺盐、多胺脂肪酸衍生物、戊醇脂肪酸衍生物、烷基二甲基苄基氯化铵、氯化苄乙铵等等。
作为两性表面活性剂有2-十一烷基-N，N，N-(羟基乙基羧基甲基)-2-咪唑啉钠、2-椰子酰(ココイル)-2-咪唑鎓氢氧化-1-羧基乙氧基二钠盐等咪唑啉系两性表面活性剂，2-十七烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑鎓、甜菜碱、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、磺基甜菜碱等甜菜碱系表面活性剂等。
作为亲油性非离子表面活性剂有山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单异硬脂酯、山梨糖醇酐单月桂酯、山梨糖醇酐单棕榈酯、山梨糖醇酐单硬脂酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、五-2-乙基己酸双甘油山梨糖醇酐酯、四-2-乙基己酸双甘油山梨糖醇酐酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯类，单棉籽油脂肪酸甘油、单芥子酸甘油、倍半油酸甘油、单硬脂酸甘油、αα′-油酸焦谷氨酸甘油、单硬脂酸甘油、苹果酸甘油等多甘油脂肪酸类，单硬脂酸丙二醇等丙二醇脂肪酸酯类、固化蓖麻籽油衍生物、甘油烷基醚等等。
作为亲水性非离子表面活性剂有POE-山梨糖醇酐单油酸酯、POE-山梨糖醇酐单硬脂酯、POE-山梨糖醇酐单油酸酯、POE-山梨糖醇酐四油酸酯等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯类、POE-山梨糖醇单月桂酯、POE-山梨糖醇单油酸酯、POE-山梨糖醇酐五油酸酯、POE-山梨糖醇单硬脂酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯类、POE-甘油单硬脂酯、POE-甘油单异硬脂酯、POE-甘油三异硬脂酯等POE-甘油脂肪酸酯类、POE-单油酸酯、POE-二硬脂酯、POE-单二油酸酯、二硬脂酸乙二醇酯等POE-脂肪酸酯类、POE-月桂醚、POE-油醚、POE-硬酯醚、POE-山醚、POE-2-辛基十二烷醚、POE-胆甾烷醇醚等POE-烷基醚类、POE-辛基苯醚、POE-壬苯醚、POE二壬苯醚等POE烷基苯基醚类，聚丙二醇和环氧乙烷的加聚物等普鲁洛尼克(プルアロニツク)类，POE·POP十六烷基醚、POE·POP-2-癸基十四烷基醚、POE·POP-单丁醚、POE·POP-加氢羊毛脂、POE·POP甘油醚等POE·POP-烷基醚类、泰特洛尼克(テトロニツク)等四POE·四POP-乙二胺缩合物类、POE蓖麻籽油、POE-固化蓖麻籽油、POE-固化蓖麻籽油单异硬脂酯、POE-固化蓖麻籽油三异硬脂酯、POE-固化蓖麻籽油单焦谷氨酸单异硬脂酸二酯、POE-固化蓖麻籽油马来酸等POE-蓖麻籽油固化蓖麻籽油衍生物、POE-山梨糖醇蜜蜡等POE-蜜蜡·羊毛脂衍生物、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺等烷醇酰胺、POE-丙二醇脂肪酸酯、POE-烷基胺、POE-脂肪酸酰胺、蔗糖脂肪酸酯、POE-壬苯基甲醛缩合物、烷基乙氧基二甲基氧化胺、三油基磷酸等等。
作为保湿剂有聚乙二醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、木糖醇、山梨糖醇、マルチト-ル、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸粘液素、肉灵酸、芒子胶原(アテロコラ-グン)、胆甾醇基-12-羟基硬脂酯、乳酸钠、胆汁酸盐、d1-吡咯烷酮羧酸盐、短链可溶性胶原、二甘油(EO)PO加成物、依萨依约蔷薇イサイヨバラ萃取物、セイヨウノキギリソウ萃取物、草木樨萃取物等。
作为天然水溶性高分子有阿拉伯胶、黄蓍胶、半乳聚糖胶、愈疮胶、角豆树胶、梧桐胶、鹿角菜胶、果胶、琼脂、榅桲籽(クインスシ-ド)木瓜(マルメロ)、海藻胶(岩藻萃取物)、淀粉(大米、玉米、马铃薯、小麦)、甘草酸等植物系高分子、苍耳烷胶、葡聚糖、琥珀酰葡聚糖、支链淀粉等微生物系高分子，胶原、酪蛋白、清蛋白、明胶等动物系高分子。
作为半合成水溶性高分子例如有羧甲基淀粉、甲基羟丙基淀粉等淀粉系高分子、甲基纤维素、硝基纤维素、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、纤维素硫酸钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、结晶纤维素、纤维素末等纤维素系高分子，藻酸钠、藻酸丙二醇酯等藻酸系高分子。
作为合成水溶性高分子例如有聚乙烯基醇、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物(カ-ボポ-ル)等乙烯基系高分子，聚乙二醇20、000、40、000、60、000等聚环氧乙烷系高分子，聚环氧乙烷、聚环氧丙烷共聚物共聚系高分子，聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸酰胺等丙烯酸系高分子，聚乙烯亚胺，阳离子聚合物等等。
作为无机水溶性高分子有膨润土、硅酸AlMg(ビ-ガム)、ラボナイト、锂蒙脱石、硅酸酐等等。
作为增稠剂有阿拉伯胶、鹿角胶(カラ-ギナン)、梧桐胶、黄蓍胶、角豆树胶、榅桲籽(木瓜)、酪蛋白、糊精、明胶、果胶酯酸钠、花生酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、CMC、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、PVA、PVM、PVP、聚丙烯酸钠、羧乙烯基聚合物、刺槐豆胶、愈疮胶、罗望子胶、二烷基二甲基铵硫酸纤维素、苍耳烷胶、硅酸铝镁、膨润土、锂蒙脱石等等。
作为紫外线吸收剂有对氨基安息香酸(以下简称为PABA)、PABA单甘油酯、N，N-二丙氧基PABA乙基酯、N，N-二乙氧基PABA乙基酯、N，N-二甲基PABA乙基酯、N，N-二甲基PABA丁基酯、N，N-二甲基PABA乙基酯等安息香酸等紫外线吸收剂、均孟基-N-乙酰基氨茴酸酯等氨茴酸系紫外线吸收剂，水杨酸戊酯、水杨酸孟酯、水杨酸均孟酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苯甲酯、P-异丙醇苯基水杨酸酯等水杨酸系紫外线吸收剂，辛基肉桂酸酯、乙基-4-异丙基肉桂酸酯、甲基-2，5-二异丙基肉桂酸酯、乙基-2，4-二异丙基肉桂酸酯、甲基-2，4-二异丙基肉桂酸酯、丙基-P-甲氧基肉桂酸酯、异丙基-P-甲氧基肉桂酸酯、异戊基-P-甲氧基肉桂酸酯、辛基-P-甲氧基肉桂酸酯(2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸酯)、2-乙氧基乙基-P-甲氧基肉桂酸酯、环己基-P-甲氧基肉桂酸酯、乙基-α-氰基-β-苯基肉桂酸酯、2-乙基己基-α-氰基-β-苯基肉桂酸酯、甘油单-2-乙基己酰基-二对甲氧基肉桂酸酯等肉桂酸系紫外线吸收剂，2，4-二羟基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸盐、4-苯基二苯甲酮、2-乙基己基-4′-苯基-二苯甲酮-2-羧酸酯、2-羟基-4-n-辛氧基二苯甲酮、4-羟基-3-羧基二苯甲酮等二苯甲酮系紫外线吸收剂，3-(4′-甲基亚苄基)-d、1-樟脑、3-苯亚苄基-d、1-樟脑、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2-苯基-5-甲基苯并噁唑、2，2′-羟基-5-甲基苯基苯并三唑、2-(2′-羟基-5′-t-辛基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-5′-甲基苯基苯并三唑、二亚苄基吖嗪(ジベンザラジン)、二茴香酰甲烷、4-甲氧基-4′-t-丁基二苯甲酰甲烷、5-(3，3-二甲基-2-亚降冰片烯)-3-戊烷-2-酮等等。
作为多价螯合剂有1-羟基乙烷-1、1-二膦酸、1-羟基乙烷-1、1-二膦酸四钠盐、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸四钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、甲基磷酸钠、葡萄糖酸、磷酸、柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸、依地酸等。
作为低级醇有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、t-丁基醇等等。
作为多元醇有乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、戊二醇、2-丁烯-1，4-二醇、己二醇、辛二醇等二元醇，丙三醇、三羟甲基丙烷、1，2，6-己三醇等三元醇，季戊四醇等四元醇、木糖醇等五元醇、山梨糖醇、甘露醇等6元醇，二乙二醇、二丙二醇、三乙二醇、聚丙二醇、四乙二醇、二丙三醇、聚乙二醇、三丙三醇、四丙三醇、聚丙三醇等多元醇聚合物、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单苯基醚、乙二醇单己醚、乙二醇单2-甲基己醚、乙二醇异戊醚、乙二醇苯甲氧基醚、乙二醇异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚等二元醇烷基醚类，二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇丁醚、二乙二醇甲乙醚、三乙二醇单甲醚、三乙二醇单乙醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丁醚、丙二醇异丙醚、二丙二醇甲醚、二丙二醇乙醚、二丙二醇丁醚等二元醇烷基醚类、乙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇单丁醚乙酸酯、乙二醇单苯醚乙酸酯、乙二醇二己二酸酯(ジアジベ-ト)、乙二醇二琥珀酸酯(ジサクシネ-ト)、二乙二醇单乙醚乙酸酯、二乙二醇单丁醚乙酸酯、丙二醇单甲醚乙酸酯、丙二醇单乙醚乙酸酯、丙二醇单丙醚乙酸酯、丙二醇单苯醚乙酸酯等二元醇醚酯、甲基苄醇、鲨油醇、鲨肝醇等的甘油单烷基醚、山梨糖醇、マルチト-ル、麦芽三糖、甘露醇、蔗糖、赤藓醇、葡萄糖、果糖、淀粉分解糖、麦芽糖、木糖、淀粉分解糖还原醇等糖醇、甘油酯、四氢糠醇、POE四氢糠醇、POP-丁醚、POP·POE-丁醚、三聚环氧丙烷甘油醚、POP-甘油醚、POP-甘油醚磷酸、POP·POE-季戊四醇醚等。
作为单糖有D-甘油醛、二羟基丙酮等三碳糖、D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、D-苏糖、赤藓糖醇等四碳糖、L-阿戊糖、D-木糖、L-来苏糖、D-阿戊糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木酮糖、L-木酮糖等五碳糖、D-葡萄糖、D-太洛糖、D-阿洛酮糖、D-半乳糖、D-果糖、L-半乳糖、L-甘露糖、D-塔格糖等六碳糖、庚醛糖、庚酮糖等七碳糖、辛酮糖等八碳糖、2-脱氧-D-核糖、6-脱氧-L-半乳糖、6-脱氧-L-甘露糖等脱氧糖、D-葡萄糖胺、D-半乳糖胺、唾液酸、氨基糖醛酸、胞壁酸等氨基糖、D-葡糖醛酸、D-甘露糖醛酸、L-古洛糖醛酸、D-半乳糖醛酸、L-艾杜氨基糖等糖醛酸。
作为低聚糖有蔗糖、龙胆三糖、伞形糖、乳糖、车前糖、异剪秋罗糖类、α、α-海藻糖、棉籽糖、剪秋罗糖类、ウンビリシン、水苏糖、毛蕊花糖。
作为多糖有纤维素、榅桲籽、硫酸软骨素(コンドロイチン硫酸)、淀粉、半乳聚糖、硫酸软骨素(デルマタン硫酸)、糖原、阿拉伯胶、硫酸乙酰肝素硫酸酯酶、透明质酸、黄蓍胶、硫酸角质素、软骨素、苍耳烷胶、硫酸粘液素、愈疮胶、葡聚糖、硫酸角质、刺槐豆胶、琥珀葡聚糖、卡洛宁酸等。
作为氨基酸，例如有氨基乙酸、丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异白氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸等中性氨基酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬氨酰胺、谷氨酰胺等酸性氨基酸和精氨酸、组氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸等碱性氨基酸。另外，作为氨基酸衍生物有酰替肌氨酸钠(月桂酰替肌氨酸钠)、酰基谷氨酸盐、酰基β-丙氨酸钠、月胱甘肽、吡咯烷酮羧酸等。
作为有机胺，例如有单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、三异丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1，3丙二醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等。
作为合成树脂乳液，例如有丙烯酸树脂乳液、聚丙烯酸乙酯乳液、丙烯酸树脂液、聚丙烯酸烷基酯乳液、聚醋酸乙烯树脂乳液等。
作为pH调节剂，例如有乳酸-乳酸钠、柠檬酸-柠檬酸钠等缓冲剂。
作为维生素类，例如有维生素A、B1、B2、B6、E及其衍生物，泛酸及其衍生物，生物素等。
作为抗氧剂，例如有生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香酰、没石子酸酯类等。
作为抗氧助剂，例如有磷酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、脑磷脂、六偏磷酸酯、肌醇六磷酸、乙二胺四乙酸等。
以下列举具体例进一步说明本发明，但本发明不局限于该具体例之内。只要没有特别说明，配合量及浓度均用重量％表示。试验例1 生发效果试验使用前述化合物1～5作为试验物质。试验物质，溶解于70％的乙醇水溶液之中，作为试样供涂敷用(试验物质浓度50nM和100nM)。而且使用70％乙醇作为对比试样。
生发效果试验以处于毛周期休止期的C3H/He鼠作为实验动物，按照小川等人的方法(“正常和异常表皮的区别”，[Normal and AbnormalEpidermal Differentiation]、M.Seiji和I.A.Bernstein编、第159～170页，1982年，东大出版)进行。
即以6只鼠作为一组，用理发推子剃去鼠背部的毛，涂敷各试样，1日1次，每次涂敷0.1ml。24天后测定毛的再生面积，通过相对于剃毛面积的毛再生面积计算出毛再生面积率。把结果列于表1(数值为平均值)。
表1试验物质 毛再生面积率50nM 100nM化合物1 70％ 93％化合物2 65％ 88％化合物3 15％ 74％化合物4 68％ 78％化合物5 70％ 76％对比试样(70乙醇)2％表1表明在鼠的生毛试验中，与对比试样相比，本发明具有有效的生毛效果。试验例2 促进毛囊上皮系细胞增殖效果的试验按照特开2000-63242号公报中所述的方法，使用人体头皮毛囊上皮系培养细胞，测定促进毛囊上皮系细胞增殖的效果。1.采取人的毛囊上皮系细胞使用作为外科手术副产物而得到的人的头皮，在立体显微镜下，机械离析出处于毛周期生长期的毛囊。把处于生长期的该毛囊，用含有1000U/ml的dispase和0.2％胶原酶的杜尔贝科(ダルベック)改性的MEM(DMEM)，在37℃下处理30分钟，用注射针头的尖端除去脂肪组织、结缔组织性毛根鞘和毛乳头，再用含0.05％EDTA的磷酸缓冲液在37℃下处理5分钟。
接着把毛囊静置在用I型胶原涂覆的培养皿中，用KGM培养基(无血清的角化细胞增殖用培养基)进行培养。培养4～5日后，在可以确认毛囊向培养皿底面粘接和毛囊上皮系细胞增殖的时候更换培养基，以后每隔2天更换一次培养基。
把这样增殖得到的细胞在含有0.05％的胰蛋白酶和0.02％EDTA的磷酸缓冲液中，在37℃下处理5分钟后，用等量的0.1％胰蛋白酶抑制剂终止反应，并进行离心处理(800×g，5分钟)回收细胞。
接着使细胞浮游在上述无血清培养基中，并在用I型胶原涂敷的培养皿中以5000个/cm2的密度播种，每隔2天更换一次培养基，直到细胞成为亚成分(サブコンフルエント)。再用含0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA的磷酸缓冲液，在37℃下处理5分钟后，用等量的0.1％胰蛋白酶抑制剂终止反应，并进行离心处理(800×g，5分钟)。在用此方法得到的人毛囊上皮系细胞中，添加细胞冷冻液(塞尔巴恩卡(セルバンカ-)达依亚特隆(ダイヤトロン)制造)调节浓度至100，000个/ml，在各冷冻管中分别放入100,000个(1ml)，进行冷冻保存。并用血球计算板计算出这些细胞的个数。2.测定对象物质的促进毛囊上皮系细胞增殖的效果A.准备毛囊上皮系细胞把用上述工序得到的毛囊上皮系细胞播种到培养烧瓶中后，用含有0.25％胰蛋白酶-0.02％EDTA的磷酸缓冲液处理，用0.1％的胰蛋白酶抑制剂终止反应后，以1,500rpm的转速进行5分钟离心处理。除去上层清液，在沉淀的细胞粒中添加KGM培养基，调制细胞悬浮液。
把浮游在KGM培养基中的细胞悬浮液播种到涂敷有I型胶原的96孔微量板(法尔昆(フアルコン)公司制造)上，每个孔中播种3000个(0.2ml)，在室温下放置约20分钟直到细胞沉到底面。然后在37℃下，于5％CO2的保温箱内培养1天，得到所需要的人毛囊上皮培养细胞。B.调节试验培养基(1)调节添加有试验物质的培养基在KGM培养基中，添加试验物质和DMSO，并调节使其最终浓度分别达到1.0×10-6mol/L和0.1％。(2)调节对照培养基阴性对照在KGM培养基中，添加DMSO，并调节使其最终浓度达到0.1％。
阳性对照把胰岛素和氢化可的松溶解在DMSO中，并且把这些添加到KGM培养基中。胰岛素、氢化可的松、DMSO的最终浓度分别是5μg/ml、0.5μg/ml、0.1％。C.交换对象物质的培养基把上述A中的调制人毛囊上皮系培养细胞的96孔微量板中的KGM培养基与添加有试验物质的培养基和对照培养基(200μl/孔)交换后，在37℃、5％CO2下培养2天。D.测定细胞增殖添加相对于培养基量1/10的阿拉马蓝(アラマ-ブル-)(阿拉马外太空生物学(アラマ-バイオサイエンス)公司制造)，在37℃(5％CO2)下保温6小时。
保温后，用微量板读出器(マイクロプレ-トリ-ダ-)(巴依奥拉德(バイオレツド)公司制造)测定在体系的595nm和570nm处的吸光度和阿拉马蓝的还原率，按照下述计算式计算出添加试验物质培养基的细胞增殖度(A2)。
添加试验物质时的细胞增殖度(A2)＝(A1/N1)×100(％)A1添加试验物质培养基的阿拉马蓝还原率N1阴性对照的阿拉马蓝还原率而且还要按照下述计算式，由细胞增殖度计算出试验物质促进细胞增殖的指数。
试验物质的促进细胞增殖指标＝(A2-N2)/(P2-N2)A2添加试验试样时的细胞增殖度N2阴性对照的细胞增殖度P2阳性对照的细胞增殖度这时，阴性对照的细胞增殖促进指标为0，阳性对照的细胞促进增殖指标为1。
而且，N2，P2是在上述细胞增殖度的计算式中，把A1分别换算为N1，P1(阳性对照的阿拉马蓝的还原率)而计算出来的。E.结果表2试验物质 促进细胞增殖的指标化合物11.3化合物21.5化合物31.4化合物41.4化合物51.2化合物61.3化合物71.5化合物81.2化合物91.2如表2所示，在本发明化合物中，可以确认毛囊上皮系细胞的增殖活性，很明显，通过维持毛囊上皮系细胞的分裂增殖活性，具有维持和延长毛发生长期的作用。试验例3 通过细胞团块共存培养法进行生发诱导效果试验以在人的正常毛根外鞘细胞和正常毛乳头细胞共同存在的状态下，形成的细胞团块的呼吸量作为指标，评定诱导生发的效果。1.调节细胞人的正常毛乳头细胞(DP)把用头发经第一代培养得到的DP置于涂敷有I型胶原的75cm2培养烧瓶中，用添加10％FBS的DMEM培养基进行3次传代培养，用细胞冻结液(塞尔巴恩卡(セルバンカ-)II达依亚特隆(ダイヤトロン)制造)在液氮中冷冻保存。
人的正常毛根外鞘细胞(ORS)把用头发经第一代培养得到的ORS置于涂敷有I型胶原的75cm2的培养烧瓶中，用SMF培养基进行3次传代培养，用塞尔巴恩卡II在液氮中冷冻保存。2.培养细胞把冷冻保存的DP和ORS细胞解冻，用冰冷的SFM培养基洗净后，再使其分散在同种培养基中，采用血球计算板精密测定细胞密度，将各细胞密度准确调至5×104Cell/ml后，在冰冷下分别按等量进行混合。把混合的细胞悬浮SFM培养基以每孔80μl的量播种到96孔的微量板(斯米隆塞尔塔依特(スミロンセルタイト)斯弗埃洛伊德(スフエロイト)96U板)的各孔中，培养2天。播种时每孔中的细胞数，DB和ORS各自均为2000Cells，共计为4000Cells。3.添加被测物质在各孔中添加80μl的含有被测物质的William′s E(+)培养基[在William′s E培养基中添加10μg/mL的转铁蛋白、10μg％/mL的胰岛素、10ng/mL的钠亚硒酸盐的培养基]，再培养2天。
添加在各孔中的含有被测物质的William′s E(+)培养基，是把被测物质以10mM或100mM的浓度溶解在乙醇中，按0.2％的比例添加到William′s E(+)培养基中调制的。因此，各孔中的被测物质的最终浓度分别为10μM和100μM，乙醇的最终浓度为均为0.1％。
此外，添加含0.2％乙醇的William′s E(+)培养基80μl，用作阴性对照(乙醇的最终浓度为0.1％)。4.测定呼吸活性把阿拉马蓝、SFM培养基、William′s E(+)培养基按各自比例为2∶1∶1混合，加热至37℃后，向各孔中分别添加40μl，在37℃下使其反应6小时。反应结束后，从各孔中采取100μl的反应液，转移至萤光测定用的白色96孔板(Opaque Plate)中。
使用设定激发波长544nm；萤光波长590nm的萤光强度计(Labsystems FluoroskanII)测定各孔的萤光强度，减去未培养细胞的反应液(即，使用不含有细胞的SFM培养基进行同样处理的反应液)的萤光强度，把该值作为各条件下的呼吸量。由呼吸量，通过下述计算式求出相对呼吸量(％)。
相对呼吸量(％)＝[呼吸量(被测物质)]/[呼吸量(阴性对照)]×100把结果示于表3。
表3相对呼吸量(％)被测物质 10μM 100μM化合物1 138.9 157.0化合物2 108.5 122.3化合物3 106.5 107.5化合物4 126.8 133.6化合物5 124.4 130.5化合物6 101.0 102.0化合物7 122.4 129.0化合物8 105.6 111.9化合物9 129.7 132.2由表3可知，本发明化合物可使在人的DP和ORS共同存在状态下形成的细胞团块的呼吸量增加，由此体现出在成长期转移期的毛囊细胞的活性，表明具有诱导生发的效果。试验例4 毛干伸长的研究以下进一步研究关于本发明化合物的毛发伸长效果。1.培养人的毛囊器官在立体显微镜下从人的头皮上离析出生长期的毛囊，用“在Williams E培养基(基布科(Gibco)制造)中，添加青霉素、链霉素和二性霉素B的培养基”(以下称作(-)培养基)洗净后，测定其长度。
把在(-)培养基中再添加10ng/ml的氢化可的松，10μg/ml的胰岛素、10ng/ml的钠亚硒酸盐和10μg/ml的转铁蛋白的培养基(以下称作(+)培养基)，注入到24孔微量板的孔中(1ml/孔)，在该孔中，使前述毛囊沉淀，在5％CO2下，于37℃培养1夜(预培养)。
预培养后，再次测定各毛囊的长度，只选择预培养期间伸长在0.25mm以上的毛囊，把毛囊进行编组，每组9根，使其伸长程度均等。使用安装有上述微量反应板和测微计的倒置的显微镜，目视观察毛囊中毛干伸长的情况。2.试验物质的评定A.含有试验物质的培养基把试验物质的DMSO溶液添加到(-)培养基中，进行调制。试验物质、DMSO的最终浓度分别为1.0×10-5mol/L、0.1％。B.阴性对照培养基在(-)培养基中，只添加DMSO进行调制，使最终浓度达到0.1％。C.交换培养基及测定分别用含有试验物质的培养基或阴性对照培养基替换前述毛囊组的培养基，进一步在5％CO2下，于37℃培养5天。培养5天后，测定各毛囊的长度，比较其平均值。把比较结果示于表4。
表4试验物质平均毛干伸长(mm)化合物1 1.7化合物2 1.5化合物3 1.6化合物4 1.9化合物5 1.4化合物6 1.7化合物7 1.2化合物8 1.7化合物9 1.5阴性对照0.6该结果表明，本发明化合物可以促进毛囊中毛干的生长，作为毛囊器官能发挥保持平衡的延长毛干生长期的效果。试验例5毛发革兰氏(トリコゲタム)试验进一步作为养发剂的实际使用试验，进行了对于人的毛发革兰氏试验。1.调制试料溶液使用化合物1和化合物2作为试验物质。和试验例1一样，把各试验物质溶解在70％的乙醇溶液中，作为试样(试验物质浓度50nM)。2.试验方法在显微镜下观察各试料使用前和使用后拔除毛发的毛根情况，根据毛根的形态，计算处于休止期的毛根数量，通过其比例的增减情况比较养发作用。所谓休止期毛根是指停止生长的毛发的毛根，一般认为，与正常人相比，脱发人的该休止期毛根的比例较多。
具体作法是把各试料分别涂敷在10名被测男士的头皮上，1日2次，1次2ml，连续涂敷6个月，在涂敷之前以及涂敷6个月之后马上从每个被测者头上分别拔去100根毛发，研究休止期的毛根数。分别计算出使用后休止期毛根相对于使用前的比例降低20％以上、变化在±20％、或增加20％以上的被测人数的比例(％)，把结果列于表5。
表5试验物质 休止期的毛根比例减少20％以上变化±20％增加20％以上化合物1 70％30％ 0％化合物2 60％30％ 10％根据表5所示结果可以认为，即使在实际使用试验中，通过涂敷本发明化合物，处于休止期毛根的减少是很有效的，作为养发剂是有效的。
以下列举本发明的实施例，各实施例在上述试验例1所示的生发效果试验、试验例2所示的延长毛发生长期效果试验以及试验例4所示的毛发图试验中，均可得到有意义的效果。实施例1 O/W乳液型养发剂(A相)聚氧乙烯(60摩尔)加成固化蓖麻籽油2.0重量％甘油10.0化合物1 1.0二丙二醇10.01，3-丁二醇 5.0聚乙二醇15005.0(B相)异辛酸十六烷基酯 10.0三十碳烷 5.0凡士林 2.0对羟基苯甲酸丙酯 2.0(C相)羧乙烯基聚合物1％水溶液30.0六偏磷酸钠 0.03离子交换水 8.35(D相)苛性钾 0.12离子交换水 其余量(制法)在60℃下，分别把A相、B相加热溶解，混合，用均质混合器处理制作凝胶。接着，在其中加入溶解的C相，最后添加溶解的D相，用均质混合器进行乳化得到O/W乳液型养发剂。实施例2 脂膏状养发剂(A相)流动石蜡 5.0重量％十八醇十六醇混合物 5.5单硬脂酸甘油酯 3.0化合物23.0对羟基苯甲酸丙酯 0.3香料 0.1(B相)维生素E琥珀酸酯5.0甘油 8.0二丙二醇 20.0聚乙二醇4000 5.0十二烷基硫酸钠 0.1六偏磷酸钠 0.005离子交换水 45.095(制法)
把A相、B相分别加热溶解后混合，用均质混合器乳化得到脂膏状养发剂。
香料 适量(制法)把A相的各成分混合溶解，边搅拌边加入B相混合溶液，作成均质溶液，如此调制洗发液。
六偏磷酸钠0.005离子交换水其余量(制法)分别把A相、B相加热溶解混合，用均质混合器乳化得到脂膏状养发剂。实施例9 生发药水化合物8 10.0重量％薄荷(1，3-丁二醇溶液) 0.1N，N-二甲基-2-十二烷基胺氧化物1.0日柏醇1.0维生素B6 0.2维生素E纤维素 0.02醇 0.2当药浸膏 1.0水杨酸0.1玫瑰花(乙醇萃取液)0.5丙二醇2.0透明质酸钠0.01聚环氧乙烷(10摩尔)单硬脂酯2.075％乙醇 其余量(制法)顺序将上述各成分添加到75％的乙醇中，搅拌溶解得到生发药水。实施例10 生发药水化合物9 10.0重量％蜀葵根(乙醇萃取液)1.5薏苡仁(乙醇萃取液)1.5N，N-二甲基-2-十四烷基氧化胺 0.05日柏醇1.0维生素B6 0.2维生素E纤维素 0.02醇 0.2水杨酸0.1
葛根(乙醇萃取液) 0.5丙二醇0.01透明质酸钠0.01聚环氧乙烷(10摩尔)单硬脂酯2.070％乙醇 其余量(制法)顺序把上述各成分添加到70％的乙醇中，搅拌溶解得到生发药水。实施例11喷雾剂型养发剂(原液处方)化合物1 0.6重量％95％乙醇 50.0甘草亭酸 0.1蜀葵根(乙醇萃取液)0.05薄荷(乙醇萃取液) 0.05当药浸膏药0.1月桂基硫酸钠 0.1N，N-二羟甲基-2-癸基氧化胺0.2固化蓖麻籽油环氧乙烷(40摩尔)加成物0.5乳酸 适量乳酸钠适量香料 适量色素 适量纯水 其余量(充填处方)原液 50.0液化石油气50.0(制法)把原液处方溶解后，将其填充到罐中，组装阀门后，充气得到养发剂。
权利要求
1.一种养发剂，其特征是含有下述结构式(I)所示的化合物作为有效成分， (R1～R4中，有一个是C14-22烷基、C14-22烷氧基或C14-22酰氧基，其它分别是H、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基。式中，R1或R3中的一方为C14-22烷氧基、并且当R2、R4的任意一个为C1-3烷氧基时，R1或R3的另一方为H、C1-3烷基、或C1-3烷氧基。此外，当R1或R3的一方为C14-22酰氧基时，结构式(I)的化合物中，至少有一个C1-3的烷氧基。)
2.根据权利要求1所述的养发剂，其中，R1为C14-22烷基。
3.根据权利要求2所述的养发剂，其中，R1为十七烷基、R2为甲氧基、R3为OH。
4.根据权利要求2所述的养发剂，其中，R1为十七烷基、R2和R3为OH。
5.根据权利要求1所述的养发剂，其中，R1为C14-22酰氧基。
6.根据权利要求5所述的养发剂，其中，R1为十八烷酰氧基、R2为甲氧基、R3为OH。
7.根据权利要求1所述的养发剂，其中，R2为C14-22烷氧基。
8.根据权利要求7所述的养发剂，其中，R2为十六烷氧基、R1为甲氧基、R3为OH。
9.根据权利要求7所述的养发剂，其中，R2为十六烷氧基、R1和R3为OH。
10.根据权利要求1所述的养发剂，其中，R1为C14-22烷氧基。
11.根据权利要求10所述的养发剂，其中，R1为十六烷氧基、R2和R3为甲氧基。
12.根据权利要求10所述的养发剂，其中，R1为十六烷氧基、R2为OH、R3为甲氧基。
13.根据权利要求10所述的养发剂，其中，R1为十六烷氧基、R2为H、R3为OH。
14.根据权利要求1～13中任意一项所述的养发剂，其中，R4为H。
15.根据权利要求10所述的养发剂，其中，R1为十八烷氧基、R2和R4为甲基、R3为OH。
16.一种养发方法，其特征是把权利要求1～15中任意一项所述养发剂以有效量涂敷在哺乳动物的皮肤上。
17.根据权利要求16所述的养发方法，其中，哺乳动物的皮肤为人的头皮。
全文摘要
本发明提供一种可以发挥优异养发效果的养发剂。本发明养发剂的特征是含有结构式(I)所示化合物作为有效成分。(R
文档编号A61K8/34GK1449274SQ01814901
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月31日 优先权日2000年8月31日
发明者高桥唯仁, 中泽阳介, 荒井孝之, 真柄纲夫, 福西宏忠, 小林孝次, 田岛正裕, 岩渕德郎, 大野茂男, 半田宏 申请人:株式会社资生堂