专利名称：局部凝胶给药体系的制作方法
背景技术：
寻常痤疮是一种特征在于毛囊皮脂腺炎症的囊性疾病，例如黑头粉刺、丘疹、脓疱、囊肿和小结节。主要地作为一种青春期疾病(并且常常引起情绪苦恼)，痤疮是内生的并且是多种因素影响造成的。痤疮发展中的主要进行性因素包括小囊上皮的角化过度，皮脂生成增多和痤疮丙酸杆菌的增殖。这些因素首先导致小囊衬层的角化过度，包括角蛋白和皮脂以及脓疱性痤疮(P.痤疮)代谢的游离脂肪酸副产物的滞留，这可以造成炎性痤疮丘疹和脓疱。
虽然痤疮也可以受到外部和激素因素的影响，而研究集中在消除脓疱性痤疮，炎症的最常见病因。迄今为止，痤疮的发病机理还不完全清楚，并且目前还无法治愈这种疾病。许多系统性和局部药物，例如四环素，已经用来处理和控制痤疮。然而，没有一种可以完全成功。
痤疮治疗是“多药剂”的典型，因此主治医生同时采用多种方式进行治疗。过去的几十年中人们广泛并始终在探索改进的痤疮疗法。增效的化妆性质激励了适应者的依从性，局部药疗代替系统性药物可以减小毒性和副作用，并且新药物和制剂的采用代表着痤疮治疗前进的最前沿。
Fulton报导了局部抗生素红霉素在痤疮治疗中的首先使用(Fulton，J.E.Jr.和Pablo，G.痤疮的局部抗菌疗法.红霉素家族的研究.Arch.Dermatol.11083-86，1974)。这些有效剂的局部给药具有减小副作用的优点，特别是那些系统性药物作用引起的副作用，例如恶心、胃肠不适、腹泻和阴道酵母菌过度生长。
林可霉素抗生素已经应用在痤疮的局部治疗中(U.S.专利号3,969,516)。Upjohn Co.(现为Pharmacia & Upjohn)出售的林可霉素有Cleocin T溶液、凝胶、洗剂和纱布。Cleocin T凝胶是对Cleocin T溶液的改进，因为没有使用醇并且易于涂敷在面部皮肤上治疗痤疮。这种凝胶是基于carbomer 934，NF。
特应性皮炎是一种多基因病，它具有遗传缺陷(predelection)并受到外界因素的强烈影响。这种疾病会感染婴儿、儿童、青年和成年人并且在本质是变应性的。分布是对称的，典型地包括面部、颈部和弯曲区域。特应性皮炎是慢性、复发且通常瘙痒的。局部治疗经常包括局皮质类固醇类，例如地奈德、戊酸氢化可的松、氟轻松、曲安奈德、戊酸倍他米松、氢化可的松丁酸酯、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、双醋二氟松、丙酸氟替卡松、布地奈德等。
酒渣鼻是鼻子、面部和皮肤其它发红区域的一种慢性炎性疹。这种疾病在中年妇女中常见且特征在于红斑、丘疹、脓疱、毛细管扩张和皮脂腺增大。其病因学原因完全不清楚；然而血管舒缩不稳定性和绝经是易感因素。在炎性脓疱囊中常常可以发现生物毛囊脂螨，它在这种疾病中可能起作用。治疗包括局部使用甲硝唑和口服四环类抗生素。
本发明的另一方面是与一种容器结合的上述组合物，该容器精确施用一份所述的组合物用于对患者局部给药。
本发明的另一方面是与标签说明书结合的用于治疗皮肤病上述组合物。
本发明的再一方面是一种治疗人体对象中皮肤病的方法，该方法包括在患有所述皮肤病对象的皮肤的感染区域施用一定量且足够长时间的上述组合物以改善该皮肤病。
本发明的又一方面是一种制备本发明的组合物的方法，该方法通过将水与治疗有效量的适当化合物和所述聚合物和任选的水可溶混溶剂和防腐剂混合。如果需要洗剂，形成油相来与水相整合。
本发明的其它方面可以在进一步阅读本申请的说明书和权利要求书后更加清楚。具体内容本发明提供一种新的局部用凝胶或洗剂给药体系用于治疗皮肤病，特别是寻常痤疮。该体系的一个独特方面是使用了提供凝胶原料的聚合材料，其具有非常低的粘度但它在化妆学上优雅且有助于使可倾倒组合物易于流过滴管尖的给药过程。组合物本发明的一个方面是一种具有约3-约9的pH且粘度小于约15,000cP的用于治疗人体对象中的皮肤病的组合物。该组合物含有治疗有效量的至少一种治疗所述疾病的化合物、与治疗有效化合物相容的药学可接受的轻度交联聚丙烯酸聚合物、任选的水可溶混的溶剂、任选的防腐剂和水。该组合物可以含有活性化合物的溶液或混悬液。洗剂也包括用一种或多种表面活性剂乳化的药学可接受的油相。
所述的组合物可以有效治疗皮肤病,例如痤疮、酒渣鼻或炎性皮肤病如特应性皮炎。所述组合物将包括活性成份，其可以是单独一种化合物或是两种或多种化合物合用。所述的活性成份可以是抗生素、皮质类固醇、维生素A类、抗炎咪唑、非甾类抗炎药(NSAID)或组合物。
抗生素一般是指抑制有害微生物生长的药物。局部用抗生素的代表实例包括林可霉素，(例如克林霉素)，红霉素，米诺环素和四环素，以及它们的药学可接受盐、酯或前药。优选磷酸克林霉素。
″维生素A类″是与视黄酸有关的溶角质药物并且一般包括化学实体例如视黄醇及其酯，并且与天然衍生物及结构相关合成类似物密切有关。这包括，例如视黄醇、视黄醛、维生素A酸(全反式维生素A酸)、异维生素A酸、阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)等。其中，优选维生素A酸。
通常，局部用皮质类固醇是氢化可的松(也称作皮质醇)的结构修饰物且具有局部抗炎活性的化合物。代表实例包括″Goodman &Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，″第8版(McGraw-Hill，Inc.)(1993)第1575页表65-1中所述的那些。具体地，局部用皮质类固醇包括本申请‘技术背景”部分中提及的那些。优选的皮质类固醇，当用在单一的活性成份时，包括双醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索或布地奈德。当用在单一活性成分时首选丙酸卤倍他索。
非甾类抗炎药(NSAID)是当局部涂敷时通过抑制前列腺素合成或通过其它作用机理阻止炎症反应的化合物。在上文所述的Goodman和Gilman中可以发现代表性实例。代表性实例包括布洛芬、消炎痛、双氯芬酸和萘普生及其盐。优选双氯芬酸。
抗炎咪唑是阻止局部炎症反应的咪唑类化合物。甲硝唑是适合于本发明的代表性咪唑化合物。
在组合物的详述中，在此给出的数量范围是那些组合物产生功能结果的量。所以，这些的范围一般引入术语″约″来指出范围中的某种灵活性，即所给出下限和上限数量范围的±10％或更小。
如上所述，所述的活性成份可以单独存在或合用。例如，局部用抗生素，如磷酸克林霉素，可以与局部用皮质类固醇合用。当主要为在面部区域涂敷以治疗痤疮设计制剂时，优选将抗生素(例如磷酸克林霉素)与一种低效皮质类固醇合用，例如地奈德、戊酸氢化可的松、氟轻松、丁酸氢化可的松或曲安奈德。局部用抗生素也可以与维生素A类合用，例如磷酸克林霉素和维生素A酸或阿达帕林合用。
本发明的组合物应包括聚合材料，其应当以足够使组合物的粘度达到不超过约15,000cP，优选100-约12,000，和更优选约300-约10,000的水平的量存在。粘度是在室温(20-25℃)下用Brookfield粘度计模型DV-I+，#27锭子(spindle)以每分钟12转数(rpm)测定。如果测量的粘度小于4,000cP，应当用#21锭子代替#27。通过使粘度维持在约15,000cP以下，可以获得更多的吸引人的化妆特性并且通过改进的流动和倾倒性更加容易精确涂敷。
现已发现特别适用于本发明组合物中的聚合物是轻度交联聚丙烯酸聚合物，其购自B.F.Goodrich的商品名CARBOPOL。它们类属于丙烯酸聚合物类。CARBOPOL聚合物类是基于聚丙烯酸结构的亲水性聚合物。适用于本发明中的轻度交联聚合物包括CARBOPOL 910，941，971和981和CARBOPOL ETD 2050。
CARBOPOL 941或981对于本发明来说特别有价值，因为基于CARBOPOL 941或981的凝胶的粘度比其浓度低。这个特征是该聚合物结构在中和水体系中低水平的交联的结果。与此对照的是，具有高水平的交联的聚丙烯酸聚合物，例如CARBOPOL 980或974P，在同等的浓度下生成粘度较高的凝胶。
在pH7.5下CARBOPOL 941或981的0.5％溶液具有4,000-11,000cP的粘度测量(Brookfield粘度计在20rpm)，可与CARBOPOL 940或980的同等0.5％溶液的40,000-60,000cP的粘度测量比较(参见B.F.Goodrich Product Guide，Bulletin 2)。
轻度交联聚丙烯酸聚合物，例如CARBOPOL 941和981的这种低水平粘度特征为本发明的组合物提供两个优越性。与由高度交联聚合物制成的粘度相当的凝胶相比，由这些由轻度交联聚合物之一制成的凝胶可以提供更良好的肤感和光滑性。其次，低粘度凝胶可以通过滴管或滴注型分配器非常精确地给药，与之相比，稠凝胶的市售产品无法精确给药。
CARBOPOL 941 NF树脂和其共溶剂聚合替代品，CARBOPOL 981NF树脂，提供低粘度的永久乳剂和混悬剂。用这些树脂制成的凝胶具有优异的透明度。在离子体系中，它们可以比大多数其它CARBOPOL树脂性能优良并在溶剂体系中以低于1.5％的浓度下工作得更好。所述聚合物购自B.F.Goodrich Specialty Chemicals，9911Brecksville Road，Cleveland，OH 44414-3247。
CARBOPOL树脂是丙烯酸与聚链烯醚或二乙烯基二醇交联的聚合物。所述聚合物直径平均约0.2微米的初级微粒的絮凝粉末。该絮凝粉末附聚，通过Coulter计数器测定平均为2-7微米。一旦形成，这些附聚物无法再分解为初级微粒。
各初级微粒可以被看作是通过交联相互连接的聚合物链的网状结构。没有交联，初级微粒将是盘绕的但化学上没有键合的线性聚合物链的集合。它们在水中最多可以溶胀至其初始体积的1000倍(并且是其初始直径的10倍)形成凝胶，尤其是当暴露在大于约4-6的pH环境下时。由于这些聚合物的pKa是6.0±0.5，聚合物主链上的羧基电离，造成负电性微粒之间的排斥，其增加了所述聚合物的溶胀。此类的高度交联聚合物不能溶解在水中，而是通过形成均质分散体来形成凝胶。
粉末形式时CARBOPOL树脂的玻璃化转变温度是105℃(221°F)。然而，当该树脂与水接触时玻璃化转变温度急剧下降。所述聚合物链开始呈旋涡状且回旋的半径变得越来越大。肉眼观察，这种现象本身表现为溶胀。
本发明的含水组合物将任选地包含水可溶混的溶剂和防腐剂。如果需要应存在水可溶混的溶剂(即共溶剂)以协助溶解活性成份。所述共溶剂可以是单一组分或混合物。实例包括那些与水可混溶的溶剂，例如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400等。某些水可混溶的溶剂，例如甘油或丙二醇也可为所述组合物增加有益的保温性。药物进入皮肤的释放和渗透作用可以通过水可混溶共溶剂组合物来改进。
适用于所述组合物的防腐剂是协助保证组合物稳定和/或防止细菌生长的物质。因此，防腐剂可以是一种或多种抗氧剂、螯合剂、抗菌剂等。适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、在羟基苯甲酸丙酯、苄醇、山梨酸、imidurea、硫汞撒、没食子酸丙酯、BHA、BHT、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠等。另一种任选添加剂是香料。通常，它仅仅以痕量存在且对组合物的功能没有影响。
特别适合于痤疮治疗的一种优选的组合物应具有约3-9、优选约4-7、和首选约5-6的pH。因此，该组合物也根据需要含有pH调节剂，其水平是使pH调节至预期范围。此类试剂包括多种药学可接受的有机或无机碱，例如，氢氧化钠和tromethamine。pH选择应部分依赖于组合物所选活性成份的pH耐受限。实施例给出了某些化合物和适合组合物的pH值的指导。
本发明的另一方面是一种润肤剂实施方式，即，一种流体乳剂或洗剂。本发明的这个方面是一种组合物，该组合物具有借助于至少一种表面活性剂例如乳化剂分散在水中的内部油相。适当的表面活性剂是所属领域熟知的且包括阴离子和非离子试剂。这些描述在RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy，第19版，1卷251页。代表性表面活性剂包括多乙氧酯醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、十二烷基醚硫酸钠和月桂基醚(laureth)-10。油相组分包括那些所属领域常用的组分例如矿物油、矿脂、硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、硬脂酸、白蜡等。
下表给出具有活性成分的凝胶组合物的多种组分的可使用的和优选范围，其可以是一种化合物或者是两种或多种化合物的组合物。术语表面活性剂是指一种或多种表面活性剂，其包括湿润剂和乳化剂。
表A
*对于洗剂存在下表B给出适宜在实施本发明中使用的代表性活性成份的可使用的、优选和更优选浓度，无论是单用或合用。通过参考标准文献，所属领域普通技术人员很容易测定出准确用量，参见例如《PhysiciansDesk Reference》或上面所述的Goodman和Gilmann的描述。
表B
为了制备如表A中宽泛定义的本发明的乳剂(即，洗剂)形式，所述组合物中含有表面活性剂和油相组分。下表举例说明将组合物改进形成洗剂的方式。
表C
组合物的优选配方应不含有防腐剂或与市售的原料相比含有更低水平的防腐剂。这很重要，因为组合物中防腐剂的存在可以造成皮肤的刺激或变应性反应。减少组合物中的皮肤刺激性或变应性反应的可能性可以提供更良好的产品。对于含有磷酸克林霉素的组合物，主要的产品是Cleocin T凝胶。它是一种澄清的粘性凝胶，试验证明它不如本发明的由更加轻度交联聚合物制成的低粘物质那样更容易接受。通过将凝胶的粘度控制在低水平，可以使它精确地从透明塑料挤压瓶而不是软膏管中分配出来。优点有二个。一个优点是通过使用减小的孔嘴可以达到精确的剂量控制并改进上市产品。此外，试验证明低粘物质在化妆上更加优雅，因此可以带来更经常的使用。
在制备本发明的组合物时，采用制药学领域中的通用制剂技术。参见，例如，RemingtonThe Science和Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Company(1995)。具体制剂的制备可以参见实施例。
为了制备具有两种活性成份的凝胶，其中一种活性成份悬浮而另一种活性成份溶解，首先将不溶性活性成份加入到水可溶混的组分，或者一部分的含有表面活性剂的水中使其分散。单独地，将另一种活性成份和任何其它防腐剂组分溶解在纯水中。将胶凝剂分散在水溶液中同时适当搅拌。随后将第一活性成份的分散体加入到凝胶中并充分混合成掺混物。最后，加入pH调节剂调节pH至预定范围。当两种活性成份均溶解时凝胶的制备相似，但仅仅改变第一步。首先将具有较低水溶性的活性成份加入到溶剂、溶剂混合物或水中。混合至溶解。单独地，溶解其它活性成份和任意的防腐成份于纯水中，使胶凝剂分散在水溶液中同时适当搅拌。随后将第一活性成份的溶液加入到凝胶中并充分混合成掺混物。最后，加入中和剂调节pH至预定范围。
对于抗生素(例如磷酸克林霉素)与维生素A类(例如维生素A酸)的组合，有三种制剂途径可以适用于本发明的组合物1)水凝胶，由轻度交联丙烯酸聚合物胶凝剂生成，并且磷酸克林霉素被溶解而维生素A酸悬浮；2)水包油乳剂，其中磷酸克林霉素溶解在用轻度交联丙烯酸聚合物胶凝剂增稠的水中并且维生素A酸溶解在内部液体油相中；和3)由水和水可溶混的有机溶剂组成的溶液，其中磷酸克林霉素和维生素A酸均已溶解。
下列组合物是本发明所用组合物类型的代表。
当所述的组合物含有一种抗生素时，例如磷酸克林霉素，该组合物具有约4-7的pH并且含有；(a)约0.5％-2.0％w/w磷酸克林霉素，(b)约0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约15.0％-25.0％w/w的水可溶混的溶剂，(e)小于约0.2％w/w的防腐剂，和(g)适量加入(QSAD)至纯水至100％w/w。
优选该组合物具有约5-6的pH并含有(a)1.0-1.5％w/w磷酸克林霉素，(b)0.2％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)15.0％w/w丙二醇和5.0％w/w聚乙二醇400，(e)0.1-0.15％w/w对羟基苯甲酸甲酯，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
一种其中抗生素是磷酸克林霉素且维生素A类是维生素A酸的凝胶组合物可以含有
(a)(i)约0.5％-约2.0％w/w磷酸克林霉素，和(ii)约0.01％-约0.05％w/w维生素A酸；(b)约0.1％-约0.5％w/w的所述聚合物；(c)调节pH的碱；(d)约10％-约30％w/w的水可溶混溶剂；(e)小于约0.2％of防腐剂；和(g)适量加入至纯水100％w/w。
一种有效的磷酸克林霉素和维生素A酸的洗剂组合物将含有(a)(i)约0.5％-约2.0％w/w磷酸克林霉素和(ii)约0.01％-约0.05％w/w维生素A酸；(b)约0.1％-约0.5％w/w的所述聚合物；(c)调节pH的碱；(d)约5％-约30％w/w的水可溶混溶剂；(e)小于约0.2％的防腐剂；(f)油相与至少一种表面活性剂结合形成乳剂；和(g)适量加入至纯水至100％w/w。治疗本发明的另一方面是一种治疗人体中的皮肤病的方法，该方法包括将一种组合物以足以改善该疾病的量和时间施用到患有所述疾病的对象皮肤的感染区域，其中该组合物是本发明申请所述的组合物。优选地，所述的组合物在治疗期间每天给药1次。根据患者的改善情况，治疗可以在少于1周至2个月或更长时间内。改善的进程可以由患者或主治医生来监测。
可以用本发明的组合物治疗的皮肤病包括寻常痤疮、酒渣鼻和多种炎性病症，包括特应性皮炎。这些病症的讨论可以参见MerckManual。例如，寻常痤疮是一种感染毛囊和皮脂腺的炎性疾病。病灶常常位于面部，但颈部、胸部、背上部和肩也可以被感染。
对象皮肤的被感染区域可以是机体中存在皮肤的任何部位。组合物的足以改善皮肤病的用量和给药时间将取决于对象和皮肤病症。通常，从挤压瓶的滴管嘴或眼药滴管挤出足够量到被感染区域并且轻轻涂抹到皮肤内。经常地，需要不超过数滴来涂敷在被感染区域。制造的制品本发明的另一方面是制造的制品，其包括存在于适当容器、优选滴管瓶内的上述治疗皮肤病的组合物，以及标签说明书。滴管瓶可以由任何材料制成，例如玻璃、刚性塑料或变形塑料。其它给药装置是眼药滴管，或具有适当小孔尺寸的管，例如外展尖管。
本发明的组合物可以被，例如，填充和包装到塑料挤压瓶(即，42g)。适当组合物包装的密封容器体系如表D所述。
表D
标签说明书可以是小册子、贴在或与制造的制品的包装有关的标签的形式。
标签说明书指出将足以改善皮肤病的量和时间的本发明组合物给药至患有皮肤病的对象皮肤的被感染区域。印刷的标签说明书在功能上涉及本发明范围内的组合物，因此标签说明书描述治疗皮肤病的治疗方法。标签说明书是本发明的一个重要方面，其中在组合物被批准用于任何特定用途之前，必须由美国食品和药物管理局批准上市(FDA)。该过程的一部分包括提供最终与药物组合物一起销售的标签。而标签应包括对组合物的定义和此类其它的条款，例如临床药理学、作用的剂量、耐药性、药代动力学、吸收作用、生物利用度、禁忌症和用途。因此，组合物与带有适当治疗说明书的滴管瓶的结合对于药物一旦上市的适当使用来说至关重要。这样的治疗说明书应按照上文所述的治疗方法描述其使用。
经过一般性地描述本发明，通过参考某些具体实施例可以更好地理解本发明，在此涉及的实施例的目的仅仅是举例说明而不是限定本发明或其任何实施方式，除非这样指出。
在下列实施例中，粘度是在室温(20-25℃)下、用Brookfield粘度计型号DV-I+，#27锭子在每分钟12转数(rpm)下测定的。如果测定的粘度小于4,000cP，应当用#21锭子代替#27。
实施例表I
这种组合物的粘度是约1,000cP。
a.称量约90％的纯水到不锈钢锅中。加入丙二醇和聚乙二醇400。用桨式混合器搅拌。
b.室温下将羟基苯甲酸甲酯加入到步骤a)中同时连续搅拌。混合直至溶解。
c.在连续混合的同时，将磷酸克林霉素加入到步骤b)。混合直至溶解。
d.在连续混合的同时，将CARBOPOL981或941缓慢加入到步骤c)，防止聚集。室温下剧烈混合直至得到均匀并且无结块的分散体。
e.在混合的同时，加入足够的10％氢氧化钠溶液，使pH达到5.3-5.7。混合直至均匀。
f.加入余量的水达到100％并且混合直至均匀。
本实施例提供临床数据证明，本发明的组合物与已知市售组合物相比具有优越性。
在寻常痤疮中进行多中心调查-盲法临床试验来比较本发明的组合物(参见实施例I)每天一次Clindagel和每天2次(按照制造商说明)Cleocin-T凝胶(参见实施例II)。三百二十四名患者，半数一组，治疗长达12周。调查者是″盲目的″，在评估患者痤疮的状况前她/他不知道患者使用的是何种治疗。
评估包括炎性病灶计数，总病灶数，医生的综合评价和有关的皮肤副作用。丘疹和脓疱是考虑的炎性病灶。总的痤疮损害除炎性病灶以外包括开放和闭合的黑头粉刺。医生的综合严重性评价基于9个等级。在研究结束时(12周或最后评估)，得出结论每天使用一次的Clindagel凝胶等同于每天使用2次Cleocin-T的有效性，而且Clindagel具有明显减小的副作用。有关病灶计数的数据概括在表III中。表III终点时痤疮病灶的改善每天一次ClindagelTM对每天2次Cleocin-T凝胶
医生的综合评价概括在表IV中。表IV在9点医生综合严重性评价中终点时自基线具有两类改善的患者数量的概况
每天1次ClindagelTM和每天2次Cleocin-T的皮肤副作用的频率列于表V中。表V比较每天1次ClindagelTM和每天2次Cleocin-T的副作用的频率的概括结果。
实施例IV本实施例提供使用者优选试验的结果(用赋形剂，无活性成份)，该试验包括实施例I(含CARBOPOL981)的本发明组合物和市售的实施例II的组合物(含carbomer 934 P)。表VI提供制剂组合物。
在10名正常对象患者群中利用半个面部、成对的并且对称设计进行本研究以评估功能和化妆性质。表VI
试验制品(凝胶赋形剂)通过盲法识别码来鉴定，由此防止试验对象了解所涂敷试验制品的特性。各试验对包括试验制品L对R，其是指分别在面部的左侧和右侧使用。指定L和R的试验制品可以改变从而使各试验制品在R和L试验位置并通过涂敷顺序被随机评估。
所述的对象在性别上平衡。该群体的平均年龄是34岁，年龄范围在25-44岁之间。
在涂敷期间和之后评价下列性质铺展性，涂敷时的感觉/纹理，涂敷的容易性，将凝胶摩擦进入到皮肤内的性能，皮肤的干燥时间，涂敷后的肤感，总的化妆优选性和产品的可用性。在1-6的等级上对各种凝胶进行功能和化妆性质的评估，结果1人不可接受并且6人是优秀。
在优选已知试验制品之一的9名对象中，67％优选Clindagel赋形剂而不是Cleocin-T赋形剂。优选Clindagel而不是Cleocin-T的程度在100％的被试验者中评判为″中等″至″很好″。数据列于表VII中。
表VII对象的赋形剂优选
P＝优选NP＝不优选F＝女性M＝男性在4种具体性质中对于Clindagel赋形剂的评分明显高于对Cleocin-T凝胶赋形剂的评分，而在两种性质上没有明显差异(表VIII)。在6个性质种类的3个中Clindagel赋形剂被评为″非常好″而在其余3个中被评为″良好″。Cleocin-T凝胶赋形剂在1个性质种类中被评为″非常好″，在4种中评为″良好″并且在1种中评为″一般″。表VIIClindagel赋形剂和Cleocin-T凝胶赋形剂的高分的频率
40％的试验对象独立地评论道Clindagel赋形剂在涂敷时″松软″或″水分过多″。这也反映在″涂敷的容易性″性质中，其中Cleocin-T具有较高的评分。50％的试验对象独立地评论道，当涂敷Cleocin-T赋形剂后其面部感觉″粘腻″。80％的试验对象指出他们将用Clindagel赋形剂作为面部医药产品。只有30％的试验对象指出他们将使用Cleocin-T赋形剂作为面部医药产品。
评估的货架期是由拟合可获得数据的最小二乘方附近的95％置信区间计算出来。设计的货架期是药物效价达到标签所称的90％时的时间(USP允许)。统计学分析所用的软件称作″SLIMStat+″并由Metrics，Inc.(P.0.Box 4035，Greenville，N.C.27836，电话为252-752-3800)出售。表IXClindagelTM，1％中克林霉素效价的室温稳定性评价
实施例VI磷酸克林霉素-维生素A酸联合组合物部分1本实施例的这个部分描述了本发明的两种凝胶组合物，其中活性成份是磷酸克林霉素和维生素A酸。
按照本发明制备两种含有磷酸克林霉素和维生素A酸的组合的可倾倒凝胶组合物。在制剂A中，该凝胶具有约5.5的pH和约6100cP的粘度。在制剂B中，该凝胶具有约4.7的pH和约6,000cP的粘度。参见表X中的定量配方。本实施例举例说明本发明在制备物理和化学上稳定的凝胶制剂中的实用性。表X两种组合的磷酸克林霉素/维生素A酸凝胶制剂的定量组合物
制备方法制剂Aa.混合丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80。加入维生素A酸并搅拌溶解。
b.在独立容器中将乙二胺四乙酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯和丁基化羟基苯甲醚溶解在纯水中。
c.将磷酸克林霉素加入到步骤b的水溶液中并搅拌溶解。
d.使CARBOPOL 981分散到水溶液并且高速搅拌。
e.将维生素A酸药物相加入到含水CARBOPOL分散体中并且搅拌，随后加入tromethamine且混合形成均匀凝胶。
制剂B的制备方法a.混合甘油和多乙氧基醚80。加入维生素A酸并搅拌至湿润和分散。
b.在一个独立容器中将没食子酸丙酯、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯和丁基化羟基苯甲醚溶解在纯水中。
c.将磷酸克林霉素加入到步骤b的水溶液中并搅拌溶解。
d.使CARBOPOL 981分散到水溶液并且高速搅拌。
e.将维生素A酸药物相加入到含水CARBOPOL分散体中并且搅拌，随后加入tromethamine并混合形成均匀凝胶。
部分2本实施例的这个部分描述了两种对制剂A和B的少许改进的附加组合物，其中改变或调整了防腐剂。配方如下所述。C类似于A，并且D类似于B。
表XI
在制备制剂C中，制剂A中的0.1％对羟基苯甲酸甲酯防腐剂被1.0％苄醇代替。在制剂D中，加入0.03％对羟基苯甲酸丙酯作为附加的防腐剂(因为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合有时是更好的防腐剂体系)。制备的方法·制剂C的制备类似于制剂A，但除在步骤″b″省略掉对羟基苯甲酸甲酯，并且苄醇是在步骤″a″中加入。
·制剂D的制备类似于制剂B；对羟基苯甲酸丙酯应当在步骤″b″中加入。
制剂C凝胶具有约5.5的pH和约9000cP的粘度。制剂D凝胶具有约4.6的pH和约4100cP的粘度。
已知维生素A酸相对不稳定，所以，在12周加速稳定性研究中评价这些组合制剂的化学稳定性。将凝胶包装在安瓿玻璃瓶内，各瓶8克，并且储藏在40℃下。使用用于维生素A酸霜剂(USP 24，1684页)的方法在初始和第2、4和12周进行高效液体色谱测定。发现两种组合物在这种加速试验中保持其效价。表XlI概括了化学稳定性结果。
表XlI实施例VI的制剂A和B中的维生素A酸效价的加速温度(40℃)稳定性评价
实施例VIII联合凝胶制剂的组合物本实施例教导如何改进实施例II的已知市售组合物使之含有维生素A酸。
通过用刮铲将维生素A酸粉末和没食子酸丙酯(抗氧剂以延缓维生素A酸的氧化损失)刮到CleocinT凝胶(实施例II)中来制得维生素A酸0.025％和克林霉素1％的联合凝胶制剂。定量配方如表XIII所示。
表XIII
将维生素A酸和没食子酸丙酯精确称重，置于玻片上，并且用刮铲掺混在CleocinT凝胶中。在刮铲过程中，保护产品避光。所得产物是光滑的、透明的浅黄色凝胶，具有5.7的pH和约20,000的cP的粘度。
4周内在5℃、40℃和50℃下评价。实施例VI，制剂A和实施例VIII的物理稳定性。稳定性评估基于在初始、2周和4周时描述的细致物理检查。研究结束时，进行显微镜检查来检测维生素A酸的沉淀和结晶生长。下面所概括的数据(表XIV)表明，改进的市售制剂CleocinT凝胶与本发明的组合物实施例VI(制剂A)相比在物理上不稳定。
表XIV
实施例X本实施例提供一种本发明的洗剂组合物，其中含有两种活性成份一种抗生素，即磷酸克林霉素，和一种维生素A类，即维生素A酸。这种洗剂的组分如表XIV所示。
表XIV
这种组合物的粘度是约7,000cP。
制备方法a.混合丙二醇和纯水。加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、柠檬酸和乙二胺四乙酸二钠并搅拌溶解。
b.将磷酸克林霉素加入到步骤″a″并搅拌溶解。
c.将Carpobol 981加入到步骤″b″并搅拌形成均匀分散体。
d.使步骤″c″水相升温至60℃-70℃。
e.混合硬脂醇、PEG 40硬脂酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯，和丁基化羟基甲苯并且升温至60℃-70℃融化。
f.将维生素A酸加入到己二酸二异丙酯并搅拌溶解。
g.在高速搅拌下，依次将步骤″e″油相和步骤″f″药物相加入到步骤″d″水相并充分混合。
h.冷却该乳剂同时连续搅拌。
i.加入tromethamine溶液并搅拌形成均匀乳剂。冷却至室温同时连续搅拌。
表XV
这种组合物的粘度是约6200cP。
a.室温下用桨式混合器将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇。
b.称量制剂重量的70％的纯水并缓慢加入到步骤″a″的溶液内同时用桨式混合器混合。
c.在连续混合的同时，将CARBOPOL981缓慢加入步骤″b″。在室温下混合直到生成光滑和均匀的分散体。
d.向制剂重量的10％的水中加入多库脂钠并混合直至完全溶解。为了促进溶解，可以将该混合物升温至40-50℃，并且随后当溶解完全时冷却至室温。
e.用桨式混合器或者优选用旋筒-定子型的均化器将微粉化的丙酸卤倍他索分散在步骤″d″中。
f.用桨式混合物将步骤″e″加入到步骤″c″至药物原料均匀分散。
g.将tromethamine溶解在是其重量10倍的纯水中。搅拌的同时，用tromethamine溶液调节pH并且增稠该凝胶。连续增量加入直至pH达到约6.5。
h.加入水达到100％的批量大小并且用桨式混合器混合直至均匀。
表XVI
这种组合物的粘度是约4700cP。
a.称量制剂重量的90％的纯水、甲硝唑、甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯加入到合适的不锈钢容器内。室温下剧烈混合直至全部组分溶解。桨式混合器特别适用。
b.在连续混合的同时，缓慢加入CARBOPOL。混合直至得到无结块分散体。
c.将trolamine与等份的纯水混合。使用这种溶液调节pH至约8同时增量加入并混合。
d.加入余量的纯水达到100％并且混合生成均匀凝胶。
表XVII
这种组合物的粘度是约4200cP。
a.室温下用桨式混合器将苄醇、甘油和丙二醇混合在一起。
b.称量制剂重量的70％的纯水并缓慢加入到步骤″a″的溶液内同时用桨式混合器混合。
c.在连续混合的同时，将CARBOPOL981缓慢加入到步骤″b.″。室温下混合直到生成光滑和均匀分散体。
d.向该制剂重量的2-5％的水中加入辛苯昔醇9并混合直到完全溶解。
e.用桨式混合器或均化器使萘普生分散在步骤″d″。
f.用桨式混合器将步骤″e″加入到步骤″c″至使药物原料均匀分散。
g.混合的同时，用氢氧化钠溶液调节pH。连续增量加入直到pH达到3.0-3.5。
h.加入水至100％的批量大小并用桨式混合器混合直至均匀。
表XVIII
这种组合物的粘度是约1,000cP。
a.称量约90％的纯水到不锈钢锅中。加入聚乙二醇400。用桨式混合器搅拌。
b.室温下将羟基苯甲酸甲酯加入到步骤a)中同时连续搅拌。混合直至溶解。
c.在连续混合的同时，将磷酸克林霉素加入到步骤b)。混合直至溶解。
d.在连续混合的同时，将CARBOPOL981或941缓慢加入到步骤c)，防止聚集。室温下剧烈混合直至得到均匀并且无结块的分散体。
e.在混合的同时，加入足够的10％氢氧化钠溶液，使pH达到5.3-5.7。混合直至均匀。
f.加入余量的水达到100％并且混合直至均匀。
表XIX
这种组合物的粘度是约6200cP。
a.室温下用桨式混合器将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇中。
b.称量制剂重量的70％的纯水并缓慢加入到步骤″a″的溶液内同时用桨式混合器混合。
c.在连续混合的同时，将CARBOPOL981缓慢加入步骤″b″。在室温下混合直到生成光滑和均匀的分散体。
d.向制剂重量的10％的水中加入多库脂钠并混合直至完全溶解。为了促进溶解，可以将该混合物升温至40-50℃，并且随后当溶解完全时冷却至室温。
e.用桨式混合器或者优选用旋筒-定子型的均化器将微粉化的地萘德分散在步骤″d″中。
f.用桨式混合物将步骤″e″加入到步骤″c″至药物原料均匀分散。
g.将tromethamine溶解在是其重量10倍的纯水中。搅拌的同时，用tromethamine溶液调节pH并且增稠该凝胶。连续增量加入直至pH达到约5.5。
h.加入水达到100％的批量大小并且用桨式混合器混合直至均匀。
所有在本说明书中提及的文献和专利申请在此以相同的程度引入作为参考，即使各个文献和专利申请具体和分别指出被引入作为参考。
本发明现被进行了全面地描述，对于所属领域普通技术人员来说显而易见的是在不脱离下面权利要求书的实质和范围下可以进行多种变化和改进。
权利要求
1.用于治疗人体对象中的皮肤病具有约3-约9的pH且粘度小于约15,000cP的组合物，该组合物基本上具有下列组成(a)治疗有效量的至少一种治疗所述疾病的化合物，(b)与所述混合物相容的药学可接受的、轻度交联聚丙烯酸聚合物，(c)调节pH的药学可接受的碱，(d)任选地水可溶混的溶剂，(e)任选地防腐剂，(f)任选地至少一种表面活性剂，其单独或与油相结合，以及(g)水。
2.权利要求1的组合物，其中所述化合物是抗生素、咪唑、维生素A类、皮质类固醇，或非甾类抗炎药(NSAID)。
3.权利要求2的组合物，其中所述化合物是单用或与皮质类固醇或维生素A类合用的抗生素。
4.权利要求3的组合物，其中所述的化合物是抗生素单用。
5.权利要求4的组合物，其中所述的抗生素是磷酸克林霉素。
6.权利要求5的具有约4.0-7.0的pH的组合物，该组合物基本上具有下列组成(a)约0.5％-2.0％w/w磷酸克林霉素，(b)约0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约15.0％-25.0％w/w的水可溶混的溶剂，(e)小于约0.2％w/w的防腐剂，和(f)适量加入至纯水至100％w/w。
7.权利要求6的组合物，其中部分(d)的水可溶混的溶剂是以约3.0％-10.0％w/w的量存在。
8.权利要求6的具有约5.0-6.0的pH的组合物，该组合物基本上具有下列组成(a)约1.0-1.5％w/w磷酸克林霉素，(b)约0.2％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约5.0％w/w聚乙二醇400，(e)约0.1-0.15％w/w对羟基苯甲酸甲酯，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
9.权利要求6的具有约5.0-6.0的pH的组合物，该组合物基本上具有下列组成(a)约1.0-1.5％w/w磷酸克林霉素，(b)约0.2％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约5.0％w/w聚乙二醇400，(e)约0.1-0.15％w/w对羟基苯甲酸甲酯，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
10.权利要求3的组合物，其中所述的抗生素与皮质类固醇组合，该抗生素是磷酸克林霉素，并且所述的皮质类固醇是地奈德、戊酸氢化可的松、氟轻松、丁酸氢化可的松或曲安奈德。
11.权利要求3的组合物，其中抗生素与维生素A类组合，该抗生素是磷酸克林霉素，并且该维生素A类是维生素A酸。
12.权利要求11的具有约4-7的pH的组合物，该组合物是一种基本上具有下列组成的凝胶(a)(i)约0.5％-约2.0％w/w磷酸克林霉素，和(ii)约0.01％-约0.05％w/w维生素A酸；(b)约0.1％-约0.5％w/w的所述聚合物；(c)调节pH的碱；(d)约10％-约30％w/w的水可溶混溶剂；(e)小于约0.2％的防腐剂；和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
13.权利要求11的具有约5-6的pH的组合物，该组合物是一种基本上具有下列组成的洗剂(a)(i)约0.5％-约2.0％w/w磷酸克林霉素，和(ii)约0.01％-约0.05％w/w维生素A酸；(b)约0.1％-约0.5％w/w的所述聚合物；(c)调节pH的碱；(d)约5％-约30％w/w的水可溶混溶剂；(e)小于约0.2％的防腐剂；和(f)与至少一种表面活性剂组合的油相形成乳剂；和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
14.权利要求1的组合物，其中所述的化合物是非甾类抗炎药。
15.权利要求14的组合物，其中所述的化合物萘普生或双氯芬酸或其药学可接受盐。
16.权利要求2的组合物，具有皮质类固醇作为唯一的活性成份。
17.权利要求16的组合物，其中所述的皮质类固醇是双醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索或布地奈德。
18.权利要求17的组合物，其中所述的皮质类固醇是丙酸卤倍他索。
19.权利要求17的组合物，其中所述的皮质类固醇是地奈德。
20.权利要求19的具有约4.0-7.0的pH的组合物，该组合物基本上具有下列组成(a)约0.01-0.1％w/w地奈德，(b)约0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(d)约3.0％-10％w/w的水可溶混溶剂，(e)小于约0.25％w/w的防腐剂，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
21.权利要求19的具有约5.0-6.0的pH的组合物，该组合物基本上具有下列组成(a)约0.025-0.05％w/w地奈德，(b)约0.3％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约5％w/w丙二醇，(e)约0.2-0.25％w/w对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
22.权利要求1的组合物与将部分的局部施用的组合物精确给药至患者的容器的组合。
23.权利要求22的组合物与在治疗皮肤病中使用的标签说明书的组合。
24.治疗人体对象的皮肤病的方法，该方法包括将pH约3-约9且粘度小于约15,000cP的组合物以足以改善该皮肤病的量和时间局部给药至患有所述疾病的对象皮肤的被感染区域，其中所述组合物基本上具有下列组成(a)治疗有效量的至少一种治疗所述疾病的化合物，(b)与所述药物活性物质相容的药学可接受的、轻度交联聚丙烯酸聚合物，(c)调节pH的药学可接受的碱，(d)任选地水可溶混的溶剂，(e)任选地防腐剂，和(f)任选地与表面活性剂组合的油相，以及(g)水。
25.制备pH约3-约9且粘度小于约15,000cP的用于治疗人体对象中皮肤病的组合物的方法，该方法包括(a)将治疗有效量的至少一种有效治疗所述皮肤病的化合物和与该化合物相容的药学可接受的、轻度交联聚丙烯酸聚合物混合，(b)调节pH至约3-9，和(c)任选地将水可溶混溶剂、防腐剂和至少一种单独或与油相组分结合的表面活性剂混合形成组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述的化合物是抗生素、咪唑、维生素A类、皮质类固醇或非甾类抗炎药(NSAID)。
27.权利要求26的方法，其中所述化合物是单用或与皮质类固醇或维生素A类合用的抗生素。
28.权利要求27的方法，其中所述的化合物是抗生素单用。
29.权利要求28的方法，其中所述的抗生素是磷酸克林霉素。
30.权利要求29的方法，其中该组合物具有约4.0-7.0的pH，该组合物基本上具有下列组成(a)约0.5％-2.0％w/w磷酸克林霉素，(b)约0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约15.0％-25.0％w/w的水可溶混的溶剂，(e)小于约0.2％w/w的防腐剂，和(f)适量加入至纯水至100％w/w。
31.权利要求30的方法，其中部分(d)的水可溶混的溶剂是以约3.0％-10.0％w/w的量存在。
32.权利要求30的方法，其中的组合物具有约5-6的pH，该组合物基本上具有下列组成(a)约1.0-1.5％w/w磷酸克林霉素，(b)约0.2％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)15.0％w/w丙二醇和5.0％w/w聚乙二醇400，(e)约0.1-0.15％w/w对羟基苯甲酸甲酯，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
33.权利要求6的方法，其中的组合物具有约5.0-6.0的pH，该组合物基本上具有下列组成(a)约1.0-1.5％w/w磷酸克林霉素，(b)约0.2％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约5.0％w/w聚乙二醇400，(e)约0.1-0.15％w/w对羟基苯甲酸甲酯，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
34.权利要求27的方法，其中所述的抗生素与皮质类固醇组合，该抗生素是磷酸克林霉素，并且所述的皮质类固醇是地奈德、戊酸氢化可的松、氟轻松、丁酸氢化可的松或曲安奈德。
35.权利要求27的方法，其中抗生素与维生素A类组合，该抗生素是磷酸克林霉素，并且该维生素A类是维生素A酸。
36.权利要求35的方法，其中该组合物具有约4-7的pH并且基本上具有下列组成的凝胶(a)(i)约0.5％-约2.0％w/w磷酸克林霉素，和(ii)约0.01％-约0.05％w/w维生素A酸；(b)约0.1％-约0.5％w/w的所述聚合物；(c)调节pH的碱；(d)约10％-约30％w/w的水可溶混溶剂；(e)小于约0.2％的防腐剂；和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
37.权利要求35的方法，其中该组合物为具有约5-6的pH的洗液，并且基本上具有下列组成(a)(i)约0.5％-约2.0％w/w磷酸克林霉素，和(ii)约0.01％-约0.05％w/w维生素A酸；(b)约0.1％-约0.5％w/w的所述聚合物；(c)调节pH的碱；(d)约5％-约30％w/w的水可溶混溶剂；(e)小于约0.2％的防腐剂；和(f)与至少一种表面活性剂组合的油相形成乳剂；和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
38.权利要求26的方法，其中所述的化合物是NSAID。
39.权利要求38的方法，其中所述的化合物萘普生或双氯芬酸或其药学可接受盐。
40.权利要求26的方法，其中的组合物具有皮质类固醇作为唯一的活性剂。
41.权利要求40的方法，其中所述的皮质类固醇是双醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索或布地奈德。
42.权利要求41的方法，其中所述的皮质类固醇是丙酸卤倍他索。
43.权利要求41的方法，其中所述的皮质类固醇是地奈德。
44.权利要求43的方法，其中的组合物具有约4.0-7.0的pH并且基本上具有下列组成(a)约0.01-0.1％w/w地奈德，(b)约0.1％-0.4％w/w的所述聚合物，(d)约3.0％-10％w/w的水可溶混溶剂，(e)小于约0.25％w/w的防腐剂，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
45.权利要求43的方法，其中该组合物具有约5.0-6.0的pH并且基本上具有下列组成(a)约0.025-0.05％w/w地奈德，(b)约0.3％w/w的所述聚合物，(c)调节pH的碱，(d)约5％w/w丙二醇，(e)约0.2-0.25％w/w对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，和(g)适量加入至纯水至100％w/w。
46.权利要求25的方法，该方法进一步包括将组合物置于容器内，液滴可以从该容器精确滴出给药用于局部给药至患者。
47.权利要求46的方法，该方法进一步包括将该容器与标签说明书结合用于治疗皮肤病。
全文摘要
本发明提供一种pH约3－约9且粘度小于约15,000cP的用于治疗人体对象中皮肤病的组合物。该组合物基本上具有下列组成(a)治疗有效量的至少一种治疗所述疾病的化合物，(b)与所述混合物相容的药学可接受的、轻度交联聚丙烯酸聚合物，(c)任选地水可溶混的溶剂，(d)任选地防腐剂，(e)任选地油相成份和合适的表面活性剂和(f)水。该组合物可以有效治疗炎性皮肤病、痤疮和酒渣鼻。该低粘度组合物当与将组合物以滴剂给药的容器组合时具有更加精确给药的优点。
文档编号A61P17/02GK1460013SQ01815065
公开日2003年12月3日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月3日
发明者G·J·道, R·W·拉斯鲁普, D·A·道 申请人:陶氏药物科学公司