专利名称：一种缓解或治疗孕妇恶心、呕吐及营养的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及维生素B6和抗恶心药物。
上述的药物的微丸胶囊的四种成份可以制成A、B、C、D四种微丸，微丸A包含维生素B6，微丸B包含碳酸钙，微丸C包含叶酸，微丸D包含维生素B12。
上述的药物的四种成份可以制成A、B、E三种微丸，微丸A包含维生素B6，微丸B包含碳酸钙，微丸E包含维生素B12和叶酸。
上述的药物的四种成份可以制成A、F二种微丸，微丸A包含维生素B6，微丸F包含碳酸钙、维生素B12和叶酸，其中碳酸钙与叶酸之间用隔离层隔离。
上述的药物中含有维生素B6的微丸可以制成缓释微丸。
上述的药物中的不同的微丸采用空白丸芯外包衣的方法以调节粒径，以达到不同微丸的粒径相似，便于不同的微丸之间混合均匀。
本发明的药物的每天剂量每55公斤人体重服用维生素B6为20～125mg；叶酸为0.01～3mg；维生素B12为10～15mg；碳酸钙为100～550mg。
本发明的药物有下述特点1、在发明的药物中维生素B6被设计为缓释，主要是考虑到非缓释片一日要服用三次，患者容易忘记服药，并且血药浓度波动大，从理论上讲，缓释制剂，一日只需服药一次。由于是在清晨服用，患者容易按时服用，同时能保持相对平稳的血药浓度。
本发明在研制过程中进行了一系列的实验研究，首先对长效制剂的种类进行选择，最终确定了缓释微丸这种长效制剂，主要是因为a、安全系数高一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果将比较严重；b、不必担心因片剂太大而带来吞咽困难等问题，不必担心因片剂被咀嚼而失去缓释效果；c、胶囊可以打开和流质一起服用，并且仍能保持缓释效果。
本药物将维生素B12、叶酸、碳酸钙设计为速释微丸。
2、从制剂角度来看在本药物中量最小的维生素B12含量与量最大的碳酸钙含量相差约4万倍，其他如与维生素B6相差约6000倍，与叶酸相差约80倍。维生素B12因其量少，很难在工艺中控制其含量，目前的分析方法仅将维生素B12列为鉴别项，而无法保证其含量，在大生产中易导致批次之间差异大，而使临床效果个体差异变大。
从临床效果来看孕妇常见的巨幼红细胞性贫血即是由于缺乏维生素B12或(和)叶酸所致，因此，对于妊娠期的巨幼红细胞性贫血主要采用维生素B12治疗，辅以叶酸。
本发明将维生素B12、叶酸制成一种微丸，将两种主药混合均匀后制成微丸，不仅可保证叶酸的含量，还可间接的保证维生素B12的含量，保证大生产中批次间的维生素B12的含量基本上无差异。
3、本发明的药物叶酸和碳酸钙两者不直接接触，避免了两者之间的相互作用，保证了药效。本发明的药物在(25±2)℃，相对湿度(60±10)％的环境下，放置12个月，叶酸和碳酸钙的含量基本不变。
本发明的药物不仅对孕妇恶心、呕吐有缓解或治疗作用，而且对于运动疾病如晕车、晕船，过敏反应，消化不良，由于精神压力紧张以及化疗所引起的恶心、呕吐都有一定的疗效。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐溶液(取磷酸二氢钾7.39g与氢氧化钾0.43g，加水稀释至1000ml，边搅拌边加三乙胺6ml，用50％磷酸溶液调节pH值至6.3±0.1)-甲醇(88∶12)为流动相，检测波长为280nm。
2)测定法取本品20粒内容物，精密称定，研细，精密称取适量，置200ml容量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)适量，超声使溶解，冷却，加磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取20ul注入液相色谱仪，另精密称取经水分测定的叶酸对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)定量稀释制成每1ml中含叶酸2ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。2、碳酸钙测定方法精密称取叶酸含量项下的细粉适量，置100ml量瓶中，加少量水润湿，加稀盐酸5ml使碳酸钙完全溶解，加水稀释至刻度，摇匀，过滤。精密量取上述滤液10ml，置锥形瓶中，加水10ml，氨-氯化铵缓冲液(pH10.0)10ml，稀硫酸镁试液1滴和铬黑T指示剂少量，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定。(四)、分析实验数据见表1表1 温度(25±2)℃，相对湿度(60±10)％放置 由以上数据看，叶酸若与碳酸钙直接混合，则在一定湿度条件下易吸收空气中的水分而发生变质。
实施例2本发明的缓解或治疗孕妇恶心、呕吐及营养的药物的微丸胶囊将该药物的四种成份分别制成微丸A、微丸B、微丸E三种微丸。
微丸A维生素B6微丸B碳酸钙微丸E维生素B12+叶酸将微丸A、微丸B和微丸E灌装1号胶囊制备方法1)微丸Aa)称取处方量维生素B6、赋形剂、填充剂、粘合剂等原辅料，制微丸，为丸A1。
b)放入沸腾造粒器中，加入隔离层包衣材料进行包衣，达到增重要求，为丸A2。
c)放入沸腾造粒器中，加入缓释包衣材料进行包衣，达到增重要求，为丸A3。
d)放入沸腾造粒器中，加入胃溶包衣材料进行包衣，达到增重要求，即为成品微丸A。2)微丸B
a)处方量称取碳酸钙、赋形剂、填充剂、粘合剂等原辅料，制微丸，为丸B1。
b)放入沸腾造粒器中，加入胃溶包衣材料进行包衣，达到增重要求，即为成品微丸B。3)微丸Ea)称取处方量20～30目空白丸芯，置入沸腾造粒器中，按处方量称取维生素B12、叶酸、胃溶包衣材料，将主药与包衣材料溶于包衣溶剂中，配制成包衣溶液，置入沸腾造粒器，进行包衣，使叶酸含量合格，为丸E1。
b)放入沸腾造粒器中，加入胃溶包衣材料进行包衣，达到增重要求，即为成品微丸E。
实施例3本发明的缓解或治疗孕妇恶心、呕吐及营养的药物的微丸胶囊将该药物的四种成份分别制成微丸A和微丸F二种微丸微丸A维生素B6微丸F碳酸钙+叶酸+维生素B12，其中碳酸钙用隔离层包衣材料包衣，与叶酸隔离将微丸A与微丸F灌装2号胶囊制备方法1)微丸A制法同实施例2微丸A制法。
2)微丸Fa)处方量称取碳酸钙、赋形剂、粘合剂等原辅料，制微丸，为丸F1。
b)放入沸腾造粒器中，加入隔离层包衣材料进行包衣，达到增重要求，为丸F2。
c)放入沸腾造粒器中，按处方称取叶酸、维生素B12和胃溶包衣材料，配成包衣溶液，进行包衣，使叶酸含量合格，为丸F3。
d)放入沸腾造粒器中，加入胃溶包衣材料进行包衣，达到增重要求，即为成品微丸F。
将上述两种胶囊仍按实施例1的含量测定方法进行测定，结果见表2表2 温度(25±2)℃，相对湿度(60±10)％放置 由上表数据说明本发明的缓解或治疗孕妇恶心、呕吐及营养的药物可以避免叶酸与碳酸钙之间相互作用。
实施例4制备本发明药物的工艺条件优化选择本实施例以本发明的药物采用三种微丸形式，即微丸A含维生素B6；微丸B含碳酸钙；微丸E含叶酸+维生素B12作为例子，采用BZJ-360M型包衣造粒机与FL-5型沸腾造粒器，分别对两种仪器进行最优条件的筛选根据药物和辅料的性质，目前有多种制备载药微丸的工艺途径，如挤出-滚圆法，丸芯上药法、离心造丸法、热熔融制丸法等，本实施例采用丸芯上药法制备各主药。
丸芯上药法系以空白丸芯为载体，根据药物的溶解度、剂量和稳定性等性质，将药物以溶液、混悬液或粉术形式包裹至空白丸芯表面，制备成载药微丸。
根据上述主药的性质及用量的大小，将微丸A与微丸B都设计为粉末上药法，将微丸E设计为溶液上药法。(一)、BZJ-360M型包衣造粒机维生素B6采用气流粉碎设备将药物微粉化，并与赋形剂粘合剂和助流剂混合均匀，取60目空白丸芯于BZJ-360M型包衣造粒机底盘中旋转离心。
碳酸钙采用气流粉碎设备将药物微粉化，并与赋形剂粘合剂和助流剂混合均匀，取80目空白丸芯于BZJ-360M型包衣造粒机底盘中旋转离心。
粉术上药法的主要影响因素是(1)主机转速，(2)供粉速率，(3)粘合剂喷浆速率，(4)喷雾压力。
将四种因素进行最优化筛选(1)主机转速
注脆碎度测定方法将微丸置于流化床底喷装置，在包衣工艺条件下流化15分钟，筛去细粉，计算微丸重量损失与原始重量的比值。因此主机转速优选后两者，范围为200～350r/m(2)供粉速率与喷浆速率
协调供粉速率与粘合剂喷浆速率是粉末上药法的操作关键，可避免微丸过湿而粘结，或供粉过快而导致物料槽内药粉过多，造成上药率和微丸脆碎度不理想，同时考虑生产过程中的成本核算问题，故在本药物制备中，优选喷浆速度20～40r/m，供粉速度40～60r/m。(3)喷雾压力
本药物制备中优选喷雾压力为0.1～0.3MPa。(二)、FL-5型沸腾造粒器叶酸和维生素B12微丸；将该主药混悬于水中，将胃溶包衣材料搅拌中加入该水溶液中，高速搅拌约45分钟，成均匀的胶体溶液，即为包衣液，将市售品空白丸芯(20-30目)置于沸腾造粒器底喷装置物料槽内，流化预热后，喷入含药包衣液，吹干即得。
溶液上药法主要影响因素(1)流化温度，(2)雾化压力，(3)蠕动泵速，(4)流化风量将四种影响因素进行优化筛选(1)流化温度
水分散体包衣技术是目前包衣工艺中一个重要发展方向(徐惠南.药物新剂型与新技术.陆彬主编，北京；人民卫生出版社，1998261)，本实施例采用的水分散体包衣材料对包衣温度的控制有较高要求，包衣温度具有蒸发水分和软化聚合物粒子的双重作用，因此不仅与干燥效率有关，还决定了包衣成膜情况，故而，温度为包衣过程中的关键因素。
因此，本实施例优选流化温度40～60℃。(2)雾化压力
故优选雾化压力0.1～0.3MPa。(3)蠕动泵速
为提高生产效率，优选蠕动泵速10～20ml/min(4)流化风量
根据以上情况，优选沸腾负压0.2～0.5MPa综上所述本药物在制备过程中克服工艺上的难关，从微丸成分工艺设计到生产设备工艺参数的选择，为达到所需的成品质量要求，均通过大量的实验验证，在以上工作条件下，可达到最好的工艺效果。
实施例5本药物选用三种微丸形式，由微丸A(维生素B6)、微丸B(碳酸钙)、微丸E(叶酸+维生素B12)组成。
微丸A(含药封闭层、不含药封闭层、控释衣层、封闭衣层)含药封闭层由以下组分组成本药物选用三种微丸形式，由微丸A(维生素B6)、微丸B(碳酸钙)、微丸E(叶酸+维生素B12)组成。
微丸A(含药封闭层、不含药封闭层、控释衣层、封闭衣层)含药封闭层由以下组分组成(以重量计，以下同)维生素B6100份空白丸芯(60目)20～35份粘合剂0.5份～2份赋形剂2份～10份助流剂5份～10份不含药封闭层由以下组分组成欧巴代10～20份水80份～100份(挥发后不占总重)控释衣层由以下组分组成乙基纤维素10份～20份表面活性剂1份～5份增塑剂5份～10份水80份～100份(挥发后不占总重)封闭衣层由以下组分组成欧巴代5份～10份水80份～100份(挥发后不占总重)(一)、含药封闭层的制备采用气流粉碎设备将1000g维生素B6微粉化，并与5g～22g粘合剂、20g～100g赋形剂和50g～100g助流剂混合均匀，取60目空白丸芯200～350g于BZJ-360M型包衣造粒机底盘中按上述最优工艺条件下旋转离心制粒，筛选20-30目微丸800g～900g。(二)、不含药封闭层的制备
(1)包衣混悬液的配制将100～1200克欧巴代于高速搅拌中加入800克～1000克蒸馏水中，搅拌约45分钟，至形成均匀的胶体溶液。
(2)包衣上述1175g～1300g克微丸干燥后，将8000～1000ml混悬液喷雾包衣于含药微丸上，干燥。(三)、控释衣层的制备(1)包衣液的配制将100～200克乙基纤维素、10～50克表面活性剂、50～100克增塑剂，800～1000g蒸馏水低速搅拌约10分钟。
(2)控释衣层的制备继续用800～1000ml控释包衣液喷雾包衣，干燥。(四)、封闭衣层的制备(1)包衣混悬液的配制将50～100克欧巴代于高速搅拌中加入800～1000ml蒸馏水中，搅拌约45分钟，至形成均匀的胶体溶液。
(2)包衣继续将800～1000ml混悬液喷雾包衣，干燥，得微丸A。微丸A中维生素B6占微丸A总重量的56％。微丸B(含药封闭层、封闭衣层)含药封闭层由以下组分组成碳酸钙 100份空白丸芯(80目) 5份～25份粘合剂 1份～3份赋形剂 2份～4份助流剂 2份～5份封闭衣层由以下组分组成欧巴代 5份～10份水 80份～90份(挥发后不占总重)(一)、含药封闭层的制备采用气流粉碎设备将1000g碳酸钙微粉化，并与10g～30g粘合剂、20g～40g赋形剂和20g～50g助流剂混合均匀，取80目空白丸芯50～250g于BZJ-360M型包衣造粒机底盘中按上述最优工艺条件下旋转离心制粒，筛选20-30目微丸约800g～900g。(二)、封闭层的制备
(1)包衣混悬液的配制将50～100克欧巴代于高速搅拌中加入800～900克蒸馏水中，搅拌约45分钟，至形成均匀的胶体溶液。
(2)包衣含药800～900克微丸干燥后，将800ml～900ml混悬液喷雾包衣于含药微丸上，干燥，得微丸B。微丸B中碳酸钙占微丸B总重量的83％。微丸C(含药封闭层、封闭衣层)含药封闭层由以下组分组成叶酸10份维生素B120.125份空白丸芯300份～400份欧巴代 10份～30份水 30份～70份(挥发后不占总重)封闭衣层由以下组分组成欧巴代 5份～10份水 80份～100份(挥发后不占总重)(一)、含药封闭层的制备(1)含药包衣混悬液的配制叶酸和维生素B12按比例混合均匀后，将20克该混合主药混悬于60～150克蒸馏水中，于搅拌中加入20克～50克胃溶包衣材料，高速搅拌约45分钟，成均匀的胶体溶液，即为包衣液。
(2)含药封闭层的制备将市售品空白丸芯(20-30目)600～800克，置于沸腾造粒器底喷装置物料槽内，流化预热后，喷入含药包衣液约60～150ml，吹干即得。(二)、封闭层的制备(1)包衣混悬液的配制将10～20克欧巴代于高速搅拌中加入160ml～200ml蒸馏水中，搅拌约45分钟，至形成均匀的胶体溶液。
(2)包衣继续将160～200ml混悬液喷雾包衣于含药微丸上，干燥，得微丸C。微丸C中叶酸占微丸C总重的2.5％。维生素B12占微丸C总重量的0.03％。将微丸A、B和C以重量比67∶300∶20混合均匀，将入胶囊，每颗胶囊含微丸A 67mg，微丸B 300mg，微丸C20mg，成人每日服用1～2颗胶囊。
本实施例中，空白丸芯为市售品(由微晶纤维素和淀粉组成)；胃溶包衣材料可以是欧巴代、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或它们的混合物；缓释包衣材料可以是乙基纤维素、乙基纤维素水混悬液、丙烯酸树脂系列、醋酸纤维素、或聚乳酸；赋形剂可以是微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇或糊精；助流剂可以是二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，表面活性剂可以是聚二氧甲基硅氧烷、十二烷基硫酸钠或十六醇；增塑剂可以是三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、蓖麻油、椰子油或聚乙二醇6000；粘合剂可以是聚维酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、或羟乙基纤维素。
实施例6维生素B6缓释部分释放度实验本药物中维生素B6是缓释微丸，缓释微丸的处方设计可以是分两种方法1、应用不同的阻滞剂包衣成不同时间释放的微丸，最后混合2、通过包衣厚度控制释放。
本文中选择后者进行制备，分别采用乙基纤维素水混悬液、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂II作为缓释包衣材料包衣制备，并进行释放度测定介质 250ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)转速 50r/m释放度测定法 中国药典2000版二部附录XD第一法溶出装置 中国药典2000版二部附录XC第三法装置表3不同包衣材料的维生素B6缓释丸释放B6的累积百分比(％) 根据表3和
图1数据可看出这三种缓释材料均能达到缓释效果，其中以乙基纤维素水混悬液的缓释效果最好，其在16h之内几乎呈零级释放，故本发明选取乙基纤维素水混悬液为最佳缓释材料。
权利要求
1.一种缓解或治疗孕妇恶心、呕吐及营养的药物，该药物主要含有维生素B6、维生素B12、叶酸和碳酸钙，其特征是上述四种成份制成不同的微丸，并且叶酸和碳酸钙互相不直接接触，微丸置于胶囊中。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征是上述四种成份制成A、B、C、D、四种微丸，微丸A包含维生素B6，微丸B包含碳酸钙，微丸C包含叶酸，微丸D包含维生素B12。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征是上述四种成份制成A、D、E三种微丸，微丸A包含维生素B6，微丸B包含碳酸钙，微丸E包含维生素B12和叶酸。
4.根据权利要求1所述的药物，其特征是上述四种成份制成A、F、二种微丸，微丸A包含维生素B6，微丸F包含碳酸钙，维生素B12和叶酸，其中碳酸钙与叶酸之间用隔离层隔离。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的药物，其特征是含有维生素B6的微丸制成缓释微丸。
6.根据权利要求1、2、3或4所述的药物，其特征是不同的微丸的粒径相似。
全文摘要
一种缓解或治疗孕妇恶心、呕吐及营养的药物，它主要包含维生素B
文档编号A61P3/02GK1403092SQ0213843
公开日2003年3月19日 申请日期2002年10月15日 优先权日2002年10月15日
发明者杨鹏辉 申请人:南京英迪科技开发有限公司