专利名称：治疗肝病的消脂保肝胶囊药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗肝病的药物，更具体地说，涉及一种以中草药为原料制备的用于防治高脂血症引起的脂肪性肝炎、能阻断/逆转脂肪肝促进肝纤维化向肝硬化和肝癌发展的消脂保肝胶囊药物，本发明还涉及制备该药物的方法。
背景技术：
肝纤维化是诸多慢性肝病的病理学基础，肝纤维化的逐渐加重可进展成肝硬化和肝癌，是慢性肝病进展的“三步曲”，脂肪肝是促进肝纤维化的重要因素，减缓、阻止和逆转此过程，可有效地防治肝硬化和肝癌。现有的保肝疗法采用的中西药物多达百余种，经长期研究观察，大多未能证实其疗效，有的还可能有促进肝纤维化的作用。脂肪肝是指由于肝脏本身(如常见的慢性病毒性肝炎)及肝外原因引起的过量脂肪(主要为甘油三酯)在肝内持久积聚所致疾病。常见原因有酗酒、营养缺乏、肥胖、小肠旁路手术、糖尿病、皮质激素、妊娠、肝炎及药物或毒物的损伤。正常肝内脂肪含量仅占肝湿重的3％～5％，在脂肪堆积时，肝的脂肪量可高达肝重的40％～50％。脂肪肝是一个常见病，国外学者在作肝活检标本时报告其发病率占26.5％，近年来呈上升趋势。
自从50年代从病理学的角度提出脂肪肝以来，对脂肪肝的研究产生许多新的观点。60年代以前，脂肪肝的病因主要是以恶性营养不良为代表的营养缺乏。80年代以后，营养过剩型肥胖、酗酒、糖尿病和药物肝损害成为脂肪肝的重要病因，但仍有20％的脂肪肝病因不明。近年来发现，脂肪肝成为许多胃肠疾病和慢性肝病的一过性改变。大多数脂肪肝预后良好，但仍有部分特别是伴有炎症的脂肪肝可能继续发展为肝纤维化和肝硬化，其原因不明。
脂肪肝的发病与年龄、性别、血脂、血糖、血压及肥胖等密切相关。嗜酒、高脂高蛋白饮食、临睡前加餐、睡眠过多等均是脂肪肝的相关危险因素。可以预见，随着人们生活方式的转变、老龄化人口的增加，脂肪肝及其相关疾病的患病率将有增无减。对于脂肪肝的临床诊断，影像学(特别是超声)可能是有效手段之一。最近国外报道，与组织学检测相比较，超声检查的阳性预测值为67％，若脂肪变越明显，其阳性值还要高。Mathiesen等报道了北欧150例不明原因转氨酶轻度至中度增高的无症状患者中，其中经肝活检证实有60例(40％)患者为脂肪肝。尽管肝活检是诊断的“金标准”，但是单纯性脂肪肝如继发于肥胖者可不必作肝活检。目前尚缺乏特异性、敏感性和准确性高的脂肪肝生化指标。
1980年Ludwig提出非酒精脂肪肝炎(nonalcoholic steatosishepatitis，NASH)。由于高达40％的NASH病因不明，且病程常呈隐匿性，一旦发现，其伴同的炎症、坏死及纤维化已不同程度的存在。已知ALD的发病机制与遗传、环境、激素、脂质代谢异常、氧应激、免疫发应、肝筛改变等因素有关。NASH与ALD的有相似的病理学改变，两者至少可能有两条共同的发病机制。一是氧应激/脂质过氧化，两者均可诱导肝细胞色素P450 II E1(CYP II E1)的表达，从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应，CYP IIE1的诱导尚可增加肝组织氧的消耗，且脂质过氧化的终产物丙二醛能与蛋白质形成加合物，从而激活机体的免疫反应而参与肝损害；二是内毒素介导的细胞因子的损害，ALD时胃肠粘膜的渗透性升高，使血液中内毒素脂多糖类的物质增多而损害网状内皮系统的功能。脂多糖类对肝细胞的毒性作用可通过细胞因子尤其是TNFα的释放所介导，血液中TNFα的水平与酒精性肝损害成正相关。在NASH患者中内毒素血症也有较高的发生率。TNFα的升高在NASH的发病机制中可能起着重要作用。
脂肪肝可直接也可通过炎症发展为肝纤维化，部分肝纤维化也可出现在脂肪变消失以后。脂肪肝肝纤维化与其他慢性肝病纤维化有共同的发病机制，HSC起着主要作用。乙醇、乙醛、脂质、脂肪酸均可直接激活HSC，还可通过刺激Kupfer细胞而介导HSC的激活增殖。
脂肪肝的防治最重要的是找出并去除病因。通过戒酒、逐步减轻体重(短时间内使体重骤减则有可能促进肝细胞的坏死)、治疗糖尿病、脂质代谢紊乱和避免肝毒性药物等病因治疗，大多数脂肪肝患者可以逆转。药物治疗主要是提高机体的抗氧化能力如抗氧化剂、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPIIE1激活、抗细胞因子如TNF-α和可溶性受体、保护肝细胞ATP储存以及使用抗内毒素剂等。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种防治高脂血症引起的脂肪性肝炎、能阻断/逆转脂肪肝促进肝纤维化向肝硬化和肝癌发展的消脂保肝胶囊药物，本发明还提供一种制备该药物的方法。
上述技术问题这样解决，提供一种用于治疗肝病的消脂保肝胶囊药物，胶囊中的药物是由下列组分制成的姜黄59-74％、赤芍15-25％、茯苓12-16％。
制备消脂保肝胶囊药物的配方优选配比范围为姜黄60-63％、赤芍20-25％、茯苓13-15％。
制备消脂保肝胶囊药物的最佳配比为姜黄62.5％、赤芍24％、茯苓13.5％。
本发明的另一问题这样解决，提供一种制备用于治疗肝病的消脂保肝胶囊药物的方法，取姜黄750g、赤芍300g、茯苓150g为制备原料，制备步骤如下1)制备姜黄和赤芍提取物采用下列工艺方法之一提取姜黄渗漉工艺或回流工艺采用下列工艺方法之一提取赤芍水提工艺或回流工艺2)将茯苓制成粉状，粒度为40目3)分别取姜黄两种提取工艺中之一工艺的姜黄提取物与赤芍两种提取工艺中之一工艺的赤芍提取物混合，浓缩，加入茯苓粉，搅匀，烘干；将干膏粉碎，过40目筛，混合均匀，烘干，20目筛制粒，烘干，20目整粒，即得成品。
在上述制备方法中，所述提取姜黄的渗漉工艺包括如下步骤取粒度为20目的姜黄粉末，装入渗漉筒内，加入乙醇渗漉(乙醇中可加入适量乙酸调PH＝3-4)，开始加入2倍量乙醇浸润过夜，再加入8倍量的乙醇，以3-4ml/kg的速度渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，得到姜黄提取物。
在上述制备方法中，所述提取姜黄的回流工艺包括如下步骤取姜黄饮片，加入乙醇(乙醇中可加入适量乙酸调PH＝3-4)，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，滤液回收乙醇，得姜黄提取物。
在上述制备方法中，所述赤芍水提工艺包括如下步骤将赤芍制成饮片，加水提取两次，第一次8倍量水，提取2小时，第二次6倍水，提取1小时，合并提取液过滤，浓缩，得赤芍提取物。
在上述制备方法中，所述赤芍提取回流工艺包括如下步骤将赤芍制成饮片，加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，回收乙醇，得赤芍提取物。
本发明还提供另一种制备用于治疗肝病的消脂保肝胶囊药物的方法，其特征在于，取姜黄750g、赤芍300g、茯苓150g为制备原料制备步骤如下1)制备姜黄饮片、赤芍饮片2)将茯苓制成粉状，粒度为40目3)将姜黄饮片、赤芍饮片加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，滤液回收乙醇，浓缩，得提取物，加入茯苓粉，搅匀，烘干；将干膏粉碎，过40目筛，混合均匀，烘干，20目筛制粒，烘干，20目整粒，制得胶囊药物成品。
在上述按照本发明提供的消脂保肝胶囊药物制备方法中，所述制备茯苓细粉包括如下步骤1)将茯苓于80℃温度下充分干燥；2)筛去浮渣；3)粉碎处理并过40目筛，得到茯苓细粉。
在上述按照本发明提供的消脂保肝胶囊制备方法中，所述制备姜黄粉是将姜黄粉碎成粗粉，过20目筛。
在上述按照本发明提供的消脂保肝胶囊制备方法中，制备赤芍水提取物包括以下步骤制备赤芍薄片；对1份赤芍薄片第一次加8份量的水煎煮1小时；第二次加6倍量水煎煮1小时；合并煎煮液，过滤，将滤液浓缩至相对密度为1.10时，进行离心操作；收集离心液，将之继续浓缩至相对密度为1.25，即得赤芍水提取物。
在上述按照本发明提供的消脂保肝胶囊制备方法中，所述将姜黄粉装入渗漉筒进行乙醇闷润和渗漉，收集其中得到的渗漉液，包括以下步骤将姜黄粉装入渗漉筒，加入乙醇渗漉(乙醇中可加入适量乙酸调PH＝3-4)；开始加入2倍量乙醇浸润12小时，再加入8倍量的75％乙醇，以3-4ml/kg的速度渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，收集得到渗漉液并分离姜黄药渣。
上述消脂保肝胶囊已完成了处方筛选、制备工艺(提取工艺、剂型工艺、工艺流程)、质量标准、稳定性实验和急、慢性毒理实验。完成了主要药效学和初步临床观察。实验和临床结果表明本发明的这种消脂保肝胶囊药源广、成本低、工艺先进、质量稳定可靠、安全无毒、疗效确切，主要适用于伴有高脂血症的脂肪肝引起的肝功能异常、慢性肝炎肝纤维化、肝硬化和肝癌患者，能阻断和部分逆转肝炎→肝纤维化→肝硬化或/和肝癌的病程进展。
具体实施例方式
实施例1制备消脂保肝胶囊药物中的药物是由下列组分制成的姜黄59-74％、赤芍15-25％、茯苓12-16％。
实施例2制备消脂保肝胶囊药物的配方优选配比范围为姜黄60-63％、赤芍20-25％、茯苓13-15％。
实施例3制备消脂保肝胶囊药物的配方优选配比姜黄62.5％、赤芍25％和茯苓12.5％。
实施例4制备消脂保肝胶囊药物的配方优选配比包括姜黄65％、赤芍22％和茯苓13％。
实施例5制备消脂保肝胶囊药物的配方配比的有效成分在重量上可以为68.2％的姜黄、18.2％的赤芍和13.6％茯苓。
实施例6制备消脂保肝胶囊药物的配方优选配比的有效成分在重量上可以为71.4％的姜黄、14.3％的赤芍和14.3％的茯苓。
制备上述各实施例胶囊药物的方法如下取姜黄750g、赤芍300g、茯苓150g为制备原料，制备步骤如下将茯苓于80℃充分干燥，筛去浮渣后粉碎，过40目筛，得茯苓细粉(备用)；取姜黄饮片，加入乙醇(乙醇中可加入适量乙酸调PH＝3-4)，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，滤液回收乙醇，再浓缩至相对密度为1.35(80℃测)，得姜黄提取物。赤芍切成薄片，加8倍量水煎煮2次，每次1.0小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10时，离心，收集离心液，继续浓缩至相对密度为1.25，得赤芍水提取物；将姜黄和赤芍的提取物和粉碎成细粉备用的茯苓粉末一起拌匀，80℃减压干燥，粉碎，制粒，整粒(20目筛)，装入胶囊，即得消脂保肝胶囊。
权利要求
1.一种治疗肝病的消脂保肝胶囊药物，其特征在于，胶囊中的药物是由下列组分制成的姜黄59-74％、赤芍15-25％、茯苓12-16％。
2.根据权利要求1所述消脂保肝胶囊药物，其特征在于，其中各原料配方的优选配比范围为姜黄60-63％、赤芍20-25％、茯苓13-15％。
3.根据权利要求1所述消脂保肝胶囊药物，其特征在于，各原料的最佳配比为姜黄62.5％、赤芍25％、茯苓12.5％。
4.一种制备如权利要求1或2或3所述用于治疗肝病的消脂保肝胶囊药物的方法，取姜黄750g、赤芍300g、茯苓150g为制备原料，其特征在于，制备步骤如下1)制备姜黄和赤芍提取物采用下列工艺方法之一提取姜黄渗漉工艺或回流工艺采用下列工艺方法之一提取赤芍水提工艺或回流工艺2)将茯苓制成粉状，粒度为40目；3)分别取姜黄两种提取工艺中之一工艺的姜黄提取物与赤芍两种提取工艺中之一工艺的赤芍提取物混合，浓缩，加入茯苓粉，搅匀，烘干；将干膏粉碎，过40目筛，混合均匀，烘干，20目筛制粒，烘干，20目整粒，即得成品。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述提取姜黄的渗漉工艺包括如下步骤将姜黄制成粒度为20目的姜黄粉末，装入渗漉筒，加入乙醇渗漉(乙醇中可加入适量乙酸调PH＝3-4)；开始加入2倍量乙醇浸润12小时，再加入8倍量的75％乙醇，以3-4ml/kg的速度渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，收集得到渗漉液并分离姜黄药渣，得到姜黄提取物。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述提取姜黄的回流工艺包括如下步骤将姜黄制成饮片，加入乙醇(乙醇中可加入适量乙酸调PH＝3-4)，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，滤液回收乙醇，得姜黄提取物。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述赤芍水提工艺包括如下步骤将赤芍制成饮片，加水提取两次，第一次8倍量水，提取2小时，第二次6倍水，提取1小时，合并提取液过滤，浓缩，得赤芍提取物。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述赤芍提取回流工艺包括如下步骤将赤芍制成饮片，加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，回收乙醇，得赤芍提取物。
9.一种制备如权利要求1或2或3所用于治疗肝病的消脂保肝胶囊药物的方法，其特征在于，取姜黄750g、赤芍300g、茯苓150g为制备原料，制备步骤如下1)制备姜黄饮片2)将茯苓制成粉状，粒度为40目3)将姜黄饮片、赤芍饮片加入乙醇回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，滤液回收乙醇，浓缩，得提取物，加入茯苓粉，搅匀，烘干；将干膏粉碎，过40目筛，混合均匀，烘干，20目筛制粒，烘干，20目整粒，制得胶囊药物成品。
10.根据权利要求4或9所述制备方法，其特征在于，所述制备茯苓粉的步骤中包括如下步骤1)将茯苓在80℃温度下充分干燥；2)筛去浮渣；3)粉碎处理并过40目筛，得到茯苓细粉。
全文摘要
本发明公开了一种消脂保肝胶囊药物及制备方法，药物配方由重量配比为59－74％的姜黄、15－25％的赤芍以及13－15％的茯苓组成，制备方法包括以下步骤制备茯苓细粉和姜黄饮片、赤芍饮片；取姜黄饮片，加入乙醇，回流提取2次，第一次8倍量，提取2小时，第二次6倍量，提取1小时，合并提取液过滤，滤液回收乙醇，得姜黄提取物；制备赤芍水提取物；将茯苓细粉、姜黄粉和赤芍水提取物一起拌匀，在80℃温度下减压干燥，粉碎、制粒、整粒包装即成；这种胶囊在防治脂肪肝以及肝炎后肝硬化和肝癌方面有良好疗效，可针对伴有高脂血症的脂肪肝引起的肝功能异常、肝纤维化和肝硬化产生良好效果，能在一定程度上延缓、阻止和逆脂肪肝(肝炎)→肝纤维化→肝硬化的病程进展。
文档编号A61P1/00GK1506087SQ02149639
公开日2004年6月23日 申请日期2002年12月11日 优先权日2002年12月11日
发明者李瀚旻, 陈科力, 李瀚 申请人:武汉宜芝林医药技术开发有限公司