专利名称：含有引起勃起的组合物的避孕套的制作方法
技术领域：
本发明涉及在内表面上涂布了用于维持阴茎勃起的引起勃起的制剂的避孕套，其中使用者在发生性交时阴茎不能持续完全勃起。持续完全勃起能力的降低可能与老龄化有关或因器官或精神条件导致或可以在其它健康成年人中发生，这种持续勃起能力的降低不仅使性交满足程度下降，而且增加了因阴茎滑脱导致的使用避孕套失败的危险。
已知包含引起勃起的制剂的避孕套一般用于治疗阳痿，即难以实现勃起而导致的完全不具有性交能力。例如，US 4829991中描述了一种避孕套，其中在除开口端和封闭端部分外的内表面上涂布有引起勃起的物质。这种引起勃起的物质可以是经皮的硝酸甘油涂布层，其在对开始使避孕套套在阴茎上产生的摩擦力下产生的表面张力下降而使涂布层与阴茎体部分皮肤接触，由此导致勃起逐步发生而使避孕套完全伸展开，此后使阴茎与涂布层达到最佳接触而使性交发生。US 5333621中描述了一种避孕套，其内表面上含有润滑剂和含有引起勃起的物质的载体的涂层；或其中引起勃起的物质是通过粘合剂涂布于避孕套壁上的经皮贴剂的形式，所述的粘合剂具有的对避孕套壁的粘合系数低于使用的贴剂另一侧上粘合剂对阴茎皮肤的粘合系数，从而产生更强的粘合压力敏感性，由此可以通过使用者施加的手动压力使之活动。US6080100中描述了一种避孕套或其它支持材料，基本上在它们的整个内表面上涂布了含血管舒张剂的包括粘合剂载体在内的薄膜、任选在避孕套头部上含有其它血管舒张剂的材料的储蓄器且密封了使用者可破碎的内膜。
现有的方案存在各种缺陷。例如，由于避孕套一般以密封包装的捆扎形式销售以易于使用并沿勃起阴茎体展开，所以不允许在备用储存过程中避免使血管舒张剂组合物从避孕套内壁转移至外壁的客观需要来避免使用者性交伴侣的生殖器与所述组合物接触。另一个缺陷是难以将避孕套套在未完全勃起的阴茎上且随后涂布在接触阴茎体的避孕套部分上的血管扩张剂组合物大部分不能有效地刺激勃起。
本发明的一个目的是提供一种引起勃起的组合物，可以将其涂布在避孕套的封闭端或头部端上且它在储存和应用过程中基本上保持固定在其中并在发生性交时可以有效地维持勃起而减少因部分勃起的阴茎滑脱而产生的用作屏障的避孕套失败的危险。
本发明的一个方面提供了一种避孕套，它含有固定在其内表面上且基本上固定在其头部端上的引起勃起的化合物。
在一个实施方案中，将所述的引起勃起的化合物以包括在溶剂载体中的溶液或混悬液与任选的粘合剂或成膜剂的组合物形式涂布在避孕套上，随后通过蒸发除去溶剂而保留优选以精细分散形式或薄膜层形式固定在避孕套头部端区域表面上的引起勃起的化合物。
在另一个实施方案中，将所述的引起勃起的化合物作为组合物的成分涂布在避孕套的头部端内区域上，该组合物包括分散或溶解于凝胶载体的引起勃起的化合物，其中所述的凝胶载体含有包括增稠剂在内的液体介质。
本发明的另一个方面提供了用于涂布避孕套头部端内区域的组合物，该组合物包括分散或溶解于凝胶载体的引起勃起的化合物，其中所述的凝胶载体含有包括增稠剂在内的液体介质。
本发明在另一个方面中提供了以固定关系基本上涂布在避孕套头部端内表面上的引起勃起的化合物在阴茎自发引起勃起后维持阴茎勃起以防止性交发生时避孕套滑脱中的用途。
本发明在另一个方面中提供了引起勃起的化合物在制备用于以固定关系涂布在避孕套内表面上且基本上涂布在避孕套头部端上以便在阴茎自发引起勃起后维持阴茎勃起的组合物中的用途。
本发明还提供了在使用避孕套的过程中抑制避孕套从阴茎上滑脱的方法，该方法包括在避孕套头部端区域内表面上涂布固定的引起勃起的化合物，在使用避孕套的过程中，这种引起勃起的化合物被阴茎经皮吸收以便持续自发引起的勃起而维持阴茎体与避孕套之间保持接触。
在本说明书中，所涉及的避孕套的头部端用以指与存在或不存在囊无关的与阴茎龟头接触的封闭端上的部分。将引起勃起的化合物固定在该区域上防止在储存和应用过程中它的迁移，由此防止了引起勃起的化合物到达避孕套的外表面且由此防止了它与使用者性交伴侣的接触。
所涉及的自发引起的勃起指的是通过包括与视觉、听觉或触觉受体相关的刺激在内的天然刺激发生的勃起。
可以加入避孕套内的引起勃起的化合物包括血管舒张剂或相关化合物，包括硝酸酯、长效和短效α-肾上腺素受体阻滞剂、麦角生物碱、抗高血压药和前列腺素。还可以单独使用或与血管舒张剂和相关化合物联合使用磷酸二酯酶抑制剂、特别是III型和IV型且最特别是V型磷酸二酯酶抑制剂。
有用的硝酸酯和起类似作用的化合物包括硝酸甘油、二硝酸异山醇梨酯、赤藓醇四硝酸酯、硝酸异戊酯、硝普钠、吗多明、linsidomine chlorydrate(″SIN-1″)、S-亚硝基-N-乙酰基-d，1-青霉胺(″SNAP″)、S-亚硝基-N-半胱氨酸、S-亚硝基-N-谷胱甘肽(″SNO-GLU″)和diazenium diolates(″NONOates″)。特别有用的硝酸酯是硝酸甘油。
可以使用的天然前列腺素包括PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3、PGF3α。还可以使用半合成和合成的前列腺素，诸如卡前列素氨基丁三醇、地诺前列素氨基丁三醇、地诺前列酮、lipoprost、吉美前列素、甲烯前列素、硫前列酮和噻前列素。特别有用的前列腺素是前列腺素E1(PGE1)或其合成形式、前列地尔。也可以使用前列腺素的酯，诸如其甲酯和乙酯。
合适的α-肾上腺素受体阻滞剂包括酚苄明、地笨那明dibenarnine、多沙唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、妥拉唑林、哌唑嗪、曲马唑嗪、阿夫唑嗪、坦洛新和吲哚拉明。
麦角生物碱包括麦角胺和麦角胺类似物，例如醋麦角胺、溴麦角林、溴麦角脲、氰麦角林、delorgotrile、地舒勒近、马来酸麦角新碱、酒石酸麦角胺、乙舒麦角、麦角腈、麦角乙二胺、美舒麦角、甲麦角林、甲麦角胺、尼麦角林、培高利特、普罗麦角、丙麦角脲和特麦角脲。特别有效的生物碱是盐酸育亨宾。
可以加入避孕套内的非特异性磷酸二酯酶抑制剂包括茶碱、IBMX、己酮可可碱和罂粟碱以及诸如肼屈嗪这样的直接血管舒张剂。可以单独使用或与酚妥拉明联用罂粟碱。
可以使用的III型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括联吡啶类，诸如米力农和amirinone；咪唑酮类，诸如匹罗昔酮和依诺昔酮；二氢哒嗪酮类，诸如依马唑旦、5-甲基-依马唑旦、吲哚利旦和ICI1118233；喹诺酮化合物，诸如西洛酰胺、西洛他唑和维司力农；和其它分子，诸如贝莫拉旦、anergrelide、氰胍佐旦、曲喹辛、匹莫苯、SKF-94120、SKF-95654、利沙齐农和伊索马唑。
合适的IV型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括咯利普兰和咯利普兰衍生物，诸如R020-1724；硝喹宗和硝喹宗衍生物，诸如CP-77059和RS-25344-00；黄嘌呤衍生物，诸如登布茶碱和ICI63197；和其它化合物，诸如EMD54622、LAS-31025和依他唑酯。
V型磷酸二酯酶抑制剂的实例包括扎普司特、MY5445、双嘧达莫、伐地那非和西地那非。其它合适的V型磷酸二酯酶抑制剂公开在PCT公开号WO 94/28902和WO 96/16644中。特别有用的V型磷酸二酯酶抑制剂是西地那非。其它与本发明联用的V型磷酸二酯酶抑制剂包括IC-351(ICOS)；4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基(amiono)]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-甲酸一钠盐；(+)-顺式-5，6a，7，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮，呋士西林；顺式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊烷并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；4-溴-5(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5-(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6，-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸一钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；参见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Scherin Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；和Sch-51866。
可以使用的其它化合物包括尼莫地平、吡那地尔、环扁桃酯、异克舒令、chloromazine、氟哌啶醇、Recl5/2739和曲唑酮以及包括二氮嗪、肼屈嗪和米诺地尔这样的抗高血压药。
可以单独使用或与其它透皮促进剂联用上述活性剂，所述的透皮促进剂诸如有月桂氮酮(1-正十二烷基环氮杂环庚-2-酮)。其它的促渗透剂包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜(C10MSO)、聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)、甘油单月桂酸酯、卵磷脂和1-取代的氮杂环庚-2-酮。
用于所述活性组分的凝胶载体应具有确保所述组合物在储存过程中保持固定或接近避孕套头部端的足够粘度且所述的液体介质优选在常温下具有粘性。
在大多数情况中，所述的避孕套还包含润滑剂。优选所述的润滑剂与引起勃起的化合物或含有引起勃起的化合物的组合物之间不溶混。所述的润滑剂可以是水基的或可以是具有约200cP粘度的基于硅氧烷的油以防止所述组合物通过与润滑剂逐步混合而迁移并防止通过避孕套的相邻卷动之间的毛细管作用而分散，这种情况如果发生，会导致所述组合物沉积在避孕套内表面和外表面上。
优选凝胶的流变性质使得粘度在应用中优选通过触变效应而降低，由此所述的凝胶结构在对开始接触阴茎的剪切力下分解，从而使所述的活性化合物均匀分布在阴茎头部或阴茎龟头上以便快速吸收。
所述的增稠剂或胶凝剂可以是无机增稠剂或胶凝剂或有机增稠剂或胶凝剂或其混合物。无机增稠剂可以包括含蒙脱石的粘土，诸如硼润土和锂蒙脱石或硅胶等；而有机增稠剂可以包括可溶于或可分散于液体介质的蜡和聚合物。当所述的润滑剂是水基时，所述的介质优选包括植物油，例如蓖麻油。当所述的润滑剂是油基时，所述的介质优选包括多羟基化合物，诸如丙二醇，尤其是所述的引起勃起的化合物包括硝酸甘油时更是如此，这是因为丙二醇可与硝酸甘油溶混且具有足够高的沸点或非挥发性以维持所述组合物在储存和应用时的物理稳定。然而，其它合适的多羟基化合物包括甘油和例如乙二醇这样的低分子量聚合物。特别优选水混溶性，使得可以将残余物容易从阴茎上洗涤掉且还优选所述组合物对精液是惰性的。适用于本发明的一类有机增稠剂包括甲基丙烯酸酯的水混溶性聚合物。其它合适的增稠剂包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸衍生物，诸如任选部分交联的聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
尤其可以与作为液体介质的蓖麻油一起使用的特定增稠剂的实例包括硼润土凝胶CAO-V、即商购的锂蒙脱石；Jojoba Glaze LV或Jojoba Glaze HV、即霍霍巴油和Versagel的混合物、乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物和丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物的混合物；地蜡；巴西棕榈蜡(carnaube wax)，例如Carauba Wax；小烛树蜡，例如Candilla Wax；和Unitwix，即三硬脂精与C18-36羧酸甘油酯的混合物。
为了形成本发明的组合物，可以将引起勃起的化合物和任选的透皮促进剂溶于应进入避孕套的物质的介质并与任选添加水(如果合适或油溶剂)的增稠剂混合以达到活性组分的所用浓度和流变性质。
然后例如通过注入避孕套的封闭端来添加预定或计量量的所述组合物，此后将避孕套包装并密封。按照常规方式在相同阶段加入润滑剂，而同时所述的润滑剂迁移并基本上涂布在避孕套的内表面和外表面上，含有引起勃起的化合物的制剂保持在避孕套的封闭端上。
现在通过实施例来描述本发明的实施方案。
实施例1向以″Lubragel CG″商购的并含有聚甲基丙烯酸甘油酯(67％)、水(30％)和丙二醇(1％)与作为稳定剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的凝胶组合物中加入硝酸甘油于丙二醇中的溶液以使硝酸甘油的浓度为0.4-4.0％(重量)且水的浓度为15-25％，即对含有2％硝酸甘油的凝胶而言为18％。然后将250mg所述的组合物涂布在避孕套的封闭端上并包装。该避孕套可以由乳胶材料或聚氨基甲酸酯薄膜材料制成。所述的凝胶组合物适用于含有硅氧烷液体润滑剂的避孕套。
实施例2凝胶由蓖麻油BP和作为含有加入了吸附在乳糖(10％)上的硝酸甘油的辛酸/癸酸甘油三酯(大于50％)、stearalkonium hectorite(10-25％)和碳酸亚丙酯(1-5％)的″Miglyol Gel B″商购的胶凝剂制备而得到在成品凝胶制剂中的浓度范围0.1-4％(重量)，即在乳糖中的浓度为40％以使总浓度为4％。
实施例3由蓖麻油BP和作为胶凝剂的″Bentone″凝胶CAO-V制成凝胶，所述的胶凝剂含有蓖麻油(约87％)、stearalkonium hectorite(约10％)、碳酸亚丙酯(约3％)和商购的抗氧化剂、即含有约70％的丙二醇、约20％的丁酸化羟基茴香醚、约6％的棓酸丙酯和约4％的柠檬酸的Tenox(约0.1％)，向其中加入吸附在乳糖(10％)上的硝酸甘油而得到0.1-4％的浓度，即就含有4％硝酸甘油的凝胶而言在乳糖上的浓度为40％。
实施例4凝胶由蓖麻油BP和商购的热解法二氧化硅(Neocil Ctll)制成，向其中加入吸附在乳糖(10％)上的硝酸甘油而得到0.1-4％的浓度，即就含有4％硝酸甘油的凝胶而言在乳糖上的浓度为40％。
可以参照实施例1中所述的方法将实施例2-4的凝胶制剂涂布在避孕套的头部端上。该制剂适用于含有水基润滑剂的避孕套。
在使用过程中，从包装中取出避孕套并将含有其上涂布了引起勃起的组合物的封闭端套在阴茎头部端作为开始的步骤，此后将避孕套展开在阴茎体上。假定阴茎已经完全勃起，而实际上阴茎未达到这种状态，套上避孕套时难以进行性交，那么所述的引起勃起的组合物会通过阴茎头快速被吸收，由此更易于达到勃起状态，从而既充分利用了避孕套、又可以实现随后的性交。应用中的组合物保持固定在避孕套头部端区域上且不会传递给性交伴侣。在发生性交的同时维持完全勃起减少了因阴茎滑脱而可能发生的使用避孕套失败、勃起质量降低的危险。
权利要求
1.避孕套，含有固定在其内表面上且基本上固定在其头部端上的引起勃起的化合物。
2.权利要求1的避孕套，其中所述的引起勃起的化合物包括血管舒张剂。
3.权利要求2的避孕套，其中所述的血管舒张剂选自硝酸酯、长效和短效α-肾上腺素受体阻滞剂、麦角生物碱、抗高血压药和前列腺素。
4.权利要求2或权利要求3的避孕套，其中所述的引起勃起的化合物包括磷酸二酯酶抑制剂。
5.权利要求4的避孕套，其中所述的磷酸二酯酶抑制剂包括罂粟碱任选地与酚妥拉明的组合。
6.上述权利要求中任意一项的避孕套，其中所述的引起勃起的化合物包括透皮促进剂。
7.上述权利要求中任意一项的避孕套，其中所述的引起勃起的化合物用作组合物中的成分，该组合物包括分散或溶解于含有包括增稠剂在内的液体介质的凝胶载体中的引起勃起的化合物。
8.权利要求7的避孕套，其中所述的增稠剂或胶凝剂是无机增稠剂或胶凝剂或有机增稠剂或胶凝剂或其混合物，无机增稠剂包括含蒙脱石的粘土，诸如硼润土和锂蒙脱石或硅胶，而有机增稠剂包括溶解或分散于液体介质的聚合物。
9.上述权利要求中任意一项的避孕套，其中所述的避孕套还包含润滑剂。
10.权利要求9的避孕套，其中所述的润滑剂与引起勃起的化合物或组合物不溶混。
11.上述权利要求中任意一项的组合物，其中将所述的引起勃起的化合物以包括在溶剂载体中的溶液或混悬液与任选的粘合剂或成膜剂的组合物形式涂布在避孕套上，通过蒸发基本上除去所述溶剂以保留优选以精细分散形式或以薄膜层形式固定在避孕套头部端区域表面上的引起勃起的化合物。
12.用于涂布在避孕套头部端内区域上的引起勃起的组合物，该组合物包括分散或溶解于含有包括增稠剂在内的液体介质的凝胶载体中的引起勃起的化合物。
13.以固定关系涂布在基本上位于避孕套头部端内表面上的引起勃起的化合物在阴茎自发引起勃起后维持阴茎勃起以便在发生性交时防止避孕套滑脱中的用途。
14.引起勃起的化合物在制备用于以固定关系涂布在避孕套内表面上且基本上位于避孕套头部端上以便在阴茎自发引起勃起后维持阴茎勃起的组合物中的用途。在使用避孕套的过程中抑制避孕套从阴茎上滑脱的方法，该方法包括在避孕套头部端区域内表面上涂布固定的引起勃起的化合物，在使用避孕套的过程中，这种引起勃起的化合物被阴茎经皮吸收以便持续自发引起的勃起而维持阴茎体与避孕套之间保持接触。
全文摘要
本发明提供一种避孕套，它含有固定在其内表面上且基本上固定在其头部端上的引起勃起的化合物。该化合物可以用作组合物中的成分，该组合物包括分散或溶解于含有包括增稠剂在内的液体介质的凝胶载体中的引起勃起的化合物。这种避孕套可以包括与所述引起勃起的化合物化合物或组合物不溶混的润滑剂。这种避孕套的应用在阴茎自发引起勃起后维持阴茎勃起，从而在发生性交时防止避孕套从阴茎上滑脱。
文档编号A61K47/06GK1498096SQ02807156
公开日2004年5月19日 申请日期2002年3月28日 优先权日2001年3月30日
发明者科林·A·肯普, 科林 A 肯普 申请人:富图拉医药发展有限公司