作为gaba受体配体的咪唑并-嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：作为gaba受体配体的咪唑并-嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类取代的咪唑并嘧啶衍生物以及它们在治疗中的用途。更具体而言，本发明涉及3-位被取代苯环取代的咪唑并[1，2-α]嘧啶类似物。这些化合物是GABAA受体的配体并因此可用于有害精神状态的治疗。
对于主要的抑制性神经递质即γ-氨基丁酸(GABA)的受体，主要分为两类(1)GABAA受体，它们是配体门控离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，它们是G蛋白偶联受体超家族的成员。自从第一个cDNAs编码的单个GABAA受体亚单位被克隆出来，哺乳动物家族的已知成员数量在逐渐增加，包括至少6个α亚单位、4个β亚单位、3个γ单位、1个δ单位、1个ε亚单位和2个ρ亚单位。
尽管对GABAA受体基因家族的多样性的认识表示我们对这种配体门控离子通道的了解前进了一大步，但对亚型多样性的认识程度仍处于初级阶段。已经证明，对于通过将cDNAs瞬时转染到细胞中所表达的全功能性GABAA受体的形成，α亚单位、β亚单位和γ亚单位是最低必需组成。如上所述，也存在有δ、ε和ρ亚单位，但它们仅以很小的程度存在于GABAA受体群中。
利用电子显微镜对受体大小及形态的研究表明，同配体门控离子通道家族的其它成员一样，天然的GABAA受体也同样以五聚体形式存在。从所有17种成员中选择至少1个α、1个β和1个γ亚单位存在超过10,000种五聚体亚单位组合的可能性。而且，这种计算忽略了其它的排列，但如果对围绕离子通道的亚单位的排列不加限制(即对于由5种不同亚单位组成的受体会有120种可能的变体)，则上述其它排列应是可能的。
存在的受体亚型组件(assemblies)包括(这些只是其中的一部分)α1β2γ2，α2βγ1，α2β2/3γ2，α3βγ2/3，α4βδ，α5β3γ2/3，α6βγ2，α6βγ2和α6βδ。含有α1亚单位的亚型组件存在于大脑的大部分区域并且占大鼠GABAA受体的40％以上。分别含有α2和α3亚型的亚型组件在大鼠的GABAA受体中占约25％和17％。含有α5亚单位的亚型组件主要在海马和皮层中表达，并且约占大鼠GABAA受体的4％。
所有已知的GABAA受体的特征性质是存在多个调节位点，其中之一是苯并二氮杂(BZ)结合位点。BZ结合位点是最具探索性的GABAA受体调节位点，抗焦虑药物如安定和羟基安定通过该位点发挥它们的作用。在克隆GABAA受体基因家族之前，根据过去的放射性配体结合研究，苯并二氮杂结合位点被进一步划分为两种亚型BZ1和BZ2。BZ1亚型已被证明在药理学上等价于GABAA受体，后者包含与β亚单位和γ2组合的α1亚单位。这是最丰富的GABAA受体亚型，并被认为占大脑全部GABAA受体的几乎一半。
两种其它主要群是α2βγ2和α3βγ2/3亚型。它们一起构成全部GABAA受体所有组成成分的另外约35％。在药理学上，这种组合似乎等同于前面放射性配体结合所定义的BZ2亚型，尽管BZ2亚型可能还包括一些含α5的亚型组件。由于尚不知道具有足够选择性的激动剂和拮抗剂，这些亚型的生理学作用迄今尚不明了。
现在相信，作为BZ激动剂作用于α1βγ2，α2βγ2或α3βγ2亚型上的物质具有所需的抗焦虑特性。通过用作BZ激动剂而成为GABAA受体的苯并二氮杂结合位点的调节剂的化合物在下文中称为“GABAA受体激动剂”。α1-选择性GABAA受体激动剂阿吡坦(alpidem)和唑吡旦(zolpidem)在临床上被用作安眠药的处方药，这暗示着至少一些与作用于BZ1结合位点的已知抗焦虑药有关的镇静作用是通过含有α1亚单位的GABAA受体介导的。因此可以认为，与α1相比，能够与α2和/或α3亚单位进行更有利相互作用的GABAA受体激动剂在治疗焦虑症方面是有效的，它能够减少引起镇静作用的倾向。此外，作为α5亚单位的反向激动剂的物质可能也有利于提高例如痴呆症(如阿耳茨海默氏病)患者的认识力。还有，作为α1的拮抗剂或反向激动剂的物质可用于逆转α1激动剂引起的镇静或催眠作用。
本发明化合物为GABAA受体的选择性配体，因而可用于治疗和/或预防中枢神经系统的多种不同疾病。这些疾病包括焦虑症，如伴有或无旷野恐怖的惊恐病、无惊恐病史的广场恐怖症、动物或其它恐怖症包括社会恐怖症、强迫观念恐怖症，紧张性障碍包括外伤后紧张恐惧症和急性紧张性障碍，以及广泛或物质诱导的焦虑症；神经机能病；惊厥；偏头痛；抑郁症或双向性精神障碍，例如一次发作或反复发作的严重抑郁症，心理沮丧症、双向I期和双向II期躁狂精神障碍，以及循环情感性精神障碍；精神紊乱包括精神分裂症；大脑局部缺血引起的神经变性；注意力不集中的过度反应症；语言障碍；以及近昼夜节律紊乱如因垮时区或倒班影响所致的节律紊乱患者。
对GABAA受体的选择性配体有益的其它疾病包括疼痛和感受伤害；呕吐，包括急性、延迟性和预期性呕吐，尤其是化疗或放疗引起的呕吐，以及晕动，和术后心和呕吐；进食障碍疾患包括神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；经前综合症；肌肉痉挛或强直，例如见于下身麻痹患者的这种疾病；听觉障碍，包括耳鸣和年龄相关性听觉损伤；尿失禁；和物质滥用或依赖性的后果，包括酒精脱瘾性脑综合症。GABAA受体的选择性配体还有利于提高例如痴呆症(如阿耳茨海默氏病)患者的认知能力，而且作为麻醉前或小手术如内镜检查(包括胃内镜检查)前的前药可能也是有效的。
另外，本发明的化合物在检测能与人GABAA受体结合的化合物的试验中作为放射配体也是有用的。
本发明提供一类对不同的GABAA受体亚型具有所需的结合特性的咪唑并-嘧啶衍生物。本发明化合物作为人GABAA受体的α2和/或α3和/或α5亚单位的配体具有良好的的亲和性。本发明化合物与α2和/或α3亚单位之间的相互作用优于同α1亚单位间的作用，和/或与α亚单位相比优先与α5亚单位相互作用。
本发明化合物为GABAA受体亚型配体，对于α2和/或α3和/或α5亚单位，具有不高于200nM(一般不高于100nM，理想的为不高于20nM)的结合亲和力(Ki)(如下文所述试验测定)。相对于α1亚单位，本发明化合物对α2和/或α3和/或α5亚单位具有至少2倍，适宜的为至少5倍，且优选至少10倍的选择亲和性。但是，对α2和/或α3和/或α3亚单位的结合亲和力相对于α1亚单位无选择性的化合物也包括在本发明的范围内；根据在α1亚单位上的零或弱(正或负)效力和(i)在α2和/或α3亚单位上的全部或部分激动剂分布，和/或(ii)在α5亚单位上的反向激动剂分布，这些化合物令人满意地表现出功能选择性。
本发明提供了式IIA化合物或其可药用盐
其中X11为氟；X12为氢或氟；Z为芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代；R11为氢，C1-6烷基，卤代(C1-6)烷基，二卤代(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，二羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，氰基(C1-6)烷基，C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基，杂芳基，C1-6烷基-杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，甲酰基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧基羰基或-CR5＝NOR6；R5为氢或C1-6烷基；和R6为氢，C1-6烷基，羟基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基。
本发明还提供如上所述的式IIA化合物或其可药用盐，其中R11为氢，C1-6烷基，卤代(C1-6)烷基，二卤代(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，杂芳基，C1-6烷基-杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，甲酰基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧基羰基或-CR5＝NOR6；和Z，X11，X12，R5和R6如上定义。
对于在医学中的应用，式IIA化合物的盐应当是药学上可接受的盐。而其它盐则可以用于制备本发明的化合物或其可药用盐。本发明化合物合适的可药用盐包括酸加成盐，这些盐例如可通过混合本发明化合物的溶液和可药用酸的溶液来形成，所述酸例如有盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，当本发明化合物带有酸性基团时，其适宜的可药用盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适当有机配体形成的盐，如季铵盐。
适宜的烷基基团包括含1-6个碳原子的直链和支链烷基。典型实例包括甲基和乙基，以及直链或支链的丙基、丁基和戊基。具体的烷基基团为甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基和2，2-二甲基丙基。派生术语如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基氨基”和“C1-6烷基磺酰基”相应解释。
具体的芳基包括苯基和萘基，尤其是苯基。
适宜的杂芳基基团包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
本文使用的术语“杂芳基(C1-6)烷基”包括呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，唑基甲基，唑基乙基，噻唑基甲基，噻唑基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，二唑基甲基，二唑基乙基，噻二唑基甲基噻二唑基乙基，三唑基甲基，三唑基乙基，四唑基甲基，四唑基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，吡嗪基甲基，喹啉基甲基和异喹啉基甲基。
本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，尤其是氟或氯。
当本发明化合物具有至少一个不对称中心时，它们相应地可以对映体形式存在。当本发明化合物具有多个或更多个不对称中心时，它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有这些异构体及其任何比例的混合物都包括在本发明的范围内。
上述式I化合物中的芳基或杂芳基基团Z可以是未取代的，或者被一个或多个选自卤素和氰基的取代基所取代。通常，基团Z是未取代的，或者被一个或两个取代基取代。适宜的是，基团Z为未取代的或单取代的。
对于取代基Z，精选的含义包括苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基和四唑基，它们可任选被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代。
取代基Z的特殊含义包括苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，咪唑基，三唑基和四唑基，它们可任选地被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代。
取代基Z的代表性含义包括苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，噻唑基，咪唑基和三唑基，其中的任何基团可任选地被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代。Z的典型含义包括苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基，它们可任选地被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代。在一个优选实施方案中，Z表示任选取代的苯基，尤其是单取代或二取代的苯基。在另一个优选实施方案中，Z表示任选取代的吡啶基，尤其是未取代的或单取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
基团Z上适宜取代基的实例包括氟，氯和氰基。基团Z上的具体取代基的实例包括氟和氰基；尤其是氰基。
Z的详细含义包括氰基苯基，(氰基)(氟代)苯基，(氯代)(氰基)苯基，吡啶基，氟代-吡啶基，二氟代-吡啶基，氰基-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，氰基-噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，吡唑基，咪唑基和三唑基。
Z的适宜含义包括氰基苯基，(氰基)(氟代)苯基，(氯代)(氰基)苯基，吡啶基，氟代-吡啶基，二氟代-吡啶基，氰基-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，氰基-噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基，咪唑基和三唑基。
Z的典型含义包括氰基苯基，(氰基)(氟代)苯基，(氯代)(氰基)苯基，吡啶基，氟代-吡啶基，二氟代-吡啶基，氰基-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，氰基-噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基和咪唑基。
Z的例举性含义包括氰基苯基，(氰基)(氟代)苯基，吡啶基，氟代-吡啶基，氰基-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，氰基-噻吩基，噻唑基，咪唑基和三唑基。Z的特殊含义包括氰基苯基，(氰基)(氟代)苯基，吡啶基，氟代-吡啶基，氰基-吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，和吡嗪基。
Z的具体含义包括2-氰基苯基，2-氰基-4-氟苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基和3-氰基吡啶-2-基。
在一个实施方案中，Z代表2-氰基-4-氟苯基。
在另一个实施方案中，Z代表吡啶-3-基。
在优选实施方案中，X12代表氢。在另一实施方案中，X12代表氟。
R5适宜为氢或甲基，尤其是氢。
R6适宜为氢，甲基，乙基，羟基乙基或二甲氨基乙基。R6的具体含义包括氢，羟基乙基和二甲氨基乙基。R6典型地为氢或二甲氨基乙基，尤其是氢。
当R11代表杂芳基时，该基团宜为吡啶基，呋喃基，噻吩基或唑基。
当R11代表C1-6烷基-杂芳基时，该基团宜为甲基噻唑基(例如2-甲基噻唑-5-基)或甲基二唑基(例如3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)。
当R11代表杂芳基(C1-6)烷基时，该基团宜为咪唑基甲基或三唑基甲基。
R11的特殊含义包括氢，甲基，氟甲基，二氟甲基，羟甲基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，羟基乙基(尤其是1-羟基乙基)，氟乙基(尤其是1-氟乙基)，二氟乙基(尤其是1，1-二氟乙基)，二甲氧基乙基(尤其是1，1-二甲氧基乙基)，异丙基，羟基丙基(尤其是2-羟基丙-2-基)，二羟基丙基(尤其是1，2-二羟基丙-2-基)，氟丙基(尤其是2-氟丙-2-基)，氰基丙基(尤其是2-氰基丙-2-基)，甲氧基羰基丙基(尤其是2-甲氧基羰基丙-2-基)，叔丁基，羟基丁基(尤其是1-羟基-2-甲基丙-2-基)，吡啶基，呋喃基，噻吩基，唑基，甲基噻唑基，甲基二唑基，咪唑基甲基，三唑基甲基，氯，氰基，三氟甲基，甲酰基，乙酰基，甲氧基羰基和-CR3＝NOR4，其中R3和R4如上定义。
R11的详细含义包括氢，甲基，氟甲基，二氟甲基，羟甲基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，羟基乙基(尤其是1-羟基乙基)，氟乙基(尤其是1-氟乙基)，二氟乙基(尤其是1，1-二氟乙基)，二甲氧基乙基(尤其是1，1-二甲氧基乙基)，异丙基，羟基丙基(尤其是2-羟基丙-2-基)，氟丙基(尤其是2-氟丙-2-基)，叔丁基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，唑基，甲基噻唑基，甲基二唑基，咪唑基甲基，三唑基甲基，氯，氰基，三氟甲基，甲酰基，乙酰基，甲氧基羰基和-CR3＝NOR4，其中R3和R4如上定义。
在一个优选实施方案中，R11代表2-羟基丙-2-基。在另一优选实施方案中，R11代表三氟甲基。
有利的是，本发明提供了如下定义的上述式IIA化合物或其可药用盐，其中Z为(氰基)(氟代)苯基或吡啶基；和X11，X12和R11如上定义。
上述式IIA化合物的代表性亚类由式IIB化合物及其可药用盐表示 其中X11，X12和R11如上定义；和R7为氢，氟或氯。
R7适宜为氢或氟。
在一个实施方案中，R7为氢。
在另一实施方案中，R7为氟。
在进一步的实施方案中，R7为氯。
上述式IIA化合物的另一个代表性亚类由式IIC化合物及其可药用盐表示
其中X11，X12和R11如上面式IIA所定义，和R7如上面式IIB所定义。
上述式IIA化合物的另一个代表性亚类由式IID化合物及其可药用盐表示 其中X11，X12和R11如上面式IIA所定义，和R8代表氢，氟或氰基。
R8适宜为氢或氰基，尤其是氢。
在一个实施方案中，R8为氢。
在另一个实施方案中，R8为氟。
在再一个实施方案中，R8为氰基。
以上式IIA化合物的再一个代表性亚类由式IIE化合物及其可药用盐表示 其中X11，X12和R11如上面式IIA所定义，R8如上面式IID所定义；和R9为氢或氟。
适宜的是，R9代表氢。
在另一个实施方案中，R9代表氟。
本发明范围内的具体化合物包括2′-氟-5′-(咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；5′-(7-乙酰基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-异丙基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-叔丁基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-羟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-氟乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；
2′-氟-5′-[7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；5′-[7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]-2′-氟-联苯-2-甲腈；5′-(7-氯咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；5′-(7-二氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-甲氧基甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3-(2′-氰基-6-氟联苯-3-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-甲腈；2′-氟-5′-[7-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(唑-5-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(羟基亚氨基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；5′-{7-[1-(2-二甲氨基乙氧基亚氨基)甲基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基}-2′-氟联苯-2-甲腈；3′-(7-二氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-4′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；7-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3′-氟-5′-(7-羟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；
2′-氟-3′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2′-氟-5′-[7-([1，2，4]三唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(咪唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-([1，2，3]三唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-([1，2，3]三唑-2-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2-氟-3-(吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(哒嗪-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]-烟腈；3-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；6，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；5，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；4，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′，6′-二氟-3′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(吡嗪-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(嘧啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲腈；3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；7-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；7-(1，1-二氟乙基)-3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；1-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]乙酮；
3′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-丙烷-1，2-二醇；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]-噻吩-2-甲腈；3-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}噻吩-2-甲腈；3-{2，6-二氟-3-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}噻吩-2-甲腈；3-[4-氟-3-(3-氟吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；4-氯-2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2-[3-(4-氟-3-(吡嗪-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[3-(4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(3-氟吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(3-氟吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-氟苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；4，2′-二氟-5′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；
2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-3-甲腈；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-4-甲腈；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶；7-(1-氟-1-甲基乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-2-甲基丙酸甲酯；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-2-甲基丙腈；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-2-甲基丙-1-醇；3-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(吡咯-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[5-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(哒嗪-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(咪唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(异噻唑-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(噻唑-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}烟腈；4-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]烟腈；4-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}烟腈；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]异烟腈；2-[3-(4-氟-3-(哒嗪-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2-[3-(4-氟-3-(哒嗪-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(吡唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(吡唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-([1，2，4]三唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-([1，2，4]三唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2-{3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基}丙-2-醇；以及它们的可药用盐。
本发明还提供了治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括对需此治疗的患者给药有效量的上述式IIA化合物或其可药用盐或其前药。
本发明进一步提供了治疗和/或预防惊厥(例如癫痫或相关疾病患者的这种症状)的方法，该方法包括对需此治疗的患者给药有效量的上述式IIA化合物或其可药用盐或其前药。
本发明化合物对人GABAA受体的α3亚单位的结合亲和力(Ki)可方便地按下文所述试验测定。本发明抗焦虑化合物的α3亚单位结合亲和力(Ki)理想的为小于等于50nM，优选小于等于10nM，更优选小于等于5nM。
本发明抗焦虑化合物在表达人GABAA受体的α3亚单位的稳定转染重组细胞系中，理想的是能诱发至少40％、优选至少50％、更优选至少60％的GABA EC20应答的增强。而且，本发明化合物在表达人GABAA受体的α1亚单位的稳定转染重组细胞系中理想地诱发至多30％、优选至多20％、更优选至多10％的GABA EC20应答的增强。
在表达人GABAA受体的α3和α1亚单位的稳定转染细胞系中，GABAEC20应答增强作用可以方便地用类似于Wafford等(Mol.Pharmacol.，1996，50，670-678)描述的方法测定。该方法宜采用稳定转染的真核细胞(典型的为稳定转染的小鼠Ltk-成纤维细胞)的培养基进行。
本发明化合物表现出抗焦虑活性，这可以根据高架十字迷宫试验(elevated plus maze)和饮水试验的条件性遏制的阳性应答证实(参见Dawson等，Psychopharmacology，1995，121，109-117)。而且，本发明化合物可能实质上是非镇静剂，这可以由反应敏感性(拉链(chain-pulling))试验获得的适当结果证实(参见Bayley等，J.Psychopharmacol.，1996，10，206-213)。
本发明化合物也表现出抗惊厥活性。这一点可通过其阻断戊四唑诱导的大鼠和小鼠发作的能力证实，试验按照Bristow等所述的类似方法进行(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，279，492-501)。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防认知障碍(包括痴呆症如阿耳茨海默氏病)的方法，该方法包括对需此治疗的患者给药有效量的上述式IIA化合物或其可药用盐。
认知能力的提高可以通过在McNamara和Skelton(Psychobiology，1993，21，101-108)报道的Morris水迷宫试验中测试本发明化合物而证实。WO 96/25948中记载了相应方法学的详细内容。
本发明化合物适用的认知障碍疾患包括精神错乱，痴呆症，健忘症，以及由创伤、中风、帕金森病和Down综合症所致的认知缺损，包括年龄相关性记忆缺失。这些疾病均可能由物质滥用或戒断所引起。痴呆的实例包括早期或晚期发作的Alzheimer病型痴呆，和血管性痴呆，这两种痴呆可以是非并发型的或者伴有精神错乱、妄想或抑郁心境；以及由HIV病、头创伤、帕金森病或Creutzfeld-Jakob病所致的痴呆。
为产生本发明化合物的行为效应，它们宜为脑渗透剂；换言之，这些化合物将能穿越所谓的“血脑屏障”。优选的是，本发明化合物在经口服途径给药后能够发挥其有益的治疗作用。
本发明还提供了药物组合物，其包括一种或多种本发明化合物以及可药用的载体。优选这些组合物为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。为制备固体组合物如片剂，可将主要的活性成分与可药用的载体混合形成含本发明化合物或其可药用盐的均相混合物的固体预配制组合物，其中所述载体例如为常规片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，及其它药物稀释剂如水。当提到这些预配制组合物为均相时，则意味着所述活性成分均匀地分散在全部组合物中，从而使得所述组合物可以容易地再分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂的等效单位剂型。这种固体预配制组合物然后再分成含0.1-约500mg本发明活性成分的上述类型单位剂型。典型的单位剂型包含1-100mg，例如1，2，5，10，25，50或100mg的活性成分。所述新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或用别的方式复合以便提供一种具有长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以含有内制剂组分和外制剂组分，后者以包覆物的形式包封于前者。两种组分可以利用肠溶层分隔开，这种肠溶层起着在胃中抗崩解，允许内组分完整进入十二指肠或延缓释放的作用。多种不同材料都可用作此类肠溶层或包衣，这些材料包括多种聚合酸及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类物质的混合物。
用于口服或注射给药的含有本发明新组合物的液体剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性混悬液，含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水悬液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成及天然的树胶，例如黄耆胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在对神经系统紊乱疾患进行治疗时，合适的剂量水平为每日约0.01-250mg/kg，优选每日约0.05-100mg/kg，尤其是每日约0.05-5mg/kg。本发明化合物可依照每日1-4次的给药方案施用。
本发明化合物可以用下述方法制备，该方法包括使式III化合物与式IV化合物在过渡金属催化剂存在下反应 其中X11，X12，Z和R11如上定义，L1表示适当离去基团，且M1表示硼酸基-B(OH)2或其与有机二醇如频哪醇、1，3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯，或者M1表示-Sn(Alk)3，其中Alk表示C1-6烷基，典型为正丁基。
离去基团L1典型为卤原子，例如溴。
化合物III与IV反应用的过渡金属催化剂适宜为四(三苯膦)钯(O)。反应宜在磷酸钾、碘化铜(I)、碳酸钠或碳酸铯存在下，在溶剂如N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二烷或四氢呋喃中于高温下方便地进行。另一方面，所用过渡金属催化剂也可以是[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(ferrocene)]钯(II)，此种情况下反应宜在磷酸钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中于高温下方便地进行。
在另一可选择的方法中，本发明化合物可以用下述方法制备，该方法包括在过渡金属催化剂存在下，使式V化合物与式VI化合物在类似于上文化合物III和IV之间反应所述的条件下反应 其中X11，X12，Z，R11，L1和M1如上定义。
在另一方法中，本发明化合物的制备包括在过渡金属催化剂存在下，使式VII化合物与式VIII化合物在类似于上文化合物III和IV之间反应所述的条件下反应 M1-Z(VIII)其中X11，X12，Z，R11，L1和M1如上定义。
在上述式VII化合物中，离去基团L1典型为三氟甲磺酰氧基(triflyloxy)；或卤原子，例如溴。
另一方面，本发明化合物也可以用下述这种方法制备，该方法包括在过渡金属催化剂存在下，使IX化合物与式X化合物在类似于上文化合物III和IV之间反应所述的条件下反应 其中X11，X12，Z，R11，L1和M1如上定义。
当上述式IV和IX中间体中的M1代表硼酸基团-B(OH)2或其与频哪醇或新戊二醇形成的环状酯时，相关化合物IV和IX可以通过在过渡金属催化剂存在下使双(频哪醇基)二硼或双(新戊二醇基)乙硼烷分别与式VIA或VIIA的化合物反应来制备 其中X11，X12，Z和R11如上定义，且L2代表羟基或适当离去基团。
当L2代表离去基团时，其通常为三氟甲磺酰氧基；或卤原子如溴。
双(频哪醇基)二硼或双(新戊二醇基)乙硼烷与式VIA或VIIA化合物之间反应用的过渡金属催化剂宜为二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)。反应宜在高温下，在诸如1，4-二烷类溶剂中[任选与二甲亚砜混合]，典型的是在1，1’-双(二苯膦基)二茂铁和/或乙酸钾存在下进行。
当上述式VII/VIIA中间体中的L1/L2代表三氟甲磺酰氧基时，相关化合物VII/VIIA可以由式XI的适当化合物与三氟甲磺酸酐反应制备，典型的是反应在吡啶存在下进行 其中X11，X12和R11如上定义。可采用上文中L2代表羟基的式VIA中间体转化为其中L1/L2代表三氟甲磺酰氧基的式VI/VIA相应化合物所用的类似条件。
上述式XI中间体宜以式XII适当甲氧基取代的前体为原料通过用溴化氢处理制备，处理通常在乙酸中于回流状态下进行 上述式XII中间体可以通过在过渡金属催化剂存在下，由上述式III化合物与适当的式XIII化合物在类似于上文化合物III和IV之间反应所述的条件下反应来制备 其中X11，X12和M1如上定义。特别是，化合物III和XIII之间反应用的过渡金属催化剂宜为四(三苯膦)钯(O)，在这种情况下，反应可以在诸如含水1，2-二甲氧基乙烷类溶剂中，有利的是在碳酸钠存在下，于高温下方便地进行。
当上述式V中间体中的M1代表-Sn(Alk)3且Alk如上定义时，此化合物可通过上述式III化合物与式(Alk)3Sn-Hal试剂反应制得，其中Hal代表卤原子，典型为氯。通过用异丙基溴(典型的是在溶剂如四氢呋喃中)处理化合物III，接着加入甲锡烷基试剂(Alk)3-Sn-Hal，可以很方便地进行上述反应。
在上述式III中间体中的L1代表溴的情况下，该化合物可以通过溴化相应的式XIV化合物制备 其中R11如上定义；典型的是在乙酸钠以及任选的溴化钾存在下，在甲醇中用溴进行处理。
式XIV的中间体可以由氯乙醛或溴乙醛或它们的缩醛衍生物(例如它们的醛缩二甲醇或二乙醇)，与必需物式XV化合物反应制得 其中R11如上定义。
当使用氯乙醛或溴乙醛作为反应物之一时，所述反应可以在碱性条件下在适当溶剂中(例如在低级链烷醇如甲醇和/或乙醇中使用甲醇钠或碳酸氢钠)，在溶剂的回流温度下通过加热反应物而方便地进行。当使用氯乙醛或溴乙醛的缩醛衍生物例如它们的醛缩二甲醇或二乙醇作为反应物之一时，所述反应可以在酸性条件下在适当溶剂中(例如在低级链烷醇如甲醇或乙醇中的氢溴酸水溶液)，通常是在溶剂的回流温度下很方便地进行。
在再进一步的方法中，本发明化合物的制备包括使如上定义的式XV化合物与式XVI化合物反应，反应条件类似于上文氯乙醛或溴乙醛，或其缩醛衍生物，和化合物XV之间反应所述的条件
其中X11，X12和Z如上定义，而L3代表适当的离去基团。
离去基团L3宜为卤原子，例如溴。
式XIV的中间体也可以通过式XVII或XVIII化合物与式XIX化合物，或与后一化合物的酸加成盐(例如半硫酸盐)反应制备 其中R11如上定义，且Alk1代表C1-6烷基。
Alk1的典型含义包括甲基或乙基。
上述反应可以在碱性条件下在适当溶剂中(例如在低级链烷醇如甲醇或乙醇中使用低级醇盐如甲醇钠或乙醇钠)通过加热各反应物而很方便地进行，加热通常是在溶剂的回流温度下进行。
在再一方法中，其中R11代表杂芳基部分的本发明化合物的制备包括使式XX化合物与式XXI化合物在过渡金属催化剂存在下反应
R1a-M1(XX)其中Z和M1如上定义，R1a代表杂芳基部分，而L4代表适当离去基团。
离去基团L4典型为卤原子，例如氮。
化合物XX和XXI之间反应用的过渡金属催化剂宜为四(三苯膦)钯(O)。在这种情况下，反应宜在高温下在溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中，且通常是在磷酸钾存在下或在氯化锂和碘化铜(I)存在下进行。另一方面，过渡金属催化剂还适宜为三(二亚丙基丙酮)二钯(O)，此时反应宜在高温下在溶剂如1，4-二烷中，典型的是在三叔丁基膦和碳酸铯存在下进行。
当上述式XXI化合物中的L4基团代表卤原子时，这些化合物对应于其中R11代表卤素的上述式IIA化合物，因而它们可以用上文中制备本发明化合物所述的任何方法制备。
其中Z代表吡咯-1-基的本发明化合物可以由式XXII化合物与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应制备
其中X11，X12和R11如上定义。该反应可以在溶剂如乙酸中于高温下方便地完成。
上述式XXII的中间体可以制备如下在类似于上文化合物III和XIII之间反应所述的条件下，使如上所述的式III化合物与适当式XXIII化合物在过渡金属催化剂存在下反应 其中X11，X12和M1如上定义。
上述式XIX化合物可以从Sigma-Aldrich有限公司(Dorset，United Kingdom)商购得到。
当它们不能商购获得时，式VI，VIII，X，XIII，XV，XVI，XVII，XVIII，XX和XXIII的起始原料可以按照所附实施例中描述的类似方法或用本领域公知的标准方法制备。
应当理解，由上述任何方法最初获得的式IIA化合物，在适当情况下，随后可用本领域已知的方法加工成为另一个式IIA化合物。例如，最初获得的其中R11代表二(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基的式IIA化合物，通过用无机酸(通常是盐酸水溶液)水解，可以转化为其中R11代表C2-6烷基羰基的式IIA相应化合物。其中R11代表甲酰基的化合物可以用三乙酰氧基硼氢化钠还原成其中R11代表羟甲基的相应化合物。通过用二氧化锰处理，其中R11代表羟甲基的式IIA化合物可以转化为其中R11代表甲酰基的式IIA相应化合物。由此获得的甲酰基衍生物可以与式H2N-OR6的羟胺衍生物进行缩合，得到其中R11代表-CH＝NOR6的式IIA化合物。而且，在1，1’-羰基二咪唑存在下，用三乙胺处理其中R11代表-CH＝NOH的式IIA化合物，可以得到其中R11代表氰基的式IIA相应化合物。另一方面，其中R11代表甲酰基的式IIA化合物也可以与格利雅试剂反应可得到其中R11代表羟基(C1-6)烷基的式IIA化合物，该化合物进而可用二氧化锰氧化成其中R11代表C2-6烷基羰基的式IIA相应化合物。后一化合物随后可以与式H2N-OR6的羟胺衍生物缩合，生成其中R11代表-CR5＝NOR6的式IIA化合物。通过用三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)处理，可以将其中R11代表羟基(C1-6)烷基的式IIA化合物转化为其中R11代表氟(C1-6)烷基的式IIA相应化合物。同样，通过用DAST处理，可以将其中R11代表C2-6烷基羰基的式IIA化合物转化为其中R11代表二氟(C1-6)烷基的式IIA相应化合物。其中R11代表-COCH3的式IIA化合物可以在三溴化吡啶存在下用硫代乙酰胺处理，生成其中R11代表2-甲基噻唑-5-基的式IIA相应化合物。另外，其中R11代表甲酰基的式IIA化合物可以在碳酸钾存在下用(对-甲苯基磺酰基)甲基异氰(TosMIC)处理，生成其中R11代表唑-5-基的式IIA相应化合物。其中R11代表羟甲基的式IIA化合物可以用四溴化碳和三苯膦处理而生成其中R11代表溴甲基的式IIA相应化合物，后者随后与咪唑或1H-[1，2，4]三唑的钠盐反应(通常是就地进行)，分别生成其中R11代表咪唑-1-基甲基或[1，2，4]三唑-1-基甲基的式IIA化合物；或者与1H-[1，2，3]三唑的钠盐反应，生成其中R11代表[1，2，3]三唑-1-基甲基和[1，2，3]三唑-2-基甲基的式IIA化合物的混合物。
当按照上述制备本发明化合物的方法得到的为产物混合物时，所述产物可以在适当阶段用常规方法例如制备性HPLC；或使用例如硅胶和/或氧化铝的柱色谱结合适当溶剂系统分离开。
当按照上述制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以利用常规技术例如制备性色谱分离。这些新化合物可以外消旋形式制备，或者可以通过对映特异性合成或通过拆分进行单一对映体的制备。例如，通过标准技术例如制备性HPLC，或通过与旋光酸例如(-)-二-对-甲苯酰基-1-酒石酸成盐形成非对映体对，随后通过分级结晶并再生该游离碱，可以将这些新化合物拆分为它们的对映体组分。也可以通过形成非对映体酯或酰胺，随后通过层析分离并除去手性辅助剂来拆分这些新化合物。
在任何上述合成顺序中，可能必须和/或需要对相关分子上的敏感或活性基团加以保护。这一点可以利用常规保护基实现，例如述于Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973)；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，(John Wiley&Sons，第3版，1999)中的那些保护基团。这些保护基可以在随后的适当阶段用本领域已知的方法除去。
下列实施例用于说明本发明化合物的制备。
本发明化合物能强有效地抑制[3]-氟马西尼对含α2和/或α3和/或α5亚单位的人GABAA受体的苯并二氮杂结合位点的结合，该受体稳定表达在Ltk-细胞中。
试剂·磷酸缓冲盐溶液(PBS).
·测定缓冲液10mM KH2PO4，100mM Kcl，pH 7.4，室温.
·在测定缓冲液中的[3H]-氟马西尼(18nM(α1β3γ2细胞)；10nM(α3β3γ2细胞)；10nM(α5β3γ2细胞)).
·在测定缓冲液中的氟硝西泮(100μm).
·悬浮在测定缓冲液中的细胞(1盘至10ml).
收获细胞从细胞中移出上清液。加入PBS(约20ml)。刮下细胞，置于50ml离心管中。再用10ml PBS重复该步骤，以确保移出大部分细胞。在台式离心机上以3000rpm离心20分钟沉淀细胞，然后冷冻(如果需要的话)。将沉淀物再悬浮于10ml缓冲液/细胞盘(25cm×25cm)中。测定测定可以在96-深孔培养板中或在试管中进行。每管含有·300μl测定缓冲液.
·50μl[3H]-氟马西尼(对于α1β3γ2而言终浓度1.8nM；对于α2β3γ21.8nM；对于α3β3γ21.0nM；对于α5β3γ21.0nM).
·50μl缓冲液或溶剂载体(如10％DMSO)，如果化合物溶解于10％DMS0中(总量)；受试化合物或氟硝西泮(用于测定非特异性结合)，10μM终浓度.
·100μl细胞.
40℃孵育测定物1小鼠，然后用Tomterc或Brandel细胞收获仪过滤到GF/B滤器上，随后用3×3ml冰冷测定缓冲液洗涤。干燥滤液，用液体闪烁计数器计数。总结合的预期值如果用液体闪烁计数对于总计数为3000-4000dpm，对于非特异性结合则低于200dpm，或者如果使用meltilex固体闪烁计数，则总计数为1500-2000dpm，而非特异结合低于200dpm。通过非线性最小二乘法回归分析测定结合参数，从中可以计算出每个受试化合物的抑制常数Ki。
用上述测定法测试所附实施例的化合物，发现所有的化合物对于[3H]-氟马西尼从人GABAA受体的α2和/或α3和/或α5亚单位的置换而言，具有100nM或更低的Ki值。
实施例12′-氟-5′-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈将2-溴-1-氟-4-硝基苯(按Groweiss的方法制备(Org.Proc.Res.Dev.，2000，41(1)，30-33))(66g，300mmol)、乙酸钾(58.9g，600mmol)、双(频哪醇基)二硼(93.8g，330mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物(7.35g，9mmol)在1，4-二烷(900ml，含有18ml二甲亚砜)中形成的混合物用氮气脱气1小时，然后90℃加热14小时。冷却反应到室温，之后真空浓缩。残留物与2N氢氧化钠(11)一起搅拌10分钟，之后过滤。滤液用乙醚(2×750ml)萃取，弃去有机物。冷却含水组分到0℃，然后在15分钟内滴加36％盐酸(约175ml)进行处理直至达pH 5。0℃放置所产生的沉淀物2小时，之后过滤，用冰冷水洗涤。将所得沙色固体在真空(300mmHg)下用五氧化二磷干燥，得2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环(76.1g，95％)δH(400MHz，CDCl3)1.38(12H，s)，7.17(1H，dd，J9和9)，8.32(1H，ddd，J9，5和3)，8.64(1H，dd，J5和3).
将2-溴苄腈(34.6g，190mmol)，2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环(76.1g，285mmol)和氟化钾(36.4g，627mmol)在四氢呋喃(600ml)中组成的混合物用氮气脱气30分钟，然后依次用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(1.74g，1.9mmol)、三叔丁基膦(38ml，0.1M的1，4-二烷溶液，3.8mmol)处理，继而在室温下搅拌反应30分钟，接着于50℃加热1小时以完成偶联。浆样反应混合物然后用水(31)稀释，在室温下搅拌90分钟。过滤收集产生的固体，用水、异己烷顺序洗涤，最后在真空下用五氧化二磷干燥，得米色固体2′-氟-5′-硝基联苯-2-甲腈(46g，100％)δH(360MHz，CDCl3)7.37-7.42(1H，m)，7.53(1H，d，J8)，7.59(1H，td，J8和1)，7.75(1H，td，J和1)，7.83(1H，dd，J8和1)，8.35-8.39(2H，m).
将2′-氟-5′-硝基联苯-2-甲腈(24.2g，100mmo)在乙醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)中的冷(0℃)悬浮液用氯化锡(II)二水合物(67.7g，300mmol)处理，搅拌混合物12小时至室温。真空除去溶剂，残留物用冰冷的2N氢氧化钠(750ml)处理。搅拌所形成的浆液60分钟，然后以二氯甲烷(2×400ml)萃取。合并有机物，用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并干燥，得红色固体。用甲苯结晶得5′-氨基-2′-氟联苯-2-甲腈，为奶油色固体(16g，75％)δH(400MHz，CDCl3)3.65(2H，br)，6.67-6.73(2H，m)，7.00(1H，t，J9)，7.44-7.49(2H，m)，7.64(1H，td，J9和2)，7.75(1H，dd，J8和2)；m/z(ES+)213(M++H).
5′-氨基-2′-氟联苯-2-甲腈(7.85g，37mmol)在1，4-二烷(25ml)中的溶液用48％氢溴酸(125ml)处理，搅拌生成的悬浮液并冷却到3℃(内部温度)。然后在20分钟中逐滴加入亚硝酸钠的水溶液(5ml)，控制加料速度保持内部温度＜5℃。在＜5℃下继续搅拌2小时，然后将反应物倒入新纯化的溴化铜(I)(6.37g，44mmol)在48％氢溴酸(50ml)中的冷(5℃)溶液内。形成的紫色反应混合物于5℃搅拌10分钟，然后温热到50℃搅拌20分钟。反应物用冰冷水(500ml)稀释，继用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。合并有机物，用5％亚硫酸钠水溶液、饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，然后预吸附到硅胶上。硅胶层析纯化，用乙酸乙酯(2-10％)/异己烷(含1％甲醇)梯度洗脱，得到无色油体，放置随即结晶得到白色固体5′-溴-2′-氟联苯-2-甲腈(6.5g，64％)δH(400MHz，CDCl3)7.09-7.14(1H，m)，7.45-7.57(4H，m)，7.66(1H，td，J8和2)，7.77(1H，dd，J8和2)。
将5′-溴-2′-氟联苯-2-甲腈(1.1g，4mmol)、乙酸钾(1.18g，12mmol)和双(频哪醇基)二硼(1.17g，4.6mmol)的混合物溶于1，4-二烷(含1％v/v二甲亚砜)(15ml)，用氮气脱气该溶液5分钟。然后加入二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(98mg，0.12mmol)，混合物于90℃加热16小时。冷却到室温后，将反应物分配到乙酸乙酯和水中。有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并预吸附到硅胶上。以乙酸乙酯(2-10％)/异己烷为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得无色油体，放置随即结晶，从而得到白色固体2′-氟-5′-(4，4，5，5-四甲基)-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)联苯-2-甲腈(1.3g，100％)δH(400MHz，CDCl3)1.34(12H，s)，7.21(1H，dd，J10和8)，7.45-7.52(2H，m)，7.65(1H，td，J8和2)，7.74-7.78(1H，m)，7.83(1H，dd，J8和2)，7.88(1H，ddd，J8，5和2).
将2-氨基嘧啶(0.5g，5.26mmol)，溴乙醛缩二乙醇(2.07g，10.5mmol)和48％氢溴酸水溶液(0.5ml)在乙醇(5ml)中的溶液在回流状态下加热18小时。冷却反应物，直接预吸附到硅胶上。以甲醇(1-3％)/二氯甲烷(含1％浓氨水)为梯度洗脱剂进行快速层析纯化，得到一固体，进而用5％乙醚/异己烷研制后得褐色固体咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.51g，82％)δH(400MHz，CDCl3)6.92(1H，dd，J7和4)，7.59(1H，d，J1)，7.84(1H，d，J1)，8.49(1H，dd，J7和2)，8.58(1H，dd，J7和2).
将咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.20g，1.68mmol)和乙酸钠(207mg，2.52mmol)溶于已经用溴化钾饱和过的甲醇(2ml)中，冷却这一混合物至-10℃，然后在5分钟内逐滴加入溴(269mg，1.68mmol)。加料完毕后立刻加1M亚硫酸钠溶液(2ml)猝灭混合物，并且真空除去溶剂。残留物用水(15ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)处理，继用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有机物，然后用盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发得到灰白色固体。将该固体经硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯(1-2％)/二氯甲烷-1％浓氨水梯度洗脱，得到白色固体3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.29g，87％)δH(400MHz，CDCl3)7.02(1H，dd，J7和4)，7.83(1H，s)，8.43(1H，dd，J7和2)，8.59(1H，dd，J7和2).
将3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(198mg，1.00mmol)、磷酸钾(425mg，2.00mmol)和3′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)联苯-2-甲腈(581mg，1.80mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中用氮气脱气15分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)，混合物于80℃加热18小时。任由混合物冷却到室温，加水(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)稀释，然后用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并的有机部分用盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发得到黑色油体。以乙酸乙酯(1-3％)/二氯甲烷(含1％浓氨水)为梯度洗脱剂经硅胶色谱纯化这种油体。所得固体用乙醚研制后得到灰白色粉末2′-氟-5′-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲醛δH(360MHz，CDCl3)6.96(1H，dd，J7和4)，7.41(1H，t，J9)，7.55(1H，td，J8和1)，7.59-7.65(3H，m)，7.71(1H，td，J8和1)，7.84(1H，dd，J8和1)，7.92(1H，s)，8.61(1H，dd，J7和2)，8.86(1H，d，J7和2)；m/z(ES+)315(M++H).
制备例A7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和5-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶向2-氨基咪唑半水合物(2.64g，20mmol)和1，1-二甲氧基-3-丁酮(2ml)在乙醇(25ml)中的搅拌溶液内加入甲醇钠(1.62g，30mmol)。加热回流混合物8小时，任由其冷却到室温，然后直接预吸附到硅胶上。以甲醇(1-4％)/二氯甲烷-1％浓氨水为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和相应的5-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶的95∶5混合物(1.68g，64％)，为结晶固体δH(400MHz，CDCl3，7-甲基异构体)2.64(3H，s)，6.74(1H，d，J7)，7.45(1H，d，J1)，7.73(1H，d，J1)，8.29(1H，d，J7).
制备例B3-溴-7-(1，1-二甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶15分钟内，向原甲酸三乙酯(14.82g，100.0mmol)的二氯甲烷(50ml)冷(-40℃)溶液内逐滴加入醚合三氟化硼(17.03g，120.0mmol)。继续搅拌10分钟，然后将溶液转移到冰浴中，于0℃搅拌20分钟。冷却混合物至-78℃，加入3，3-二甲氧基-2-丁酮(6.61g，50.0mmol)，接着在15分钟内逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(19.39g，150.0mmol)。继续搅拌1小时，然后将溶液倾入剧烈搅拌着的饱和碳酸氢钠溶液(50ml)与二氯甲烷(200ml)混合液内。分出有机相，用冰冷的1M硫酸溶液(2×500ml)和冰冷水(2×500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发得到橙色油体1，1-二乙氧基-4，4-二甲氧基戊-3-酮(11.72g，100％)。
按实施例A所述缩合1，1-二乙氧基-4，4-二甲氧基戊-3-酮和2-氨基咪唑半水合物，得到白色固体7-(1，1-二甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(6.61g，64％)δH(400MHz，CDCl3)1.70(3H，s)，3.28(6H，s)，7.30(1H，d，J7)，7.55(1H，d，J1)，7.84(1H，d，J1)，8.43(1H，d，J7).
按实施例1所述溴化7-(1，1-二甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(207mg，1.00mmol)，得到3-溴-7-(1，1-二甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(197mg，69％)，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)1.70(3H，s)，3.28(6H，s)，7.43(1H，d，J7)，7.82(1H，s)，8.39(1H，d，J7).
制备例C2′-氰基-2-氟联苯-3-硼酸2-溴苄腈(5.1tg，28mmol)、2-氟苯硼酸(4.9g，35mmol)和氟化钾(5.37g，92mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物用氮气脱气10分钟。然后将此混合物依次用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(510mg，0.56mmol)、三-叔丁基膦(5.6ml，0.2M的1，4-二烷溶液，1.12mmol)处理，在室温下搅拌反应物15分钟。所得浆液随后在50℃加热30分钟以耗尽剩余的起始原料，之后冷却到室温。过滤反应混合物，滤饼用四氢呋喃(50ml)洗涤。蒸发滤液至干，将残留物分配到乙酸乙酯和水中。有机物用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并预吸附到硅胶上。以乙酸乙酯(5-10％)/己烷为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到2’-氟联苯-2-甲腈，为浅黄色固体(5.5g，100％)δH(360MHz，CDCl3)7.19-7.29(2H，m)，7.40-7.52(4H，m)，7.65(1H，ddd，J8，8和1)，7.79(1H，dd，J8和1).
用2，2，6，6-四甲基哌啶(5.16ml)处理正丁基锂(11.7ml，2.5M己烷溶液，29.1mmol)在四氢呋喃(100ml)中的冷(-78℃)溶液，在-78℃下继续搅拌15分钟。然后在10分钟内滴加2′-氟联苯-2-甲腈(5.50g)在四氢呋喃(15ml)的冷(0℃)溶液处理反应物。-78℃搅拌这一混合物2小时，然后在5分钟内滴加硼酸三甲酯(6.30ml)进行处理。反应物于-78℃搅拌10分钟，然后温热到室温。加入2N盐酸(5ml)，蒸发混合物至干。残留物与2N盐酸(95ml)一起搅拌30分钟，然后用乙醚(2×100ml)萃取。合并有机物，以2N氢氧化钠(100ml)萃取，并弃去有机物。冷却水相到0℃，用36％盐酸调至刚好酸性(pH6)。0℃搅拌1小时后过滤收集产生的固体，干燥。用乙醚/异己烷结晶，得到黄色固体2′-氰基-2-氟联苯-3-硼酸(4.50g，67％)δH(360MHz，CDCl3)5.23(1H，s)，5.25(1H，s)，7.33(1H，m)，7.42-7.56(3H，m)，7.65(1H，m)，7.77(1H，m)，7.93(1H，m).
制备例D3-溴-7-(1-甲基-1-三乙基甲硅烷氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶15分钟内，向2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇(5.0g，19.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.76ml，27.5mmol)在二氯甲烷(150ml)中的冷(-50℃)溶液内逐滴加入三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(4.85ml，21.5mmol)。混合物在-50℃下搅拌20分钟，然后在10小时内温热到室温。加二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，继用1N盐酸(100ml)和水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。所得红色油体经干式快速硅胶柱色谱纯化，以甲醇(0-3％)/二氯甲烷作为梯度洗脱剂，得到3-溴-7-(1-甲基-1-三乙基甲硅烷氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，为浅黄色油体，放置随即结晶(6.21g，86％)δH(400MHz，CDCl3)0.64(6H，q，J8)，0.97(9H，t，J8)，7.50(1H，d，J7)，7.72(1H，s)，8.35(1H，d，J7)，10.36(1H，d，J7)；m/z(ES+)358(M++H).
实施例27-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶将2-溴-1-氟-4-硝基苯溶于四氢呋喃(75ml)和乙醇(75ml)中，加入氯化锡(II)二水合物，室温搅拌混合物4小时。蒸发溶剂，残留物用2N氢氧化钠冰冷溶液(200ml)处理。搅拌形成的浆液30分钟，然后用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并的有机相用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到3-溴-4-氟苯胺(7.92g，92％)，为黄色油体δH(360MHz，CDCl3)3.53(2H，s)，6.53-6.57(1H，m)，6.83-6.85(1H，m)，6.90(1H，dd，J9和9).
在80℃下加热由3-溴-4-氟苯胺(7.92g，41.7mmol)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(6.74g，45.9mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.96g，0.83mmol)和碳酸钾(17.26g，125mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)和水(15ml)中组成的混合物共计20小时。待冷却到室温后，将反应物分配到乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之间。有机物用盐水(400ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化，使用乙酸乙酯(0％-20％)/二氯甲烷作为梯度洗脱剂，得到4-氟-3-(吡啶-3-基)苯胺(3.64g，46％)，为无色油体，放置随即固化生成白色固体δH(360MHz，CDCl3)3.65(2H，s)，6.65-6.72(2H，m)，6.99(1H，dd，J9和9)，7.33-7.37(1H，m)，7.84-7.86(1H，m)，8.58(1H，d，J4)，8.76(1H，m).
用48％的氢溴酸水溶液(100ml)处理4-氟-3-(吡啶-3-基)苯胺(3.64g，19.3mmol)在1，4-二烷(10ml)中的温热溶液。冷却所形成的悬浮液到0℃，然后在30分钟内滴加亚硝酸钠(1.53g，22.2mmol)的水(4ml)溶液进行处理。0℃搅拌2小时后，向反应中加入溴化铜(I)(8.31g，57.9mmol)在48％氢溴酸水溶液(30ml)中的冷(0℃)热溶液，于0℃搅拌10分钟，然后再于50℃加热20分钟。冷却反应物到室温，倒入冰冷浓氨水(500ml)中，将产物萃取到乙酸乙酯内(500ml)。有机相用水(300ml)和盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得深色油体。经干式快速硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯(10-30％)/异己烷梯度洗脱，得到3-(5-溴-2-氟苯基)吡啶(3.1g，64％)，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)7.09(1H，dd，J9和1)，7.37-7.40(1H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，8.63-8.65(1H，m)，8.77-8.79(1H，m).
将3-(5-溴-2-氟苯基)吡啶(3.1g，12.3mmol)、乙酸钾(3.62g，36.9mmol)和双(频哪醇基)二硼(3.75g，14.8mmol)溶于1，4-二烷(40ml)和二甲亚砜(0.8ml)中，混合物用N2脱气15分钟。加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(300mg，0.37mmol)，混合物于90℃加热18小时。然后冷却混合物到室温，分配到乙醚(200ml)和2N盐酸(50ml)之间。弃去有机相，水相通过加4N氢氧化钠溶液调至pH 8，继用乙醚(2×500ml)萃取。有机层用盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，预吸附到硅胶上。以25％乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂进行快速硅胶柱层析纯化，得到3-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶(2.64g，72％)，为黄色油体，放置随即结晶δH(360MHz，CDCl3)1.35(12H，s)，7.20(1H，dd，J10和8)，7.35-7.39(1H，m)，7.81-7.91(3H，m)，8.61(1H，dd，J5和2)，8.82(1H，s).
10分钟内，向2，2-二氟丙酸(按照US专利5,859,051中描述的方法制备)(2.20g，20.0mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冷(0℃)溶液内逐滴加入草酰氯(2.79，22.0mmo l)。混合物于0℃搅拌10分钟，然后任由其温热到室温过夜。将混合物冷却到-10℃，通过套管加到乙基乙烯基醚(1.59g，22.0mmol)和吡啶(1.74g，22.0mmol)在二氨甲烷(50ml)中形成的冷(-10℃)溶液内。混合物于-10℃搅拌10分钟，然后室温搅拌5小时。所得棕色溶液用二氯甲烷(30ml)稀释，继用冰冷的1M硫酸(2×50ml)和冰冷水(2×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发得到1-乙氧基-4，4-二氟戊-1-烯-3-酮粗品(3.28g，100％)，为橙色油体δH(400MHz，CDCl3)1.38(3H，t，J7)，1.71(3H，t，J19)，4.05(2H，q，J7)，5.94(1H，dt，J12和1)，7.81(1H，d，J12).
10分钟内，将在乙醇(10ml)中的1-乙氧基-4，4-二氟戊-1-烯-3-酮(3.28g，20.0mmol)逐滴加到由2-氨基咪唑半水合物(3.96g，30.0mmol)和甲醇钠(2.16g，40.0mmol)在乙醇(40ml)中形成的温热(60℃)悬浮液内。加热回流混合物18小时，冷却到室温，然后直接预吸附到硅胶上。以梯度甲醇(1-3％)/二氯甲烷(含1％浓氨水)作为洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(1.80g，49％)，为灰白色固体δH(400MHz，CDCl3)2.14(3H，t，J19)，7.26(1H，d，J7)，7.64(1H，d，J1)，7.92(1H，d，J1)，8.56(1H，d，J7).
按实施例1所述溴化7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.30g，1.64mmol)，得到3-溴-7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.25g，59％)，为白色固体δH(400MHz，CDCl3)2.14(3H，t，J19)，7.39(1H，d，J7)，7.90(1H，s)，8.53(1H，d，J7).
按实施例1所述偶联3-溴-7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(113mg，0.43mmol)和3-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶，得到7-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色粉末δH(360MHz，DMSO)2.11(3H，t，J7)，7.36(1H，d，J7)，7.55-7.64(2H，m)，7.83-7.87(1H，m)，7.99-8.01(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，8.21(1H，s)，8.66(1H，dd，J5和1)，8.91(1H，s)，9.27(1H，d，J7).
实施例32-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(10.75ml，100mmol)和三乙胺(21ml，150mmol)在二氯甲烷(125ml)中的溶液先后用乙酐(11.8ml，125mmol)、4-二甲氨基吡啶(610mg，5mmol)处理，并在室温下搅拌反应14小时。加入甲醇(10ml)，继续搅拌30分钟，然后真空浓缩反应物。将残留物溶于乙醚(300ml)，用0.5N盐酸(2×300ml)、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到乙酸1，1-二甲基-2-氧代丙基酯，为黄色液体(13.5g，94％)δH(400MHz，CDCl3)1.46(6H，s)，2.09(3H，s)，2.12(3H，s).
按照实施例B所述将乙酸1，1-二甲基-2-氧代丙酯转化为乙酸4，4-二乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代丁酯，进而按照实施例A所述与2-氨基咪唑半水合物缩合，得到2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇，为橙色固体δH(400MHz，CDCl3)1.60(6H，s)，5.31(1H，s)，7.10(1H，d，J7)，7.54(1H，d，J1)，7.72(1H，d，J1)，8.49(1H，d，J7).
按照实施例1所述溴化2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇，得到2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇，为灰白色固体
δH(400MHz，CDCl3)1.62(6H，s)，4.20(1H，s)，7.17(1H，d，J7)，7.76(1H，s)，8.40(1H，d，J7).
按照实施例1所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和3-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶，得到2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，为白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(400MHz，DMSO)1.56(6H，s)，7.73(1H，dd，J11和9)，7.81-7.90(3H，m)，8.09(1H，dd，J7和2)，8.42(1H，dd，J7和1)，8.55(1H，s)，8.81(1H，dd，J5和1)，9.06(1H，s)，9.39(1H，d，J7).
实施例43-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶将2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶(按照Zanatta等在J.Heterocyclic Chem.，1997，34(2)，509-513中所述制备)(500mg，3.1mmol)和溴乙醛缩二乙醇(1.38ml，9.2mmol)在乙醇(10ml)中的混合物用氢溴酸(0.5ml，48％水溶液)处理，然后70℃加热12小时。冷却反应液到室温，然后预吸附到硅胶上。以甲醇(1-5％)/二氯甲烷(含1％浓氨水)作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(500mg，87％)，为奶油色固体δH(400MHz，CDCl3)7.22(1H，J7)，7.74(1H，d，J1)，8.03(1H，d，J1)，8.67(1H，d，J7).
按照实施例1所述溴化7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.20g，1.07mmol)，得到3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.28g，98％)，为白色固体δH(400MHz，CDCl3)7.35(2H，d，J7)，8.02(1H，s)，8.62(1H，d，J7).
向3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(1.0g，3.78mmol)在四氢呋喃(20ml)中的冷(-78℃)溶液内加入异丙基氯化镁(2.08ml，2M四氢呋喃溶液，4.16mmol)。搅拌5分钟后加入三丁基氯化锡(1.2ml，4.42mmol)，于-78℃搅拌反应10分钟，然后温热到室温得到3-三丁基甲锡烷基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶的四氢呋喃溶液(约0.15M)m/z(ES+)474，476，478(M++H).
向3-三丁基甲锡烷基-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(73ml，0.13M四氢呋喃溶液，9.44mmol)中顺序加入5-溴-2-氟硝基苯(4.20g，19mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.62g)。加热回流所得混合物4小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，以30％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱剂，得到3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶δH(400MHz，DMSO)7.59(1H，d，J 7)，7.83(1H，dd，J 11和9)，8.18(1H，m)，8.36(1H，s)；8.53(1H，dd，J7和2)，9.36(1H，d，J7)；m/z(ES+)327(M++H).
向3-(4-氟-3-硝基苯基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.819g，2.51mmol)的乙醇(10ml)悬浮液中加入无水氯化锡(II)(2.0g)。室温搅拌2小时后，将所形成的溶液用30％氢氧化铵(40ml)处理。搅拌混合物10分钟，然后减压浓缩。残留物然后用乙醇处理，减压蒸发除去残余的水。然后将此残留物与10％甲醇/二氯甲烷一起沸腾，并过滤除去不溶物。真空蒸发滤液，残留物用50％甲苯/乙酸乙酯的热溶液处理，并滤除不溶物。减压蒸发滤液，残留物用热甲苯结晶，得到2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯胺δH(400MHz，DMSO)5.42(2H，br)，6.87(1H，m)，7.07(1H，dd，J9和2)，7.20(1H，dd，J12和8)，7.50(1H，d，J7)，8.13(1H，s)，9.18(1H，d，J7)；m/z(ES+)297(M++H).
向溴化铜(II)(0.285g)在无水乙腈(4ml)中的冰冷(4℃)混合物内加入亚硝酸叔丁酯(0.20ml)，接着在5分钟内逐滴加入2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯胺(0.297g，1mmol)的乙腈(8ml)溶液。室温搅拌所得混合物16小时。反应混合物通过硅胶层析纯化，以10％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱剂，得到3-(3-溴-4-氟苯基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶m/z(ES+)360，362(M++H).
向3-(3-溴-4-氟苯基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(0.190g，0.528mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中顺序加入2-三-正丁基甲锡烷基吡啶(0.265g)、二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物(0.187g)。混合物在100℃下加热9小时。减压蒸发溶剂，硅胶层析残留物，以4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。然后将残留物加到强阳离子交换树脂短柱上。用甲醇洗脱，得到非碱性杂质。用2M氨/甲醇进一步洗脱，得到粗产物。使用4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步通过硅胶制备薄层色谱纯化，并用甲苯/异己烷结晶残留物，得到3-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为黄色针状物δH(400MHz，DMSO)7.46(1H，m)，7.53(1H，d，J7)，7.61(1H，dd，J11和9)，7.86-7.91(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.24(1H，dd，J7和2)，8.30(1H，s)，8.74-8.76(1H，m)，9.27(1H，d，J7)；m/z(ES+)359(M++H).
实施例53-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶按照实施例4所述偶联3-(3-溴-4-氟苯基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和3-三-正丁基甲锡烷基吡啶，得到3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶δH(400MHz，DMSO)7.51(1H，d，J7)，7.53-7.64(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.03(1H，dd，J7和2)，8.12(1H，dd，J8和2)，8.34(1H，s)，8.66(1H，dd，J5和2)，8.90(1H，t，J2)，9.38(1H，d，J7)；m/z(ES+)359(M++H).
实施例63-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶将3-(3-溴-4-氟苯基)-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶(70mg，0.19mmol)和4-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶(107mg，0.29mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中的溶液用N2脱气。加入四(三苯膦)钯(O)(30mg，0.026mmol)和碘化铜(I)(15mg，0.079mmol)，在80℃下加热混合物6小时。真空蒸发溶剂，将残留物分配到二氯甲烷和水之间，分离，水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。残留物使用硅胶制备薄层色谱纯化，使用30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂，得到黄色固体。进一步使用硅胶制备薄层色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为奶油色固体
δH(360MHz，DMSO)7.52(1H，d，J7)，7.63(1H，dd，J10和8)，7.71-7.73(2H，m)，7.90(1H，ddd，J9，5和2)，8.04(1H，dd，J7和2)，8.33(1H，s)，8.72(2H，m)，9.37(1H，d，J7)；m/z(ES+)359(M++H).
备择方法按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和4-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶(参见下文中的实施例9)，得到3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为奶油色固体。
实施例73-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶将3-溴-2，4-二氟苯胺(按照EP-A-0184384中记载的方法制备)(12.5g，60mmol)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(10.6g，72mmol)和碳酸钾(16.6g，120mmol0在四氢呋喃(150ml)和水(50ml)中的混合物用氮气脱气15分钟。然后向此混合物中加入四(三苯膦)钯(O)(2.1g，1.8mmol)，加热回流反应4天。冷却混合物到室温，利用旋转蒸发器除去大部分四氢呋喃。残留物加水(250ml)稀释，继用乙酸乙酯(300ml)萃取。有机相用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并预吸附到硅胶上。使用乙酸乙酯(10-15％)/异己烷(含1％三乙胺)作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯胺，为奶油色固体(5.8g，47％)δH(400MHz，CDCl3)3.69(2H，br)，6.72-6.88(2H，m)，7.39(1H，dd，J8和5)，7.80(1H，d，J8)，8.62(1H，dd，J5和1)，8.72(1H，s).
按照实施例2所述溴-脱氨基化2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯胺，得到3-(3-溴-2，6-二氟苯基)吡啶，为白色固体δH(400MHz，CDCl3)6.97(1H，ddd，J9，9和2)，7.40-7.44(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.77-7.81(1H，m)，8.66(1H，dd，J5和2)，8.71(1H，s).
将3-(3-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(2.97g，11mmol)、乙酸钾(2.16g，22mmol)和双(新戊二醇基)二硼(2.86g，12.7mmol)在1，4-二烷(30ml)中的混合物于90℃加热16小时。冷却反应物，过滤(滤饼用少量乙醚洗涤)，并真空浓缩滤液。将残留物分配到乙醚(100ml)和1M氢氧化钠(100ml)中，弃去有机相。水相用较多量乙醚洗涤，然后在冰水浴中冷却。用36％的盐酸调pH至大约6，放置1小时。过滤收集产生的固体物，真空干燥得到2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸(2.2g，85％)，为灰色固体m/z(ES+)236(M++H).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，得到3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为灰白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(400MHz，DMSO)7.60-7.65(2H，m)，7.90-7.96(2H，m)，8.34(1H，s)，8.47(1H，d，J8)，8.87(1H，dd，J5和1)，9.08(1H，s)，9.32(1H，dd，J7和3).
实施例83-[2，4-二氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶将3-溴-2，4-二氟苯胺(5.2g，25mmol)、2-三-正丁基甲锡烷基吡啶(11.0g，30mmol)、氯化锂(10.6g，250mmol)和碘化铜(I)(476mg，2.5mmol)在四氢呋喃(100ml)中的混合物用氮气脱气20分钟，然后加入四(三苯膦)钯(O)。随后加热回流反应5天。冷却混合物到室温，之后分配到乙酸乙酯和10％氢氧化铵之间。有机相用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并预吸附到硅胶上。以乙酸乙酯(20-50％)/异己烷(含0.5％三乙胺)作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到2，4-二氟-3-(吡啶-2-基)苯胺，为棕色油体(55mg，11％)δH(400MHz，CDCl3)3.65(2H，br)，6.74-6.84(2H，m)，7.31(1H，ddd，J7，5和1)，7.46-7.51(1H，m)，7.78(1H，ddd，J8，8和2)，8.74-8.77(1H，m)；m/z(ES+)207(M++H).
按照实施例2所述溴-脱氨基化2，4-二氟-3-(吡啶-2-基)苯胺，得到2-(3-溴-2，6-二氟苯基)吡啶和2-(2，6-二氟苯基)吡啶的50∶50混合物，为无色油体，该产物无需进一步纯化直接使用m/z(ES+)269/272和192(M++H).
将粗制2-(3-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(300mg，1.1mmol)、乙酸钾(220mg，2.2mmol)和双(频哪醇基)二硼(350mg，1.4mmol)在1，4-二烷(3ml)中的混合物于90℃加热14小时。冷却反应物，过滤(滤饼用少量乙醚洗涤)并且真空浓缩滤液。残留物与2N氢氧化钠(20ml)一起搅拌10分钟，然后过滤。滤液用乙醚(2×20ml)洗涤，并弃去有机相。将水相在冰水浴中冷却，用5N盐水调pH至大约8，然后用乙醚萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到2-[2，6-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶(170mg，48％)，为淡黄色固体m/z(ES+)318(M++H).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和2-[2，6-二氟-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶，得到3-[2，4-二氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为浅黄色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(360MHz，DMSO)7.55(1H，dd，J9和9)，7.62-7.68(2H，m)，7.86-7.96(2H，m)，8.14(1H，ddd，J8，8和2)，8.38(1H，s)，8.84(1H，d，J5)，9.30(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)377(M++H).
实施例92-[3-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇向2-溴-1-氟-4-硝基苯(6.44g，29.3mmol)、4-三-正丁基甲锡烷基吡啶(14.0g，38.0mmol)、氯化锂(12.4g，293mmol)和碘化铜(I)(0.56g，2.93mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(40ml)中的脱气溶液内加入四(三苯膦)钯(O)(1.69g，1.46mmol)，在80℃下加热反应18小时。冷却到室温后，蒸发溶剂，残留物加二氯甲烷(800ml)稀释，剧烈搅拌混合物30分钟，然后过滤。有机相用水(500ml)和盐水(300ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到黑色油体。残留物经硅胶层析纯化，使用乙酸乙酯(20-50％)/异己烷(含1％甲醇和1％三乙胺)作为梯度洗脱剂，得到4-(2-氟-5-硝基苯基)吡啶，为灰白色固体(5.60g，88％)δH(360MHz，CDCl3)7.38(1H，t，J9)，7.50-7.53(2H，m)，8.30-8.35(1H，m)，8.41-8.44(1H，m)，8.76-8.78(2H，m).
向4-(2-氟-5-硝基苯基)吡啶(1.0g，5.58mmol)在乙醇(30ml)和乙酸乙酯(10ml)中的溶液内加入氧化铂(IV)(52mg)，混合物在氢气氛下(40psi)搅拌35分钟。反应物通过玻璃微纤维纸过滤，并蒸发滤液至干，得到4-氟-3-(吡啶-4-基)苯胺(862mg，100％)，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)3.49(2H，s)，6.66-6.70(1H，m)，6.71-6.76(1H，m)，6.99(1H，t，J9)，7.44-7.46(2H，m)，8.66(2H，d，J5).
按照实施例2给出的方法溴-脱氨基化4-氟-3-(吡啶-4-基)苯胺(0.58g，3.08mmol)，得到4-(5-溴-2-氟苯基)吡啶(464mg，60％)，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)7.38(1H，t，J9)，7.59-7.62(2H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.84(1H，dd，J7和3)，8.68(2H，d，J5和3).
将4-(5-溴-2-氟苯基)吡啶(3.8g，15.1mmol)、乙酸钾(2.96g，30.1mmol)和双(频哪醇基)二硼(4.21g，16.6mmol)在1，4-二烷(50ml)和二甲亚砜(1ml)中的混合物用氮气脱气1小时。加入二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物(370mg，0.5mmol)，混合物于90℃加热18小时。冷却反应物到室温，过滤，滤饼用乙醚洗涤。蒸发滤液至干，残留物与冰冷的2N氢氧化钠(100ml)一起搅拌20分钟。过滤含水混合物，滤液用乙醚(2×75ml)洗涤。弃去有机相，将水相冷却到0℃，之后通过加36％盐酸将pH降低到8。过滤收集产生的固体，用乙醚研制，得到4-氟-3-(吡啶-4-基)本硼酸，为暗黄色固体(1.51g，46％)δH(360MHz，DMSO)7.34(1H，dd，J11和8)，7.61(2H，d，J5)，7.88-7.92(1H，m)，8.05(1H，dd，J8和1)，8.26(2H，s)，8.70(2H，d，J5)；m/z(ES+)218(M++H).含水滤液用乙醚萃取。有机相用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到4-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶，为深色油体(1.28g，29％)。放置数天发生固化。
δH(360MHz，CDCl3)1.36(12H，s)，7.19(1H，dd，J11和8)，7.50-7.53(2H，m)，7.82-7.87(1H，m)，7.93(1H，dd，J8和1)，8.67(2H，dd，J4和1)；m/z(ES+)300(M++H).
按照实施例1所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和4-氟-3-(吡啶-4-基)本硼酸，得到2-[3-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，为白色固体(240mg，58％)。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(360MHz，DMSO)1.56(6H，s)，7.77(1H，dd，J11和9)，7.85(1H，d，J7)，7.94-7.98(1H，m)，8.12-8.15(3H，m)，8.55(1H，s)，8.95(2H，d，J6)，9.38(1H，d，J7)；m/z(ES+)349(M++H).
实施例103-[2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶采用实施例1所述方法，偶联3-溴吡啶和2-氟苯硼酸，得到3-(2-氟苯基)吡啶，为浅黄色油体，放置随即结晶δH(360MHz，DMSO)7.33-7.40(2H，m)，7.46-7.55(2H，m)，7.61(1H，ddd，J8，8和2)，7.96-8.01(1H，m)，8.61(1H，dd，J5和2)，8.77(1H，s).
按照实施例C所述使3-(2-氟苯基)吡啶于硼酸三甲酯反应，得到2-氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，为白色固体m/z(ES+)218(M++H).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和2-氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，得到3-[2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为灰白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(360MHz，DMSO)7.62(2H，dd，J7和7)，7.85-7.96(3H，m)，8.36(1H，s)，8.58(1H，d，J8)，8.86(1H，dd，J5和1)，9.14(1H，s)，9.33(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)359(M++H).
实施例112-[3-(2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇如实施例1所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和2-氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，得到2-[3-(2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，为白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)
δH(360MHz，DMSO)1.56(6H，s)，7.65(1H，dd，J8和8)，7.79-7.83(1H，m)，7.85-7.87(2H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.48(1H，d，J7)，8.55(1H，s)，8.83(1H，dd，J5和1)，9.10(1H，s)，9.29(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)349(M++H).
实施例123-[2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶将4-溴吡啶盐酸盐(7.5g，38.6mmol)和2-氟苯硼酸(6.75g，48mmol)在四氢呋喃(80ml)和2M碳酸钠(58ml)中形成的混合物用氮气脱气20分钟，然后加入四(三苯膦)钯(O)(1.34g，1.2mmol)，加热回流反应24小时。冷却混合物到室温，分配到乙酸乙酯和10％碳酸钠之间。有机相用水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并预吸附到硅胶上。以乙酸乙酯(20-40％)/异己烷(含0.5％三乙胺)作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到4-(2-氟苯基)吡啶，为黄色油体，放置随即结晶(6.26g，94％)δH(400MHz，CDCl3)7.17-7.22(1H，m)，7.26(1H，ddd，J8，8和1)，7.38-7.44(1H，m)，7.47-7.50(3H，m)，8.68(2H，d，J4)；m/z(ES+)174(M++H).
如实施例C所述锂化4-(2-氟苯基)吡啶并与硼酸三甲酯反应，得到2-氟-3-(吡啶-4-基)苯硼酸，为白色固体m/z(ES+)218(M++H).
如实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和2-氟-3-(吡啶-4-基)苯硼酸，得到3-[2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(400MHz，DMSO)7.64-7.70(2H，m)，7.95-8.01(2H，m)，8.37(1H，s)，8.39(2H，s)，9.05-9.07(2H，m)，9.40(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)359(M++H).
实施例132-[3-(2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇如实施例1所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和2-氟-3-(吡啶-4-基)苯硼酸，得到2-[3-(2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，为白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(360MHz，DMSO)1.56(6H，s)，7.69(1H，dd，J8和8)，7.84-7.92(2H，m)，7.99-8.04(1H，m)，8.21(2H，d，J6)，8.53(1H，s)，8.98(2H，d，J6)，9.30(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)349(M++H).
实施例143-[2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶采用实施例12所述方法偶联2-溴嘧啶和2-氟苯硼酸，得到2-(2-氟苯基)吡啶，为浅黄色油体，放置随即结晶δH(400MHz，CDCl3)7.13-7.19(1H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.73-7.81(2H，m)，7.97(1H，ddd，J8，8和2)，8.72-8.74(1H，m)；m/z(ES+)174(M++H).
按照实施例C所述锂化2-(2-氟苯基)吡啶并于硼酸三甲酯反应，得到2-氟-3-(吡啶-2-基)苯硼酸，为白色固体m/z(ES+)218(M++H).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和2-氟-3-(吡啶-2-基)苯硼酸，得到3-[2-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(360MHz，DMSO)7.61-7.71(3H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.07-8.11(2H，m)，8.20-8.24(1H，m)，8.42(1H，s)，8.87(1H，dd，J5和1)，9.42(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)359(M++H).
实施例152-[3-(2-氟-3-(吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇按照实施例1所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和2-氟-3-(吡啶-2-基)苯硼酸，得到2-[3-(2-氟-3-(吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，为白色固体。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)
δH(360MHz，DMSO)1.57(6H，s)，7.62(1H，dd，J7和5)，7.64(1H，s)，7.80-7.85(1H，m)，7.89(1H，d，J7)，8.03(1H，s)，8.10-8.19(2H，m)，8.62(1H，s)，8.83(1H，d，J5)，9.35(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)349(M++H).
实施例163-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶向3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(500mg，2.5mmol)在四氢呋喃(20ml)中的冷(-78℃)溶液内加入异丙基氯化镁(1.39ml，2.0M四氢呋喃溶液，2.78mmol)。搅拌5分钟后加入三-正丁基氯化锡(0.8ml，2.90mmol)，在-78℃下搅拌反应物10分钟，然后温热至室温，得到3-三丁基甲锡烷基咪唑并[1，2-a]嘧啶的四氢呋喃溶液m/z(ES+)407，409，411(M++H).
加入2-(5-溴-2-氟苯基)吡啶(100mg，0.4mmol)和四(三苯膦)钯(O)(150mg，0.13mmol)，加热回流混合物2小时。冷却反应物到室温，除去溶剂。使用含4％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶层析纯化，然后用甲苯/乙醚结晶，得到3-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色固体δH(400MHz，CDCl3)8.73-8.75(1H，m)，8.68(1H，dd，J7和2)，8.60(1H，dd，J4and 2)，8.23(1H，dd，J7和2)，7.49(1H，s)，7.87-7.90(1H，m)，7.79-7.84(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.30-7.38(2H，m)，6.94(1H，dd，J7和4)；m/z(ES+)291(M++H).
实施例173，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈在高压釜中140℃加热由2，6-二氟苄腈(19.0g，137mmol)和氨预饱和的乙醇(200ml)组成的混合物共计6小时(终末压力200psi)。冷却混合物至室温，蒸发至干，用水(200ml)研制。过滤固体，自然风干，得到2-氨基-6-氟苄腈(18.0g，97％)，为灰白色固体
δH(360MHz，CDCl8)4.53(3H，s)，6.44-6.52(2H，m)，7.24-7.30(1H，m).
将2-氨基-6-氟苄腈(18.0g，132mmol)溶于热的1，4-二烷(20ml)中，加入48％氢溴酸(200ml)，冷却混合物到0℃，之后在1.5小时内逐滴加入亚硝酸钠(10.5g，152mmol)的水(20ml)溶液。0℃搅拌形成的混合物1.5小时，然后倒入溴化铜(I)(56.8g，396mmol)在48％氢溴酸(50ml)中的冷(0℃)溶液内。溶液在0℃下搅拌15分钟，然后于50℃加热20分钟。冷却混合物到室温，加水(1200ml)稀释，继用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并的有机相用10％氨水溶液(400ml)、水(400ml)和盐水(500ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到橙色油体。以乙酸乙酯(2-4％)/异己烷作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到2-溴-6-氟苄腈(18.5g，70％)，为白色固体δH(400MHz，CDCl3)7.17-7.23(1H，ddd，J8，8和1)，7.44-7.52(2H，m).
将2-溴-6-氟苄腈(2.50g，12.5mmol)、氟化钾(2.40g，41.3mmol)和2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环(4.67g，17.5mmol)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液用氮气脱气30分钟。加入三(二亚苄腈丙酮)二钯(O)和三-叔丁基膦(0.2M的1，4-二烷溶液，3.7ml)，室温搅拌混合物15分钟，然后在50℃下另搅拌18小时。冷却到室温后，将生成的深色悬浮液倒入0.5M的氢氧化钠溶液(500ml)中，剧烈搅拌2小时。过滤收集深色固体，用水(100ml)和异己烷(50ml)洗涤，自然风干，得到3，2′-二氟-5′-硝基联苯-2-甲腈，为棕/黑色固体(3.25g，100％)δH(360MHz，CDCl3)7.32-7.44(3H，m)，7.71-7.77(1H，m)，8.35-8.41(2H，m).
将3，2′-二氟-5′-硝基联苯-2-甲腈(3.25g，12.5mmol)在四氢呋喃(20ml)和乙醇(20ml)中用氯化锡(II)二水合物(9.86g，43.8mmol)处理，室温搅拌混合物18小时。蒸发溶剂，残留物与2N氢氧化钠溶液(40ml)一同搅拌2小时。所得悬浮液加水(100ml)稀释，继用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并的有机相用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到5′-氨基-3，2′-二氟联苯-2-甲腈，为棕色固体(2.87g，100％)δH(360MHz，CDCl3)3.74(2H，s)，6.66-6.75(2H，m)，7.01(1H，dd，J9和9)，7.19-7.30(2H，m)，7.59-7.65(1H，m).
将5′-氨基-3，2′-二氟联苯-2-甲腈(2.87g，12.5mmol)溶于热的1，4-二烷(4ml)中，加入48％氢溴酸水溶液(40ml)，冷却混合物到0℃，在20分钟内逐滴加入亚硝酸钠(0.86g，12.5mmol)的水(1.5ml)溶液。0℃搅拌所得混合物1.5小时，然后倒入溴化铜(I)(5.38g，37.5mmol)在48％氢溴酸(10ml)中的冰冷(0℃)溶液内。0℃搅拌所得溶液15分钟，然后在50℃下加热20分钟。冷却混合物到室温，加水(500ml)稀释，继用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并的有机相用10％氨水溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到黑色固体。以乙酸乙酯(2-6％)/异己烷(含0.5％甲醇)作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到5′-溴-3，2′-二氟联苯-2-甲腈(2.48g，68％)，为黄色固体δH(400MHz，CDCl3)7.13(1H，dd，J9和9)，7.27-7.30(2H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.64-7.69(1H，m).
将5′-溴-3，2′-二氟联苯-2-甲腈(2.48g，8.43mmol)、乙酸钾(2.48g，25.3mmol)和双(新戊二醇基)二硼(2.48g，11.0mmol)在含二甲亚砜(0.8ml)的1，4-二烷(40ml)中的混合物用氮气脱气20分钟。然后加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(200mg，0.25mmol)，90℃加热反应24小时。冷却混合物到室温，然后分配到2N氢氧化钠(75ml)和乙醚(100ml)之间，并弃去有机相。含水萃取物用36％盐酸调成酸性(pH 5)，然后用乙醚(2×75ml)萃取。有机萃取物用水(50ml)和盐水(75ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发得到5′-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-3，2′-二氟联苯-2-甲腈，为棕色油体(2.5g，95％)，放置随即结晶δH(360MHz，CDCl3)1.03(6H，s)，3.77(4H，s)，7.17-7.25(2H，m)，7.30(1H，d，J8)，7.59-7.65(1H，m)，7.81-7.91(2H，m).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和5′-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-3，2′-二氟联苯-2-甲腈，得到3，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈，为灰白色固体
δH(360MHz，CDCl3)7.31(2H，dd，J7和3)，7.43-7.49(2H，m)，7.64-7.75(3H，m)，8.10(1H，s)，9.04(1H，d，J7)；m/z(ES+)401(M++H).
实施例186，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈在高压釜中于140℃加热由2，3-二氟苄腈(19.0g，137mmol)和氨预饱和的乙醇(200ml)组成的混合物共计8小时(终末压力200psi)。冷却混合物至室温，蒸发至干。将残留物溶于水(400ml)中，用乙醚(2×300ml)萃取。合并的有机相用水(300ml)和盐水(250ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。用异己烷(150ml)研制，得到2-氨基-3-氟苄腈(9.8g，50％)，为灰白色固体δH(360MHz，CDCl3)4.47(2H，s)，6.65-6.71(1H，m)，7.14-7.20(2H，m).
按照实施例17所述溴-脱氨化2-氨基-3-氟苄腈(9.8g，71.0mmol)，得到2-溴-3-氟苄腈，为浅黄色固体δH(360MHz，CDCl3)7.62-7.68(1H，m)，7.74-7.85(1H，ddd，J9，9和1)，7.74-7.85(1H，ddd，J8，1和1).
按照实施例17所述偶联2-溴-3-氟苄腈(2.50g，12.5mmol)和2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环，得到6，2′-二氟-5′-硝基联苯-2-甲腈，为黑色固体δH(400MHz，CDCl3)7.40-7.44(1H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.59-7.67(2H，m)，8.37-8.44(2H，m).
采用实施例17所述方法还原6，2′-二氟-5-′-硝基联苯-2-甲腈(3.25g，12.5mmol)，得到5′-氨基-6，2′-二氟联苯-2-甲腈，为棕色油体δH(360MHz，CDCl3)3.74(2H，s)，6.68(1H，m)，6.73-6.77(1H，m)，7.02(1H，dd，J9和9)，7.37-7.49(2H，m)，7.56-7.65(1H，m).
按照实施例17所述溴-脱氨基化5′-氨基-6，2′-二氟联苯-2-甲腈，得到5′-溴-6，2′-二氟联苯-2-甲腈，为浅棕色固体
δH(360MHz，CDCl3)7.13(1H，dd，J9和9)，7.37-7.49(2H，ddd，J9，9和1)，7.57-7.62(4H，m).
采用实施例1所述方法，将5′-溴-6，2′-二氟联苯-2-甲腈转化为6，2′-二氟-5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)联苯-2-甲腈。由此获得棕色油体，放置随即结晶δH(360MHz，CDCl3)1.34(12H，s)，7.21(1H，dd，J8和2)，7.38-7.51(2H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.85(1H，dd，J8和2)，7.90-7.94(1H，m).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和6，2′-二氟-5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)联苯-2-甲腈，得到6，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈，为灰白色固体δH(400MHz，CDCl3)7.29(1H，d，J7)，7.44-7.71(6H，m)，8.11(1H，s)，9.00(1H，d，J7)；m/z(ES+)401(M++H).
实施例195，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈按照实施例17所述偶联2-溴-4-氟苄腈和2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环，得到5，2′-二氟-5′-硝基联苯-2-甲腈，为黑色固体δH(360MHz，CDCl3)7.25-7.33(2H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.86(1H，dd，J9和6)，8.35-8.42(2H，m).
采用实施例17所述方法还原5，2′-二氟-5-′-硝基联苯-2-甲腈，得到5′-氨基-5，2′-二氟联苯-2-甲腈δH(360MHz，CDCl3)3.68(2H，s)，6.67-6.76(2H，m)，7.02(1H，dd，J9和9)，7.12-7.27(2H，m)，7.78(1H，dd，J9和6).
按照实施例17所述溴-脱氨基化5′-氨基-5，2′-二氟联苯-2-甲腈，得到5′-溴-5，2′-二氟联苯-2-甲腈，为浅棕色固体
δH(400MHz，CDCl3)7.13(1H，dd，J9和9)，7.19-7.23(2H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.81(1H，dd，J8和5).
按照实施例17所述将5′-溴-5，2′-二氟联苯-2-甲腈转化为5′-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼杂己环-2-基)-5，2′-二氟联苯-2-甲腈。由此获得棕色油体，放置随即结晶δH(400MHz，CDCl3)1.03(6H，s)，3.77(4H，s)，7.15-7.24(3H，m)，7.77(1H，dd，J9和6)，7.83(1H，dd，J8和2)，7.87-7.91(1H，m).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和5′-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼杂己环-2-基)-5，2′-二氟联苯-2-甲腈，得到5，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈，为灰白色固体δH(360MHz，CDCl3)7.25-7.31(2H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.67(1H，ddd，J9，5和2)，7.67(1H，s)，7.69(1H，s)，7.88(1H，dd，J9和6)，8.11(1H，s)，9.05(1H，d，J7)；m/z(ES+)401(M++H).
实施例204，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈按照实施例17所述偶联2-溴-5-氟苄腈和2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环，得到4，2′-二氟-5′-硝基联苯-2-甲腈，为黑色固体δH(360MHz，CDCl3)7.38-7.56(4H，m)，8.33-8.40(2H，m).
采用实施例17所述方法还原4，2′-二氟-5-′-硝基联苯-2-甲腈，得到5′-氨基-4，2′-二氟联苯-2-甲腈δH(360MHz，CDCl3)3.66(2H，s)，6.66-6.70(1H，m)，6.71-6.74(1H，m)，7.00(1H，dd，J9和9)，7.33-7.38(1H，m)，7.44-7.49(1H，m).
采用实施例17所述方法溴-脱氨基化5′-氨基-4，2′-二氟联苯-2-甲腈，得到5′-溴-4，2′-二氟联苯-2-甲腈，为浅棕色固体δH(360MHz，CDCl3)7.11(1H，dd，J9和9)，7.37-7.58(5H，m).
采用实施例17所述方法将5′-溴-4，2′-二氟联苯-2-甲腈转化为5′-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼杂己环-2-基)-4，2′-二氟联苯-2-甲腈。由此获得棕色油体，放置随即结晶δH(360MHz，CDCl3)1.03(6H，s)，3.76(4H，s)，7.20(1H，dd，J10和8)，7.33-7.38(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7，81(1H，dd，J8和2)，7.85-7.90(1H，m).
按照实施例1所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和5′-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼杂己环-2-基)-4，2′-二氟联苯-2-甲腈，得到4，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈，为灰白色固体δH(400MHz，CDCl3)7.29(1H，d，J7)，7.42-7.48(2H，m)，7.57(1H，dd，J8和3)，7.61-7.66(3H，m)，8.10(1H，s)，9.02(1H，d，J7)；m/z(ES+)401(M++H).
实施例217-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶按照实施例4所述方法，将3-溴-7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶转化为7-(1，1-二氟乙基)-3-三丁基甲锡烷基咪唑并[1，2-a]嘧啶m/z(ES+)470，472，474(M++H).
按照实施例4所述方法，使7-(1，1-二氟乙基)-3-三丁基甲锡烷基咪唑并[1，2-a]嘧啶与4-(5-溴-2-氟苯基)吡啶反应，产生7-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)2.16(1H，t，J19)，7.31(1H，d，J7)，7.43(1H，dd，J10和8)，7.54(2H，dd，J6和1)，7.57-7.66(2H，m)，8.00(1H，s)，8.67(1H，d，J7)，8.74(2H，d，J6)；m/z(ES+)355(M++H).
实施例227-(1，1-二氟乙基)-3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶按照实施例4所述方法，使7-(1，1-二氟乙基)-3-三丁基甲锡烷基咪唑并[1，2-a]嘧啶与3-(3-溴-2，6-二氟苯基)吡啶反应，产生7-(1，1-二氟乙基)-3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)2.16(1H，t，J19)，7.22-7.78(1H，m)，7.31(1H，d，J7)，7.59(1H，ddd，J8，3和1)，7.52-7.59(1H，m)，7.85(1H，dd，J8和1)，8.03(1H，s)，8.39(1H，dd，J7和3)，8.69(1H，d，J5和3)，8.78(1H，s)；m/z(ES+)373(M++H).
实施例232-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇将2-(3-溴咪唑并[1，2-]嘧啶-7-基)丙-2-醇(256mg，1.0mmol)和2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸(352mg，1.5mmol)在四氢呋喃(3ml)和碳酸钠(1.25ml，2M水溶液，2.5mmol)中组成的混合物用氮气脱气10分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(58mg，0.05mmol)，65℃加热此混合物24小时。冷却反应到室温，然后分配到二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并预吸附到硅胶上。以甲醇(1-5％)/二氯甲烷(含1％浓氨水)作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，为浅黄色油体，放置随即固化(200mg，44％)。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(360MHz，d6-DMSO)1.56(6H，s)，7.62(1H，t，J9)，7.79-7.84(1H，m)，7.86(1H，s)，7.88(1H，s)，8.32(1H，d，J8)，8.54(1H，s)，8.80(1H，d，J5)，8.98(1H，s)，9.27(1H，dd，J7和3).
实施例241-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]乙酮按照实施例23所述偶联3-溴-7-(1，1-二甲氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶和4-氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，得到7-(1，1-二甲氧基乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶，为橙色泡沫体。将其溶于2.5N盐酸中，在50℃下搅拌15小时。冷却到室温后加碳酸氢钠固体中和反应物，并且过滤收集产生的固体。将所得固体溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1)，预吸附到硅胶上。以含1％氨水和5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂进行快速硅胶柱层析，得到1-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]乙酮，为黄色固体δH(360MHz，d6-DMSO)2.71(3H，s)，7.54-7.63(3H，m)，7.84-7.88(1H，m)，8.01(1H，dd，J8和2)，8.10-8.13(1H，m)，8.34(1H，s)，8.66(1H，dd，J5和2)，8.90(1H，s)，9.24(1H，d，J7).
实施例253′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈在冰水浴中冷却2，6-二氟溴苯(125.5g，650mmol)在98％硫酸(250ml)中形成的混合物，然后加入98％硫酸与发烟硝酸的1∶1混合液(100ml)进行处理，控制加料速度使内部温度决不超过35℃。加料完毕后室温搅拌反应3小时，然后倒在冰上。加水稀释此混合物(最终体积为51)，过滤收集产生的固体，水洗，然后在真空下用五氧化二磷干燥，得到2-溴-1，3-二氟-4-硝基苯，为奶油色固体(145mg，94％)δH(360MHz，CDCl3)7.10-7.15(1H，m)，8.09-8.16(1H，m).
将2-溴-1，3-二氟-4-硝基苯(30g，130mmol)和氯化锡(II)二水合物在36％盐酸(150ml)中构成的混合物加热到40℃。缓慢加入乙醚(20ml)以产生溶液。形成溶液之后反应迅速进行，而且乙醚被沸腾去。在60℃加热1小时后，冷却反应物，然后倾入冰水(1.51)中。在保持内部温度低于20℃情形下用30％氢氧化钠水溶液调节溶液成碱性(pH 13)。所产生的灰色浆液用氯仿(2×500ml)一起漩涡，合并有机萃取物，水洗，用含2g脱色木炭的无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。用异己烷研制，得到3-溴-2，4-二氟苯胺，为暗黄色固体(23g，85％)δH(360MHz，CDCl3)3.51(2H，br)，6.65-6.70(1H，m)，6.75-6.80(1H，m).
按照实施例1所述将2-溴-5-氟苄腈转化为5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯腈，得到淡黄色固体δH(360MHz，CDCl3)1.38(12H，s)，7.27(1H，ddd，J8，8和2)，7.39(1H，dd，J9和2)，7.90(1H，dd，J8和6).
将3-溴-2，4-二氟苯胺(5.2g，25mmol)和5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苄腈(7.10g，28.8mmol)在四氢呋喃(95ml)和水(5ml)中形成的溶液用氟化钾(4.8g，82.5mmol)处理，并用氮气脱气该混合物10分钟，之后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(460mg，0.5mmol)和三-叔丁基膦(2.5ml，0.2M的1，4-二烷溶液，0.5mmol)。在50℃下加热反应2小时，尔后冷却到室温。将混合物倾入冰冷的0.5N氢氧化钠(750ml)中，搅拌10分钟，过滤收集固体。将固体用水研制，干燥得到3′-氨基-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈，为灰色粉末(6.6g)。直接使用无需进一步纯化δH(360MHz，CDCl3)3.74(2H，br)，6.79-6.89(2H，m)，7.36-7.42(1H，m)，7.45-7.51(2H，m).
按照实施例1所述溴-脱氨基化3′-氨基-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈，得到3′-溴-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈，为橙色固体δH(360MHz，CDCl3)6.87-7.03(1H，m)，7.39-7.54(3H，m)，7.62-7.68(1H，m).
按照实施例1所述使3′-溴-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈与双(频哪醇基)二硼反应，得到3′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈，为暗黄色固体m/z(ES+)360(M++H).
如实施例23所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和3′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈，得到3′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈，为灰白色固体δH(400MHz，d6-DMSO)1.51(6H，s)，7.42(1H，d，J7)，7.54-7.58(1H，m)，7.80-7.85(1H，m)，7.89-7.96(3H，m)，8.14(1H，dd，J9和2)，8.78(1H，dd，J7和3).
实施例262-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙烷-1，2-二醇同时但独立地(即不预先混合)滴加过氧化氢(27.5wt％水溶液，61.9g，500mmol)和氢氧化钠水溶液(10ml，4N)处理甲基异丙烯基酮(42g，500mmol)在丙酮(200ml)中的冷(-10℃)溶液，控制滴加速度使内部温度不超过-5℃。加料完毕后在-10℃搅拌反应12小时。NMR显示反应完成了～50％，因此再加入一份过氧化氢(27.5wt％水溶液，61.9g)和氢氧化钠水溶液(10ml，4N)，于-10℃继续搅拌16小时。反应物用4N硫酸(20ml)调成中性，然后在15分钟内逐滴加到含有氧化锰(IV)(10g)的烧瓶中。将此混合物通过玻璃微纤维滤纸(GF/A)过滤，并且常压蒸馏除去丙酮，得到1-(2-甲基环氧乙烷基)乙酮粗品，为无色液体。直接使用无需进一步纯化δH(360MHz，d6-DMSO)1.36(3H，s)，1.97(3H，s)，2.91(1H，d，J5)，3.12(1H，d，J5).
将上步制备的1-(2-甲基环氧乙烷基)乙酮的粗样加水稀释至300ml，用70％高氯酸(10ml)处理。然后加热回流这一混合物6小时，之后冷却到室温。过滤混合物以除去黑色固体，滤液用碳酸氢钠固体调成中性。含水滤液然后用氯化钠固体饱和，过滤(以除去过量的氯化钠固体)，连续用二氯甲烷萃取三天。有机相用无水硫酸镁干燥，过量，蒸发至干。残留物经干式快速色谱纯化，以乙醚(20-100％)/异己烷梯度洗脱，得到3，4-二羟基-3-甲基丁-2-酮，为浅黄色油体(30g，两步收率51％)δH(360MHz，CDCl3)1.29(3H，s)，2.29(3H，s)，2.50(1H，br)，3.64(1H，d，J12)，3.85(1H，d，J12)，4.15(1H，br).
在迪安-斯达克装置中加热3，4-二羟基-3-甲基丁-2-酮(4.13g，35mmol)、丙酮(25ml)和对-甲苯磺酸一水合物(33mg，0.18mmol)在异己烷(75ml)中的混合物共计10小时。常压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化。以50％乙醚/异己烷洗脱，得到1-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)乙酮，为浅黄色液体(5.1g，92％)δH(360MHz，d6-DMSO)1.29(3H，s)，1.34(3H，s)，1.36(3H，s)，2.20(3H，s)，3.69(1H，d，J9)，4.18(1H，d，J9).
按照实施例B所述将1-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)乙酮转化为3，3-二乙氧基-1-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)丙-1-酮，然后按照实施例A所述与2-氨基咪唑硫酸盐进行缩合，得到7-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，为浅橙色固体(7.10g，96％)
δH(360MHz，d6-DMSO)1.31(3H，s)，1.47(3H，s)，1.57(3H，s)，4.05(1H，d，J9)，4.49(1H，d，J9)，7.27(1H，d，J7)，7.71(1H，d，J1)，7.92(1H，d，J1)，8.98(1H，d，J7).
按照实施例1所述溴化7-(2，2，2-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，得到3-溴-7-(2，2，4-三甲基[1，3]二氧戊环-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，为灰白色固体δH(400MHz，d6-DMSO)1.31(3H，s)，1.47(3H，s)，1.57(3H，s)，4.06(1H，d，J9)，4.47(1H，d，J9)，7.40(1H，d，J7)，7.88(1H，s)，8.81(1H，d，J7).
按照实施例23所述偶联3-溴-7-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶和3-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶，得到3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，为橙色油体δH(400MHz，d6-DMSO)1.33(3H，s)，1.47(3H，s)，1.59(3H，s)，4.08(1H，d，J9)，4.49(1H，d，J9)，7.31(1H，d，J7)，7.54-7.59(2H，m)，7.77-7.81(1H，m)，7.94(1H，dd，J7和2)，8.01(1H，s)，8.09-8.12(1H，m)，8.65(1H，dd，J5和2)，8.89(1H，s)，9.08(1H，d，J7).
70℃在2N盐酸(20ml)中搅拌3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶(1.00g，2.47mmol)共计10分钟。任反应混合物自然冷却，然后上强阳离子交换短柱。甲醇洗脱除去非碱性杂质。用10％氨/甲醇洗脱，得到油状2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙烷-1，2-二醇(450mg)，放置随即固化。二盐酸盐(乙酸乙酯/乙醇)δH(360MHz，d6-DMSO)1.50(3H，s)，3.67(2H，m)，7.74(1H，dd，J11和8)，7.89(3H，m)，8.13(1H，dd，J7和2)，8.51(1H，d，J8)，8.58(1H，s)，8.85(1H，dd，J5和1)，9.12(1H，s)，9.40(1H，d，J7).
实施例273-[2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶用氢氧化钠(8.75ml，4N水溶液)处理4-溴吡啶盐酸盐(6.81g，35mmol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液，并室温搅拌此混合物5分钟。加入2，6-二氟苯硼酸(6.36g，40mmol)和氟化钾(6.71g，116mmol)，用氮气脱气该混合物10分钟，然后顺序加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(640mg，0.7mmol)、三-叔丁基膦(7ml，0.2M的1，4-二烷溶液，1.4mmol)。室温搅拌该混合物15分钟，然后50℃加热30分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，继用冰冷的1N氢氧化钠溶液(x2)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后预吸附到硅胶上。以乙酸乙酯(20-30％)/异己烷(含0.5％甲醇和0.5％三乙胺)作为梯度洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到4-(2，6-二氟苯基)吡啶，为白色固体(3.2g，48％)δH(400MHz，CDCl3)6.99-7.06(2H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.40-7.42(2H，m)，8.71(2H，d，J6).
采用实施例C所述方法，将4-(2，6-二氟苯基)吡啶转化为2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯硼酸m/z(ES+)235(M++H).
按照实施例23所述偶联3-溴-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶和2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯硼酸，得到白色固体3-[2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶。二盐酸盐(乙醇/乙酸乙酯)δH(400MHz，DMSO)7.60-7.65(2H，m)，7.96-8.01(1H，m)，8.16(2H，d，J6)，8.34(1H，s)，9.00-9.02(2H，m)，9.34(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)377(M++H).
实施例282-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇按照实施例23所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯硼酸，得到2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，为灰白色固体。二盐酸盐(乙醇/乙酸乙酯)
δH(360MHz，DMSO)1.56(6H，s)，7.62-7.67(1H，m)，7.85(1H，d，J7)，7.88-7.94(1H，m)，7.99(2H，d，J6)，8.50(1H，s)，8.94(2H，d，J6)，9.26(1H，dd，J7和3)；m/z(ES+)367(M++H).
实施例294，2′-二氟-5′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈按照实施例23所述偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)丙-2-醇和5′-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼杂己环-2-基)-4，2′-二氟联苯-2-甲腈，得到4，2′-二氟-5′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈，为白色固体δH(400MHz，CDCl3)1.62(6H，s)，4.47(1H，s)，7.08(1H，d，J7)，7.39-7.46(2H，m)，7.55(1H，dd，J8和3)，7.60-7.64(3H，m)，7.85(1H，s)，8.81(1H，d，J7)；m/z(ES+)391(M++H).
实施例303-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶按Fry和Migron所述(Tetrahedron Lett.，1979，3357-3360)由3-溴-3-甲基丁-2-酮制备3-氟-3-甲基丁-2-酮，在用Vigreux柱蒸馏之后以47％的收率得到需要的氟化合物和3-甲基-3-丁烯-2-酮的94∶6混合物，为无色油体bp 74-76℃；δH(360MHz，CDCl3)1.45(6H，d，J22)，2.28(3H，d，J5).
按照实施例1所述将3-氟-3-甲基丁-2-酮转化为1，1-二乙氧基-4-氟-4-甲基戊-3-酮，然后如实施例A所述与2-氨基咪唑半水合物进行缩合，得到7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，为橙色油体，放置随即结晶δH(400MHz，CDCl3)1.77(6H，d，J22)，7.21(1H，dd，J7和2)，7.54(1H，d，J1)，7.79(1H，d，J1)，8.45(1H，d，J7).
按照实施例1所述溴化7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，得到3-溴-7-(1-氟-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，为灰白色固体δH(360MHz，CDCl3)1.78(6H，d，J22)，7.35(1H，d，J7和2)，7.77(1H，s)，8.42(1H，d，J7).
按照实施例23所述偶联3-溴-7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶和2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，得到3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)1.80(6H，d，J22)，7.21-7.29(2H，m)，7.46(1H，dd，J8和5)，7.50-7.57(1H，m)，7.85(1H，d，J8)，7.92(1H，s)，8.31(1H，dd，J7和3)，8.70(1H，dd，J5和1)，8.79(1H，s)；m/z(ES+)369(M++H).
实施例317-(1-氟-1-甲基乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶按照实施例23所述偶联3-溴-7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶和3-[2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)苯基]吡啶，经乙酸乙酯/异己烷结晶后得到白色固体7-(1-氟-1-甲基乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶δH(360MHz，CDCl3)1.74(6H，d，J22)，7.26(1H，dd，J7和2)，7.53-7.60(2H，m)，7.80(1H，ddd，J8，5和2)，7.94(1H，dd，J8和2)，8.05(1H，s)，8.10(1H，ddd，J8，4和2)，8.65(1H，dd，J5和1.5)，8.89(1H，s)，9.13(1H，d，J7)；m/z(ES+)351(M++H).
实施例322-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-2-甲基丙酸甲酯按照实施例B所述将2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯转化为5，5-二乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代戊酸甲酯，然后按照实施例A的方法与2-氨基咪唑半水合物缩合，得到2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯，为棕色油体δH(360MHz，CDCl3)1.67(6H，s)，3.70(3H，s)，6.85(1H，d，J7)，7.48(1H，d，J1)，7.76(1H，d，J1)，8.34(1H，d，J7).
按照实施例1所述的相同方法溴化2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯，得到2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯，为灰白色固体δH(400MHz，CDCl3)1.68(6H，s)，3.69(3H，s)，6.98(1H，d，J7)，7.75(1H，s)，8.32(1H，d，J7).
按照实施例23所述的相同方法偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯和2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，得到2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙酸甲酯，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)1.69(6H，s)，3.70(3H，s)，6.91(1H，d，J7)，7.20-7.25(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.50-7.57(1H，m)，7.84-7.87(1H，m)，7.89(1H，s)，8.21(1H，dd，J7和3)，8.69(1H，dd，J5和2)，8.78(1H，d，J1)；m/z(ES+)409(M++H).
实施例332-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-2-甲基丙腈按Rasmussen所述(Synthesis，1973，682)以3-甲基-2-丁酮为原料制备2，2-二甲基-3-氧代丁腈，减压蒸馏后得到需要的腈，为无色油体bp 74-76℃(30mmHg)；δH(360MHz，CDCl3)1.51(6H，s)，2.43(3H，s).
按照实施例B所述将2，2-二甲基-3-氧代丁腈转化为5，5-二乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代戊腈，然后再按照实施例A的方法与2-氨基咪唑半硫酸盐缩合，得到2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙腈，为白色固体
δH(400MHz，CDCl3)1.84(6H，s)，7.27(1H，d，J7)，7.58(1H，d，J1)，7.84(1H，d，J1)，8.49(1H，d，J7).
以与实施例1所述相同的方式溴化2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙腈，得到2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙腈，为灰白色固体δH(400MHz，CDCl3)1.84(6H，s)，7.39(1H，d，J7)，7.82(1H，s)，8.46(1H，d，J7).
按照实施例23的方法偶联2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙腈和4-氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸，得到2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙腈，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)1.86(6H，s)，7.32(1H，d，J7)，7.38-7.45(2H，m)，7.53-7.62(2H，m)，7.86-7.97(1H，m)，7.91(1H，d，J3)，8.62(1H，d，J7)，8.67(1H，dd，J8和3)，8.84(1H，s)；m/z(ES+)358(M++H).
实施例342-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-2-甲基丙-1-醇按照实施例3所述方法将4-羟基-3，3-二甲基丁-2-酮(按照US专利4,255,434所述方法制备)(5.00g，43.0mmol)保护成乙酸酯形式，然后再如实施例B所述转化成为醛缩二乙醇，进而按照实施例A所述与2-氨基咪唑半水合物缩合，得到2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇(1.43g，17％)，为白色固体δH(360MHz，CDCl3)1.37(6H，s)，3.87(2H，s)，5.29(1H，s)，6.93(1H，d，J7)，7.47(1H，d，J1)，7.74(1H，d，J1)，8.37(1H，d，J7).
按照实施例1所述溴化2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇，得到2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇，为灰白色固体δH(360MHz，CDCl3)1.38(6H，s)，3.88(2H，s)，7.07(1H，d，J7)，7.72(1H，s)，8.35(1H，d，J7).
按照实施例D的方法，将2-(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-1-醇转化为3-溴-7-(1，1-二甲基-2-三乙基甲硅烷氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶，得到无色油体，放置随即结晶δH(360MHz，CDCl3)0.55(6H，q，J8)，0.88(9H，t，J8)，1.40(6H，s)，3.77(2H，s)，7.17(1H，d，J7)，7.71(1H，s)，8.27(1H，d，J7).
按照实施例23的方法偶联3-溴-7-(1，1-二甲基-2-三乙基甲硅烷氧基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶和4-氟-3-(吡啶-3-基)苯硼酸(323mg，1.28mmol)，然后通过溶于3N盐酸，48℃加热14小时进行脱保护，得到2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-2-甲基丙-1-醇，为白色粉末δH(360MHz，CDCl3)1.39(6H，s)，3.54(1H，t，J7)，3.89(1H，d，J7)，6.99(1H，d，J7)，7.35-7.45(2H，m)，7.51-7.60(2H，m)，7.83(1H，s)，7.90-7.94(1H，m)，8.53(1H，d，J7)，8.68(1H，dd，J5和2)，8.83(1H，s)；m/z(ES+)363(M++H).
实施例35-38下列化合物均采用上文所述的类似方法制备。
其它实施例按照本文所述方法还制得下列化合物2′-氟-5′-(7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；5′-(7-乙酰基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-异丙基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-叔丁基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-羟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；
5′-[7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]-2′-氟联苯-2-甲腈；5′-(7-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；5′-(7-二氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-甲氧基甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3-(2′-氰基-6-氟联苯-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲腈；2′-氟-5′-[7-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(唑-5-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(羟基亚氨基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；5′-{7-[1-(2-二甲氨基乙氧基亚氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基}-2′-氟-联苯-2-甲腈；3′-(7-二氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-4′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；3′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3′-氟-5′-(7-羟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-3′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-([1，2，4]三唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(咪唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-([1，2，3]三唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；
2′-氟-5′-[7-([1，2，3]三唑-2-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(哒嗪-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；2-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯基]-烟腈；2′，6′-二氟-3′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(吡嗪-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(嘧啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲腈；3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯基]噻吩-2-甲腈；3-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]苯基}噻吩-2-甲腈；3-{2，6-二氟-3-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]苯基}噻吩-2-甲腈；3-[4-氟-3-(3-氟吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；4-氯-2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2-[3-(4-氟-3-(吡嗪-2-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2-[3-(4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(3-氟吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；
2-[3-(4-氟-3-(3-氟吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-氟苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；2-[3-(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-3-甲腈；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-4-甲腈；3-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(吡咯-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(哒嗪-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(咪唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(异噻唑-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；3-[4-氟-3-(噻唑-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；2-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]苯基)烟腈；4-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯基]烟腈；4-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]苯基}烟腈；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)苯基]异烟腈；2-[3-(4-氟-3-(哒嗪-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；
2-[3-(4-氟-3-(哒嗪-4-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(吡唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(吡唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-([1，2，4]三唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-([1，2，4]三唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2-{3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}丙-2-醇。
权利要求
1.式IIA化合物，或其可药用盐 其中X11为氟；X12为氢或氟；Z为芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或多个选自卤素和氰基的取代基取代；R11为氢，C1-6烷基，卤代(C1-6)烷基，二卤代(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，二羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基，氰基(C1-6)烷基，C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基，杂芳基，C1-6烷基-杂芳基，杂芳基(C1-6)烷基，卤素，氰基，三氟甲基，甲酰基，C2-6烷基羰基，C2-6烷氧基羰基或-CR5＝NOR6；R5为氢或C1-6烷基；和R6为氢，C1-6烷基，羟基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基。
2.权利要求1所述的由式IIB表示的化合物，或其可药用盐 其中X11，X12和R11如权利要求1中定义；和R7为氢，氟或氯。
3.权利要求2所述的化合物，其中R7为氟。
4.权利要求3所述的化合物，其中R11为三氟甲基。
5.权利要求1所述的由式IIC表示的化合物，或其可药用盐 其中X11，X12和R11如权利要求1中定义；和R7如权利要求2中定义。
6.权利要求1所述的由式IID表示的化合物，或其可药用盐 其中X11，X12和R11如权利要求1中定义；和R8为氢，氟或氰基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R8为氢。
8.权利要求7所述的化合物，其中R11为2-羟基丙-2-基。
9.权利要求1所述的由式IIE表示的化合物，或其可药用盐 其中X11，X12和R11如权利要求1中定义；R8如权利要求6中定义；和R9为氢或氟。
10.权利要求2-9中任一项所述的化合物，其中X12为氢。
11.选自以下的化合物2′-氟-5′-(咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；5′-(7-乙酰基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-异丙基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-叔丁基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-羟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(1-氟乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；5′-[7-(1，1-二氟乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]-2′-氟联苯-2-甲腈；5′-(7-氯咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；5′-(7-二氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-2′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-甲氧基甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3-(2′-氰基-6-氟联苯-3-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-甲腈；2′-氟-5′-[7-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(唑-5-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(羟基亚氨基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；5′-{7-[1-(2-二甲氨基乙氧基亚氨基)甲基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基}-2′-氟联苯-2-甲腈；3′-(7-二氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)-4′-氟联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(呋喃-3-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；7-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3′-氟-5′-(7-羟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′-氟-3′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2′-氟-5′-[7-([1，2，4]三唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-(咪唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-([1，2，3]三唑-1-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-[7-([1，2，3]三唑-2-基甲基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2-氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2-氟-3-(吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(哒嗪-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]-烟腈；3-[4-氟-3-(吡啶-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；6，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；5，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；4，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2′，6′-二氟-3′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；3-[4-氟-3-(吡嗪-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(嘧啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲腈；3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；7-(1，1-二氟乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；7-(1，1-二氟乙基)-3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；以及它们的可药用盐。
12.选自以下的化合物2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；1-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]乙酮；3′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]-4，2′，6′-三氟联苯-2-甲腈；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-丙烷-1，2-二醇；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]-噻吩-2-甲腈；3-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}噻吩-2-甲腈；3-{2，6-二氟-3-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}噻吩-2-甲腈；3-[4-氟-3-(3-氟吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；4-氯-2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈；2-[3-(4-氟-3-(吡嗪-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2-[3-(4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(3-氟吡啶-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(3-氟吡啶-2-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-氟苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；4，2′-二氟-5′-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]联苯-2-甲腈；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-3-甲腈；2′-氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)联苯-4-甲腈；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-(1-氟-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶；7-(1-氟-1-甲基乙基)-3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-2-甲基丙酸甲酯；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-2-甲基丙腈；2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]-2-甲基丙-1-醇；3-[4-氟-3-(4-氟吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(吡咯-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2，4-二氟-3-(吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[5-氟-3-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(哒嗪-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(咪唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(异噻唑-4-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；3-[4-氟-3-(嘧啶-5-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；以及它们的可药用盐。
13.选自以下的化合物3-[4-氟-3-(噻唑-2-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}烟腈；4-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]烟腈；4-{2-氟-5-[7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基]苯基}烟腈；3-[2-氟-5-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基)苯基]异烟腈；2-[3-(4-氟-3-(哒嗪-3-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2-[3-(4-氟-3-(哒嗪-4-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-(吡唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-(吡唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；3-[4-氟-3-([1，2，4]三唑-1-基)苯基]-7-三氟甲基咪唑并[1，2-α]嘧啶；2-[3-(4-氟-3-([1，2，4]三唑-1-基)苯基)咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基]丙-2-醇；2-{3-[4-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]咪唑并[1，2-α]嘧啶-7-基}丙-2-醇；以及它们的可药用盐。
14.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的式IIA化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
15.权利要求1所述的式IIA化合物，或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病的药物中的应用。
16.制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括(A)在过渡金属催化剂存在下，使式III化合物与式IV化合物反应 其中X11，X12，Z和R11如权利要求1中定义，L1表示适当离去基团，且M1表示硼酸基-B(OH)2或其与有机二醇形成的环状酯，或者M1表示-Sn(Alk)3，其中Alk表示C1-6烷基；或(B)在过渡金属催化剂存在下，使式V化合物与式VI化合物反应 其中X11，X12，Z和R11如权利要求1中定义，且L1和M1如上定义；或(C)在过渡金属催化剂存在下，使式VII化合物与式VIII化合物反应 其中X11，X12，Z和R11如权利要求1中定义，且L1和M1如上定义；或(D)在过渡金属催化剂存在下，使式IX化合物与式X化合物反应 其中X11，X12，Z和R11如权利要求1中定义，且L1和M1如上定义；或(E)使式XV化合物与式XVI化合物反应 其中X11，X12，R11和Z如权利要求1中定义，且L3代表适当的离去基团；或(F)在过渡金属催化剂存在下，使式XX化合物与式XXI化合物反应R1a-M1(XX) 其中Z如权利要求1中定义，M1如上定义；R1a代表芳基或杂芳基部分，且L4代表适当的离去基团；或(G)使式XXII化合物 其中X11，X12和R11如权利要求1中定义；与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应；和(H)适当时，用标准方法将起初获得的式IIA化合物转化为另一个式IIA化合物。
17.一种治疗和/或预防神经系统疾病的方法，该方法包括对需此治疗的患者给药有效量的权利要求1所述的式IIA化合物或其可药用盐。
18. 2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，或其可药用盐。
19. 2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇的二盐酸盐。
20.一种药物组合物，其包括2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，或其可药用盐，以及可药用载体。
21.一种药物组合物，其包括2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇的二盐酸盐以及可药用载体。
22. 2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防焦虑症的药物中的应用。
23. 2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇的二盐酸盐在制备用于治疗和/或预防焦虑症的药物中的应用。
24.一种治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括对需此治疗的患者给药有效量的2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇，或其可药用盐。
25.一种治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括对需此治疗的患者给药有效量的2-[3-(4-氟-3-(吡啶-3-基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]丙-2-醇的二盐酸盐。
26. 4，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈。
27.一种药物组合物，其包括4，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈以及可药用载体。
28. 4，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈在制备用于治疗和/或预防焦虑症的药物中的应用。
29.一种治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括对需此治疗的患者给药有效量的4，2′-二氟-5′-(7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)联苯-2-甲腈。
全文摘要
一类在苯环的间位直接连接有任选被卤素－和/或氰基取代的芳基或杂芳基取代基，且进一步在苯环上被一个或两个氟原子取代的3－苯基咪唑并[1，2－a]嘧啶衍生物是GABA
文档编号A61P25/18GK1498218SQ02807057
公开日2004年5月19日 申请日期2002年3月19日 优先权日2001年3月21日
发明者M·S·钱伯斯, S·C·古达克雷, D·J·哈勒特, A·詹宁斯, P·琼斯, R·T·路易斯, K·W·穆尔, L·J·斯特雷特, H·J·泽克雷斯, M S 钱伯斯, 古达克雷, 哈勒特, 斯特雷特, 泽克雷斯, 穆尔, 路易斯 申请人:默克·夏普-道姆公司, 默克 夏普-道姆公司