专利名称：包含止泻药和埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含(a)止泻药，特别是二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂、(b)通式I的埃坡霉素(epothilone)衍生物以及任选至少一种可药用的载体的药物组合，所述组合用于同时、分别或连续使用，特别是用于治疗增殖性疾病，尤其是实体肿瘤疾病；本发明还涉及包含这种组合的药物组合物、这种组合用于制备用来治疗增殖性疾病的药物的用途、包含这种组合作为组合制剂、用于同时使用、分别或连续使用的商品包或产品以及治疗温血动物，尤其是人类的方法。
Bollag等人在“癌症研究(Cancer Research)”，1995年，第55卷，2325-33页中首先描述了埃坡霉素类化合物的微管稳定作用。不同类型的肿瘤，尤其是用其它化疗药物，特别是TAXOLTM治疗无效的肿瘤的适宜的治疗方案在WO99/43320中述及。
本发明涉及一种用于同时、分别或连续使用的组合，如组合制剂或药物组合物，所述组合包含(a)止泻药和(b)通式I的埃坡霉素衍生物以及任选至少一种可药用的载体，其中活性成分(a)和(b)在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在， 其中，化合物A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为氧或一个键。
其中A表示氧、R为氢并且Z为氧的通式I化合物被称为埃坡霉素A；其中A表示氧、R为甲基并且Z为氧的通式I化合物被称为埃坡霉素B；其中A表示氧、R为氢并且Z为一个键的通式I化合物被称为埃坡霉素C；其中A表示氧、R为甲基并且Z为一个键的通式I化合物被称为埃坡霉素D。
这里使用的术语“组合制剂”，在某种意义上特指“组分包”(kit ofparts)，即如上所定义的组合伙伴(a)和(b)可以各自独立地给药或通过使用(含有不同量的组合伙伴(a)和(b)的)不同的固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。因此，组分包中的组分可以被例如同时施用或按时间顺序交替施用，也就是说组分包中的任何组分在不同的时间点、在相同或不同的时间间隔被施用。在组合制剂中被施用的组合伙伴(a)和组合伙伴(b)的总量比可以改变，例如以满足待治疗的患者亚群的需要或满足基于患者所患腹泻的严重程度的单个患者的需要。
本发明特别地涉及一种组合制剂，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的止泻药和(b)一个或多个单位剂量形式的通式I的埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉素B。
施用止泻药是为了预防、控制或消除时常与埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B的施用有关的腹泻。因此，本发明也涉及预防或控制与施用通式I的埃坡霉素衍生物有关的腹泻的方法，其包含向接受埃坡霉素衍生物治疗的患者施用有效量的止泻药。
术语“实体肿瘤”特指乳癌、卵巢癌、结肠癌和通常的胃肠道癌、子宫颈癌、肺癌，特别是小细胞肺癌，和非小细胞肺癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西肉瘤。本组合不仅可抑制实体肿瘤而且可抑制液态肿瘤(liquid tumors)的生长，此外，根据肿瘤的类型和所使用的具体组合，可以使肿瘤体积缩小。这里所公开的组合也适合于预防肿瘤的转移扩散和微小转移的生长或进展。
由代码号、通用名或商品名确定的活性药物的结构可以取自现行版的标准目录“默克索引”或取自数据库，例如“国际专利”数据库(例如IMSWorld公司)。因此其相应内容在此引入作为参考。
应当知道提及组合伙伴(a)和(b)意味着还包括可药用的盐。如果这些组合伙伴(a)和(b)具有例如至少一个碱性中心，它们就能够形成酸加成盐。如果需要，也可以形成存在额外的碱性中心的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的组合伙伴(a)和(b)也能和碱形成盐。组合伙伴(a)或(b)或其可药用的盐也可以以水合物的形式使用或可以包含用于结晶的其它溶剂。
特别地，专利和专利申请WO 93/10121、US 6194181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247广泛且具体地公开了其中A代表氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基并且Z为氧或一个键的通式I的埃坡霉素衍生物和用于制备这种埃坡霉素衍生物的方法，在每种情况中，其特别地是在化合物权利要求中被公开，因此工作实施例的最终产品、最终产品的主题、药物制剂和所述权利要求被引入本申请作为参考。同样还包含的有其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体，例如溶剂化物和多晶型物。
WO 99/02514的方案21(第31、32页)和实施例3(第48-50页)公开了埃坡霉素B向相应的内酰胺的转化。不同与埃坡霉素B的通式I化合物向相应的内酰胺的转化也可以类似地完成。相应的通式I的埃坡霉素衍生物(其中RN为低级烷基)可以以其中RN为氢的埃坡霉素衍生物为原料、通过本领域已知的方法如还原性烷基化反应而制备。
通式I的埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉素B，可以作为WO 99/39694中所公开的药物组合物的成分被施用。
在一个具体的实施方案中，埃坡霉素衍生物是通式I化合物，其中A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基并且Z为氧或一个键。
在通式I的埃坡霉素衍生物中，优选A表示氧，R为低级烷基，例如乙基或最优选为甲基，并且Z优选为氧。
止泻药和它们的给药方案对于本领域技术人员是已知的。适合用于本发明的方法和组合物中的止泻药包括但不限于天然阿片类药物(如阿片酊、复方樟脑酊和可待因)、合成阿片类药物(如地芬诺酯、氰苯哌酸和洛哌丁胺)、碱式水杨酸铋、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)和奥曲肽、胃肠动素拮抗剂、环氧合酶2抑制剂如塞来昔布(celecoxib)、谷酰胺、酞胺哌啶酮和传统的止泻药如高岭土、果胶、黄连素和毒蕈碱类药物。在本发明的一个实施方案中，止泻药选自可待因、阿片酊、复方樟脑酊、地芬诺酯、氰苯哌酸和洛哌丁胺。在本发明的另一个实施方案中，止泻药选自兰瑞肽、伐普肽和奥曲肽。在这三种化合物中，特别优选的是奥曲肽。奥曲肽及其醋酸盐可以按US 4,395,403中所述的方法获得和使用，或者例如以如US 5,538,739中所述的其醋酸盐或双羟萘酸盐的形式获得或使用。特别地，奥曲肽可以以如商标为SANDOSTATINTM和SANDOSTATINLARTM的商品被施用于患者。
本发明中所使用的止泻药也可以是DPP-IV抑制剂。DPP-IV抑制剂在本领域中已知可用于治疗糖尿病。其治疗糖尿病的给药方案是本领域技术人员已知的。然而，在本发明中，DPP-IV抑制剂发挥预防和/或控制时常与施用埃坡霉素衍生物有关的腹泻的作用。
DPP-IV是造成GLP-1失活的原因。更具体地讲，DPP-IV可产生GLP-1受体拮抗剂并因此缩短了GLP-1的生理效应。GLP-1是主要的胰腺胰岛素分泌刺激物并且对葡萄糖的消除具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或非肽类化合物。优选非肽类DPP-IV抑制剂。
优选地，本发明使用DPP-IV抑制剂，其在WO 98/19998，DE 19616486A1，WO 00/34241和WO 95/15309中被广泛且具体地公开，在各种情形中，其特别地被公开在化合物权利要求中，因此工作实施例的最终产品、最终产品的主题、药物制剂和所述权利要求在此引入作为参考。WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1分别具体地公开了DPP728和LAF237。“糖尿病(Diabetes)”，1998，471253-1258对更适宜的通式VI(见下文)的DPP-IV抑制剂具体地进行了描述。DPP728可以按照WO98/19998的第20页中所述的方法制备。
H.U.Demuth等人在“酶抑制杂志(J.Enzyme Inhibition)”，1998年第2卷第129-142页中、尤其是在第130-132页中对例如通式VII或VIIa(见下文)的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制备进行了描述。
除非在本公开中另外指明，被定义为“低级的”的有机基团含有不超过7个优选不超过4个碳原子，并且下列表述具有以下所给出的含义卤素优选表示氟、氯或溴。
如果没有特别指明，低级烷基优选为乙基或更优选为甲基。(C1-8)烷基是支链或优选是无支链的烷基，优选低级烷基，例如甲基或乙基。
低级亚烷基优选为亚甲基、亚乙基或亚丙基。它可以是未取代的或取代的，例如被羟基取代。
低级烷氧基优选为甲氧基或乙氧基。(C2-4)烷氧基为例如乙氧基或丙氧基。
环烷基为例如C3-C12环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环癸基；或是双环烷基如双环庚基。环烯基优选为1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环戊烯基或1-环戊烯基。
(C1-3)羟基烷基为例如3-羟基丙基、1-羟基乙基或羟基甲基。
未取代的或被一个或两个低级烷基取代的C4-C6-亚烷基亚氨基为例如吡咯烷基、甲基吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、2-甲基-1-哌啶基或六亚甲基亚氨基。优选地，C4-C6-亚烷基亚氨基为1-哌啶基。
如上所定义的任选被取代的[3.1.1]双环碳环部分优选为任选6位被甲基二取代的双环[3.1.1]庚-2-基，或任选2位被一个甲基且6位被2个甲基共三取代的双环[3.1.1]庚-3-基。如上所定义的任选被取代的[2.2.1]双环碳环部分优选为双环[2.2.1 ]庚-2-基。
芳基优选包括6至12个碳原子并且是例如苯基、甲苯基或萘基，所述每个芳基均可被例如低级烷基或卤素取代。
术语“杂芳基”指的是芳族杂环基，例如选自吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚三烯(azepinyl)、4-哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、1，3-二氧戊环、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并呋喃基、chromonyl、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、双氢苯并异噻唑基、双氢异吲哚基、双氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。
优选的DPP-IV抑制剂为游离形式或酸加成盐形式的通式(I)所表示的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷， 其中R为a)R1R1aN(CH2)m-，其中R1为任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或分别双取代的吡啶基或嘧啶基部分；或是任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或分别双取代的苯基；R1a为氢或(C1-8)烷基；和m为2或3；b)任选在1位被(C1-3)羟基烷基单取代的(C3-12)环烷基；c)R2(CH2)n-，其中R2为任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素单取代或分别双取代或分别三取代的苯基或任选在苯环上被羟甲基单取代的苯硫基；或为(C1-8)烷基、任选被(C1-8)烷基单取代或多取代的[3.1.1]双环碳环部分、任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或分别双取代的吡啶基或萘基部分、环己烯或金刚烷基；和n为1至3；或者R2为任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或分别双取代的苯氧基；和n为2或3；d)(R3)2CH(CH2)2-，其中每个R3各自独立地为任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或分别双取代的苯基；e)R4(CH2)P-其中R4为2-氧代吡咯烷基或(C2-4)烷氧基，并且p为2至4；f)任选在1位被(C1-3)羟烷基单取代的异丙基；g)R5，其中R5为茚满基、任选被苯甲基取代的吡咯烷基或哌啶基部分、任选被(C1-8)烷基单取代或多取代的[2.2.1]-或[3.1.1]双环碳环部分、金刚烷基，或是任选被羟基、羟甲基或(任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或分别双取代的)苯基单取代或分别多取代的(C1-8)烷基；h)取代的金刚烷基。
在本发明的一个优选的实施方案中，游离形式或酸加成盐形式的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷由通式(I)表示，其中R为R1R1aN(CH2)m-，其中R1为任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或分别双取代的吡啶基或嘧啶基部分；或是任选被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代或分别双取代的苯基；R1a为氢或(C1-8)烷基；和m为2或3。
更优选地，游离形式或酸加成盐形式的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷由通式(I)表示，其中R为R1R1aN(CH2)m-，其中R1为任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基单取代或分别双取代的吡啶基部分；R1a为氢或(C1-8)烷基；和m为2或3；最优选地，通式I的N-(N’-取代的氨基乙酰基)-2-氰基吡咯烷为(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。
在另一个优选的实施方案中，所述DPP-IV抑制剂选自游离形式的或酸加成盐形式的通式II、III、IV和V的化合物A-B (通式II，G1和G2组) (通式III，G3组) (通式IV，G3组)和 (通式V，G3组)其中B为 f为1或2；g为0，1或2；
X为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NRα1，其中Rα1为低级烷基(C1至C6)；-Y为-N、-CH或-C＝(当A的-CO基团被-CH＝或-CF＝替代时)；Rα为H、CN、CHO、B(OH)2、PO3H或其酯、CC-Rα7，或CH＝N-Rα8，其中Rα7为H、F、低级烷基(C1至C6)、CN、NO2、ORα9、CO2α9或CORα9；Rα9为低级烷基(C1至C6)；Rα8为Ph、OH、ORα9、OCORα9或OBn；A连接于Y上；其中，对于G1组化合物，(a)当Rα为氢时，A是得自带有环状脂肪族侧链的α-氨基酸的α-氨基-酰基基团或是具有以下通式的β-氨基-酰基基团， 其中h为1至6，在每种情况下，所述环均任选为不饱和的和/或存在杂原子取代；(b)当Rα为CN、CC-Rα7或CH＝N-Rα8时，A是如(a)中所定义的基团，并且除此之外也可以得自任何带有亲脂性侧链的L-α-氨基酸；(c)当Rα为CHO或B(OH)2时，A为如(a)中所定义的β-氨基-酰基基团；对于G2组化合物，Rα为H、CN、C＝C-Rα7或-CH＝N-Rα8，并且A为 或
其中a为1至5；D1为-G-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3；G为O、NH或NMe；b为0至12；q为0至5；G不为氧时，D2为D1；Rα4为Z-NH-(CH2)C-或NH-Z-(CH2)c-，其中c为1至12并且Z为CO、CH2或SO2；Rα3为CO2H或其酯、CONH2、CONHNH2、CONRα5Rα6、CONHN Rα5Rα6、PO3H或其酯、SO3H、SO2NH2、SO2N Rα5Rα6、OH、ORα5、取代或未取代的芳基或杂芳基、NH2、N Rα5Rα6、NHCO2Rα5、NHSO2N Rα5Rα6、NHCO Rα5、NH-SO2Rα5、NH-CH(NRα5)N Rα5Rα6、NHCONHRα5Rα6、糖、CO-氨基糖、NHCO-氨基糖或-NHCS-氨基糖；并且Rα5和Rα6各自独立地选自氢和不超过8个原子的环烷基、低级烷基和氟代烷基，和不超过11个原子的芳基、杂芳基及烷基杂芳基，或Rα5和Rα6可共同形成一个链(C3至C8)；或者A为 或 其中Rα10为H或Me，所述环可以含有多个杂原子，E为J-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3，J为O、CH2或SO2，并且a、b、q、Rα3和Rα4是如(i)中所定义的基团；或者A为 或 其中Rα2为H或Me，所述环可以含有一个或多个杂原子，并且L为(CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3或(CH2)e-NRa10-(CH2)b-(Ra4)q-Ra3，
其中r为0或1，d为0至4，e为2至4，并且b、q、Rα3和Rα4是如(i)中所定义的基团；对于G3组化合物，每个B可以具有任何以上所定义的本体，每个A可以选自任何以上G2组的结构(i)(ii)或(iii)，其中残基A中的端基Rα3被一个共享基团-ε-ω-ε-或-ε-ε-或-ω-取代，并且ε和ω各自独立地选自CH2、O、NH、CO、S、SO2、Ph和NHMe；并且在G2和G3组中，至少有一个链中的亚甲基可以被其生物电子等排体替代，或者任何在G1、G2或G3组化合物中连接A和B的酰胺基团或任何在G2或G3组化合物中处于侧链A中的酰胺基团可以被酰胺的生物电子等排体替代。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂为游离形式或酸加成盐形式的通式VI的化合物。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂为N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用的盐。芳酰基为例如萘基羰基或苯甲酰基，所述苯甲酰基是未取代的或被例如低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选硝基单取代或双取代。肽基部分优选包含2个α-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中直接与羟胺氮原子连接的α-氨基酸优选为脯氨酸。
优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺为通式VII的化合物或其可药用盐，
其中j为0，1或2；Rε1表示天然氨基酸的侧链；和Rε2表示低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明的一个非常优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺为通式VIIa的化合物或其可药用的盐。
在一个非常优选的实施方案中，组分(a)DPP-IV抑制剂是(S)-1-{2-[5-氰基-吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(DPP728)，组分(b)埃坡霉素衍生物为埃坡霉素B。
在另一个非常优选的实施方案中，组分(a)DPP-IV抑制剂为(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)，组分(b)埃坡霉素衍生物为埃坡霉素B。
本发明特别地涉及一种组合制剂，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的DPP-IV抑制剂和(b)一个或多个单位给药形式的通式I的埃坡霉素衍生物，尤其是埃坡霉素B。
一种组合将在下文中被称为本发明的组合，所述组合包含(a)止泻药和(b)通式I的埃坡霉素衍生物(其中化合物A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为氧或一个键)和任选至少一种可药用的辅料，其中的活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
如果在此没有另外说明，当本发明的组合中所使用的组合伙伴是以如市售的单一药物的形式被使用时，可以按照各种市售药物的药品说明书中所提供的信息确定它们的剂量和给药方式，以获得在此所述的有益作用。
止泻药是作为一种预防措施在整个周期内施用或于腹泻出现、需要时施用。
在本发明的一个优选的实施方案中，受试对象每周一次接受通式I的埃坡霉素衍生物，持续数周例如3周，随后停药一周或数周；止泻药是作为预防措施施用的，其通过在开始施用埃坡霉素衍生物前预先向受试者施用并在整个周期中持续施用；或预先不施用而在整个周期中持续施用；或在任选预先施用止泻药的情况下在治疗周期期间出现腹泻、需要时施用。例如，当埃坡霉素衍生物被每周一次施用，持续3周、停药1周时，则每4周的间隔将被作为一个周期。
止泻药的有效量是足以预防、控制或消除与施用埃坡霉素衍生物有关的腹泻的量。特别地，当腹泻是埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉素B的剂量相关毒性时，所述有效量是可以增加埃坡霉素衍生物的可施用量的量。
本发明的组合可以是组合制剂或药物组合物。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含对增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合，即在这种药物组合物中，组合伙伴(a)和(b)是在固定组合中被一起施用的。
根据本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备，并且适合于经肠道内(如口服或直肠)和肠道外施用于哺乳动物(温血动物)，包括人类。
所述新的药物组合物包含例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于肠道内或肠道外施用的、用于联合治疗的药物制剂是例如那些单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂，此外还有针剂。如果没有特别指出，这些制剂是以本身已知的方法制备的，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干过程制备。由于必需的有效量可以通过施用多个剂量单位而达到，因此在单一剂量的每种剂型中所含有的组合伙伴的单位含量无需构成有效量。
在制备用于口服剂型的组合物的过程中，可以使用任何常用的药物介质如，例如水、乙二醇、油类、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂；或在制备口服固体剂型如，例如粉末剂、胶囊或片剂的情况下，可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂(granulating agent)、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，而且固体口服制剂优于液体制剂。由于便于施用，片剂和胶囊代表了最有利的口服单位剂量形式，在这种情况下，显然需要使用固体药物载体。
特别地，本发明的组合的每种组合伙伴的治疗有效量可以分别施用，即所述组分可以同时或按任意顺序连续施用。例如，根据本发明的治疗增殖性疾病的方法可包含以合并有效量、优选以协同有效量(例如以对应于在此所述量的日剂量)同时或按任意顺序连续地(i)施用游离或可药用盐形式的第一个组合伙伴和(ii)施用游离或可药用盐形式的第二个组合伙伴。本发明的组合的各个组分可以于治疗期间的不同时间分别施用或以分次或单次联用的形式被同时施用。一种药物可以例如是经肠道内施用的制剂而另一种可以经肠道外施用。此外，术语“施用”也包括使用那些在体内转化为组合伙伴本身的组合伙伴的前体药物。因此，应当认为本发明包含全部这些同时或交替治疗的方案，并且应该相应地对术语“施用”进行解释。
本发明的组合中使用的每种组合伙伴的有效剂量可以根据所使用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病情、所治疗病情的严重程度而改变。因此，本发明的组合的剂量方案是根据包括给药途径和患者的肾和肝功能在内的多种因素进行选择的。一位具备常规技能的内科医生、临床医生或兽医能够容易地确定预防、控制或阻止病情进展所需的单一活性成分的有效量并开出处方。在使埃坡霉素衍生物的浓度处于可产生疗效但不出现毒性的范围内的过程中，为了获得最佳精度，需要一个基于活性成分到达目标部位的动力学的给药方案。这涉及活性成分的分布、平衡和消除因素。
如果所述温血动物为人类，通式I化合物的剂量优选为每周一次，每次约0.25至75mg/m2、优选0.5至50mg/m2，例如对于成人患者所述剂量为2.5mg/m2，持续2至4周例如3周，随后停药6至8天。
根据已确立的止泻药的给药方案，止泻药优选1次/日至4次/日施用。
如果使用DPP-IV抑制剂，其优选根据用于治疗糖尿病的已知方案被施用。优选地，所述剂量为25mg/日至1000mg/日。
此外，本发明涉及治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，所述方法包括向动物施用一定量的本发明的组合，所述的量在治疗上对增殖性疾病是有效的并可以使任何与施用埃坡霉素衍生物有关的腹泻减少。
此外，本发明涉及本发明的组合用于治疗增殖性疾病的用途和用于制备用来治疗增殖性疾病的药物的用途。
此外，本发明提供了一种商业包，其包含作为活性成分的本发明的组合以及在治疗增殖性疾病的过程中用于同时、分别或连续使用所述组合的说明书。
以下实施例阐明了上述发明，但是它们并不意味着从任何方面限制本发明。通过相关领域技术人员已知的其它实验模型也可以确定本发明的组合的有益作用。
实施例1对1位患有增殖性疾病的人类患者进行了6个周期的埃坡霉素B的治疗，其中每个周期包括每周一次、5分钟静脉推注或15分钟静脉推注2.5mg的埃坡霉素，持续三周，随后中止14天。在整个治疗期间，所述患者接受2mg/日至16mg/日的洛哌丁胺盐酸盐以控制腹泻。
实施例2对1位患有增殖性疾病的人类患者进行了6个周期的埃坡霉素B的治疗，其中每个周期包括每周一次、5分钟静脉推注2.5mg的埃坡霉素B，持续三周，随后中止14天。当出现腹泻时，所述患者可接受不超过16mg/日的洛哌丁胺盐酸盐。
实施例3对1位患有增殖性疾病的人类患者进行了6个周期的埃坡霉素B的治疗，其中每个周期包括每周一次、5分钟静脉推注2.5mg的埃坡霉素B，持续三周，随后中止14天。在整个治疗期间，所述患者接受1至6次50mg/日剂量的DPP728以控制腹泻。
实施例4对1位患有增殖性疾病的人类患者进行了6个周期的埃坡霉素B的治疗，其中每个周期包括每周一次、5分钟静脉推注2.5mg的埃坡霉素B，持续三周，随后中止14天。当出现腹泻时，所述患者可接受不超过300mg/日的DPP728。
实施例5对1位患有增殖性疾病的人类患者进行了6个周期的埃坡霉素B的治疗，其中每个周期包括每周一次、15分钟内静脉推注2.5mg的埃坡霉素B，持续三周，随后中止14天。在整个治疗期间，所述患者接受1至6次50mg/日剂量的LAF237以控制腹泻。
实施例6对1位患有增殖性疾病的人类患者进行了6个周期的埃坡霉素B的治疗，其中每个周期包括每周一次、5分钟内静脉推注2.5mg的埃坡霉素B，持续三周，随后中止14天。当出现腹泻时，所述患者可接受不超过300mg/日的LAF237。
权利要求
1.一种用于同时、分别或连续使用的组合，其包含(a)止泻药和(b)通式I的埃坡霉素衍生物，以及任选至少一种可药用的载体，其中活性成分(a)和(b)在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在， 其中A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为氧或一个键。
2.根据权利要求1的组合，其含有通式I的埃坡霉素衍生物，其中A表示氧，R为低级烷基或氢，并且Z为氧或一个键。
3.根据权利要求1或2的组合，其中止泻药为DPP-IV抑制剂。
4.根据权利要求1或2的组合，其中止泻药为天然阿片类药物、合成阿片类药物、碱式水杨酸铋、兰瑞肽、伐普肽和奥曲肽、环氧合酶2抑制剂、胃肠动素拮抗剂、高岭土、谷酰胺、酞胺哌啶酮、果胶或黄连素，或其可药用的盐。
5.预防或控制与向患者施用游离形式或可药用盐形式的通式I的埃坡霉素衍生物有关的腹泻的方法，其包含向接受埃坡霉素治疗的患者施用有效量的止泻药， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为氧或一个键。
6.权利要求5的方法，其中埃坡霉素衍生物为埃坡霉素B。
7.药物组合物，其包含对增殖性疾病联合治疗有效量的权利要求1至3的任何一项的组合和至少一种可药用的载体。
8.权利要求1至4的任何一项的组合的用途，其用于治疗增殖性疾病。
9.权利要求1至4的任何一项的组合的用途，其用于制备用来治疗增殖性疾病的药物。
10.止泻药与通式I的埃坡霉素衍生物的组合的用途，其用于制备用来治疗增殖性疾病的药物， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为氧或一个键。
11.一种商品包，其包含(a)止泻药和(b)通式I的埃坡霉素衍生物， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为氧或一个键；以及在治疗增殖性疾病的过程中用于同时、分别或连续使用所述组合的说明书。
12.一种组合制剂，其包含游离形式或可药用盐形式的(a)一个或多个单位剂量形式的止泻药和(b)一个或多个单位剂量形式的通式I的埃坡霉素衍生物， 其中化合物A表示氧或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，并且Z为氧或一个键。
全文摘要
本发明涉及埃坡霉素衍生物和止泻药如DPP－IV抑制剂联用治疗增殖性疾病。
文档编号A61K31/485GK1622805SQ02806845
公开日2005年6月1日 申请日期2002年3月18日 优先权日2001年3月19日
发明者J·D·罗瑟梅尔, H·F·施兰, D·格里利, 陈恬玲 申请人:诺瓦提斯公司