用作磷酸二酯酶4抑制剂的苯胺衍生物的制作方法

专利名称：用作磷酸二酯酶4抑制剂的苯胺衍生物的制作方法
技术领域：
一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE 4)酶抑制领域。更具体地说，本发明涉及通过新化合物，如N-取代的苯胺和二苯胺类似物进行的选择性PDE 4抑制，用于制备这些化合物的方法，含有这些化合物的组合物，以及它们的使用方法。
背景技术：
环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDEs)代表一类催化各种一磷酸环核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面受体的脉冲。PDEs通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。
可以根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏感性，以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，可以将PDE酶分成11类。例如，PDE 1受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE 2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE 3是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE 4是cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDEs具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。
PDE 4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常数和对某些药物的敏感性。PDE 4酶类由四种基因组成，这四种基因产生称为PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4种同工型[参见Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE 4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE 4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构缔合。PDE 4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在许多生物过程，包括炎症和记忆中是重要的。PDE 4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。
咯利普兰吡拉米司特除了如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE 4，且近来因其认知提高作用已引起相当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗学上导致重要作用。
在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE 4酶，并已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE 4领域的早期工作集中在抑郁和炎症，随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807，综述]。咯利普兰的其它临床开发和其它第一代PDE 4抑制剂由于这些化合物的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蚀。

发明内容
本发明涉及新的化合物，如新的N-取代的苯胺和二苯胺化合物，所述化合物抑制PDE 4酶，特别是改善副作用特征，例如相对地无催吐性(例如，与前面讨论的现有技术化合物相比)。优选地，该化合物选择性地抑制PDE 4酶。本发明的化合物同时容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE 4抑制的患者，例如哺乳动物，包括人的涉及细胞内PDE 4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的病症的方法(和用于这种治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障碍部分是由于PDE 4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的，或者其中这种记忆障碍可以通过有效抑制PDE 4酶活性而改善。
在一个优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下抑制PDE 4酶而改善这些疾病。
本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐 其中R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)；R2为具有1～12个，优选1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氰基、C1～4-烷氧基、氧或它们的组合，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-取代(如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，具有3～10个，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氧、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基，或它们的组合(如环戊基)，具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基，或它们的组合(如环戊基甲基、环丙基甲基等)，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基，或它们的组合(如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基，或它们的组合，且其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们的组合取代(如苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲氧基苯乙基、甲氧基苯丙基、氯苯乙基、氯苯丙基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、氯苯氧乙基、氯苯基氨基乙基等)，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧，或它们的组合(如环己烯基、环己二烯基、茚满基、四氢萘次甲基等)，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它们的组合(如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)，或者杂环烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，且烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环烷基未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它们的组合，其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们的组合取代(如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；R3为H，具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、氰基、C1～4-烷氧基，或它们的组合(如甲基、乙基、丙基等)，部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，且未被取代或在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，且烷基部分任选被卤素、C1～4-烷氧基、氰基，或它们的组合取代(如环己烯基甲基等)，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代(如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲二氧苄基等)，或者杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分或全部饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述杂芳基烷基未被取代或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；R4为H，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它们的组合(如被取代或未被取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲二氧苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，或者具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L，或它们的组合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)；R5为H，
具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合(如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个，优选1～4个碳原子(如二甲基氨基等)，部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，且烷基部分具有1～5个碳原子，其未被取代或优选在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合(如环己烯基甲基等)，具有3～10个，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基，或它们的组合(如环戊基等)，具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基、羟基、烷基、烷氧基，或它们的组合(如环戊基甲基、环丙基甲基等)，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧基羰基、乙氧基羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基(如被取代或未被取代的苯基和萘基，甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲二氧苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代(如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、亚甲二氧苄基等)，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基，或它们的组合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者杂环烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环烷基未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团各自任选被以下基团取代-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-(如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-等)；且R6为H，或具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合(如甲基、乙基、丙基等)；其中R3和R4至少之一不为H。
根据本发明的另一方面，提供了一类式II和III的新化合物 其中R1、R2、R3和R4如以上定义。此式I的亚类的化合物不仅具有PDE 4抑制活性，还可以用作制备式I的化合物的中间体，其中R3和R4都不是H。
此外，优选的式I的化合物为式IV的化合物 其中R1、R2和R4如在式I中所定义，且A、B和D之一为N，而其余为C。优选B为N。而且，R4优选为吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
本发明还包括式I’的化合物及其药学可接受的盐 其中R1’为甲氧基、F、Cl、CHF2或CF3；R2’为具有1～12个碳原子的烷基，具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有2～12个碳原子的链烯基，具有2～12个碳原子的链烯基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有2～12个碳原子的炔基，具有2～12个碳原子的炔基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，具有3～10个碳原子的环烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、烷基，或它们的组合，具有4～12个碳原子的环烷基烷基，具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、烷基，或它们的组合，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，具有7～26个碳原子的芳基烷基，具有7～26个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，或者具有5～10个环原子的被取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，并且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、氰基，或它们的组合取代；X为O或S；R3’为具有6～14个碳原子的芳基，具有6～14个碳原子的芳基，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、杂芳基，所述杂芳基未被取代或被卤素、烷基或烷氧基，或它们的组合取代，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，或者具有5～10个环原子的被取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合；L为-NH-、-NR4’-、-NHCH2-、-NR4’CH2-或-CH2NR4’-；且R4’为具有1～12个碳原子的烷基，具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基，或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，具有5～10个环原子的被取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，具有7～16个碳原子的芳基烷基，具有7～16个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，或者具有5～10个环原子的被取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、氰基，或它们的组合取代。
本发明的化合物有效抑制或调节动物，如哺乳动物，特别是人中的PDE 4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这种活性影响认知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降低的疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁剂，或者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。
用于测定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的选择性和抑制PDE4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见US6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。
根据本发明的另一方面，提供了用作生产本文所述的PDE 4抑制剂(如式I的PDE 4抑制剂)的中间体和/或用于合成本申请中的放射性标记的PDE 4抑制剂类似物的化合物。
因此，本发明提供对应于式I的化合物的中间体化合物，其中R2、R3和R4如前面关于式I所定义，但R1为H、叔丁基二甲基甲硅烷基-，或适宜的酚保护基。适宜的酚保护基，例如在以下文献中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。例如通过除去保护基并使所得的其中R1为H的化合物与适宜的放射性标记试剂反应，这些中间体还可以用于合成放射性标记的化合物，如其中R1为3H3C-、14CH3-或11CH3-。这些放射性标记的化合物用于在PET成像研究中测定化合物在动物中的组织分布，并用于体内、体外(exvivo)和体外(in vitro)结合研究。
本发明还提供对应于式I的化合物的中间体化合物，其中R1、R3和R4如前面关于式I定义，但R2为H、叔丁基二甲基甲硅烷氧基-或适宜的酚保护基。适宜的酚保护基，例如在以下文献中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，246-293。例如，
其中R2为H的化合物用作平行或组合化学应用的骨架。而且，这些化合物用于引入放射标记，如3H、14C或11C。
如前述，其中R1、R2和R4如前述的式II的化合物是用于生产其中R3不为H的式I的化合物的有用中间体。
而且，如前述，其中R1、R2和R3如前述的式III的化合物是用于生产其中R4不为H的式I的化合物的有用中间体。
本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基(如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羟烷基)的一部分，意指具有1～12个碳原子，优选1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的直链或支链脂族烃基。适宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。适宜的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基为上述的烷基，其在一个或多个位置被以下基团取代卤素、氧、羟基、C1～4-烷氧基和/或氰基。卤素是优选的取代基，特别是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基团，而烷氧基烷氧基意指烷基-O-烷基-O-基团，其中烷基部分与前述一致。适宜的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。类似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分与前述一致。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
环烷基意指具有3～10个碳原子，优选3～8个碳原子，特别是3～6个碳原子的单环、双环或三环非芳族饱和烃基。适宜的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。其它适宜的环烷基包括螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二环[4.2.0]辛基，和螺[3.5]壬基。优选的环烷基为环丙基、环戊基和环己基。环烷基可以被取代，例如被卤素和/或烷基取代。
环烷基烷基指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分与前述一致。适宜的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分，指含有6～14个碳原子，优选6～12个碳原子，特别是6～10个碳原子的芳族碳环基。适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基团取代一次或多次例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分与前述一致。适宜的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
杂芳基指具有一个或两个环和总共5～10个环原子数的芳族杂环基团，其中至少一个环原子为杂原子。优选杂芳基含有1～3个，特别是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二噻烷基(dithialyl)、氧硫杂环己烷基(oxathialyl)、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、异噁嗪基、噁噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
被取代的杂芳基指在一个或多个位置被以下基团取代的上述杂芳基例如卤素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
杂环包括上述杂芳基和含有至少一个优选选自N、S和O的杂环原子的非芳环基，例如四氢呋喃基、哌啶基和吡咯烷基。
杂环烷基指杂环-烷基，其中杂环和烷基部分与前述一致。适宜的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹啉基甲基。
部分不饱和碳环结构为含有5～14个碳原子，优选6～10个碳原子的非芳族单环或双环结构，其中一个或多个环结构含有至少一个C＝C键。适宜的实例为环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲基和茚满-2-基。
链烯基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被CH＝CH-取代。适宜的链烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被-C≡C-取代。适宜的炔基为乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基指具有1～13个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15个碳原子的芳酰基，其中芳基部分可以被，例如卤素、烷基和/或烷氧基取代。适宜的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
被取代的基团优选具有1～3个取代基，特别是1～2个取代基。
在式I的化合物中，R1为优选具有1～4个碳原子的烷基，其任选被卤素，优选氟或氯取代。特别地，R1优选为甲基或二氟甲基。
R2优选为环烷基，特别是环戊基。
R2还优选为芳基或芳基烷基，特别是被取代或未被取代的苯基或苯基烷基，如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基、氯苯基氨基乙基等。
R2还优选为部分不饱和碳环基团，其未被取代或被取代，特别是环己烯基、环己二烯基、茚满-2-基。
R2还优选为具有1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的烷基，其被取代或未被取代，例如甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基乙基。
R2还优选为杂环或杂环-烷基，特别是其中杂环基具有5～6个环原子和1～2个选自N、O和S的杂环原子的基团，例如四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、甲基哌嗪基乙基等。
优选的R2包括环戊基、四氢呋喃基、CHF2、甲氧基乙基、环丙基甲基、苯乙基、苯丙基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、苯基氨基乙基、茚满-2-基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。
R3优选为氢、具有1～4个碳原子的烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)、芳基烷基(如被取代或未被取代的苄基、苯乙基和苯丙基)，或杂芳基烷基(如被取代或未被取代的吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、异喹啉基甲基和喹啉基甲基)。R3的芳基和杂芳基部分的优选的取代基为F、Cl、CH3、C2H5、OCH3和CN。
R4优选为芳基或杂芳基，特别是苯基、萘基、联苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，在每种情况下其未被取代或被取代一次或多次。优选的取代基为OH、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、CH2OHCONHOH、CONH2、亚甲二氧基、COOH，和它们的组合。
此外，当R4为芳基，特别是苯基时，优选的取代基包括R5-L-、如R5-、R5-O-、R5-CO-、R5-NH-CO-、R5-SO2-NH-、R5-SO2-NH-亚烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R5-亚烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-以及甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、HOCH2和COOH。
当R4为被R5-SO2-NH-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基，而R5优选为甲基、乙基、丙基或苯基。
当R4为被R5-SO2-NH-亚烷基-O-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基。在这些情况下，R5优选为甲基、乙基、丙基或苯基，而亚烷基优选为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
当R4为被R5-L-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基。在这些情况下，优选的R5基团包括四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯啉基、甲基吡咯啉基、哌啶基或甲基哌啶基，而L优选为单键、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-或-NH-CO-。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式I但表现以下优选基团的亚式Ia～Ih所述的化合物Ia R1为甲基或CHF2；R2烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环，在每种情况下其被取代或未被取代；R3为H、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，在每种情况下其被取代或未被取代；且R4为芳基或杂芳基，在每种情况下其被取代或未被取代。
Ib R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基。
Ic R1为甲基或CHF2；且R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
Id R1为甲基或CHF2；R2为环戊基；R3为杂芳基烷基，在每种情况下其被取代或未被取代；且R4为被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
Ie R1为甲基；R2为环戊基；且R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基。
If R1为甲基；R2为环戊基；R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基；且R4为被取代或未被取代的苯基。
Ig R1为甲基；R2为环戊基；R3为吡啶基甲基、苯乙基、苄基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基或吡嗪基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；且R4为苯基或被1～3个取代基取代的苯基。
Ih R1为甲基；R2为环戊基；
R3为吡啶基甲基、苯乙基、苄基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基、吡嗪基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；且R4为苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基或异喹啉基，在每种情况下其被取代或未被取代。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式II但表现以下优选基团的亚式Iia～IId所述的化合物IIa R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且R4为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IIb R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且R4为未被取代或被以下基团取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羟甲基或乙基亚磺酰氨基，或者为未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
IIc R1为甲基；R2为环戊基；且R4为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IId R1为甲基；R2为环戊基；且R4为未被取代或被以下基团取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羟甲基或乙基亚磺酰氨基，或者为未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式III但表现以下优选基团的亚式IIIa～IIId所述的化合物IIIa R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且R3为苄基、苯乙基、环己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、噻唑基甲基或吡咯基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IIIb R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且R3为吡嗪基甲基、嘧啶基甲基或吡啶基甲基，在每种情况下其未被取代或被取代。
IIIc R1为甲基；R2为环戊基；且R3为苄基、苯乙基、环己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、异咪唑基、噻唑基甲基或吡咯基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IIId R1为甲基；R2为环戊基；且R3为吡嗪基甲基或吡啶基甲基，在每种情况下其未被取代或被取代。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式IV但表现以下优选基团的亚式Iva～IVp所述的化合物IVa R1为甲基或CHF2。
IVb R1为甲基或CHF2，且B为N。
IVc R1为甲基或CHF2，且R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
IVd R1为甲基或CHF2，B为N，且R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
IVe R1为甲基或CHF2，且R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVfR1为甲基或CHF2，B为N，且R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVg R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVh R1为甲基或CHF2，B为N，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVi R1为甲基或CHF2，且R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IVj R1为甲基或CHF2，B为N，且R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IVk R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IV1 R1为甲基或CHF2，B为N，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IVm R1为甲基或CHF2，且R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亚磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
IVn R1为甲基或CHF2，B为N，且R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亚磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
IVo R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亚磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
IVp R1为甲基或CHF2，B为N，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亚磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
优选的方面包括包含本发明的化合物和药学可接受的载体，以及任选的另一种下述活性试剂的药物组合物；抑制PDE 4酶，特别是同工酶的方法，所述方法例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体外或体内(在动物中，如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中上)测定；治疗神经综合征，如记忆损失，特别是长期记忆损失、认知障碍或下降，记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物，如人的由PDE 4活性介导的疾病，如本文所述疾病的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的某些方法如以下所述。所有的起始物质都是已知的或者可以由已知的起始物质常规制备。
路线1 类型1的起始硝基苯酚可商购得到(如R1＝CH3)或通过公开的方法制备(如R1＝CHF2，或者R1和R2都＝CHF2，参见Mueller，Klaus-Helmut.Eur.Pat.Appl.(1994)，8 pp.CODENEPXXDW EP626361A1；Touma，Toshihiko；Asai，Tomoyuki.Jpn.Kokai TokkyoKoho(1999)，6pp.CODENJKXXAF JP 11071319 A2；Platonov，Andrew；Seavakov，Andrew；Maiyorova，Helen；Chistokletov，Victor.Int.Symp.Wood.Pulping Chem.，1995，8th，3，295-299；Christensen，Siegfried Benjamin；Dabbs，Steven；Karpinski，Joseph M.PCT Int.Appl.(1996)，12pp.CODENPIXXD2 WO 9623754 Al 19960808)。在两个步骤中制备苯胺中间体3；首先，加成反应提供中间体2，接着进行硝基的还原。中间体硝基化合物2可以由多种公开的方法制备，如通过Mitsunobu反应或标准烷基化反应制备。其中R2为芳基或杂芳基的化合物可以通过在Ullman条件下与芳基或杂芳基碘进行铜催化的反应或通过在铜催化剂(如Cu(OAc)2)和碱如TEA存在下使芳基-、乙烯基-，或杂芳基-硼酸与酚2偶联而制备。使用偶氮二羧酸(如DEAD、DIAD)和适宜的膦(如Ph3P、Bu3P)进行的适宜取代的硝基苯酚和伯或仲醇之间的Mitsunobu反应提供烷基化硝基苯酚2。Mitsunobu反应一般在非质子溶剂如二氯甲烷或THF中进行。或者，可以通过在极性非质子溶剂(如DMF或CH3CN)中在碱(如K2CO3或NaH)的存在下进行适宜取代的硝基苯酚与烷基卤之间的反应而实现烷基化。
然后通过本领域中的标准方法，如使用适宜的催化剂(如担载在炭上的Pd)在极性质子溶剂(如MeOH或EtOH)中于氢气氛下进行氢化而将硝基儿茶酚2还原成相应的苯胺3。或者，可以通过使用氢化物源(如NaBH4)和过渡金属催化剂(如NiCl2、担载在炭上的Pd)或通过使用金属(如Zn、Sn、Fe)在无机酸溶液(如HCl)中将硝基儿茶酚3还原，产生相应的苯胺。通常在这些反应中使用极性质子溶剂如乙醇或甲醇。
通过本领域中的标准方法，如通过还原氨化反应、烷基化反应或通过还原相应的酰胺而合成N-芳基烷基苯胺4。例如，芳基或芳基烷基醛与适宜取代的苯胺在硼氢化物还原剂如NaBH4或NaBH3CN和酸催化剂如乙酸或pTsOH存在下进行的还原氨化反应提供N-芳基烷基苯胺。这些反应一般在极性质子溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等中进行。
通过本领域中的标准方法，包括Ullman偶联反应、金属催化的偶联，或芳族亲核取代反应而容易地将N-芳基烷基苯胺4N-芳基化。例如，使用钯催化剂(如Pd2dba3)、大量富电子膦配体(如三丁基膦)，和适宜的碱(如NaOtBu)而进行的N-苄基苯胺和芳基卤之间的金属催化的反应提供N-芳基烷基二苯胺。也采用镍和铜催化剂。用于此反应的溶剂包括非极性非质子溶剂如甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃和乙醚。当合成其中R4为烷氧羰基苯基的类型5的化合物时，将胺4与1.1当量的叔丁基3-碘苯偶联并使用22mol％(tBu)3P、5.5mol％Pd2(dba)3与1.3当量的tBuONa是有利的。
路线2 在酸性或碱性条件下羧酸酯中间体6可以水解，得到相应的羧酸7。例如，可以使用碱(如NaOH、KOH)的水溶液和可与水混溶的溶剂(如EtOH、THF)的混合物将乙酯(R5＝Et)水解。而如果需要，可以使用酸(如HCl、甲酸、TFA)的水溶液在可与水混溶的有机溶剂中将叔丁酯(R5＝叔丁基)水解。
路线3 保护的四唑溴或碘代苯(如5-(3-碘苯基)-2-(2-四氢吡喃)四唑)与N-取代的苯胺衍生物4偶联产生THP保护的四唑8。可以使用酸的水溶液，如在水中的HCl和可混溶的溶剂如THF或EtOH完成THP保护的四唑8的水解，以提供四唑9。而且，还可以使用试剂如CAN和DDQ在卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中将THP四唑氧化裂解，得到四唑9。
或者，可以通过在极性非质子溶剂如DMF中用叠氮化物离子(如KN3、NaN3等)和质子源(如NH4Cl)处理相应的腈而制备四唑类似物9。还可以通过在水中的叠氮化物离子和路易斯酸(如ZnBR2)，如果需要则使用与水混溶的助溶剂如异丙醇而制备它们。另一种制备方法是通过在非质子有机溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、THF等中用锡或硅叠氮化物(如Me3SiN3、Bu3SnN3)处理。
路线4 可以通过在碱如三乙胺和铜催化剂如醋酸铜存在下，将被取代的苯胺3，如3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺与芳基硼酸适宜地偶联而制备二苯胺10(如Chan等人，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936(1998)所述)。一般而言，使用卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等以及非极性非质子溶剂如苯、甲苯或二甲苯。这些二苯胺(如10)可以更优选通过金属催化的氨化反应而合成。例如，适宜取代的苯胺3与芳基卤在碱(如K3PO4、CsCO3或NaOtBu)和钯或镍催化剂，例如Pd(dppf)Cl2，配体(如dppf)和碱(如NaOtBu)(JACS.1996，118，7217)存在下反应，或与Pd2dba3，大量富电子的膦如P(tBu)3和碱(如NaOtBu)(J.Org.Chem.1999，64，5575)反应，得到期望的二苯胺10。在此类型反应中最普遍使用的溶剂包括非极性非质子溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚等。
然后可以用各种烷基卤或芳基烷基卤，例如但不限于碘甲烷、乙基溴、苄基氯、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)-2，6-二氯吡啶和4-(溴甲基)苯甲酸或它们的盐，在非亲核碱如氢化钠、六甲基二甲硅烷叠氮化钾或二异丙基酰胺钾存在下将二苯胺10烷基化，提供N-取代的二苯胺5。用于此反应的溶剂包括非质子溶剂如苯、甲苯、四氢呋哺、乙醚、DMF等。
路线5 可以使用本领域中的标准方法进一步处理羧酸7以形成酰胺。例如，用适宜的伯或仲胺，在适宜的偶联剂如BOP、pyBOP或DCC和碱如Et3N或DIEA存在下处理羧酸，得到酰胺。这些反应一般在非极性非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中进行。
可以使用本领域中的标准方法将羧酸酯6或羧酸7还原，得到相应的醛或羟甲基类似物。例如，可以在非质子溶剂如乙醚或THF中用适宜的还原剂(如LAH、DIBAL等)处理芳基乙基酯(如结构6，R5＝乙基)，产生相应的醛或羟甲基类似物。这些醛和醇还可以由本领域中的标准方法进一步衍生。
类似地，可以使用本领域中的标准方法将酰胺(如结构11)和腈还原，提供相应的被取代的胺或氨基甲基类似物。例如，可以在非质子溶剂(如苯、甲苯、乙醚、THF等)中用适宜的还原剂(如LAH)将芳基酰胺11还原，得到相应的被取代的氨基甲基类似物。而芳基腈的还原得到相应的伯氨基甲基类似物。
路线6 可以通过本领域中的标准方法，如使用适宜的催化剂(如担载在炭上的Pd)在极性质子溶剂(如EtOH、MeOH等)中进行氢化而将硝基苯化合物12还原成相应的苯胺13。还可以使用氢化物源(如NaBH4)和过渡金属催化剂(如NiCl2、担载在炭上的Pd)在极性质子溶剂如EtOH中将硝基苯12还原，产生相应的苯胺13。然后这些苯胺可以通过本领域中的标准方法被进一步取代。例如，可以将类型13的苯胺烷基化、酰化或磺酰化，分别得到相应的N-烷基胺、酰胺(如结构15)或磺胺(如结构14)。例如，可以由苯胺和适宜的磺酰卤或磺酸酐(如MeSO2Cl、EtSO2Cl、BnSO2Cl、PhSO2Cl等)在碱(如Et3N、吡啶、DIEA等)存在下制备磺胺。用于此反应的适宜溶剂包括非极性非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙醚等。
路线7 可以如路线1所述制备类型16的三烷基甲硅烷基醚。通过多种文献方法(参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rdEdition，Jobn Wiley & Sons，1999，273-276)，如通过使用氟化物离子源(如Bu4NF)在非质子溶剂如乙醚或THF中；或者在酸性条件(如KF、48％ HBr、DMF)下容易地将叔丁基二甲基甲硅烷基保护的儿茶酚中间体16脱保护。所得的酚17是非常有用的合成中间体，可以随后通过本领域中的标准方法以与路线1中硝基苯酚2的烷基化所述的类似方式将其烷基化。例如，通过Mitsunobu反应，通过在碱存在下与烷基卤反应，或通过Ullman型芳基偶联或通过与乙烯基-、芳基-或杂芳基硼酸在铜催化剂存在下反应。
路线8
可以通过与取代的胺、醇或硫醇在碱存在下反应而将通过烷基化相应的酚制备的卤代烷氧基中间体18烷基化，提供类似物如19。例如，可以用适宜的伯或仲胺和碱如K2CO3在极性非质子溶剂如THF、DMF或CH3CN中将烷基卤氨化。
在以下的实施例中更为完整地描述许多这些合成方法。
本领域技术人员将认识到，某些式(I)和(I’)的化合物可以以不同的几何异构形式存在。此外，本发明的某些化合物具有一个或多个不对称碳原子，因而能够以光学异构体形式及其外消旋或非外消旋混合物和非对映异构体及其非对映异构体混合物的形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映异构体的非外消旋体混合物以及基本上纯和纯的对映异构体均在本发明的范围内。基本上纯的对映异构体仅含有不超过5％w/w的相应的相反对映异构体，优选不超过2％，最优选不超过1％。
可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体，从而获得光学异构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差别，由本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱或分级结晶而将非对映异构体混合物分离成它们的单独非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放光学活性的碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(如手性HPLC柱)，所述手性色谱法进行或不进行常规衍生化，并最佳选择以使对映异构体的分离最大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规选择的Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。衍生化或未衍生化的酶分离也是有用的。式I和I’的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性起始物质进行手性合成而获得。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如本发明的所有化合物的药学可接受的盐和前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐其中主要化合物作为酸，并与适宜的碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通过使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为配方的活性成分给药。因此，本发明还包括式I或I’的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可接受的载体。
已有许多描述用于制备给予本发明的化合物的多种配方的标准参考资料。例如，可能的配方和制剂的实例包括在以下文献中theHandbook of Pharmnaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(当前版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE 4抑制，可以将它们给予需要或期望PDE 4抑制和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部、定位、经皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固体剂型片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化合物的给药中也是有用的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液和非水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆和酏剂。这些剂型还可以含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，乙基本领域中已知的适宜的赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的配方可以是含有活性成分和本领域中已知的适宜载体的子宫套、棉塞、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂的形式。
对于局部给药，该药物组合物可以是乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、散剂、喷雾剂和适于给予皮肤、眼、耳或鼻的滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂配方。例如，对于呼吸道疾病的治疗，可以通过吸入粉末(如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式而给予本发明的化合物。可以将气雾剂配方置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明还包括涉及PDE 4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选择性抑制动物，如哺乳动物，特别是人的PDE 4酶的方法，其中这种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症，如记忆，特别是长期记忆损失。这些方法包括将抑制量的本文公开的化合物单独或作为配方的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动物，最特别是人。
记忆障碍的症状表现为学习新信息的能力障碍和/或不能回忆以前学习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和头部创伤有关的综合征以及与年龄有关的认知下降。
痴呆是包括记忆损失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆根据它们的病因分类，且包括神经变性痴呆(如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管(如梗塞、出血、心脏病)、混合的血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅病、多发性硬化、创伤性(如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(如HIV)、遗传性(唐氏综合征)、中毒性(如重金属、酒精、某些药物)、代谢性(如维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(如抑郁和精神分裂症)，以及脑积水。
本发明包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆损失，包括轻度认知障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由疾病导致的记忆障碍的方法。在另一应用中，本发明包括用于治疗由于使用全身麻醉药、化疗、放疗、术后创伤和治疗性干预导致的记忆损失。
本发明的化合物可以用于治疗精神病症，包括精神分裂症、双相或噪狂性抑郁、重症抑郁，以及药物成瘾和吗啡依赖性。这些化合物可以改善失眠。PDE 4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经元发生凋亡。还已知PDE 4抑制剂为抗炎药。抗凋亡和抗炎性质的组合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，包括中风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(amylolaterosclerosi，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括用于治疗患有由于诸如以下疾病导致的记忆障碍的方法阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病症，包括急性神经病，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以用于治疗患有特征为NMDA功能降低的疾病，如精神分裂症的患者的方法。该化合物还可以用于治疗特征为PDE 4水平升高的精神病，例如各种形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重症抑郁，以及与精神病及神经病有关的抑郁。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以环AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。这些病症包括哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病等。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE 4抑制剂在本领域中是已知的。例如，参见WO 98/58901、JP11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,9778。这些参考资料还描述了用于测定PDE 4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方法。本文引用这些文献的全部内容作为参考。
PDE 4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B CLL)，用于抑制子宫收缩，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表达，从而消除HIV-1 DNA核进入记忆T细胞，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定综合征、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。
本发明的化合物一般以PDE 4抑制剂，如上述已知化合物的常规剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以以一次或多次剂量给予，例如口服剂量水平为0.01～100mg/kg/天，优选0.1～70mg/kg/天，特别是0.5～10mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～50mg活性化合物。对于静脉内给药，可以以一次或多次剂量给予化合物，且剂量水平例如为0.001～50mg/kg/天，优选0.001～10mg/kg/天，特别是0.01～1mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培养基，而仍然实现类似的(如果不是相同的话)效果。本领域技术人中员已充分了解了这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作为参考。
实施例1A1-环戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯在N2保护下，向在二甲基甲酰胺(1 L)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚(525g，3.104mol)和碳酸钾(643.5g，4.66mol)的悬浮液中加入环戊基溴(499.2mL，4.66mol)。将悬浮液加热至100℃，持续6小时。加入碳酸钾(85.8g，0.62mol)和环戊基溴(50mL，0.46mol)。将悬浮液加热至100℃，持续4小时。TLC表明反应完全(9∶1 DCM∶MeOH)。将反应混合物冷却至室温并用水(3L)和乙醚(3L)稀释。分离各层并用乙醚(2L)再萃取水层。用1N NaOH(2L)、水(2L)和盐水(2L)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。将所得的固体与甲苯(2×300mL)共沸，得到736.7g(99.6％收率)黄色固体。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)1-环丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯
b)1-环戊氧基-2-二氟甲氧基-5-硝基苯c)1-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基-5-硝基苯实施例1B2-甲氧基-5-硝基-1-((3R)-四氢呋喃氧基)苯搅拌下，向在无水四氢呋喃(40mL)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.69g，10mmol)、三苯基膦(5.24g，20mmol)和3-(R)-羟基四氢呋喃(1.80g，20mmol)的混合物中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(4.0mL，20mmol)，并将混合物于室温下搅拌16小时。用乙醚(150mL)稀释混合物，并用2N NaOH(3×50mL)和盐水(50mL)、(MgSO4)洗涤，并真空浓缩。用硅胶(Biotage Flash 40M)闪蒸柱色谱纯化粗残余物，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到1.05g产物。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)2-甲氧基-5-硝基-1-(3-四氢呋喃氧基)苯b)2-甲氧基-5-硝基-1-((3S)-四氢呋喃氧基)苯c)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-(3-四氢呋喃氧基)苯d)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-((3R)-四氢呋喃氧基)苯e)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-((3S)-四氢呋喃氧基)苯f)2-甲氧基-5-硝基-1-(3-苯丙氧基)苯g)1-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯实施例1C1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-2-甲氧基-5-硝基苯搅拌下，向在无水DMF(40mL)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.53g，9.0mmol)和咪唑(1.08g，15.9mmol)的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.05g，13.6mmol)，并将混合物于室温下搅拌16小时。真空下除去溶剂，并将残余物溶于40mL在己烷中的50％乙酸乙酯，并通过10g硅胶过滤。用附加的200mL在己烷中的50％乙酸乙酯洗涤硅胶，合并滤液并真空，浓缩得到2.01g产物，为褐色结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H，J＝9.0Hz，2.8Hz)，7.69(d，1H，J＝2.8Hz)，6.88(d，1H，J＝9.0)，3.90(s，3H)，1.00(s，9H)，0.18(s，6H)。
实施例23-环戊氧基-4-甲氧基苯胺在N2保护下，向在乙醇(4L)中的担载在活性炭(25g)上的10％ Pd的悬浮液中加入1-环戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯(250g，1.054mol)。真空下将反应混合物脱气三次。将反应混合物剧烈搅拌，同时使氢气流过反应混合物。4小时后，由TLC(5∶1 hex∶EA)表明反应完全。通过celite垫过滤反应混合物，并用附加的乙醇冲洗celite。真空下除去溶剂，得到208.38g(95％收率)3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺，为红色液体。1H NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.19(dd，J＝2.8，8.4，1H)，4.69(p，J＝4.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.44(bs，2H)，1.90-1.81(m，6H)，1.61-1.55(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯胺b)3-环丙基甲氧基-2-甲氧基苯胺c)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯胺d)4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺e)4-甲氧基-3-(四氢呋喃氧基)苯胺f)4-甲氧基-3-((3S)-四氢呋喃氧基)苯胺g)4-二氟甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯胺h)4-二氟甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺i)4-二氟甲氧基-3-((3S)-四氢呋喃氧基)苯胺
j)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-4-甲氧基苯胺k)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)苯胺l)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯胺实施例33-环戊基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺向在甲醇(5L)中的3-吡啶甲醛(106.55g，0.995mol)的混合物中加入3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺(208.38g，1.005mol)和对甲苯磺酸一水合物(200mg)。将反应混合物搅拌4小时。然后将烧瓶冷却至0℃，并在4小时内分批加入硼氢化钠(37.64g，2.3mol)。在16小时内搅拌下使反应混合物暖至室温。TLC表明反应完全(1∶3 hex∶EA)。蒸发溶剂，直至保留大约0.5L浆。用水(1L)稀释浆，并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到300g(100％收率)目标产物，为棕色粘稠液体。1H NMR(CDCl3)δ8.61～8.48(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.13(dd，J＝2.6，8.6，1H)，4.65(bs，1H)，4.27(s，2H)，4.0(bs，1H)，3.73(s，3H)，1.88-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺c)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯胺d)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-喹啉基甲基)苯胺e)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-喹啉基甲基)苯胺f)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-喹啉基甲基)苯胺g)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡嗪基甲基)苯胺h)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)苯胺
i)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺j)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3S)-四氢呋喃氧基)苯胺k)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺l)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺m)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)苯胺n)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺o)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)苯胺p)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺q)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺r)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-[1-(2-苯乙基)]苯胺s)N-苄基-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺t)N-[(环己-1-烯-1-基)甲基]-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺u)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)苯胺v)N-[(环己-3-烯-1-基)甲基]-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺w)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2，4，6-三甲基苄基)苯胺x)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-甲基苄基)苯胺y)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-三氟甲基苄基)苯胺z)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-((3，4-亚甲二氧基)苄基)苯胺aa)3-环戊氧基-N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-4-甲氧基苯胺bb)3-环戊氧基-N-(3-呋喃基甲基)-4-甲氧基苯胺cc)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲基苄基)苯胺dd)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基苄基)苯胺ee)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-氯苄基)苯胺ff)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲氧基苄基)苯胺gg)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-氯苄基)苯胺hh)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲基苄基)苯胺ii)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(4-吡啶基甲基)苯胺
jj)N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯胺kk)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(2-吡啶基甲基)苯胺ll)N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)苯胺mm)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)苯胺nn)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻吩基甲基)苯胺oo)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺pp)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(3-噻吩基甲基)苯胺qq)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺rr)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺ss)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺tt)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-哌啶甲基)苯胺uu)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-(1-叔丁氧羰基)哌啶甲基)苯胺vv)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(6-甲基-2-吡啶基甲基)苯胺ww)N-(2-氯-3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺xx)N-(2-氯-5-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺yy)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻唑基甲基)苯胺实施例43-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向100mL烘干的、氩气冲洗的烧瓶中以以下顺序加入0.59g(6.10mmol)NaOtBu、360mg Pd2dba3、20mL甲苯、0.14mL P(tBu)3和20mL在甲苯中的1.3g(4.36mmol)N-(3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺的溶液。搅拌下，滴加3.1g(15mmol)碘代苯，并将混合物搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O洗涤两次，并用3×15mL 3N HCl萃取。用15mL EtOAc洗涤合并的酸萃取物，然后小心地用6N NaOH中和至pH大于12。用2×15mL EtOAc萃取碱性溶液，然后用15mL H2O和盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)并浓缩。用硅胶(Biotage Flash 40M)色谱纯化残余物，用在己烷中的25％EtOAc洗脱。进一步用己烷结晶而纯化该物质，得到550mg白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.49(d，1H，J＝4.2Hz)，7.67(d，1H，7.9Hz)，7.30-7.10(m，3H)，6.90-6.80(m，4H)，6.80-6.60(m，2H)，4.94(s，2H)，4.64(p，1H，J＝4.1Hz)，3.84(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4-甲氧基-2’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-环戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-环戊氧基-2’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-环戊氧基-3’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)3-环戊氧基-4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺k)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-三氟甲基二苯胺l)3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)3’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)4’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯s)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸乙酯t)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-1-萘胺w)3-环戊氧基-2’，3’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺x)3-环戊氧基-2’，4’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-环戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)3-环戊氧基-3’，4’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aa)3-环戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)3-环戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cc)3-环戊氧基-3’，5’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dd)3’-氯-3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ee)4’-氯-3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ff)4’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺gg)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)二苯胺hh)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-噻吩基甲基)-1-萘胺ii)3-环戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)二苯胺jj)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(4-吡啶基甲基)二苯胺kk)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基-3’-甲基二苯胺ll)2’-氯-3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺mm)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺nn)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(6-甲基-2-吡啶基甲基)二苯胺oo)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-喹啉基甲基)二苯胺pp)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-喹啉基甲基)二苯胺qq)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡嗪基甲基)二苯胺
rr)4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺ss)4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺tt)4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺uu)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺vv)4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺ww)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺xx)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺yy)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zz)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaa)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺bbb)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ccc)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺ddd)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺eee)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺fff)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ggg)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hhh)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺iii)3’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jjj)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kkk)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸叔丁酯lll)N-(3-环戊氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯mmm)N-(4-二氟甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯nnn)N-(3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ooo)N-(4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ppp)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯qqq)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺rrr)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺sss)4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺ttt)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uuu)4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺
vvv)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺www)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xxx)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yyy)双-(3，4-二氟甲氧基)-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zzz)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaaa)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbbb)N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯cccc)3-环戊氧基-2’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dddd)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例5N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸用10mL 6N NaOH处理在50mL EtOH中的6.5g N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯的溶液。将混合物静置6小时，浓缩并用50mL H2O稀释。用2×50mL乙醚萃取含水混合物，用AcOH酸化至pH 3，并用2×50mL EtOAc萃取。用25mL H2O和25mL盐水洗涤合并的EtOAc馏分，干燥(MgSO4)并浓缩。用SiO2(35g RediSep柱)色谱纯化残余物，使用线性梯度的EtOAc和己烷作为洗脱剂(20分钟内50％EtOAc至70％EtOAc)，在60℃下真空干燥12小时后，提供4.8g黄色固体产物。1H NMR(CDCl3)δ11.15(bs，1H)，8.70-8.55(m，2H)，7.77-6.71(m，9H)，4.99(s，2H)，4.65(p，J＝3.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸b)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸c)N-[4-二氟甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸d)N-3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸e)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸f)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸g)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸h)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸i)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸j)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸k)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸l)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸m)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸n)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸o)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸实施例6N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基苯甲酸在2mL 98％甲酸中处理N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基苯甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)，并在40℃下加热4小时。真空下除去甲酸，并将残余物装载到硅胶(RediSep，4.2g)柱上。15分钟内，用在己烷中的40％EtOAc至在己烷中的60％EtOAc的线性梯度洗脱产物，得到16mg产物，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d，1H，J＝4.9)，8.43(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.8)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.75(d，1H，J＝8.7)，6.57(d，1H，J＝8.7)，6.47(s，1H)，4.72(s，2H)，4.54(p，1H，J＝4.3)，3.77(s，3H)，1.80-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸b)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基烟酸实施例73-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[2-(2四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]二苯胺(1.5g，0.26mmol)溶于THF(5mL)，并加入3mL 1N HCl。室温下6小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中和至pH＝5，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物装载到RediSep柱(10g，硅胶)，并在20分钟内，用在EtOAc中的0％MeOH至在EtOAc中的5％MeOH的线性梯度洗脱产物，得到0.96g产物，为白色粉末。1H NMR(CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)，7.65(d，1H，8.0Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.9Hz，8.0Hz)，7.18(d，1H，J＝8.9Hz)，7.10-6.90(m，3H)，6.87(dd，1H，J＝8.6Hz，2.5 Hz)，6.75(t，1H，J＝75.5Hz)，5.14(s，2H)，3.82(d，2H，J＝6.9Hz)，1.23(m，1H)，0.60(m，2H)，0.33(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺c)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺d)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺e)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺f)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺g)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺h)双-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺实施例8(方法A)3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺方法A.(Ref.Chan，D.M.T.；Monaco，K.L.；Wang，R.P.；Winters，M.P.，Tetrahedron Lett.，1998，39，2933-2936)。室温下，将207mg 4-甲氧基-3-环戊氧基苯胺、280mg苯基硼酸、182mgCu(OAc)2、280μL Et3N和4.0mL CH2Cl2的浆搅拌20小时。用硅胶过滤黑色混合物，用CH2Cl2洗脱，浓缩，并用SiO2色谱纯化，使用EtOAc/己烷(15/85)作为洗脱剂，得到75mg目标产物。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m，2H)，6.94-6.63(m，6H)，5.50(s，1H)，4.71(m，1H)，3.82(s，3H)，1.89-1.54(m，8H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-3’，4-二甲氧基二苯胺b)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基二苯胺d)3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基二苯胺e)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-乙烯基二苯胺f)3’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺g)4’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺h)3-环戊氧基-4，4’-二甲氧基二苯胺i)3-环戊氧基-4-甲氧基-2’-甲基二苯胺j)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基二苯胺k)2’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺l)3-环戊氧基-2’，4-二甲氧基二苯胺m)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-三氟甲基二苯胺n)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-三氟甲基二苯胺o)3-环戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基二苯胺实施例8(方法B)3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺方法B(Angerw Chem.Int.Ed.，1995，34(17)，1348-1351)。合并207mg 3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺、204mg碘代苯、115mgNaOtBu、9mg Pd2(dba)3、12mg P(o-tol)3和7mL甲苯的混合物，并搅拌加热至100℃，持续4小时。将混合物冷却至室温，用25mLEtOAc稀释，并用10mL H2O、10mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用SiO2色谱纯化残余物，使用EtOAc/己烷(5/95)作为洗脱剂，得到84mg目标产物。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4-甲氧基-2’，4’-二甲基二苯胺b)3-环戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基二苯胺c)3-环戊氧基-2’，3’-二甲基-4-甲氧基二苯胺d)3-环戊氧基-3’，4’-二甲基-4-甲氧基二苯胺e)3-环戊氧基-3’，4’-亚甲二氧基二苯胺f)4’-叔丁基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺g)3-环戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基二苯胺h)3-环戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基二苯胺实施例8(方法C)3-环戊氧基-2’，4，5’-三甲氧基二苯胺方法C.向Pd(dppf)Cl2(0.025mmol，5mol％)、dppf(0.075mmol，3dppf/Pd)和NaOtBu(0.70mmol，1.4当量)和1.0mL THF的混合物中加入1-溴-2，5-二甲氧基苯(0.55mmol，1.1当量)，然后加入1.0mL 0.5M在THF中的3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺的溶液。将混合物加热至60℃，持续3小时，用乙醚稀释，并用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用硅胶(Biotage Flash 12)色谱纯化粗残余物，用在己烷中的15％EtOA洗脱；以与上述类似的方式制备以下化合物a)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-吡啶胺b)3-环戊氧基-2’，4’，4-三甲氧基二苯胺c)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡啶胺d)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-8-喹啉胺e)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-萘胺f)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-萘胺g)3-环戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基二苯胺h)3-环戊氧基-2’-氟-4-甲氧基-5’-甲基二苯胺i)3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-4’-甲基二苯胺j)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-嘧啶胺k)3-环戊氧基-3’，5’-二氯-4-甲氧基二苯胺l)3-环戊氧基-2’-乙基-4-甲氧基二苯胺m)4’-氯-3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基二苯胺n)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-异喹啉胺o)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡嗪胺p)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-嘧啶胺q)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-异喹啉胺r)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-喹啉胺s)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-吡啶胺t)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-3-吡啶胺u)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-吡啶胺v)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-3-吡啶胺w)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-3-吡啶胺x)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-3-吡啶基胺y)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸乙酯
z)3-环戊氧基-4’-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基二苯胺aa)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶基)胺bb)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-氨基烟酸甲酯cc)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-氨基烟酸叔丁酯dd)2’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺ee)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-苯二甲酰亚氨基)二苯胺ff)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(2-四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]二苯胺实施例9(方法A)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-甲基二苯胺0℃下，向在3mL THF中的3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺(70mg，0.25mmol)的溶液中加入0.55mL在甲苯中的0.5M KN(TMS)2。将溶液于0℃下搅拌0.5小时，加入2.0当量碘甲烷，并将反应混合物暖至室温。由TLC显示反应完全时，加入10mL EtOAc，用3mL H2O、3mL盐水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并浓缩。用柱色谱法(Biotage flash12)纯化粗残余物，使用在己烷中的5％EtOAc作为洗脱剂。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-N-乙基-4-甲氧基二苯胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-丙基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-[1-(3-苯丙基)]二苯胺d)N-苄基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺e)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)二苯胺f)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)二苯胺g)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1-丙基]二苯胺i)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-乙基-4-异喹啉胺
j)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-苄基-4-异喹啉胺k)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲基-4-异喹啉胺l)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-丙基-4-异喹啉胺m)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-异喹啉基)-N-(4-吡啶基甲基)胺n)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-异喹啉基)-N-(3-吡啶基甲基)胺o)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-(5-嘧啶基)胺p)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)N-(2-吡嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)胺q)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺r)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺s)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺t)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基烟酸叔丁酯u)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺v)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺w)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺x)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺
y)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺z)N-(4-氯-3-吡啶基甲基)-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)胺aa)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基-3-吡啶基甲基)-N-(2-吡啶基)胺bb)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻唑基甲基)二苯胺cc)N-(2-氯-3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺dd)N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺实施例9(方法B)N-4-氯-3-吡啶基甲基)-N-(3-环戊基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)胺将(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡啶基胺(30mg，0.10mmol)和4-氯吡啶甲基氯盐酸盐(50mg，0.25mmol)的溶液溶解于DMF(1mL)，并分小部分加入氢化钠(50mg 60％矿物油分散液，1.3mmol)。室温下搅拌1小时后，将混合物倾入25mL冰水中。用EtOAc(2×15mL)萃取混合物，并合并EtOAc萃取物，用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物装载到RediSep柱(4.2g，硅胶)上，并用在己烷中的15％ EtOAc洗脱产物，得到20mg产物，为黄色结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.3Hz)，8.17(d，1H，5.0Hz)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.83(d，IH，J＝8.5)，6.75(d，1H，J＝8.5)，6.71(s，1H)，6.62(m，1H)，6.42(d，1H，J＝8.6)，5.31(s，2H)，4.63(p，1H，J＝4.12Hz)，3.83(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(4-氯-3-吡啶基甲基)-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)二苯胺
b)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(4-甲基-3-吡啶基甲基)-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)二苯胺实施例103-环戊氧基-4-甲氧基苯胺基-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-(4-吡啶基)苯甲酰胺室温下，向在CH2C12(2mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(20mg，0.05mmol)和pyBOP(40mg，0.08mmol)的溶液中加入二异丙基乙基胺(20L，0.11mmol)。搅拌15分钟后，加入4-氨基吡啶(15mg，0.15mmol)，并将混合物搅拌16小时。用EtOAc(25mL)稀释混合物，并用水(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物装载到RediSep柱(4.2g，硅胶)上，并在15分钟内用在己烷中的40％EtOAc至在己烷中的60％EtOAc的线性梯度洗脱产物，得到22 mg产物。1HNMR(CDCl3)δ8.70-8.40(m，3H)，8.24(s，1H)，7.72(d，1H，9.0Hz)，7.68-7.55(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，6.88(d，2H，J＝8.5)，6.80-6.65(m，3H)，4.98(s，2H)，4.66(p，1H，J＝4.1Hz)，3.86(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-基]苯甲酰胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)-二苯胺实施例11以与实施例2所述类似的方式制备以下化合物a)4’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3’-氨基-3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3’-氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺实施例123-环戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺室温下，向在CH2Cl2(2mL)中的4’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺(47mg，0.12mmol)的溶液中加入吡啶(20微升，0.24mmol)，然后加入甲磺酰氯(15微升，0.18mmol)，并将混合物于室温下静置16小时。用乙醚(50mL)稀释混合物，并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用闪蒸柱色谱(4.2gRediSep柱，硅胶)纯化粗残余物，20分钟内用在己烷中的45％ EtOAc至在己烷中的60％ EtOAc的线性梯度洗脱，得到41mg产物。1HNMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)，7.56(d，1H，7.9Hz)，7.16(m，1H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.80-6.60(m，6H)，4.82(s，2H)，4.56(p，1H，J＝4.0Hz)，3.75(s，3H)，2.86(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3’-(1-丁磺酰氨基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
d)3’-苄基磺酰氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3’-乙酰胺基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3-环戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-环丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺实施例133-环戊氧基-4-甲氧基-3’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺0℃下，向在THF(5mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯(50mg，0.11mmol)溶液中边搅拌边滴加在甲苯(0.4mL，1.00mmol)中的2.5M氢化二异丁基铝。0℃下，将混合物搅拌1小时，通过将5滴EtOAc加入混合物中而终止过量的氢化二异丁基铝的反应。浓缩混合物，并用CH2Cl2(50mL)和水(50mL)分配残余物。分离各层，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用闪蒸柱色谱法(4.2g RediSep柱，硅胶)纯化粗残余物，用300mL在己烷中的50％ EtOAc洗脱，然后用100％ EtOAc洗脱，得到15mg产物。1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.40(br，1H)，7.58(d，1H，7.9Hz)，7.25-7.05(m，3H)，6.80-6.60(m，5H)，4.85(s，2H)，4.56(p，1H，J＝4.1Hz)，4.50(s，2H)，3.76(s，3H)，1.86-1.70(m，7H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例143-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺向在DMF(3mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苄腈(100mg，0.25mmol)的溶液中加入NaN3(163mg，2.5mmol)和NH4Cl(135mg，2.5mmol)，并在120℃下将混合物搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并EtOAc萃取物，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物装载到RediSep柱(4.2g，硅胶)上，并用在己烷中的50％～75％EtOAc的线性梯度洗脱，得到12mg产物。1H NMR(CDCl3)δ12.50(br，1H)，8.64(s，1H)，8.54(br，1H)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，7.8Hz)，7.36(m，1H)，6.80-6.60(m，5H)，4.99(s，2H)，4.66(p，1H，J＝4.1Hz)，3.84(s，3H)，1.86-1.70(m，7H)，1.65-1.45(m，2H)。
实施例153-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向在THF(5mL)中的3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)二苯胺(100mg，0.20mmol)的溶液中边搅拌边小心加入氢化锂铝(50mg，1.3mmol)。将混合物搅拌15分钟，并小心加入几滴EtOAc以终止过量的氢化物反应。加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)，并通过Celite过滤混合物。分离CH2Cl2层，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用ISCO RediSep柱(4.2g，silica)纯化粗残余物，用在EtOAc中的5％MeOH至在EtOAc中的15％MeOH的梯度洗脱，得到60mg产物，为浅黄色油。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.47(d，1H，J＝4.8Hz)，7.65(d，1H，7.9Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.8Hz，7.9Hz)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82-6.73(m，3H)，6.70-6.65(m，2H)，4.91(s，2H)，4.62(p，1H，J＝4.12Hz)，3.82(s，3H)，3.41(s，2H)，2.75-2.20(m，8H)，2.27(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例163’-氨基甲基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺搅拌下，向在THF(5mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苄腈(50mg，0.12mmol)的溶液中小心加入氢化锂铝(20mg，0.52mmol)。将混合物搅拌4小时，并小心加入几滴水以终止过量的氢化物反应。加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)，并通过Celite过滤混合物。分离CH2Cl2层，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用ISCO RediSep柱(4.2g，硅胶)纯化粗残余物，用在EtOAc中的10％ MeOH洗脱，得到20mg产物。1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.47(br，1H)，7.65(d，1H，7.8Hz)，7.26-7.10(m，2H)，6.90-6.65(m，6H)，4.94(s，2H)，4.63(p，1H，J＝4.1Hz)，3.83(s，3H)，3.75(m，2H)，2.29(br，2H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
实施例173-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺0℃下，向在THF(40mL)中的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺(1.20g，2.85mmol)的溶液中加入在THF(10mL，10mmol)中的1.0M叔丁基氟化铵。将混合物于0℃下搅拌30分钟。加入水(50mL)，并用乙醚(3×25mL)萃取混合物。合并乙醚萃取物，并用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物与己烷一起研磨，并通过真空过滤收集，得到0.85g产物。1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.46(br，1H)，7.67(d，1H，7.8Hz)，7.26-7.10(m，3H)，6.90-6.65(m，5H)，6.64(dd，1H，J＝8.6Hz，2.6Hz)，6.53(br，1H)，4.92(s，2H)，3.86(s，3H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物a)3’-氯-3-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯实施例18(方法B)以与实施例1B中所述类似的方式制备以下化合物a)3-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)4-甲氧基-3-(4-苯氧基丁-1-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺e)4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)4-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)4-甲氧基-3-(4-苯基丁-1-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)4-甲氧基-3-[4-(4-硝基苯基)丁-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
l)4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)4-甲氧基-3-[3-(2-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3S)-四氢呋喃氧基]二苯胺s)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺t)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺w)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺x)3-环己氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-环庚氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)3-(2-环丙基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aa)3-环戊基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯cc)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯dd)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ee)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯
ff)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯gg)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯hh)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯ii)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯实施例18(方法C)以与实施例8A所述类似的方式，通过酚与硼酸的偶联而不是苯胺与硼酸的偶联而制备以下化合物a)4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)4-甲氧基-3-苯氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)4-甲氧基-3-(4-甲基苯氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-(4-氯苯氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-[2-(4-氯苯基)乙烯氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例19以与实施例17所述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-3’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环丙基甲氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例20(方法A)以与实施例1A所述类似的方式制备以下化合物a)3’-(2-溴乙氧基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例20(方法B)以与实施例1B所述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4’-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-4’-(3-甲基-1-丁氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3S)-四氢呋喃氧基]二苯胺d)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺e)3-环戊氧基-4’-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4’-环己基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)4’-环戊基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基哌啶-4-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基吡咯烷-3-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-吡咯烷基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺l)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(6-甲基吡啶基)甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)4’-[1-(3-溴丙基)氧]-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-N-苯二甲酰亚氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例213-环戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向在乙腈(1mL)中的3’-(2-溴乙氧基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3吡啶基甲基)二苯胺(17mg，0.03mmol)的溶液中加入碳酸钾(25mg，0.18mmol)和哌啶(5μL，0.05mmol)，并在60℃下将混合物搅拌4小时。用水(50mL)和EtOAc(50mL)分配混合物。分离各层并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物装载到ISCO RediSep柱(4.2g，二氧化硅)上，并用在EtOAc中的5％MeOH至在EtOAc中的15％MeOH的线性梯度洗脱该柱，得到11mg产物。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.48(d，1H，J＝4.7)，7.64(d，1H，8.2Hz)，7.26-7.20(m，1H)，7.06(t，1H，J＝8.6Hz)，6.81(d，1H，J＝9.2Hz)，6.75-6.68(m，2H)，6.45-6.35(m，3H)，4.91(s，2H)，4.64(p，1H，J＝4.1Hz)，4.00(t，2H，J＝6.2Hz)，3.84(s，3H)，2.71(t，2H，J＝6.2Hz)，2.47(m，4H)，1.90-1.70(m，6H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物
a)3-环戊氧基-3’-[2-(1-咪唑基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4-甲氧基-3-(2-苯氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-[2-(4-氯苯基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例224’-氨基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺向在MeOH(5mL)中的N-(3-吡啶基甲基)-3’-[2-(2-苯二甲酰亚氨基)乙氧基]-3环戊氧基-4-甲氧基二苯胺(0.39g，0.69mmol)的溶液中加入水合肼(1.0mL，20mmol)。室温下6小时后，加入EtOAc(50mL)，并滤出沉淀。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物装载到ISCO RediSep柱(10g，二氧化硅)上。用在EtOAc(200mL)中的10％ MeOH洗脱该柱，并用在EtOAc中的50％MeOH洗脱产物，得到0.21g。1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.42(d，1H，J＝3.8Hz)，7.62(d，1H，7.7Hz)，7.20-7.10(m，1H)，6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，6.78(d，2H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.6Hz)，6.50-6.35(m，2H)，4.82(s，2H)，4.54(p，1H，J＝4.1 Hz)，3.90(t，2H，J＝6.1Hz)，3.74(s，3H)，3.01(m，2H)，1.86-1.70(m，8H)，1.65-1.45(m，2H)。
实施例23以与实施例12所述类似的方式制备以下化合物a)3-环戊氧基-4’-(2-甲磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(2-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)4’-[2-(1-丁磺酰氨基)乙氧基]-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺实施例244型磷酸二酯酶抑制活性的体外测定从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE 4。将编码hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用该杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解，并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE离子交换色谱部分纯化酶。可以使用cDNA编码的其它PDE-4酶重复此过程。
测定法4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE 4和核苷酸酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转化，因而PDE 4抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl分析混合物和10μl抑制剂合并，并在室温下培养12分钟。分析组分的最终浓度为0.4μg酶，10mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM MgCl2，3μM cAMP，0.002U 5’-核苷酸酶，和3×104cpm[3H]cAMP。通过加入100μl煮沸的5mNHCl终止反应。将75μl反应混合物的等分试样从每孔转移到氧化铝柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟而将标记的腺苷洗脱到OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate中。将平板密闭，振荡约30分钟，并使用Wallac Triflux测定[3H]腺苷的cpm。
将所有的试验化合物溶于100％ DMSO，并稀释至分析，从而使DMSO的最终浓度为0.1％。此浓度的DMSO不影响酶活性。
腺苷浓度的降低代表PDE活性的抑制。通过筛选6～12个范围为0.1nM至10000nM的化合物浓度而测定pIC50值，然后绘制药物浓度对3H-腺苷浓度的图。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估算pIC50值。
实施例25(方法A)大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内试验如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)进行试验。仪器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区连接。黑暗隔区的门由不锈钢杆组成，通过该杆提供来自恒定电流来源的足电击。所有的实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在训练期间，在提升门1分钟前，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在与关闭的闸门相向面对的照亮隔室内。记录进入黑暗隔室的等待时间。在大鼠进入黑暗隔室以后，关闭门并施用3秒钟0.5mA电击。24小时后，在注射盐水或试验化合物(剂量为0.1～2.5mg/kg，i.p.)30分钟前，给予大鼠0.1mg/kg MK-801或盐水，它是在开始试验之前30分钟。再次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔室中。记录进入黑暗隔区的等待时间至多180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。裸鼠平均需要少于30秒穿过照亮的隔区进入黑暗隔区。但是，在电击接触24小时后，大部分用赋形剂预处理的大鼠不再进入黑暗隔区；平均等待时间增至175秒(p＜0.001)。与赋形剂相比，用MK-801(0.1mg/kg)预处理显著缩短该等待时间(p＜0.001)。实际的试验化合物以剂量依赖性模式使MK-801的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转(如3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺，有效剂量范围＝O.5～2.5mg/kg，i.p.；和N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，有效剂量范围＝0.1～2.5mg/kg，ip)。
实施例25(方法B)大鼠的放射状臂迷宫任务，关于学习和记忆的体内试验如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)进行试验。在最初笼养5天后，将大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射状迷宫中(每臂高60×10×12cm；将迷宫升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟，并将食物团放置在接近食物池的地方，随后在第二天放置在臂末端的池；每天进行两次操作。然后，将随机选择的四个臂各装一食物团诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm)上，持续15秒，然后使其自由移动通过迷宫，直至它收集所有食物团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。记录四个参数1)工作记忆错误，即进入在相同的试验期间已被访问过的诱饵臂；2)参照记忆错误，即进入不放诱饵的臂；3)总臂入口；和4)试验持续时间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开始药物试验。注射MK-801或盐水，15分钟后注射赋形剂或试验药物，45分钟后开始试验。在光照室内进行实验，该室含有几种附加的迷宫可视提示。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有的数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和参照记忆错误的频率(p＜0.01)。实际的试验化合物的给药以剂量依赖性模式使MK-801对工作记忆的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转(如3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺，有效剂量＝2.5mg/kg，i.p.；p＜0.01)。
可以通过用本发明的一般或特定描述的反应物和/或操作条件代替前述实施例中所用的反应物和/或工作条件来重复前面的实施例并取得类似的成功。
虽然例示了本发明特定化合物和生产，但是显然可以在不背离本发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。
权利要求
1.式I的化合物及其药学可接受的盐， 其中R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；R2为具有1～12个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氰基、C1～4-烷氧基、氧或它们的组合，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-取代，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氧、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基，或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基，或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基，或它们的组合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基，或它们的组合，且其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们的组合取代，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它们的组合，或者杂环烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，且烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环烷基未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它们的组合，其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们的组合取代；R3为H，具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、氰基、C1～4-烷氧基，或它们的组合，部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，且未被取代或在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，且烷基部分任选被卤素、C1～4-烷氧基、氰基，或它们的组合取代，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，或者杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分或全部饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述杂芳基烷基未被取代或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代；R4为H，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它们的组合，或者具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基，或它们的组合；R5为H，具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，部分不饱和碳环烷基，其中部分具有5～14个碳原子，且烷基部分具有1～5个碳原子，其未被取代或优选在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基，或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基、羟基、烷基、烷氧基，或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基，或它们的组合，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基，或它们的组合，或者杂环烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环烷基未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代；L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团各自任选被以下基团取代-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；且R6为H，或具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合；其中R3和R4至少之一不为H。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4不为H。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基，或杂环，在每种情况下其被取代或未被取代；R3为H、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，在每种情况下其被取代或未被取代；而R4为芳基或杂芳基，在每种情况下其被取代或未被取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基或CHF2，而R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或(3R)-四氢呋喃基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为环戊基；R3为杂芳基烷基，在每种情况下其被取代或未被取代；而R4为被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为芳基烷基或杂芳基烷基，在每种情况下其被取代或未被取代；而R4为被取代或未被取代的芳基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；而R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基；而R4为被取代或未被取代的苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为吡啶基甲基、嘧啶基甲基、苯乙基、苄基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基，或吡嗪基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；而R4为苯基或被1～3个取代基取代的苯基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为吡啶基甲基、嘧啶基甲基、苯乙基、苄基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、哌啶基甲基、吡嗪基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代，或者甲基、乙基或丙基；而R4为苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基，或异喹啉基，在每种情况下其被取代或未被取代。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或四氢呋喃基；R3为H；而R4为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基，或异喹啉基，在每种情况下其被取代或未被取代。
13.根据权利要求1的化合物，R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或四氢呋喃基；R3为H；而R4为未被取代或被以下基团取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羟甲基，或乙基亚磺酰氨基，或者为未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为H；而R4为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基，或异喹啉基，在每种情况下其被取代或未被取代。
15.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为H；而R4为未被取代或被以下基团取代的苯基甲基、乙基、甲氧基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羟甲基，或乙基亚磺酰氨基，或者为未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的3-吡啶基。
16.根据权利要求1的化合物、其中R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或四氢呋喃基；R3为苄基、苯乙基、环己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、噻唑基甲基，或吡咯基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代；而R4为H。
17.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基或CHF2；R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或四氢呋喃基；R3为吡嗪基甲基、嘧啶基甲基，或吡啶基甲基，在每种情况下其未被取代或被取代；而R4为H。
18.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为苄基、苯乙基、环己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、噻唑基甲基，或吡咯基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代；而R4为H。
19.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基；R2为环戊基；R3为吡嗪基甲基或吡啶基甲基，在每种情况下其未被取代或被取代；而R4为H。
20.根据权利要求1的化合物及其药学可接受的盐，其中所述化合物具有式IV 其中R1和R2如已定义的，A、B和D中至少一个为N，而其余为CH，而R4为吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1为甲基或CHF2。
22.根据权利要求21的化合物，其中B为N。
23.根据权利要求20的化合物，其中R1为甲基或CHF2，而R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或四氢呋喃基。
24.根据权利要求23的化合物，其中B为N。
25.根据权利要求19的化合物，其中R1为甲基或CHF2，而R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
26.根据权利要求25的化合物，其中B为N。
27.根据权利要求20的化合物，其中R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基或四氢呋喃基，而R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
28.根据权利要求27的化合物，其中B为N。
29.根据权利要求20的化合物，其中R1为甲基或CHF2，而R4为在3-或4-位被取代的苯基。
30.根据权利要求29的化合物，其中B为N。
31.根据权利要求19的化合物，其中R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或四氢呋喃基，而R4为在3-或4-位被取代的苯基。
32.根据权利要求31的化合物，其中B为N。
33.根据权利要求20的化合物，其中R1为甲基或CHF2，而R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基-亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基-亚磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
34.根据权利要求33的化合物，其中B为N。
35.根据权利要求20的化合物，其中R1为甲基或CHF2，R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基，或四氢呋喃基，而R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙基-亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基-亚磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基，或4-羟甲基-苯基。
36.根据权利要求35的化合物，其中B为N。
37.根据权利要求1的化合物及其药学可接受的盐，其中所述化合物选自a)3-环戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-3’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺d)3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)4’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)4’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺j)4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺k)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺l)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基烟酸m)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)胺n)3’-苄基磺酰氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺o)3-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺p)4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺q)4-甲氧基-3-[3-(2-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)3-环戊氧基-4’-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺s)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺t)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基哌啶-4-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基吡咯烷-3-基氧)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-吡咯烷基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺w)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(6-甲基吡啶基)甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺x)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)3-环戊氧基-3’-[2-(1-咪唑基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aa)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cc)3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dd)3-[2-(4-氯苯基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ee)3-环戊氧基-4’-(2-甲磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ff)4’-[2-(1-丁磺酰氨基)乙氧基]-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺gg)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hh)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ii)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jj)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kk)3-环戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ll)3’-氯-3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mm)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺nn)4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺oo)4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺pp)3-茚满氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qq)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸rr)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-异喹啉基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ss)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-(5-嘧啶基)胺tt)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺uu)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺vv)3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺基-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-(4-吡啶基)苯甲酰胺ww)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xx)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yy)4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-(3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺zz)3’-(1-丁磺酰氨基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaa)3’-乙酰胺基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbb)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺ccc)4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ddd)4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺eee)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺fff)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3S)-四氢呋喃氧基]二苯胺ggg)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hhh)3-[2-(4-氯苯基)乙烯氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺iii)3-环戊氧基-3’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jjj)3-环戊氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kkk)4’-环己基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺lll)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mmm)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺nnn)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ooo)4-甲氧基-3-(2-苯氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ppp)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(2-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qqq)3’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺rrr)4’-氯-3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺sss)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ttt)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uuu)3-环戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺vvv)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺www)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xxx)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yyy)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zzz)3-环丙基甲氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaaa)3-环戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbbb)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cccc)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dddd)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺eeee)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺ffff)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺gggg)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hhhh)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺iiii)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺jjjj)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺kkkk)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺llll)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸mmmm)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸nnnn)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸oooo)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸pppp)N-3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸qqqq)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸rrrr)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸ssss)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸tttt)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸uuuu)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ww)N-(3-环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸wwww)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸xxxx)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸yyyy)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸zzzz)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸aaaaa)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺bbbbb)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ccccc)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ddddd)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺eeeee)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺fffff)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ggggg)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺hhhhh)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺iiiii)双-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺jjjjj)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺kkkkk)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺lllll)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺mmmmm)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺nnnnn)3-环戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ooooo)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ppppp)3-环戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qqqqq)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺3-环丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺sssss)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺ttttt)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uuuuu)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺vvvvv)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺wwwww)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺xxxxx)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
38.根据权利要求1的化合物及其药学可接受的盐，其中所述化合物选自a)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-环戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3’-氯-3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺h)4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺i)4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺j)3-茚满氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸l)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-异喹啉基)-N-(3-吡啶基甲基)胺m)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-(5-嘧啶基)胺n)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺o)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺p)3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺基-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-(4-吡啶基)苯甲酰胺q)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺s)4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-(3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺t)3’-(1-丁磺酰氨基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺u)3’-乙酰胺基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺w)4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺x)4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺y)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺z)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3S)-四氢呋喃氧基]二苯胺aa)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bb)3-[2-(4-氯苯基)乙烯氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺cc)3-环戊氧基-3’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺dd)3-环戊氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ee)4’-环己基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ff)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺gg)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺hh)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ii)4-甲氧基-3-(2-苯氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jj)3-环戊氧基4-甲氧基-4’-[2-(2-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kk)3’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ll)4’-氯-3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mm)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺nn)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺oo)3-环戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺pp)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qq)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺rr)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ss)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺tt)3-环丙基甲氧基-4’-羟基4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uu)3-环戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺vv)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ww)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺xx)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺yy)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺zz)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺aaa)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbb)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺ccc)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺ddd)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺eee)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺fff)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ggg)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸hhh)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸iii)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸jjj)N-3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸kkk)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸lll)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸mmm)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸nnn)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸ooo)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ppp)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸qqq)N-[3-(2-茚满氧基～4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸rrr)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸sss)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ttt)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸uuu)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺vvv)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺www)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺xxx)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺yyy)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺zzz)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺aaaa)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺bbbb)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H四唑-5-基)二苯胺cccc)双-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺dddd)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺eeee)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ffff)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺gggg)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺hhhh)3-环戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺iiii)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺jjjj)3-环戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺kkkk)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺llll)3-环丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mmmm)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺nnnn)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺oooo)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺pppp)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qqqq)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺rrrr)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
39.根据权利要求1的化合物及其药学可接受的盐，其中所述化合物选自a)3’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)4’-氯-3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺c)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺e)3-环戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺g)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺h)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺i)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)3-环丙基甲氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺k)3-环戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺l)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺m)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺n)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺o)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺p)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺q)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺r)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺s)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺t)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺u)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺v)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸w)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸x)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸y)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸z)N-3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸aa)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸bb)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸cc)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸dd)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸ee)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ff)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸gg)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸hh)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸ii)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸jj)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸kk)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ll)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺mm)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺nn)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺oo)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺pp)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺qq)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺rr)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ss)双-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺tt)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺uu)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺vv)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ww)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺xx)3-环戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺yy)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺zz)3-环戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺aaa)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺bbb)3-环丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ccc)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺ddd)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺eee)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺fff)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ggg)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺hhh)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
40.根据权利要求1的化合物及其药学可接受的盐，其中所述化合物选自a)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺b)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺c)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺d)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺e)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺f)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺g)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺h)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺i)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺j)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸k)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸l)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸m)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸n)N-3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸o)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸p)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸q)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸r)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸s)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸t)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸u)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸v)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸w)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸x)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸y)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺z)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺aa)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺bb)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺cc)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺dd)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ee)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺ff)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二苯胺gg)双-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺hh)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ii)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺jj)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺kk)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基)胺ll)3-环戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺mm)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺nn)3-环戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺oo)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺pp)3-环丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺qq)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺rr)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺ss)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺tt)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺uu)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺vv)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
41.式I’的化合物及其药学可接受的盐 其中R1’为甲氧基、F、Cl、CHF2或CF3；R2’为具有1～12个碳原子的烷基，具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有2～12个碳原子的链烯基，具有2～12个碳原子的链烯基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有2～12个碳原子的炔基，具有2～12个碳原子的炔基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，具有3～10个碳原子的环烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、烷基，或它们的组合，具有4～12个碳原子的环烷基烷基，具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、烷基，或它们的组合，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，具有7～26个碳原子的芳基烷基，具有7～26个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，或者具有5～10个环原子的被取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，并且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、氰基，或它们的组合取代；X为O或S；R3’为具有6～14个碳原子的芳基，具有6～14个碳原子的芳基，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、杂芳基，所述杂芳基未被取代或被卤素、烷基或烷氧基，或它们的组合取代，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，或者具有5～10个环原子的被取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合；L为-NH-、-NR4’-、-NHCH2-、-NR4’CH2-或-CH2NR4’-；且R4’为具有1～12个碳原子的烷基，具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基，或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基，或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，具有5～10个环原子的被取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，具有7～16个碳原子的芳基烷基，具有7～16个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，或者具有5～10个环原子的被取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子，且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、氰基，或它们的组合取代。
42.用于提高需要这种提高的患者的认知的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
43.根据权利要求42的方法，其中所述化合物的给药量为0.01～100mg/kg体重/天。
44.根据权利要求42的方法，其中所述患者为人。
45.治疗患有认知障碍或衰退的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
46.根据权利要求45的方法，其中所述患者为人。
47.根据权利要求46的方法，其中所述患者患有记忆障碍。
48.根据权利要求45的方法，其中所述化合物的给药量为0.01～100mg/kg体重/天。
49.根据权利要求47的方法，其中所述患者患有阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆、HIV或心血管疾病导致的记忆障碍。
50.用于治疗患有涉及cAMP水平降低的疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
51.用于抑制患者的PDE 4酶活性的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
52.包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
53.根据权利要求51的组合物，其中所述组合物含有0.1～50mg所述化合物。
54.用于治疗患有神经变性疾病导致的记忆障碍的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
55.用于治疗患有急性神经变性疾病导致的记忆障碍的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
56.用于治疗患有变应性或炎性疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
57.下式的化合物及其药学可接受的盐 其中R1为H、叔丁基二甲基甲硅烷基、3H3C-、14CH3-、11CH3-或酚保护基；R2为具有1～12个碳原子的烷基，其为支链或非支链的且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氰基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-取代，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氧、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基，或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基，或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基，或它们的组合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基，或它们的组合，且其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们的组合取代，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它们的组合，或者杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，且烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环-烷基未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它们的组合，其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-取代，和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们的组合取代；R3为H，具有1～8个、优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、氰基、C1～4-烷氧基，或它们的组合，部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其未被取代或在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，且烷基部分任选被卤素、C1～4-烷氧基、氰基，或它们的组合取代，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，或者杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分或全部饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述杂芳基烷基未被取代或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代；R4为H，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它们的组合，或者具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基R5-L-、二烷基氨基-L-，或它们的组合；R5为H，具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每一个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，且烷基部分具有1～5个碳原子，其未被取代或优选在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基，或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基、羟基、烷基、烷氧基，或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基，或它们的组合，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基，或它们的组合，或者杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，且烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环-烷基未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代；L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-，或-NHCSNH-取代；且R6为H，或者具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合；其中R3和R4至少之一不为H。
58.下式的化合物及其药学可接受的盐 其中R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；R2为H、叔丁基二甲基甲硅烷氧基或酚保护基；R3为H，具有1～8个、优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、氰基、C1～4-烷氧基，或它们的组合，部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其未被取代或在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，且烷基部分任选被卤素、C1～4-烷氧基、氰基，或它们的组合取代，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分卤素、氰基或甲基取代，或者杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分或全部饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子、杂芳基烷基未被取代或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代；R4为H，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它们的组合，或者具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基R5-L-、二烷基氨基-L-，或它们的组合；R5为H，具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分具有1～5个碳原子，其未被取代或优选在碳环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、羟基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基，或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次卤素、氧、氰基、羟基、烷基、烷氧基，或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基，或它们的组合，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基，或它们的组合，或者杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环-烷基未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它们的组合取代；L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-，或-NHCSNH-取代；且R6为H，或者具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们的组合；其中R3和R4至少之一不为H。
59.选自以下的化合物a)3-环戊基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺；b)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺；c)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；d)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；e)N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯；f)3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺；g)3-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；h)3’-氯-3-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；i)N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯；j)3’-(2-溴乙氧基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；k)4’-[1-(3-溴丙基)氧]-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺；和l)4-羟基-3-环戊氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺。
全文摘要
通过新化合物，如N－取代的苯胺和二苯胺类似物实现PDE4抑制。本发明的化合物为式(I)的化合物其中R
文档编号A61P43/00GK1498211SQ02807010
公开日2004年5月19日 申请日期2002年1月22日 优先权日2001年1月22日
发明者艾伦·霍珀, 理查德·A·舒马克, 阿肖克·泰姆, 迈克尔·德维沃, 小威廉·弗雷德里克·布鲁贝克, 刘瑞平, 汉斯-于尔根·厄恩斯特·埃斯, 阿谢尔·翁特贝克, A 舒马克, 弗雷德里克 布鲁贝克, 德维沃, 泰姆, 翁特贝克, 艾伦 霍珀, 诙 ざ蚨魉固亍ぐＫ 申请人:记忆药物公司