冲洗液的制作方法

专利名称：冲洗液的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于哺乳动物体手术过程中的冲洗液，更具体地说涉及包含一种标记的冲洗液，所述标记使得能够检测出在手术期间被身体吸收的冲洗液。本发明基于在这种冲洗液中使用一种新的标记，所述新标记能够简单并适宜地监测被身体吸收的冲洗液，同时还能够改善手术条件。
背景技术：
特别是在泌尿生殖道的内窥镜手术过程中需要冲洗液以温和地扩张粘膜空间和从手术区域清除血液和切割组织。可商购的有几种不同的冲洗液，尽管冲洗液的价格和性质(例如粘度和透明度)也起到一定作用，但人们选择的趋向还主要是习惯。当冲洗液被病人吸收时，它的药理作用变得很重要。然而，当冲洗液作为药物使用时，有关它们的副作用还未见报道。
目前，开发了众多冲洗液，但有关其安全性的问题还很少引起重视。药理学家和调理专家也很少重视这种溶液，因为它们被视作装置(像肥皂和去垢剂一样)而不是当作药物。然而，在TURP(经尿道前列腺切除术)和经宫颈子宫内膜切除术(TCRE，用于减轻月经过多的一种手术)过程中由于冲洗液吸收导致的症状甚至致死的许多报道强调了使用具有较少副作用的冲洗液的重要性。
多年来，很少有关于一种冲洗液是否比另一种更易于发生副作用的可用的比较数据。然而，在过去十年里，已经有几篇关于这个课题的研究报告。
所述报道的综述和进一步详细的关于冲洗液的内容可参见British Journal of Urology(1997)，79，669-680。然而，下面将提供一些有关的详细内容。
在早些年的TURP中使用消毒水作为冲洗液。然而，经常发生微弱的反应伴随术后的血红蛋白尿，严重病例甚至导致致死。1947年，当加入消毒水后伴有水杨酸和葡萄糖的富集的血液使得泌尿学家意识到，冲洗液经几条前列腺静脉进入循环引起的吸收可能是引起溶血的原因。由于电解质液不允许进行电烙术切割，因此一种或几种能够防止溶血的非电解质溶液被加入到冲洗液中。
第一个认为合适被推荐使用的是甘氨酸，目前使用的其它冲洗液中，甘露醇和山梨糖醇和甘露醇的混合物是后来引入的。公开含有甘油或甘露糖醇的冲洗液的文献的例子有Jounal of SurgicalReserch，Vol.95，2001，pp 114-125。还可以参考GB2234897A，它公开了在冲洗液中使用甘油和L-精氨酸。
尽管它们有非溶血特性，但是新的冲洗液的吸收还继续与经尿道切割术中经常出现的副作用(TUR综合症)相关。50年代中期对这种综合症的临床描述仍然是我们看待与使用冲洗液有关的风险的基础。
在几乎每一次TURP和TCRE手术中都会摄取少量冲洗液。吸收的体积变化很大，尽管在延长的和血流较多的手术中趋向于吸收量较大，但也不可能对每一位病人进行预测。摄取1升液体，它相当于血清钠浓度急剧下降5-8摩尔/升，超过该体积则发生与吸收相关症状的风险的增加有统计学意义。
因此，在很多情况下都必须考虑血管内和血管外的冲洗液的摄取。如果所述冲洗液的摄取超过2-3升，则对病人来说面临的情况是致死性的，超过25％的实际情况报道吸收量超过0.3升。
因此，除了努力发现一种吸收量尽可能少的冲洗液组合物以外，已经进行了许多尝试来发现一种用于冲洗液的标记，通过该标记可以尽早地检出吸收的液体的量。
已经在市场上销售的一种类型的标记，或者说是监测装置，是病人在体重称上并监测他的体重的方法。然而，这种方法的一个很大的问题是在研究过程中需要计算病人的摄入量和排出量。
另一种方法是使用乙醇作为加到冲洗液中的标记。更具体地说，将乙醇加入到液体中并记录由病人呼出的空气中的乙醇的含量。这种新的技术的使用在很多文献中都有描述，例如，The Journal ofUrology，Vol.149，502-506，1993年3月，和美国专利号5603332中都有描述。这种方法解决了部分问题，但是却带来了新的问题。呼出乙醇的检测速度很慢，对很小量乙醇的检测的准确率较低，与病人有关的副反应，例如头晕和甚至乙醇依赖发生。
有一种方法，涉及已经加入到冲洗液(一般是消毒水)中的溶质，特别是甘氨酸从而增强冲洗液的粘性，降低液体的吸收量，以及防止或抑制它的溶血作用，但该方法主要的缺点是非准确的结果。通过上述步骤，冲洗液变得很不清澈，外科医生的能见度降低，这是一个很严重的缺陷，因为清澈并良好的视域对外科医生来说是至关重要的，这是执行上述手术的一个基本的先决条件。
发明概述本发明基于在上述类型的冲洗液中使用一种新的标记。更具体地说，已经发现一氧化二氮气体(N2O)可用作这种标记。因此，一氧化二氮的分布动力学使得可以在上述手术期间测量病人呼出的气体中的它的量。另外，所述量基本上与吸收的冲洗液的量成比例。此外，使用一氧化二氮比使用乙醇在这方面有更大的优点。这些优点将描述如下。
当一氧化二氮作为标记被加入时，可以在几秒钟内检出很小量的吸收的漂洗液或冲洗液。换句话说，本发明能够非常迅速且准确地检测被动物体吸收的液体。因此，可以在早期阶段，实际上是在症状发生前采取必要的措施。另外，这通常意味着纯的冲洗液，如没有添加任何溶质的消毒水可用作冲洗液，它可以消除前面所述的与添加这种溶质相关的缺陷。另外，如果使用适当的容器材料，可以预先向液体中加入一氧化二氮并将该溶液保存几年。此外，对呼出的一氧化二氮的检测非常准确，并可以使用很简单甚至现有的一氧化二氮监测器来进行检测。例如，这种监测器可用在麻醉机中，该监测器可用于该目的或很容易转化成更精确的监测器。在本文中，甚至可以设计更普通的监测器用于本发明的目的以及用于麻醉。最后，涉及到已知的静脉内注射一氧化二氮的麻醉效果，这种作用应该非常有限，并应该不会引起任何问题。
更具体地说，根据本发明的第一方面，提供一种手术用冲洗液组合物，它包括漂洗液和液体吸收标记，所述组合物的特征在于所述标记包括一氧化二氮，并且其存在的量为能够从哺乳动物，包括人类等的接收手术的身体中检出。
尽管一般来说用于本发明的标记可以在哺乳动物体内的任何适当的地方被检出，但最方便的检测它的方法是经接收手术的哺乳动物的呼出气体中检出。因此，在组合物的优选实施方案中，所述一氧化二氮存在的量优选是可以从呼出气体中检出的量。
所述冲洗液根据本领域本身已知的知识来选择。因此，优选它包含或由消毒水组成。
尽管本发明的一个很大的优点在于可以使用纯水作为冲洗液，但是如果需要或对一些特定的原因优选的话，使用粘性增强和/或防红细胞溶解溶液当然也在本发明的范围内。因此，所要求的组合物的一个实施方案是这样的一个组合物，其中的冲洗液包括或包含防红细胞溶解溶液。这种溶液一般可根据本领域的公知常识来进行选择。这方面优选的溶液的实例是甘氨酸、甘露醇和山梨糖醇或它们的混合物。
如果使用的话，优选基于所述冲洗液的重量，使用的溶液的量在0.1-5.0重量％，更优选在0.5-2.5重量％，甚至更优选在1.0-2.0重量％的范围内。
总的来说，一氧化二氮在冲洗液中以这样一种量存在，即从接收手术的哺乳动物体内呼出的一氧化二氮的浓度可以用任何一氧化二氮监测器检出。然而，以冲洗液的总重量计，优选其在冲洗液中的量或浓度是0.1-3.0重量％，更优选为0.5-2.5重量％，最优选为0.7-1.5重量％。然而，一般来说，所述浓度可以高达在常压和室温条件下所述冲洗液中一氧化二氮的饱和浓度，如0.01-0.65升一氧化二氮/升冲洗液。在所述宽范围内的有用的范围是0.01-0.5，或0.05-3升/升。
优选将一氧化二氮气体溶解在冲洗液中，并与所述冲洗液一同储存直到在手术中使用冲洗液为止。当然，将气体单独加入到执行的手术过程中的方法也在本发明的保护范围内，因为这些方法中的任何一种都可以获得类似的结果。
根据本发明的另一个方面，或以另一种方式表达，本发明还提供一种用作包括人的哺乳动物手术中使用的冲洗液的组合物，所述组合物以上述组合物和其实施方案一样的方式限定。
本发明还一个方面是上述定义的组合物用作确定包括人的哺乳动物手术期间吸收的冲洗液的量的诊断方法中的监测液的用途。在这一方面上述实施方案也是可用的。本发明还可以用一氧化二氮在确定包括人的哺乳动物的手术期间吸收的冲洗液的量的用途来限定。
如上所述，由于在从哺乳动物手术期间呼出气体中的一氧化二氮的检测可以通过已知的一氧化二氮监测器来完成，出于一个总的发明构思，本发明还涉及一氧化二氮检测器作为用于监测被包括人的哺乳动物吸收的冲洗液组合物的量的装置的用途，所述冲洗液组合物的定义如上。
本发明的最后一个方面还涉及监测被包括人的哺乳动物在手术期间吸收的冲洗液的量的方法，该冲洗液组合物的定义如上，该方法的特征在于通过一氧化二氮检测器检测所述哺乳动物呼出气体来检测其中的一氧化二氮的量。
因此，关于本发明的最后两个方面，一氧化二氮监测装置或检测器可选自现有技术已知的用于其它情况中的一氧化二氮检测器，或可以很容易地对这些检测器进行改造。
总之，涉及本发明的不同方面的手术是内窥镜手术，优选内窥镜手术是在泌尿生殖道内进行的。在本文中特别优选的实施方案是所述泌尿生殖道内窥镜手术是经尿道前列腺切除术(TURP)或经宫颈子宫内膜切除术(TRCE)。
本发明通过下面的非限制性工作实施例来进行示例。
实施例根据下面所述的方案对猪进行了多次试验，结果显示如下。
将一氧化二氮加入到冲洗液中每毫升冲洗液(Baxter)中含有30毫克甘露醇和1毫克乙醇。向装有3升液体的袋子中加入300毫升一氧化二氮(0.18毫克一氧化二氮/毫升冲洗液)。用300毫升玻璃注射器测量一氧化二氮并用注射器管(connection)注射到袋子中。温度是大约22℃，气压大约1015mbar(未测量但经气象台服务来估计)。在加入一氧化二氮之前从袋子中驱除气体，留下大约1毫升。在加入一氧化二氮之后振摇袋子直到一氧化二氮完全溶解。剩下大约15毫升体积的气泡。粗略估计表明气泡由20％的一氧化二氮和80％的空气组成。
呼出气体中一氧化二氮的测量Telair N20 2001L监测器用来测量一氧化二氮的浓度。仪器的测量范围在0-1000ppm。
由于分析仪对二氧化碳也敏感，因此在分析仪之前安排了一个包含碳酸氢钠的吸收体来除去二氧化碳。在吸收过程中会形成水，它与呼出气体中的水分一起会干扰测量。在碳酸氢钠吸收体之后可以使用硅胶层来消除该问题。
样本气体泵提供300毫升/分钟的样本流。由于吸收体的体积，使得仪器需要约10秒钟的反应时间。
泵连续泵送气体。测量的浓度是排出和吸入气体的时间加权平均浓度。
实验的描述猪1
猪的重量是19公斤。通风3升/分钟，每分钟呼吸20次。25％吸入后是10％的停顿。在第一次测试时，300毫升冲洗液使用计量泵在20分钟时间内经静脉注入。第二次测试使用600毫升冲洗液经腹膜内注射，但是因为分析仪的问题而没有成功，可能是由于在探测器中水的浓缩引起的。
猪2猪的重量是21公斤。通风条件与猪1一样。首先将300毫升冲洗液在20分钟内经腹膜内注入。最初的一氧化二氮浓度的下降是由于针的位置放错所引起的。在注射停止和实验重新开始前已经有一些毫升被注入。下降是从第一次注射开始的衰退期。
在测试时，2个600毫升在20分钟内经静脉内注入。
猪3重量23公斤。通风3.5毫升/分钟，其余与猪1一样。首先经静脉内脉冲式注射液体进行测试数次。加入的体积是2、10和20毫升。以大约1毫升/秒钟速度加入。
然后在20分钟时间内经静脉内注入150毫升液体。图表的不连续是由于测试另一个通风机设置引起的，该通风机的设置很大地影响了读数，所以那些数据点没有采用。40分钟后，600毫升冲洗液在20分钟时间内经静脉内加入。
结果结果显示在附图中，其中

图1显示经静脉内注射液体后，猪1的排出气体中的一氧化二氮和乙醇浓度相对时间的曲线图。
图2显示经静脉内注射液体后猪2的排出气体中的一氧化二氮浓度对时间的曲线图。
图3显示经腹膜内注射液体后猪2的排出气体中的一氧化二氮浓度对时间的曲线图。
图4显示经静脉内注射液体后猪3的排出气体中的一氧化二氮浓度对时间的曲线图。
图5显示静脉内脉冲式注入冲洗液后猪3的排出气体中一氧化二氮浓度对时间的曲线图。
一氧化二氮浓度值是测得的浓度减去起始点值。在一些情况下，测试开始于一氧化二氮浓度从先前的测试仍然下降的时候。由于基线是不稳定的，因此在衰退期结束时的值也不确定。这可以从图4中看出，这个图中看起来150毫升浓度值在高水平时比600毫升值稳定。
用于测量乙醇浓度的仪器显示浓度较统一的是0.05‰，最高测量浓度是0.20‰。对于与一氧化二氮的未校正比较，其分离度不是太好。然而，当将数据规格化达到相似的峰高度后，可以看到一氧化二氮的浓度的下降比乙醇要快得多。
当静脉内注射冲洗液时，在注射开始后大约15秒钟一氧化二氮浓度开始增加，在一氧化二氮浓度开始增加之前大约1分钟达到终浓度的50％，在浓度开始增加后大约1分钟的时间内达到终浓度的50％。在腹膜内注射的情况下，在一氧化二氮浓度开始增加前需要2.5分钟，在一氧化二氮浓度开始增加后大约5分钟达到终浓度的50％。
当静脉内脉冲式加入液体时，一氧化二氮浓度增加10-15ppm/mL冲洗液。仪器显示在开始注射后大约30秒钟出现峰读数。
实验显示可以高灵敏度连续测量一氧化二氮浓度。
对猪3进行了一氧化二氮质量平衡实验。加入了含有0.1毫升/毫升和30毫升/分钟的冲洗液。
加入的一氧化二氮的量30毫升/分钟×0.1毫升＝3.0毫升/分钟。
排出的一氧化二氮(3.5+0.3)L/min×520ppm×0.001(mL/L)/ppm×100/65＝3.0mL/min。
由于吸入是呼吸周期的25％，之后是10％的停顿，因此采用了100/65因子。因此，分析仪取的是在排出气体中的65％的平均浓度的样本。假定样本气体流是0.3升/分钟。这个流应该加入到来自猪的通风流中。
权利要求
1.手术用冲洗液组合物，包括冲洗液和液体吸收标记，其特征在于所述标记包括一氧化二氮，其存在的量使得可以从接受所述手术的包括人的哺乳动物体中检出。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述一氧化二氮的量可以从接受手术的哺乳动物的呼出气体中检出。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于所述冲洗液包括消毒水。
4.根据权利要求1-3任一的组合物，其特征在于所述冲洗液包括防止红细胞溶解的溶液。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于所述防止红细胞溶解诶的溶液选自甘氨酸、甘露醇和山梨糖醇以及它们的混合物。
6.根据权利要求4或5的组合物，其特征在于以所述冲洗液的总重量计，所述防止红细胞溶解的溶液的量为0.1-5.0重量％，优选为0.5-2.5重量％，更优选为1.0-2.0重量％。
7.根据前述权利要求任一项的组合物，其特征在于以所述冲洗液的总重量计，一氧化二氮的量为0.1-3.0重量％，优选为0.5-2.0重量％，更优选为0.7-1.5重量％。
8.根据权利要求1-7任一项所定义的组合物，用作包括人的哺乳动物手术中的冲洗液的用途。
9.根据权利要求1-7任一项所定义的组合物，用作确定在包括人的哺乳动物手术期间吸收的冲洗液的量的诊断方法中的监测液的用途。
10. 根据前述权利要求之任一项的组合物，其特征在于所述手术是内窥镜手术。
11.根据权利要求10的组合物，其特征在于所述内窥镜手术是在泌尿生殖道内的内窥镜手术。
12.根据权利要求11的组合物，其特征在于在所述泌尿生殖道内的所述内窥镜手术是经尿道切割或经宫颈子宫内膜切除术。
13.一氧化二氮用于制备确定在包括人的哺乳动物手术期间吸收的冲洗液的量的诊断方法中的监测液的用途。
14.一氧化二氮监测器作为监测包括人的哺乳动物手术期间吸收的冲洗液组合物的量的监测装置的用途，所述冲洗液组合物如权利要求1-12任一项所定义。
15.根据权利要求13或14的用途，其中所述手术是内窥镜手术。
16.根据权利要求15的用途，其中所述内窥镜手术是在泌尿生殖道内的内窥镜手术。
17.根据权利要求16的用途，其特征在于在所述泌尿生殖道内的所述内窥镜手术是经尿道切割或经宫颈子宫内膜切除术。
18.一种监测在包括人的哺乳动物手术期间吸收的冲洗液组合物的量的方法，其中所述冲洗液组合物如权利要求1-12任一项所定义，其特征在于通过一氧化二氮监测器监测所述哺乳动物的呼出气体来检测其中的一氧化二氮的量。
全文摘要
特别用于内窥镜手术的手术用冲洗液组合物，包括冲洗液和作为标记加入到所述冲洗液中的一氧化二氮，其中一氧化二氮的加入量使得可以从接受手术的哺乳动物，特别是人的呼出气体中检出。
文档编号A61K31/197GK1499964SQ02807385
公开日2004年5月26日 申请日期2002年3月15日 优先权日2001年3月30日
发明者R·哈恩, R 哈恩 申请人:Aga公司