用于药物治疗成瘾性物质或麻醉剂成瘾的活性成分组合物的制作方法

专利名称：用于药物治疗成瘾性物质或麻醉剂成瘾的活性成分组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及活性成分组合物及其在成瘾性物质或麻醉剂的药物治疗，特别是涉及到酒精滥用的治疗中的应用。在这一方面，该活性成分组合物由至少一种胆碱能系统调节剂加上至少一种具有抗兴奋活性的物质组成。本发明进一步涉及到应用所说的活性成分组合物制造有助于成瘾性物质或麻醉剂使用的治疗，特别是酒精使用的治疗的药物。
背景技术：
成瘾性物质和麻醉剂，特别是酒精的摄入已知会导致如感知障碍、记忆力丧失、认知能力损害、一般性失控、攻击性、肌肉协调性的损害等症状。如果这些麻醉剂是有意地摄取的，这时虽然这些效应是麻醉剂使用者所预期的，在某些特定的情况下它们同样也会对使用者有不利的影响。另外一个因素是，这些症状的强度和持续时间会发生变化，且常常使麻醉剂使用者难以预先估计。
特别是当存在对麻醉剂的长期依赖和持续性滥用时，不仅会产生一般所知的器官损害，而且会发生损害如认知功能，特别是记忆功能的永久性的机能丧失表现，也可能导致间歇性的或永久的精神错乱状态，还可能有前述精神病症状如一般性失控的慢性表现。这些酒精滥用的慢性后遗症是成功地完成脱瘾治疗的相当大的障碍，在其它的成瘾性物质依赖中也会产生类似的症状。因此，人们已知由长期的酒精滥用引起的失控使得酒精依赖者的戒酒成为不可能，这也是为什么已脱瘾的酗酒者会重新陷入酒精滥用的主要原因，其后果严重。从以上讨论可以得出结论，“有节制地饮酒”对于酒精依赖者是不可能的。
另外，人们还知道在麻醉剂使用行为中存在着巨大的个体差异，这也是为什么，例如酗酒者被分成不同的类型。
对于某些特定的饮酒者，问题在于一超过特定的个人酒量限度，很快会出现具有上述不良副作用的一般性失控。受到酒精影响的人通常不能及时地认识到他们已达到他们的酒量限度，或甚至有重新陷入酒精滥用的危险，由此产生的失控又会导致进一步的过量饮酒。我们经常会看到已接受脱瘾治疗而又重新陷入酒精滥用的人。
已知由长期滥用成瘾性物质引起的失控，还有记忆功能的损害(甚至痴呆)对受到影响的个人及其环境常常具有广泛和重大的影响，例如，丧失完成工作的能力、丧失处理日常事务的能力、丧失进入和维持社会接触的能力及由此导致的社会隔离。
这些与成瘾性物质有关的机能丧失表现，例如认知功能的损害甚至在成功地完成脱瘾治疗后也常会持续存在。伴随着酒精滥用或其它成瘾性物质的滥用产生的进一步的精神或脑功能障碍有，例如，错觉或幻觉、健忘症、意识改变(alterations of consciousness)、形式认知紊乱、记忆力缺失、妄想、虚构症、定向障碍、焦躁状态(states of agitation)。
目前，在欧洲国家和/或美国已有五种产品被批准用于酒精滥用的药物治疗。其中使用时间最长的一种是二硫化四乙基秋兰姆(戒酒硫，Antabuse)，它通过对醛脱氢酶的阻断导致酒精裂解的有毒终产物的蓄积，并因此在使用酒精后导致恶心呕吐。尽管存在着这些厌恶效应，但实际存在的对于酒精的渴望并没有受到影响。泰必利(Tiapride)是一种作用在多巴胺受体D2和D3亚型上的多巴胺受体拮抗剂，但实际上很少被用到。使用范围更广的是阿片受体拮抗剂纳曲酮(ReVia，DuPont，Trexan)和乙酰高牛磺酸钙(Campral，Merck AG，Aortal)，它以一种复杂的方式发挥作用，在成功完成酒精脱瘾后阻止酒精滥用的复发。γ-羟基丁酸盐(例如Alcover、Gerot Pharmazeutika)最近已在一些欧洲国家实际应用，但是，纳曲酮和γ-羟基丁酸盐会引起相当大的胃肠道和心理运动副作用，从而影响到对这一治疗的依从性。而且纳曲酮有口服生物利用率低的特点，另外还具有肝毒性，而γ-羟基丁酸盐本身具有潜在的成瘾性。
然而，必须指出所有这些已被批准使用的药物的长期结果都是非常有限的，因为在大多数病人身上它们只是在脱瘾后对复发产生少许的迟滞作用，或者只是在临床上有限地降低酒精滥用的量。所有病人中平均只有约30％的在脱瘾治疗后的一年内仍然保持节制这一事实并没有受到这些药物的持久的影响。另外，酗酒的发展常常会持续数十年的时间，在酗酒发展的早期阶段的治疗需要具有特别少的副作用的药物，因为所谓的聚会饮酒者(social drinker)由于受到影响的程度还是比较低的，因而很少会对他们的饮酒行为的问题有深刻的认识，并因此不是非常愿意忍受酗酒的药物治疗的副作用。所以，许多年来一直不缺少试图在酗酒的治疗中取得药理学上的进展的尝试，虽然除了很少的例外，所使用的物质和物质组合物及其在酗酒治疗中的应用先前早已为人所知。这种活性成分组合物的一个例子是EP 0945133中所描述的乙酰高牛磺酸钙和纳曲酮的联合应用，这两种药物在酒精滥用的治疗中已使用多年，但是，最近的研究(Neurosci.Behav.2001；23(2)109-118)表明，这种组合没有协同作用。
公开出版的DE 4010079和US 5519017提出，作为酒精滥用治疗的替代，使用被认为会抑制对尼古丁和酒精的渴求的加兰他敏。此外，US 5932238描述了一种适用于加兰他敏的透皮治疗系统。
加兰他敏也被用于脊髓灰质炎、阿尔茨海默氏症和各种神经系统异常的治疗，及闭角型青光眼的治疗。
雪花莲胺或加兰他敏(galanthamine或galantamine)(4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃-(3a，3，2-ef)-(2)-苯并杂氮卓-6-醇)为在特定植物中，特别是石蒜科植物中产生的四环生物碱，它可通过已知的方法(如在DE 19509663A1或DE-PS 1193061中所公开的方法)从这些植物中分离出来，或者通过合成途径(如Kametani et al.，Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)或Shimizu et al.，Heterocycles 8，277-282(1977))得到。
根据其药理特性，加兰他敏属于可逆地发挥作用的胆碱酯酶抑制剂，同时，加兰他敏也通过直接刺激突触前烟碱型乙酰胆碱受体而刺激乙酰胆碱神经递质的释放。在多巴胺突触前神经末端也发生类似的作用，在这里它会引起多巴胺的释放。加兰他敏的这些特性按照目前的理论被认为是降低了对酒精的渴求而与认知控制无关，这构成了公开出版的DE 4010079和US 5932238的理论基础。
所描述的加兰他敏的直接胆碱能和间接胆碱能综合效应也可以用同时抑制乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶的物质获得。例如脱氧骆驼蓬碱就是这种情况，它也被称为脱氧鸭嘴花碱，特别是在老的文献中。为此，DE 19906974也要求了对脱氧骆驼蓬碱用于酒精滥用的药物治疗的保护，它还另外提出将脱氧骆驼蓬碱用于阿尔茨海默氏痴呆症的药物治疗，通过降低对尼古丁的渴求用于对尼古丁依赖的治疗或在脱瘾治疗期间用于对药物成瘾者的替代疗法和用于戒断症状的治疗。另外，脱氧骆驼蓬碱作为胆碱酯酶抑制剂可在有机磷中毒的情况下被用作解毒剂或预防药，在这种情况下它对抗胆碱能毒性的脑效应。
脱氧骆驼蓬碱(1，2，3，9-四氢化吡咯并[2，1-b]喹唑啉)是分子式为C11H12N2的生物碱，在蒺藜科植物中产生。脱氧骆驼蓬碱优选通过从叙利亚芸香(Syrian rue)(肉叶芸香)中分离或通过合成获得。
尽管它们具有相同的作用机理，加兰他敏和脱氧骆驼蓬碱对于有效地抑制对成瘾性物质或麻醉剂的渴求只具有有限的适用性。根据现有的认识水平，造成这种情况的原因很可能是由于对酒精的渴求实际上部分地是由神经的过度兴奋引起的，这种过度兴奋驱使依赖者重复地陷入新的酒精滥用，因为酒精急性中毒能抑制神经系统的过度兴奋。加兰他敏和脱氧骆驼蓬碱都不影响这种持续的神经过度兴奋，所以通过这些物质本身抑制渴求是不可能的。

发明内容
因此，本发明的目的是提供一种药物，通过这种药物，酒精诱发的兴奋受到了抑制，但是对相关范围的生理兴奋刺激传导并没有损害，所以用这种方法获得的药物为了降低酒精消耗并没有过度的副作用，如强的镇静作用或认知损害。
让人惊奇的是，我们发现本发明的目的可以通过胆碱能系统调节剂和从特定的一小组物质中选择的具有抗兴奋活性的物质的组合特别好地得到解决。
具体实施例方式
按照本发明应用胆碱能系统的调节剂是可能的，它们除了对胆碱酯酶具有抑制作用外，还可作用于多巴胺神经末端，例如使用作为胆碱酯酶抑制剂的、同样直接刺激在胆碱能和多巴胺能神经末端的突触前神经末端上的烟碱型乙酰胆碱受体的物质，或者使用同时抑制乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶的物质，就可能实现前述情况。
优选使用的具有上述特性的胆碱能系统调节剂是加兰他敏或脱氧骆驼蓬碱或其药理上可接受的衍生物。对于本领域技术人员来说，加兰他敏或脱氧骆驼蓬碱以其自由碱的形式或其已知的盐或衍生物的形式被使用是不言而喻的，因此，例如在科技文献和专利中提到或要求保护的所有加兰他敏的衍生物也可以被使用来代替加兰他敏的盐或加成化合物(addition compound)，只要它们或者是胆碱酯酶的抑制剂，或者是烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂，或者综合了这两种药理活性。这些物质特别包括-在系列专利WO-9612692/EP-0787115/US-6043359和WO-9740049/EP-0897387和WO-032199(Waldheim PharmazeutikaGmbH.和Sanochemia Pharmazeutika AG)中提到的化合物，特别包括(-)-N-脱甲基加兰他敏；(-)-(N-脱甲基)-N-烯丙基加兰他敏；(-)-(6-脱甲氧基)-6-羟基加兰他敏(SPH-1088)；(+/-)N-脱甲基加兰他敏N-叔丁基氨甲酰(SPH-1221)；(-)N-脱甲基加兰他敏N-叔丁基氨甲酰。
-在系列专利EP-0648771和EP-0653427(Hoechst RousselPharmaceuticals Inc.)及Drugs Fut.21(6)，621-635(1996)和J.Pharmacol.Exp.Ther.277(2)，728-738(1996)中提到的化合物，特别包括(-)-6-O-脱甲基加兰他敏；(-)-(6-O-乙酰基)-6-O-脱甲基加兰他敏(P11012)；(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-[(金刚烷-1-基)羰基]加兰他敏(P11149)；(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-(三乙基甲硅烷)加兰他敏；(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-(三异丙基甲硅烷)加兰他敏；(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-(三甲基甲硅烷)加兰他敏。
-在系列专利WO-9703987/EP-0839149/US-5958903(Societe deConseils de Recherches et D’Applications Scientifiques，S.C.R.A.S)中提到的化合物，特别包括(6-O-脱甲基)-6-O-(8’-苯二甲酰亚氨基辛基)加兰他敏氢溴酸盐(bromohydrate)；(6-O-脱甲基)-6-O-(4’-苯二甲酰亚氨基丁基)加兰他敏氢溴酸盐；(6-O-脱甲基)-6-O-(10’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；(6-O-脱甲基)-6-O-(12’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；
10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基丁基)加兰他敏三氟醋酸盐；10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基己基)加兰他敏三氟醋酸盐；10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基辛基)加兰他敏氢溴酸盐；10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；10-N-脱甲基-10-N-(12’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；10-N-脱甲基-10-N-(6’-吡咯并己基)加兰他敏氢溴酸盐；-记载在公开出版的Bioorg.Med.Chem.6(10)，1835-1850(1998)中的具有下述结构式的(-)N，N’-脱甲基-N，N’-二加兰他敏衍生物，其中位于两个加兰他敏分子的氮原子之间的桥联基团(“烷基间隔基”)可以是3-10个CH2基团长，且与该桥联基团无关，两个加兰他敏分子中的一个可以在氮原子上携带正电荷(加兰他敏阳离子) n＝3-10，N+或N是可任选的
-记载在公开出版的J.Cerebral Blood Flow Metab.19(Suppl.1)，S19(1999)和Proteins 42，182-191(2001)中的(-)N，N’-脱甲基-N-(3-哌啶子基丙基)加兰他敏(SPH-1286)，且其类似物具有长度可达10个CH2基团的烷基间隔基 n＝3-10(n＝3SPH-1286)在去氧骆驼蓬碱的情况中，在文献中记载的它的衍生物也被认为按同样的方式发挥作用，只有它们同时是乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶的抑制剂。这些物质包括在Synthetic Communs-25(4)，569-572(1995)中描述的7-溴脱氧骆驼蓬碱，还有在Drug Des.Disc.14，1-14(1996)中描述的7-卤代-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱及具有下述一般结构式的化合物 R＝Br，Cl，F或I7-溴-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱7-氯-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱
7-氟-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱7-碘-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱另外在Ind.J.Chem.24B，789-790(1985)中描述的脱氧骆驼蓬碱衍生物也可以使用。
加兰他敏或其药理上可接受的盐或衍生物之一的单次使用剂量优选在1-50mg的范围内，而脱氧骆驼蓬碱或其药理上可接受的盐或衍生物之一的单次使用剂量优选在10-500mg的范围内。
按照本发明，加兰他敏或脱氧骆驼蓬碱或它们的药理上可接受的盐或衍生物之一与至少一种具有抗兴奋活性的物质结合使用。
通过与具有抗兴奋活性的药理上可接受的化合物的特定亚群的典型化合物的结合，可以特别有利地实现本发明的目的。
这些化合物特别包括，-活化的NMDA受体的状态选择性、非竞争性拮抗剂，特别包括，在金刚烷衍生物(例如美金刚胺)和特定的氨烷基环己烷衍生物类中找到的物质；和-除了对NMDA受体具有拮抗作用，还对中枢GABA能系统发挥强化效应，因此对中枢神经系统进一步发挥抑制效应的化合物，其被认为包括具有直链脂族磺酸和氨基磺酸结构的一类化合物，例如牛磺酸衍生物，特别是乙酰高牛磺酸钙；和
-按照上面所描述的方式抑制神经过度兴奋，并以此方式调节代谢型谷氨酸受体的化合物。
现已证明，采用与乙酰高牛磺酸钙结构相关并具有类似的药理活性的氨基磺酸衍生物的盐取代乙酰高牛磺酸钙是可能的，特别是所有那些在WO-9937606(Lipha S.A.)中要求保护的化合物，特别包括，3-(2-甲基丙醇胺)丙烷磺酸的镁盐。同样可使用美金刚胺的衍生物，其被认为包括所有的与N-甲基-D-天冬氨酸受体的活化形式结合并阻断其具有兴奋活性的配体对受体的作用的金刚烷衍生物。其中特别是其它的1-氨基金刚烷的衍生物，如金刚胺，还有具有类似的药理特性的美金刚胺类似物，例如1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(MRZ 2/579)。
另外，在药物制剂中，加兰他敏或脱氧骆驼蓬碱或它们的药理上可接受的盐或衍生物与各种中枢代谢型谷氨酸受体(mGluR)的拮抗剂结合在一起，特别合适的mGluR拮抗剂为在WO-0026198和WO-0026199中要求保护的化合物3，6-二氢-3，5-二甲基-6-(4-乙氧基苯)-2-(4-甲烷磺酰基-氨基苯磺酰基)-2H-1，2-恶嗪和2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-3，6-二氢-3，5-二甲基-6-(4-甲氧基苯)-2H-1，2-恶嗪，及在WO-0069816中要求保护的化合物3-(3-氯苯甲酰胺)-1-[2-(3-氯苯基)-乙基]-3-甲基吡咯烷-2-硫酮和在这一文件中提到的它的相关化合物。
乙酰高牛磺酸钙或其药理上可接受的盐或衍生物之一的单次使用剂量优选在100-5000mg的范围内，而美金刚胺或其药理上可接受的盐或衍生物的单次使用剂量优选在1-50mg的范围内，各种中枢代谢型谷氨酸受体的拮抗剂的剂量可以在0.1mg-100mg/药剂单位的范围内。
按照本发明，用于给予胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质或代谢型谷氨酸受体的调节剂的组合物的药物形式可以包含一种或多种下列添加剂-抗氧化剂，增效剂，稳定剂；-防腐剂；-矫味剂；-着色剂；-溶剂，增溶剂；-表面活性剂(乳化剂，增溶剂，湿润剂，防沫剂)；-影响粘性和稠度的试剂、凝胶形成剂(gel formers)；-吸收促进剂；-吸附剂、保湿剂、助滑剂；-影响崩解和溶解的试剂、填充剂(增量剂)、胶溶剂；-缓释剂。
这一列表并不是限定性的，它还可包含本领域技术人员所知的适宜的生理上可接受的物质。
胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质的组合物可口服使用或非肠道使用。它可以采用已知的制剂形式，如用于口服使用的片剂、包衣片剂或锭剂形式。同样也可以采用流体或半流体的制剂形式，在这种情况下加兰他敏是以溶液或混悬液的形式存在的，可使用的溶剂或助悬剂为水、水性介质或药理上可接受的油类(植物油或矿物油)。含胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质的组合物的药物优选配制成长效药剂，该药剂形式能够以一种受控的方式在一段较长的时间内向机体投送药物。
按照本发明也可以通过非肠道的途径给予胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质的组合物，为达到这一目的特别有利的是采用透皮制剂或经粘膜(transmucosal)制剂形式给予按照本发明的胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质的组合物，特别是粘性透皮治疗系统(活性成分膏药)，这些制剂形式使在一段较长的时间内以一种受控的方式通过皮肤向被治疗的病人投送药物成为可能。
与口服剂型相比，非肠道用药剂型具有更进一步的优势，即很容易地减小了误用的可能性。预先确定的活性成分释放区域和预先确定的释放速率基本排除了病人药物过量的情况。另外，因为其所具有的其它的特性，如避免了首过效应或更好地，更稳定地控制血液水平，透皮剂型优势非常明显。
这种含胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质的组合物的透皮系统通常具有含活性成分的、接触性粘性聚合物基质层，在该基质层远离皮肤的一侧覆盖着活性成分不能透过的背层，而其粘性的药物释放表面在使用前用可脱离的保护层覆盖着。这种系统的制造方法及可使用的基本材料和赋形剂大体上为本领域技术人员所熟知，例如，这种透皮治疗系统的组合在德国专利DE 3315272号和DE 3843239号，或美国专利4769028号、5089267号、3742951号、3797494号、3996934号和4031894号中有记载。
按照本发明，该胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质的组合物可被用在成瘾性物质和麻醉剂滥用的治疗中以降低成瘾性物质或麻醉剂的消耗量。
按照本发明，该胆碱能系统的调节剂与具有抗兴奋活性的物质的组合物可被用于生产治疗成瘾性物质和麻醉剂滥用的药物以降低成瘾性物质或麻醉剂的消耗量，特别是酒精的消耗量。
本发明的目的可以如下面阐述的方式实现，但它并不是为了通过这些阐述对本发明的范围进行限制。
实施例1药物经口服或透皮使用，且单次剂量包含1mg-50mg的以其药理上可接受的盐之一的形式存在的加兰他敏，优选是以其氢溴酸盐(hydrobromide)或加成化合物的形式存在和100mg-5000mg的药理上可接受的N-乙酰高牛磺酸的盐，优选为钾盐。
实施例2
药物经口服或透皮使用，且单次剂量包含1mg-50mg的以其药理上可接受的盐之一的形式存在的加兰他敏，优选是以其氢溴酸盐或加成化合物的形式存在和1mg-50mg的1-氨基-3，5二甲基金刚烷。
实施例3药物经口服或透皮使用，且单次剂量包含10mg-500mg的以其药理上可接受的盐之一的形式存在的脱氧骆驼蓬碱，优选是以其盐酸盐或加成化合物的形式存在和100mg-5000mg的药理上可接受的N-乙酰高牛磺酸的盐，优选为钾盐。
实施例4药物经口服或透皮使用，且单次剂量包含10mg-550mg的以其药理上可接受的盐之一的形式存在的脱氧骆驼蓬碱，优选是以其盐酸盐或加成化合物的形式存在和1mg-50mg的1-氨基-3，5-二甲基金刚烷。
权利要求
1.活性成分组合物，由至少一种胆碱能系统调节剂和至少一种具有抗兴奋活性的物质组成，用于成瘾性物质或麻醉剂的药物治疗，特别是酗酒的治疗。
2.如权利要求1所述的活性成分组合物，其特征在于，所说的调节剂或胆碱能系统调节剂中的至少一种是乙酰胆碱酯酶抑制剂，优选选自包含加兰他敏和脱氧骆驼蓬碱及其药理上可接受的盐和衍生物的组。
3.如权利要求1或2所述的活性成分组合物，其特征在于，所说的具有抗兴奋活性的物质或具有抗兴奋活性的物质中的至少一种是选自NMDA受体拮抗剂的组，优选选自包含乙酰高牛磺酸钙和美金刚胺及其药理上可接受的盐和衍生物的组。
4.如权利要求1所述的活性成分组合物，其特征在于，所说的具有抗兴奋活性的物质是代谢型谷氨酸受体调节剂，优选选自包含3，6-二氢-3，5-二甲基-6-(4-乙氧苯基)-2-(4-甲烷-磺酰胺苯磺酰基)-2H-1，2-恶嗪和2-(4-乙酰胺苯磺酰基)-3，6-二氢-3，5-二甲基-6-(4-甲氧苯基)-2H-1，2-恶嗪、3-(3-氯苯甲酰胺基)-1-[2-(3-氯苯基)-乙基]-3-甲基吡咯烷-2-硫酮及其药理上可接受的衍生物的组。
5.如权利要求1-4中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种药物制剂的形式，其中加兰他敏或其药理上可接受的盐或衍生物中的一种的单次使用剂量优选在1-50mg的范围内，或者脱氧骆驼蓬碱或其药理上可接受的盐或衍生物中的一种的单次使用剂量优选在10-500mg的范围内；而且乙酰高牛磺酸钙或其药理上可接受的盐或衍生物中的一种的单次使用剂量优选在100-5000mg的范围内，或者美金刚胺或其药理上可接受的盐或衍生物中的一种的单次使用剂量优选在1-50mg的范围内，或者代谢型谷氨酸受体调节剂的单次使用剂量优选在0.1-100mg的范围内。
6.如前述的权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种具有储存效应的药物形式。
7.如前述的权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种口服使用的药物形式。
8.如前述的权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种非肠道使用的药物形式。
9.如权利要求8所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种透皮使用的药物形式。
10.如权利要求1-9中任一项所述的活性成分组合物在成瘾性物质或麻醉剂的药物治疗，特别是酗酒的治疗中的应用。
11.如权利要求1-4中任一项所述的活性成分组合物在制造用于成瘾性物质或麻醉剂的药物治疗，特别是酗酒的治疗的药物形式中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所说的药物形式被制造成为具有储存效应的剂型的形式。
13.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所说的药物形式被制造成为口服剂型的形式。
14.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所说的药物形式被制造成为非肠道剂型的形式。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所说的药物形式被制造成为透皮剂型的形式。
16.如权利要求11-15中任一项所述的应用，其特征在于，所说的药物形式包括单次使用剂量优选在1-50mg范围内的加兰他敏或其药理上可接受的盐或衍生物之一，或者单次使用剂量优选在10-500mg范围内的脱氧骆驼蓬碱或其药理上可接受的盐或衍生物之一，加上单次使用剂量优选在100-5000mg范围内的乙酰高牛磺酸钙或其药理上可接受的盐或衍生物之一，或者单次使用剂量优选在1-50mg范围内的美金刚胺或其药理上可接受的盐或衍生物之一，或者单次使用剂量优选在0.1-100mg范围内的代谢型谷氨酸受体调节剂。
17.一种用于对成瘾性物质或麻醉剂，特别是酗酒进行药物治疗的方法，其特征在于，使用的是如权利要求1-9中一或多项所述的活性物质组合物。
全文摘要
本发明涉及由至少一种胆碱能系统调节剂和至少一种具有抗兴奋活性的物质组成的、用于成瘾性物质或麻醉剂，特别是酗酒的药物治疗的活性成分组合物。
文档编号A61K31/535GK1527711SQ02811019
公开日2004年9月8日 申请日期2002年6月15日 优先权日2001年6月18日
发明者约阿希姆·莫尔曼, 赫尔曼·穆克, 克劳斯·欧皮兹, 欧皮兹, 穆克, 约阿希姆 莫尔曼 申请人:Hf医药研究有限公司