专利名称：新颖的杂环衍生物及其医疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血糖降低作用、血脂降低作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR(过氧化物酶体增殖剂应答性受体)活化作用的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。而且本发明还涉及含有上记新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐组成的药物组合物。此外本发明也涉及含有上记新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐组成的抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂。
背景技术：
作为糖尿病的治疗剂，可以使用以对肠道吸收糖和肝脏释放糖起抑制作用为主要作用的双缩胍系化合物，以及以促进胰岛素分泌作用为主要作用的磺酰脲系化合物和胰岛素等。然而，由于双缩胍系化合物引起乳酸酸中毒，磺酰脲系化合物具有血糖的强力降低作用往往会引起重度低血糖，所以使用时必须注意。近年来，广泛就没有这些缺点的糖尿病治疗剂进行了广泛的研究和开发，逐渐发现了具有胰岛素抗性改善作用的各种化合物。
胰岛素抗性与胰岛素分泌少一起，作为胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)的病因之一起着重要作用。作为改善这种胰岛素抗性的药剂，已知有各种噻唑烷系化合物。作为这种化合物，例如记载在日本发明专利申请公告公报第31079/1990号(US4572912、EP0139421B1)上的5-[4-[(6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-基)甲氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名称为トログリタゾ ン)，记载在日本发明专利申请公告公报第66956/1993号(US4687777、EP0193256B1)上的5-[[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名称为ピオグリタゾン)，记载在日本发明专利申请公开公报第131169/1989号(US5002953号、EP0306228B1)上的5-[[4-[2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名称为ロヅグリタゾン)。但是这些改善胰岛素抗性用药剂，也往往有肝脏障碍、体液贮留、浮肿、心脏肥大、肥胖等副作用，人们还希望开发出对NIDDM有效而且安全性更高的胰岛素抗性改善药剂。
发明的公开本发明目的在于通过提供一种迄今为止结构完全不同的，具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR活化作用，而且安全性高的化合物，使抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂具有多样性的，扩展药剂的选择范围。
本发明人等为解决上记课题进行了深入研究，结果发现具有新颖结构的由通式(I’)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，显示降低血糖作用、降低血脂作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR活化作用，而且具有高安全性，因而完成了本发明。
通式(I’) 。
也就是说，本发明涉及(1)通式(I’)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，通式(I’) [式中，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基、芳基或芳族杂环)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、-CO-CO-R7(式中R7表示C1-8烷基或C1-8烷氧基)、-N-(R8)-CO-R9(式中R8表示氢原子或C1-4烷基，R9表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基或芳基C1-3烷氧基)或芳基，R3表示氢原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子，R20表示可以被取代的苯基，n表示1-4的整数]。
(2)通式(I)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，通式(I) 。
(3)通式(I)中，R1是氢原子，R3是氢原子或甲基，X是氧原子，n为2的上记(2)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(4)通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基或芳基)的上记(3)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(5)通式(I)中，R2是-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)的上记(3)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(6)通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子，R5表示C4-8烷基或C2-8链烯基)的上记(4)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
(7)通式(I)的衍生物，是以下[1]～[12]中任何一种上记(2)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[2]2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[3]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[4]2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[5]2-肉桂酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[6]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[7]2-乙氧基草酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[8]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[9]2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[10]2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[11]2-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[12]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-甲酸。
(8)含有上记(2)～(7)中任何一种新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药组合物。
(9)从抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防治疗剂中选出的含有上记(2)～(7)中任何一项记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药。
(10)通式(I’)的衍生物是以下[13]～[29]中任何一种上记(1)中记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
7-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[14]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[15]7-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[16]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[17]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(对甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[18]7-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[19]7-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[20]7-{2-[2-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[21]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-羟基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[22]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(邻甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[23]7-{2-[2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[24]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[25]7-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[26]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、 7-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[28]7-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、和[29]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸。
(11)含有上记(1)或(10)记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药组合物。
(12)从抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂形成的群中选出的含有上记(1)或(10)记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许盐的医药。
发明的详细说明以下说明本说明书中使用的各种符号。
R20中的取代基，可以举出也可以被氟原子取代的烷基、烷氧基、卤原子羟基、氨基和硝基。
上记的可以被氟原子取代的烷基，优选1～6个碳原子的直链或支链烷基。例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、三氟甲基等，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和三氟甲基。
上记的烷氧基优选C1-4烷氧基或芳基C1-4烷氧基。所谓C1-4烷氧基是指1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，既可以像甲氧基、乙氧基、丙氧基那样有一个氧原子，也可以像亚甲基二氧那样有两个氧原子。所谓芳基C1-4烷氧基是指以苯基、萘基等作芳基部分，烷基部分有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以举出1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、1-苯基甲氧基、2-苯基甲氧基、1-萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、2-(1-萘基)乙氧基、3-苯基丙氧基、3-(1-萘基)丙氧基等，更优选苄氧基、2-苯基乙氧基和3-苯基丙氧基。
作为上记的卤原子可以举出氟原子、氯原子和碘原子，优选氟原子和氯原子。
上记的氨基既可以是伯氨基、仲氨基或叔氨基，而且当氨基是仲氨基和叔氨基的场合下，末端的烷基优选1～4个碳原子的直链或支链烷基；氨基更优选-NH2、-N(CH3)2。
R20中的取代基数目例如0～4个，优选0～3个。这里所说的取代基数目为0是指R20是未被取代的苯基。
特别优选的R20可以举出苯基、4-叔丁基苯基、4-苄氧基苯基、4-异丙基苯基、4-二甲基氨基苯基等。
R3、R4和R8中的C1-4烷基，是1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基。
R1中的C1-6烷基，是1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，优选甲基、乙基、丙基、叔丁基。
R6、R7和R9中的C1-8烷基，是1～8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，优选甲基、乙基、丙基、叔丁基、戊基和己基。
R5中C4-8烷基，是4～8个碳原子的直链或支链烷基，例如可以举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，优选丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
R5中C2-8链烯基，是2～8个碳原子的直链或支链链烯基，例如可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基等。优选1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
R2、R5和R9中的芳基，例如可以举出苯基萘基等，优选苯基。
R5中的芳族杂环，可以举出至少含有一个从氧原子、氮原子和硫原子形成的群中选出的杂原子的单杂环或稠合杂环。本发明中的稠合杂环是双环系杂环，也包括两个环上都含有杂原子的情况。优选的单杂环可以举出五元或六元杂环。构成优选稠合杂环的杂环，可以举出五元或六元环的杂环。构成优选的稠合杂环的没有杂原子的环可以举出五元或六元环。作为芳族杂环可以举出例如呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基等单环杂环；吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、异吲哚满基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻吩并并[2，3-b]吡啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶基等稠合杂环，优选呋喃基、噻嗯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、吲哚满基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。
R9中的芳基C1-3烷氧基，例如可以举出芳基部分是苯基、萘基等，烷基部分是1～3个碳原子的直链或支链烷氧基的芳基C1-3烷氧基，例如可以举出苄氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、2-(1-萘基)乙氧基、3-苯基丙氧基、3-(1-萘基)丙氧基等，其中优选苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基。
R7和R9中的C1-8烷氧基，优选1～8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等，其中优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
R1优选氢原子。
优选的R2可以举出-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基或芳基)和-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)。更优选的R2可以举出-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子，R5表示C4-8烷基或C2-8链烯基)。
R3优选氢原子或甲基。
X优选氧原子。
W优选为2。
通式(I)的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐的适用具体实例，可以举出下列(1)～(29)中的酸及其药学上容许的盐(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(3)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(4)2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(5)2-肉桂酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(6)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(7)2-乙氧基草酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(8)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(9)2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(10)2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(11)2-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(12)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-甲酸、(13)7-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(14)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(15)7-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(1 6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(17)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(对甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(18)7-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、
(19)7-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(20)7-{2-[2-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(21)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-羟基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(22)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(邻甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(23)7-{2-[2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(24)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(25)7-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-甲酸、(26)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(27)7-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、(28)7-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、和(29)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸。
此外，杂环衍生物(I’)，因1，2，3，4-四氢异喹啉环的3位上存在不对称碳原子而形成的立体异构体。最优选的空间配置由下式(Ia)表示结构式(Ia) (式中，R1、R2、R3、R20、X和n含义同前)。
此外当通式(I’)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5含义同前)的场合下，在双键部分存在空间异构体(顺式体和反式体，或者Z体和E体)，但是这两种异构体都包括在本发明之中。
杂环衍生物(I’)也可以形成药学上容许的盐。当杂环衍生物(I’)具有碱性基团的场合下能够形成酸加成盐，但是对于形成这种酸加成盐用的酸并无特别限制。这种酸可以举出盐酸、硫酸、磷酸和硝酸等无机酸，以及草酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸等有机酸。
且当杂环衍生物(I’)具有羧基等酸性基团时，可形成例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐)、硷土金属盐(例如钙盐、镁盐)、有机碱的盐(例如三乙胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐、叔丁胺盐等)等。
本发明的杂环衍生物(I’)及其药学上容许的盐，可以采用以下制法中的任何方法制造。
(制法1) 制法1是通过具有通式(II)的化合物(化合物(II))与具有通式(III)的化合物(化合物(III))反应，制造具有通式(I’)的化合物(化合物(I’))的方法。
制法1-a当Y是羟基的场合下，制法1可以通过光延反应(Feiser&Feiser著的《有机合成试剂》第6卷645页)等例示的那种脱水反应进行。反应通常在溶剂存在下用偶氮化合物类和膦类进行。作为偶氮化合物，可以使用例如偶氮二甲酸二C1-4烷基酯(例如偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯等)、偶氮二甲酰胺(例如1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等)。膦类可以使用三芳基膦(例如三苯膦等)、三(C1-8烷基)膦(例如三正丁基膦、三正己基膦、三正辛基膦等)。
制法1-a中使用的溶剂，只要是不妨碍反应的溶剂就无特别限制，例如二氧六圜、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等及其混合物等。
制法1-a中化合物(II)的使用量并无特别限制，相对于1摩尔化合物(III)而言通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔；偶氮化合物类和膦类的使用量，相对于1摩尔化合物(III)而言，通常分别为1～3摩尔，优选1～1.5摩尔。
制法1-a中反应温度和反应时间等反应条件虽然因所用的反应试剂和反应溶剂等而异，但是通常为-30～55℃，30分钟～十多小时。
制法1-b当Y是卤原子或链烷磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等)、芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等)等离去基团的场合下，制法1-b在与制法1-a同样的溶剂中在碱存在下进行。
制法1-b中使用的碱没有特别限制，例如可以举出碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾、氢化钙等)等无机碱，以及碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、胺类(例如三乙胺、二异丙基乙基胺等)等有机碱。
制法1-b中的化合物(II)的使用量并无特别限制，相对于1摩尔化合物(II)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔；碱的用量相对于1摩尔化合物(III)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
而且在制法1-b中，在溶剂中和碱存在下也可以使用催化剂。优选的溶剂是甲苯，作为催化剂可以举出例如四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基氟化铵、苄基三甲基溴化铵等季胺盐或三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺等。优选四乙基氟化铵或三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。催化剂的用量，相对于1摩尔化合物(III)通常为0.1～1摩尔，优选0.1～0.5摩尔。
制法1-b中反应温度和反应时间等反应条件，虽然因所用的反应试剂和反应溶剂等而异，但是通常为-30～150℃，30分钟～十多小时。
制法1-b中化合物(III)中R1优选C1-6烷基的场合下，可以得到R1是C1-6烷基的化合物(I’)，可以通过本身公知的方法水解导入R1是氢原子的化合物(I’)。
此外，化合物(III)可以采用以下任何方法制造。
(制法-a)
制造通式(III)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5与上记同义)、-CO-C≡C-R6(式中R6与上记同义)或-CO-CO-R7-(式中R7与上记同义)的具有通式(IIIb)的化合物的情况。
[式中，R1与上记同义，R10表示-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5与上记同义)、-C≡C-R6(式中R6与上记同义)或-CO-R7(式中R7与上记同义)，R11表示氢原子或羟基保护基。]R11中的羟基保护基，可以举出例如甲基醚、异丙基醚、叔丁基醚、苄基醚、烯丙基醚、甲氧基甲基醚、四氢吡咯基醚、对溴代苯甲酰甲基醚、三甲基甲硅烷基醚等醚和乙酰类，甲酰基、乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苄酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等酯类。
制法-a中化合物(IV)不仅可以以游离酸的形态，而且还可以以盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、三乙胺盐、吡啶盐等)和反应性衍生物(例如酰氯、酰溴等酰卤，酸酐，二烷基磷酸等取代的磷酸，与单乙基碳酸等烷基碳酸等的混合酸酐，本身是与咪唑等的酰胺的活性酰胺，氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等酯类)的形态等供给该反应。
而且在制法-a中，以游离酸或盐的形态使用化合物(IV)的场合下，优选在缩合剂存在下进行反应。作为缩合剂，可以使用例如N，N’-二环己基碳化二亚胺等N，N’-取代的碳化二亚胺类，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、N-环己基-N’-吗啉子基乙基碳化二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺等碳化二亚胺化合物，N，N’-羰基二咪唑、N，N’-噻嗯基二咪唑等アゾリイド化合物等脱水剂等。使用这些缩合剂的场合下，据认为反应经过化合物(IV)的活性衍生物进行反应。
制法-a中，化合物(IIIa)与化合物(IV)的反应，通常在惰性溶剂中进行。作为惰性溶剂，可以具体举出丙酮、二氧六圜、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等或其混合物。而且也能使用三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾等碱。使用这种碱的场合下，相对于1摩尔化合物(IIIa)通常可以使用1～5摩尔，优选1～3摩尔碱。
制法-a中化合物(IV)的用量，相对于1摩尔化合物(IIIa)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法-a中，化合物(IIIa)与化合物(IV)反应的反应温度和反应时间等反应条件，因所用的反应试剂和反应溶剂等而异，但是通常为-30～150℃，30分钟～十多小时。
制法-a中，化合物(IIIa)的R11优选是羟基的保护基，这种场合下可以得到R11是羟基保护基的化合物(IIIb)，利用本身公知的方法使其离去后，能够得到R11是氢原子的化合物(IIIb)。
(制法-b-1)制造通式(III)中，R2是-N(R8)＝C(R4)-CO-R5(式中R8与上记同义，R5表示C1-8烷基或芳基)的具有通式(IIId)的化合物(化合物(IIId))的情况。
(式中，R1和R11与上记同义，R12表示C1-8烷基或芳基。)制法-b-1是，在化合物(IIIa)的1，2，3，4-四氢异喹啉骨架的2位上导入氨基，得到具有通式(IIIc)的化合物(化合物(IIIc))，使具有通式(V)的化合物(化合物(V))与化合物(IIIc)反应，制造具有通式(IIId)的化合物(化合物(IIId))的方法。
化合物(IIIc)可以采用使氯胺、羟基胺邻磺酸、邻磺酰基或邻酰基羟基胺等与化合物(IIIa)作用的方法，或者使化合物(IIIa)的N-亚硝基体还原等本身公知的方法制造。
制法-b-1中，化合物(IIIc)与化合物(V)的反应，能够与制法-a中的化合物(IIIa)与化合物(IV)的反应以同样方式和同样的反应条件下进行。
(制法-b-2)制造通式(III)中，R2是-N(R8)-CO-R9(式中R8与上记同义，R9表示C1-8烷氧基或芳基C1-3烷氧基)的具有通式(IIIe)的化合物(化合物(IIIe))的情况。
[式中，R1和R11与上记同义，R13表示C1-8烷氧基、芳基C1-3烷氧基，Z表示卤原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)。]制法-b-2是，具有通式(IV)的化合物(化合物(IV))与化合物(IIIc)反应，制造具有通式(IIIe)的化合物(化合物(IIIe))的方法。
制法-b-2中的化合物(IIIc)与化合物(IV)的反应，可以在不妨碍反应的溶剂中在碱存在下进行。作为所说的溶剂，可以举出例如二噁烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等及其混合物等。
制法-b-2中，对使用的碱并无特别限制，例如可以举出碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物等无机碱，以及甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐，氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物，或三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱。所说的碱的使用量，相对于1摩尔化合物(IIIc)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。制法-b-2中化合物(IV)的使用量，相对于1摩尔化合物(IIIc)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法-b-2中化合物(IIIc)与化合物(IV)反应时的反应温度和反应时间等反应条件，因所用的反应试剂和反应溶剂等而异，但是通常为-30～150℃，30分钟～十多小时。
在制法-b-1和制法-b-2中，化合物(IIIa)和化合物(IIIc)中的R11优选是羟基保护基的情况，这种场合下虽然可以得到R11是羟基保护基的化合物(IIId)及化合物(IIIe)，但是利用本身公知的方法使其离去后，能够得到R11是氢原子的化合物(IIIe)。
(制法2) 作为R2a中的氨基保护基，例如可以举出甲酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、二苯基甲基氧代羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基甲基氧代羰基、三甲基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-甲基磺酰基乙基氧代羰基、叔丁氧羰基(以下也叫作Boc)和三苯甲基等。
制法2，是利用本身公知的方法使具有通式(Ib)的化合物(化合物(Ib))的氨基保护基离去，得到具有通式(Ic)的化合物(化合物(Ic))，使具有通式(VII)的化合物(化合物(VII))与化合物(Ic)反应，制造具有通式(Id)的化合物(化合物(Id))的方法。其中化合物(Ib)可以采用与制法1中的化合物(II)与化合物(III)反应同样的反应方式和反应条件，通过使化合物(II)与具有通式(IIIf)的化合物(化合物(IIIf))反应的方法制造。
制法2中，化合物(VII)不仅可以以游离酸的形态，而且还可以以盐(例如钠盐、钾盐、钙盐、三乙胺盐、吡啶盐等)和反应性衍生物(例如酰氯、酰溴等酰卤，酸酐，二烷基磷酸等取代的磷酸，与单乙基碳酸等烷基碳酸等的混合酸酐，本身是与咪唑等的酰胺的活性酰胺，氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等酯类)的形态等供给该反应。
而且在制法2中，以游离酸或盐的形态使用化合物(VII)的场合下，优选在缩合剂存在下进行反应。作为缩合剂，例如可以使用N，N’-二环己基碳化二亚胺等N，N’-取代的碳化二亚胺类，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、N-环己基-N’-吗啉子基乙基碳化二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺等碳化二亚胺化合物，N，N’-羰基二咪唑、N，N’-噻嗯基二咪唑等アゾリイド化合物等脱水剂等。使用这些缩合剂的场合下，据认为反应经过化合物(VII)的活性衍生物进行反应。
制法2中，化合物(Ic)与化合物(VII)的反应，通常在惰性溶剂中进行。作为惰性溶剂，可以具体举出丙酮、二氧六圜、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等或其混合物。而且也能使用三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾等碱。使用这种碱的场合下，相对于1摩尔化合物(Ic)通常可以使用1～5摩尔，优选1～3摩尔碱。
制法2中化合物(VII)的用量，相对于1摩尔化合物(Ic)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法2的化合物(Ic)与化合物(VII)反应中反应温度和反应时间等反应条件，因所用的反应试剂和反应溶剂等而异，但是通常为-30～150℃，30分钟～十多小时。
(制法3) 制法3，是在化合物(Ic)的1，2，3，4-四氢异喹啉骨架的2位上导入氨基，得到具有通式(VIII)的化合物(化合物(VIII))，使具有通式(IX)的化合物(化合物(IX))与化合物(VIII)反应，制造具有通式(Ie)的化合物(化合物(Ie))的方法。
化合物(VIII)可以采用使氯胺、羟基胺邻磺酸、邻磺酰基或邻酰基羟基胺等与化合物(Ic)作用的方法，或者使化合物(Ic)的N-亚硝基体还原等本身公知的方法制造。
制法3中，化合物(VIII)与反应化合物(IX)的反应，能够与制法2中化合物(Ic)与化合物(VII)的反应以同样的方式和反应条件进行。
(制法4) [式中，R1、R3、R20、X和n含义同前，R16表示C1-8烷氧基或芳基C1-3烷氧基，Z表示卤原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)。]制法4，是利用使具有通式(X)的化合物(化合物(X))与化合物(VIII)反应，制造具有通式(If)的化合物(化合物(If))的方法。
制法4中，化合物(VIII)与化合物(X)的反应，可以在不妨碍反应的溶剂中在碱存在下进行。所说的溶剂例如可以举出二氧六圜、乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等及其混合物。
制法4中，对使用的碱没有特别限制，例如可以举出碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物等无机碱，以及甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐，氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物或三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱。所说的碱的使用量，相对于1摩尔化合物(VIII)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。制法4中化合物(X)的使用量，相对于1摩尔化合物(VIII)通常为1～5摩尔，优选1～3摩尔。
制法4中的化合物(VIII)与化合物(X)反应中的反应温度和反应时间等反应条件，因所用的反应试剂和反应溶剂等而异，但是通常为-30～150℃，30分钟～十多小时。
上记制法1-4中得到的杂环衍生物(I’)可以用常法分离，必要时可以用常法，例如重结晶法、分取用色谱法、柱色谱法精制。
杂环衍生物(I’)可以用本身已知的方法制成其药学上容许的盐。
含有本发明的杂环衍生物(I’)或其药学上容许的盐组成的医药组合物中，可以配入添加剂等。所说的添加剂，例如可以举出赋形剂(例如淀粉、乳糖、砂糖、碳酸钙、磷酸钙等)、结合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙、滑石等)等。
混合上记诸成分后，按照本身公知的手段将混合物制成例如胶囊剂、锭剂、细粒剂、颗粒剂、无水糖浆等口服制剂，或者注射剂、栓剂等非经口用制剂。
杂环衍生物(I’)或其药学上容许的盐的给药量，因给药对象、症状和其他因素而异，但是对于例如糖尿病、糖尿病合并症或高脂血症患者而言，对成人经口给药的场合下，可以一日1～3次，每次给药1～500毫克。
本发明的杂环衍生物(I’)或其药学上容许的盐，对于哺乳动物(人、马、牛、狗、猫、大白鼠、小鼠、仓鼠等)来说，显示出优良的降低血糖作用、降低血脂作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR活化作用，可以用作抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂。也就是说，本发明的杂环衍生物(I’)或其药学上容许的盐，可以用于预防和治疗糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、动脉硬化症、高血糖症、胰岛素抗性耐糖功能不全引起的疾病、胰岛素抗性引起的疾病、肥胖症、炎症、PPAR媒介疾患和X症侯群。
以下列举实施例和参考例详细说明本发明，但是本发明并不受这些实例的丝毫限制。
实施例实施例12-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯将200毫克2-(2-庚酰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯和355毫克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯溶解在6毫升甲苯中，加入260毫克碳酸钾和40毫克四乙基氟化铵水合物，在80℃下搅拌10小时。向反应液中加入30毫升乙酸乙酯，接着相继用30毫升水和20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了标题化合物250毫克。
IRν(neat)cm-1；1740，1661，1622，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.92(3H，br-t)，1.10-1.80(4H，m)，1.80-2.40(2H，m)，2.37(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80-3.20(2H，m)，3.59(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50-5.60(3H，m)，6.00-6.50(1H，m)，6.60-7.20(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例22-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸将0.40克实施例1的化合物溶解在9.5毫升四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合液中，加入2.4毫升1M氢氧化锂水溶液，50℃下搅拌30分钟。用10％的枸橼酸水调整到酸性，将溶液减压浓缩。过滤析出的结晶后，得到了标题化合物0.36克。
IRν(Nujol)cm-1；1740，1653，1612，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(3H，br-t)，1.10-1.75(4H，m)，2.00-2.50(2H，br)，2.32(3H，s)，2.88(2H，br-t)，2.90-3.30(2H，m)，4.07(2H，br-t)，4.50-5.10(2H，m)，5.30-5.65(1H，m)，6.30(1H，d，J＝14.9Hz)，6.55-7.20(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.70-8.05(2H，m)，8.10-8.80(1H，br).
实施例32-肉桂酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸(1)将3.0克2-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯和4.12克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯溶解在90毫升甲苯中，加入4.0克碳酸钾和1.5克四乙基氟化铵水合物，在80℃下搅拌5小时。反应液相继用100毫升水和100毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去甲苯。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了4.49克2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46，1.50(9H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50，4.60(2H，s，s)，4.70-4.90，5.00-5.20(1H，m，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.90-8.15(2H，m).
(2)将14.0克(1)的化合物溶解在42毫升甲酸中，在冰冷下加入10.7毫升8.78M的2-丙醇的盐酸溶液，室温下搅拌20分钟。向反应液中加入300毫升乙酸乙酯和500毫升水，用碳酸氢钠中和后，分离两层。得到的乙酸乙酯层用500毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了9.4克7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(Nujol)cm-1；3560，1744，1643，1612，1578，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.92(1H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.20(4H，m)，3.60-3.85(1H，m)，3.76(3H，s)，4.04(2H，s)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz，)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.85-8.15(2H，m).
(3)将0.4克(2)的化合物溶解在4毫升二氯甲烷中，加入0.2克肉桂酸和0.29克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)甲酰胺盐酸盐，室温下搅拌1小时。加入30毫升乙酸乙酯，相继用15毫升10％枸橼酸水和15毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了0.49克2-肉桂酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(Nujol)cm-1；1788，1734，1639，1616.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00-3.30(2H，br)，3.61(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，4.60-5.65(3H，m)，6.60-6.85(2H，m)，6.97(1H，d，J＝15.1Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-8.75(8H，m)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85-8.10(2H，m)，12.20-13.00(1H，br).
(4)将0.47克(3)的化合物溶解在11毫升四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液中，加入2.59毫升1M氢氧化锂水溶液，50℃下搅拌30分钟。用10％的枸橼酸水调整到酸性，将溶液减压浓缩。过滤析出的结晶后，得到了标题化合物0.45克。
IRν(Nujol)cm-1；1740，1641，1612，1578，1553，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.75-3.25(2H，br)，2.92(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，t，J＝6.4Hz)，4.40-5.60(3H，m)，6.70-6.95(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-8.10(12H，m)，12.20-13.00(1H，br).
实施例47-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(1)将81毫克7-羟基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯溶解在2毫升甲苯中，加入115毫克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯、112毫克碳酸钾、21毫克四乙基氟化铵水合物，在80℃下搅拌12小时。反应液中加入水10毫升，用20毫升乙酸乙酯萃取，用20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了87毫克7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，2.37(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.7Hz)，3.23(2H，d，J＝4.1Hz)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz)，4.24(2H，t，J＝6.7Hz)，4.52(2H，s)，4.74(1H，t，J＝4.1Hz)，6.6-7.6(11H，m)，7.8-8.1(2H，m).
(2)将87毫克(1)的化合物溶解在2毫升四氢呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液中，加入0.54毫升1M氢氧化锂水溶液，50℃下搅拌2小时。用10％的枸橼酸水调整到酸性，将溶液减压浓缩。过滤析出的结晶后，得到了65毫克标题化合物。
IRν(Nujol)cm-1；1717，1599，1504，1460，1377，750，718，691.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，3.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，4.45(2H，s)，4.68(1H，t，J＝3.6Hz)，6.6-7.6(11H，m)，7.8-8.1(2H，m).
按照实施例1-4合成了以下的化合物。
实施例52-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯IRν(neat)cm-1；1740，1653，1626，1601.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.85(3H，d，J＝5.1Hz)，2.36(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.59(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50-5.60(3H，m)，5.95-6.55(3H，m)，6.60-6.85(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.35(1H，m)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.15(2H，m).
实施例62-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1738，1651，1616，1545，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.82(3H，d，J＝4.4Hz)，2.36(3H，s)，2.75-3.25(2H，br)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，4.19(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35-5.30(3H，m)，6.00-6.70(3H，m)，6.82(2H，s)，6.90-7.30(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.05(2H，m)，12.20-13.30(1H，br).
实施例77-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1739，1647，1616，1576，1553.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(2H，m)，1.95-2.30(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.20(2H，br)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.30(3H，m)，6.00-7.30(5H，m)，6.81(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.05(2H，m).
实施例82-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；2235，1732，1634，1583，1553，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.95，1.00(3H，t，t，J＝6.6Hz)，1.30-1.75(2H，m)，2.70-3.30(4H，br)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，4.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.30(3H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.80-8.05(2H，m)，12.20-13.00(1H，br).
实施例97-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1743，1719，1623，1605.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.01，1.06(3H，t，t，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.0Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，d，J＝4.3Hz)，4.18(2H，t，J＝6.4Hz)，4.40-5.15(3H，m)，6.65-6.90(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.70-8.00(2H，m).
实施例10
2-乙氧基草酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1738，1661，1614，1587，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28，1.36(3H，t，t，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.86(2H，br-t)，2.95-3.40(2H，m)，4.01(2H，br-t)，4.37，4.45(2H，q，q，J＝6.8Hz)，4.60-5.10(2H，m)，5.10-5.40(1H，m)，6.40-6.80(2H，m)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.70-8.05(3H，m).
实施例117-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1740，1653，1612，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(3H，br-t)，1.10-1.75(6H，m)，2.00-2.50(2H，br-t)，2.32(3H，s)，2.88(2H，br-t)，2.95-3.40(2H，m)，4.07(2H，br-t)，4.50-5.10(2H，m)，5.35-5.65(1H，m)，6.31(1H，d，J＝14.8Hz)，6.55-7.20(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.70-8.05(2H，m)，8.05-8.40(1H，br).
实施例122-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸(1)将5克实施例3(2)的化合物溶解在20毫升6M盐酸和15毫升甲醇的混合液中，冰冷下分次添加2.2克亚硝酸钠，然后在室温下搅拌15小时。加入300毫升水，用300毫升乙酸乙酯萃取，用100毫升水饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯。得到的残渣中加入异丙醇，过滤，得到了3.17克7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-亚硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯的结晶。
IRν(Nujol)cm-1；1742，1639，1612，1553，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，3.20-3.50(2H，m)，3.62(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50，5.08(2H，ABq，J＝19.2Hz)，5.80-6.00(1H，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)将3.15克(1)的化合物悬浮在30毫升50％乙酸中，加入1.95克锌粉，50℃下搅拌45分钟。加入300毫升水，用碳酸氢钠中和后，加入500毫升乙酸乙酯，过滤不溶物。分离两层，乙酸乙酯层用300毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了1.88克2-氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(neat)cm-1；3342，1738，1641，1614，1555，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95-3.20(2H，m)，3.36(2H，br-s)，3.60-3.90(1H，m)，3.74(3H，s)，3.95-4.35(4H，m)，6.55(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(3H，m)，7.80-8.15(2H，m).
(3)将0.5克(2)的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中，冰冷下加入0.22毫升三乙胺和0.16毫升苯甲酰氯，室温下搅拌20分钟。加入30毫升乙酸乙酯，相继用20毫升10％枸橼酸水和20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去溶剂。得到的结晶性残渣用硅胶柱色谱法精制，过滤后，得到了0.48克2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(Nujol)cm-1；3229，1732，1645，1622，1580，1553，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.50(2H，m)，3.66(3H，s)，4.00-4.45(5H，m)，6.55(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.60(6H，m)，7.60-7.80(2H，m)，7.80-8.10(2H，m)，8.21(1H，br-s).
(4)将0.45克(3)的化合物溶解在11毫升四氢呋喃-甲醇(3∶1)混合溶液中，加入2.64毫升1M氢氧化锂水溶液，50℃下搅拌30分钟。用10％的枸橼酸水调整到酸性，将溶液减压浓缩。过滤析出的结晶后，得到了0.36克标题化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3258，1761，1713，1639，1612，1580，1555，1502.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.65-3.20(4H，m)，3.80-4.50(5H，m)，6.55-6.90(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-8.15(10H，m)，9.77(1H，br-s).
按照实施例1-4和12合成了以下化合物。
实施例132-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；3341，1703，1624，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.16(9H，s)，2.35(3H，s)，2.92(2H，br-t)，2.95-3.20(2H，m)，3.60-3.90(1H，m)，4.04(2H，br-s)，4.13(2H，br-t)，6.59(1H，br-s)，6.71(1H，br-d)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.55(3H，m)，7.70(1H，br-s)，7.80-8.10(2H，m)，8.50-10.20(1H，br).
实施例142-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；3350，1715，1645，1614，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.45(9H，s)，2.36(3H，s)，2.90-3.40(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.1Hz)，4.08(2H，br-s)，4.18(2H，t，J＝6.1Hz)，6.25(1H，br-s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例157-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯IRν(Nujol)cm-1；1744，1653，1626，1603，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.33(9H，s)，1.85(3H，d，J＝5.1Hz)，2.35(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-3.25(2H，m)，3.59(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50-5.60(3H，m)，6.05-6.45(3H，m)，6.60-6.85(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.40(1H，m)，7.43，7.89(4H，ABq，J＝8.6Hz).
实施例167-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-甲酸叔丁胺盐将470毫克实施例15的化合物溶解在10毫升四氢呋喃-甲醇(3∶1)混合溶液中，加入2.6毫升1M氢氧化锂水溶液，50℃下搅拌30分钟。用10％的枸橼酸水调整到酸性，将溶液减压浓缩。过滤析出的结晶后，将得到的结晶溶解在5毫升乙醚中，加入0.11毫升叔丁胺和20毫升异丙醇，室温下搅拌20分钟。过滤析出的结晶，得到了390毫克标题化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3396，1651，1634，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.33(9H，s)，1.65-1.95(3H，m)，2.35(3H，s)，2.80-3.20(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.20(3H，m)，5.95-6.45(3H，m)，6.45-7.30(7H，m)，7.42，7.88(4H，ABq，J＝8.4Hz).
按照实施例1-4和实施例16合成了以下化合物。
实施例172-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐
IRν(Nujol)cm-1；2731，2635，2542，1653，1620，1587，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(9H，s)，1.60-2.10(3H，m)，2.38(3H，s)，2.65-3.40(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.17(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30-5.20(3H，m)，5.60-7.35(10H，m)，7.65，8.06(4H，ABq，J＝8.4Hz).
实施例187-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；3393，2735，2631，2546，1651，1599，1556.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96(9H，s)，1.83(3H，br-d)，2.35(3H，s)，2.80-3.30(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.5Hz)，4.16(2H，t，J＝6.5Hz)，4.35-5.20(3H，m)，5.94-6.41(3H，m)，6.41-7.36(9H，m)，7.80-8.10(2H，m).
实施例192-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；3393，1651，1616，1585，1556，1501.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.60-2.00(3H，m)，2.33(3H，s)，2.80-3.30(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.45-5.20(3H，m)，5.80-6.40(6H，m)，6.55-6.80(2H，m)，6.85-7.00(1H，m)，6.92，7.89(4H，ABq，J＝9.0Hz)，7.05-7.40(1H，m).
实施例202-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(对-甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；3348，1652，1622，1558，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.01(9H，s)，1.60-2.00(3H，m)，2.35(6H，s)，2.70-3.40(4H，m)，4.16(2H，br-t)，4.40-5.20(2H，m)，5.60-6.45(7H，m)，6.50-6.80(2H，m)，6.85-7.20(2H，m)，7.21，7.85(4H，ABq，J＝8.1Hz).
实施例217-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；3418，2855，2735，2631，2546，1651，1622，1587.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.84(3H，d，J＝4.9Hz)，2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.28(2H，m)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.43-5.20(3H，m)，5.50-6.10(3H，br)，6.10-6.42(3H，m)，6.51-6.77(2H，m)，6.85-7.20(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d).
实施例227-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；1651，1626，1556，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.00(9H，s)，1.60-2.05(3H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.40(4H，m，)，3.91，3.94(6H，s，s)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.45-5.20(3H，m)，5.80-7.40(11H，m)，7.40-7.70(2H，m).
实施例237-{2-[2-(3，4-亚甲二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；3396，1651，1622，1556，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.86(3H，m)，2.33(3H，s)，2.80-3.25(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30-5.25(1H，m)，5.98(2H，s)，6.00-6.55(3H，m-)，6.00-7.35(8H，m)，7.40-7.65(2H，m).
实施例242-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-羟基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐
IRν(Nujol)cm-1；3099，2733，2633，2544，1651，1614，1556.
1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ(ppm)；1.11(9H，s)，1.78(3H，d，J＝4.4Hz)，2.29(3H，s)，2.70-5.20(13H，m)，5.97-6.52(3H，m)，6.52-6.26(6H，m)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz).
实施例252-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(邻甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；1651，1638，1622，1599，1587，1553，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.11(9H，s)，1.70-1.90(3H，br-d)，2.36(3H，s)，2.61(3H，s)，2.70-3.40(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.3Hz)，4.16(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40-5.20(3H，m)，5.40-8.30(3H，br)，5.90-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6.3Hz)，7.15-7.50(4H，m)，7.75-7.95(1H，m).
实施例267-{2-[2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；1653，1612，1553.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.65-1.95(3H，m)，2.33(3H，s)，2.80-3.40(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30-5.10(2H，m)，5.60-6.45(7H，m)，6.50-6.80(2H，m)，6.85-7.10(1H，m)，6.99，7.89(4H，ABq，J＝8.8Hz)，7.15-7.70(6H，m).
实施例272-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐
IRν(Nujol)cm-1；3402，1651，1622，1556，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.26(6H，d)，1.70-1.95(3H，m)，2.34(3H，s)，2.70-3.30(3H，m)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，4.16(2H，t，J＝6.8Hz，)，4.40-5.30(3H，m)，5.80-7.40(10H，m)，7.26，7.88(4H，ABq，J＝8.4Hz).
实施例287-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；2745，2637，2546，1651，1620，1597，1587，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.60-1.95(3H，m)，2.34(6H，s)，2.60(3H)，2.75-3.35(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，4.17(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.25(3H，m)，5.95-6.40(3H，m)，6.40-7.40(7H，m)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz).
实施例292-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；3404，2729，2623，2532，1653，1603，1553，1520.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(9H，s)，1.83(3H，d，J＝4.1Hz)，2.40(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.1Hz)，2.97-3.32(2H，m)，4.18(2H，t，J＝6.1Hz-)，4.41-5.18(3H，m)，5.49-6.40(6H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.88-7.39(2H，m)，8.09(2H，d，J＝9.0Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例307-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐
IRν(Nujol)cm-1；3341，3227，2733，2635，2546，1651，1612，1583，1556，1502.
1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ(ppm)；1.03(9H，s)，1.65-2.00(3H，m)，2.32(3H，s)，2.70-3.30(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30-5.80(6H，m)，5.95-6.45(3H，m)，6.45-7.45(6H，m)，7.72(2H，ABq，J＝8.4Hz).
实施例317-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；3398，2741，2635，2548，1651，1614，1556.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.00(9H，s)，1.84(3H，d，J＝5.3Hz)，2.32(3H，s)，2.70-3.38(4H，m)，2.99(6H，s)，4.15(2H，t，J＝6.7Hz)，4.30-5.16(3H，m)，5.47-6.45(6H，m)，6.53-7.40(8H，m)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例322-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺盐IRν(Nujol)cm-1；1655，1626，1595，1545，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.60-2.05(3H，m)，2.20(6H，s)，2.29，2.34(6H，s，s)，2.75-3.40(4H，m)，4.19(2H，t，J＝6.8Hz)，4.45-5.25(3H，m)，5.80-7.40(12H，m).
参照例12-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸乙酯(1)将25克3，5-二碘代-L-酪氨酸二水合物悬浮在250毫升浓盐酸中，依次加入18毫升1，2-二甲氧基乙烷和20毫升37％的福尔马林。在30分钟内升温至75℃。再向反应液中加入120毫升浓盐酸、9毫升1，2-二甲氧基乙烷和10毫升37％的福尔马林，75℃下搅拌18小时。过滤析出的结晶，用20毫升1，2-二甲氧基乙烷洗涤，得到了12.8克7-羟基-6，8-二碘代-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸盐酸盐。
IRν(Nujol)cm-1；1751，1599，1578.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.00-3.30(2H，m)，4.05(2H，s)，4.30(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，7.71(1H，s).
(2)将12.8克(1)的化合物悬浮在500毫升乙醇中，加入浓盐酸10毫升回流15小时。减压蒸馏除去乙醇，加入300毫升乙酸乙酯后，依次用100毫升碳酸氢钠和100毫升饱和食盐水洗涤。干燥(用硫酸钠)后减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到了11.1克7-羟基-6，8-二碘代-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.30-4.10(5H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.46(1H，s).
(3)将350毫克10％披钯木炭悬浮在60毫升乙醇中，加入2.0毫升三乙胺和2.8克(2)的化合物，在室温和3.0千克力/平方厘米压力下加氢接触3小时。过滤披钯木炭，减压蒸馏除去甲醇，在得到的残渣中加入100毫升乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。干燥(用硫酸钠)后减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到了1.14克7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸乙酯。
IRν(Nujol)cm-1；1732，1607，1516.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.10(3H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.97(2H，s)，4.05-4.20(4H，m)，6.43(1H，s)，6.50-6.80(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz).
(4)将1.13克(3)的化合物溶解在20毫升四氢呋喃中，加入1.5克二叔丁基二碳酸酯，室温下搅拌1小时。向反应液中加入30毫升乙酸乙酯，用20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到的残渣用柱色谱法精制，得到了1.5克标题化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3260，1756，1671，1615，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝15.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.65(1H，d，J＝15.5Hz)，5.00-6.00(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例22-叔丁氧羰基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯用与参考例1同样方法得到了标题化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3261，1755，1672，1614，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，3.63(3H，s)，4.40(1H，d，J＝16.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.66(1H，d，J＝16.5Hz)，5.60-6.60(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz).
参考例37-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯用与参考例1同样方法得到了标题化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3279，1736，1618，1580.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.70-3.35(3H，m)，3.60-3.90(1H，m)，3.77(3H，s)，4.03(2H，s)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.4，7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz).
参考例42-(2，4-己二酰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯将1.24克(1)的7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸甲酯溶解在25毫升二氯甲烷中，加入5.0毫升三乙胺，冰冷下滴加2.1毫升2，4-己二酰氯。同温下将其搅拌15分钟后，相继用20毫升10％枸橼酸水、20毫升饱和碳酸氢钠水和20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去二氯甲烷。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制。将得到的1.04克油状物溶解在20毫升甲醇中，室温下以1小时分次添加3.0毫升1.0M的氢氧化锂水溶液。用10％枸橼酸水调节成酸洗液后，用50毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了0.65克标题化合物。
IRν(neat)cm-1；3184，1734，1576，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.84(3H，d，J＝5.0Hz)，2.80-3.40(2H，m)，3.59(3H，s)，4.30-5.10(2H，m)，5.30-5.60(1H，m)，5.70-6.50(4H，m)，6.64(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.50(1H，m).
参考例52-(2-庚酰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-甲酸甲酯将0.9克7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3 S)-甲酸甲酯溶解在10毫升二氯甲烷中，加入1.39克2-庚烯和2.08克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，室温下搅拌30分钟。加入20毫升二氯甲烷，相继用20毫升10％枸橼酸水和20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去二氯甲烷。得到的残渣用硅胶柱色谱法精制后，得到了1.15克标题化合物。
IRν(neat)cm-1；3265，1740，1655，1593，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.00-3.40(2H，m)，3.59(3H，s)，4.35-5.65(4H，m)，6.36(1H，d，J＝15.2Hz)，6.55-6.80(1H，m)，6.64(1H，s)，6.80-7.20(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz).
参考例6
7-羟基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3S-甲酸乙酯(1)将4.48克-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯溶解在90毫升四氯化碳中，加入4.52克N-溴代琥珀酰亚胺和0.13克过氧化苯甲酰，经过5小时回流后，再于室温下搅拌10小时。不溶物过滤后减压蒸馏除去四氯化碳，残渣中加入50毫升乙醚，依次用30毫升2.5M的氢氧化钠水溶液和50毫升饱和食盐水洗涤后，干燥(用硫酸钠)。蒸馏除去乙醚后，得到了6.30克粉末。
将6.30克得到的粉末和3.72克N-苯基甘氨酸乙酯溶解在2.44克2，6-二甲基吡啶中，90℃下搅拌2小时。放置冷却后加入50毫升水，用30毫升乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，先后用30毫升1M盐酸和50毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到的残渣用柱色谱法精制后，得到了4.16克2-[(乙氧羰基甲基-苯基氨基)甲基]-4-甲氧基苯甲酸乙酯。
IRν(neat)cm-1；1747，1707，1605，1506，1261，1184，1128，1036，750，692.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，4.11(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.01(2H，s)，6.5-6.9(4H，m)，7.0-7.3(3H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
(2)将4.11克(1)的化合物溶解在250毫升苯中，加入1.77克氢化钠(60％的油悬浮液)，搅拌15分钟后，加入0.25毫升乙醇，再回流6小时。用乙酸中和过量的氢化钠，反应液依次用50毫升5％的枸橼酸水、50毫升饱和碳酸氢钠水和50毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去苯，得到的残渣用柱色谱法精制后，得到了2.39克7-甲氧基-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯。
IRν(Nujol)cm-1；1641，1611，1556，1327，1283，1248，1101，1018，822，762.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.09(3H，t，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.24(2H，s)，5.19，11.86(1H，s，s)，6.5-7.4(7H，m)，7.71，8.06(1H，d，d，J＝8.6，8.6Hz).
(3)将500毫克(2)的化合物悬浮在10毫升乙醇中，冰冷下加入58毫克硼氢化钠，搅拌20分钟后，再于室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去乙醇，加入10毫升1M盐酸，用30毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到的残渣用柱色谱法精制，得到了490毫克4-羟基-7-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯。
IRν(neat)cm-1；3800-3200，1732，1599，1504，1462，1381，1277，752，692.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(3H，t，J＝7.0Hz)，3.80(3H，s)，3.9-4.2(2H，m)，4.2-4.7(2H，m)，4.8-5.2(2H，m)，6.6-7.0(5H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz).
(4)将150毫克10％的披钯木炭(湿)悬浮在10毫升乙酸中，加入490毫克(3)的化合物和1.0毫升浓盐酸，40℃和4千克力/平方厘米压力下加氢接触6小时。过滤披钯木炭，减压蒸馏除去乙酸后，残渣用饱和碳酸氢钠水中和。用20毫升乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次用100毫升饱和碳酸氢钠水和100毫升食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到的残渣用柱色谱法精制，得到了205毫克7-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，3.25(2H，d，J＝4.4Hz)，3.79(3H，s)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，4.56(2H，s)，4.76(1H，t，J＝4.4Hz)，6.6-7.4(8H，m).
(5)将205毫克(4)的化合物溶解在4毫升二氯甲烷中，-10℃下加入0.12毫升三溴化硼，室温下搅拌1.5小时。冰冷下加入20毫升二氯甲烷和10毫升2M盐酸，分离两层。二氯甲烷层依次用20毫升饱和碳酸氢钠水和20毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到的残渣用柱色谱法精制，得到了100毫克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，3.23(2H，d，J＝4.1Hz)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，s)，4.75(1H，t，J＝4.1Hz)，5.01(1H，br-s)，6.6-7.5(8H，m).
参考例72-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯将20克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇和19.2毫升三乙胺加入200毫升二氯甲烷中，0℃下滴加9.52毫升甲磺酰氯后，同温下搅拌15分钟。依次用200毫升10％的枸橼酸水、100毫升饱和碳酸氢钠水和100毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到的残渣用柱色谱法精制，得到了21.45克标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.53(3H，s)，2.94(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.52(2H，t，J＝7.0Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
参考例82-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯(1)将20.8克4-异丙基苯甲酰胺悬浮在70毫升甲苯中，加入24.2克4-溴代丙酰乙酸甲酯，回流14小时。过滤不溶物，加入50毫升乙酸乙酯后，依次用50毫升水、50毫升饱和食盐水洗涤。干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去二氯甲烷，残渣用柱色谱法精制。在得到的结晶性残渣中加入异丙醇过滤，得到了6.57克2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酸甲酯。
IRν(neat)cm-1；1744，1643，1614，1582，1556.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.93(1H，heptet，J＝6.8Hz)，3.56(2H，s)，3.71(3H，s)，7.26，7.90(4H，ABq，J＝8.3Hz).
(2)将6.5克(1)的化合物溶解在130毫升四氢呋喃中，0℃下分次添加0.9克氯化锂铝，同温下搅拌30分钟。加入100毫升乙酸乙酯和50毫升水，过滤不溶物，分离两层。乙酸乙酯层依次用100毫升水、70毫升饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，在得到的结晶性残渣中正己烷-异丙醚(1∶1)混合物，过滤，得到了3.25克2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇。
IRν(neat)cm-1；3088，1697，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，2.69(2H，t，J＝5.9Hz)，2.93(1H，heptet，J＝6.8Hz)，3.54(1H，br-s)，3.91(2H，t，J＝5.9Hz)，7.22，7.87(4H，ABq，J＝8.3Hz).
(3)将3.22克(2)的化合物和2.75毫升三乙胺加入30毫升二氯甲烷中，0℃下滴加1.11毫升甲磺酰氯后，同温下搅拌20分钟。加入30毫升二氯乙烷后，依次用30毫升10％的枸橼酸水、30毫升饱和饱和食盐水洗涤、干燥(用硫酸钠)后，减压蒸馏除去二氯甲烷，向得到的结晶性残渣中加入正己烷-异丙醚(1∶1)混合物，过滤，得到了3.63克标题化合物。
IRν(Nujol)cm-1；1643，1614，1582，1556，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.70-3.20(3H，m)，2.94(3H，br-s)，4.51(2H，t，J＝6.6Hz)，7.28，7.88(4H，ABq，J＝8.3Hz).
按照参考例8合成了以下化合物。
参考例92-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1643，1497.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(9H，s)，2.34(3H，s)，2.93(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，4.51(2H，t，J＝6.0Hz)， 7.44，7.88(4H，ABq，J＝8.6Hz).
参考例102-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1620.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.38(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.5Hz)，2.96(3H，s)，4.53(2H，t，J＝6.5Hz)，7.68，8.08(4H，ABq，J＝8.3Hz).
参考例112-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1636，1603，1560，1499.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，3.85(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.6Hz)，6.94，7.89(4H，ABq，J＝8.7Hz).
参考例122-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1643，1611，1587.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，3.85(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.6Hz)，6.94，7.89(4H，ABq，J＝8.7Hz).
参考例132-[5-甲基-2-(对-甲苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1634，1616，1582，1556，1501.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，7.23，7.85(4H，ABq，J＝8.1Hz).
参考例142-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；3400，3090，3034，1643，1605，1582，1551.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.5Hz)，2.96(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.5Hz)，7.40，7.90(4H，ABq，J＝8.6Hz).
参考例152-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1645，1609，1589，1564，1510.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(3H，s)，3.92，3.96(6H，s，s)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45-7.70(2H，m).
参考例162-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1637，1608，1566，1560，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，2.95(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.7Hz)，6.01(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(2H，m).
参考例172-[5-甲基-2-(邻-甲苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(neat)cm-1；1645，1607，1580，1549.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.65(3H，s)，2.94(3H，br)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，q，J＝6.6Hz)，7.15-7.45(3H，m)，7.80-8.05(1H，m).
参考例182-[2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1643，1614，1587，1500.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.91(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，4.49(2H，J＝6.7Hz)，5.08(2H，s)，7.38(5H，br-s)，6.99，7.88(1H，ABq，J＝8.6Hz).
参考例192-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(neat)cm-1；3018，2924，2862，1645，1616，1576，1553，1493.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(6H，s)，2.60(3H，s)，2.94(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，J＝6.6Hz)，6.95-7.20(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz).
参考例202-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1638，1601，1553，1522.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.40(3H，s)，2.98(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，4.53(2H，t，J＝6.4Hz)，8.11，8.30(4H，ABq，J＝9.0Hz).
参考例212-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯参考例222-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(neat)cm-1；1645，1609，1589，1564，1510.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.20(6H，s)，2.30，2.33(6H，s，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(3H，s)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，6.90(2H，s).
试验例1采用因胰岛素抗性引发了糖尿病，显示出高血糖、高甘油三酯脂血症和高胰岛素血症的自发性糖尿病模型的雄性KKAy小鼠，试验了被试化合物的药理作用。
(试验方法)非绝食下从KKAy小鼠尾动脉采血，使用市售的测定成套药品(葡萄糖CII-试验级和甘油三酯G-试验级，和光纯药制造)，测定了血浆中的葡萄糖值和甘油三酯值。一组五只，使各组的体重、血浆中的葡萄糖和甘油三酯的平均值与标准偏差大体相等，将对照组和试验化合物组分开。从第二天开始，将各被试化合物(实施例2、6、8、16、26、27和31的化合物)悬浮在5％的阿拉伯树胶溶液中，连续四天给被试化合物组经口给药(10毫克/千克/天)。对照组经口给药5％阿拉伯树胶溶液。最终给药24小时后，在非绝食下从尾静脉采血，测定了血浆中的葡萄糖值和甘油三酯值。用下式求出血浆中的葡萄糖和甘油三酯的降低率。结果示于表1之中。
降低率(％)＝[(对照组平均值-被试化合物组平均值)/对照组平均值]×100(结果)表1
试验例2使用显示遗传性高血糖、高甘油三酯脂血症、胰岛素抗性和肥胖症的db/db小鼠，研究了实施例6化合物的药理作用。
(试验方法)非绝食下从雄性db/db小鼠尾动脉采血，用市售的测定成套药品(葡萄糖CII-试验级和甘油三酯G-试验级，和光纯药制造)，测定了血浆中的葡萄糖值和甘油三酯值。一组六只，使各组的体重、血浆中的葡萄糖和甘油三酯的平均值与标准偏差大体相等，分别将对照组和被试验化合物(实施例6的化合物)组的3和10毫克/千克/天给药组分开。从第二天开始，将被试化合物悬浮在0.5％的甲基纤维素溶液中，连续两周经口给药。对照组经口给药0.5％甲基纤维素溶液。最终给药24小时后，在非绝食下从尾静脉采血，测定了血浆中的葡萄糖值和甘油三酯值。用下式求出血浆中的葡萄糖和甘油三酯的降低率。结果示于表2之中。
降低率(％)＝[(对照组平均值-被试化合物组平均值)/对照组平均值]×100(结果)表2
被试化合物(实施例6的化合物)在3和10毫克/千克/天给药量下，血浆中的葡萄糖和甘油三酯被降低到几乎正常鼠的数值上。
试验例3使用六周龄的雄性SD大鼠研究了反复给药毒性
(试验方法)取一组六只，使大鼠的体重平均值和标准偏差大体相等，将对照组和被试验化合物(实施例6的化合物)组的30和100毫克/千克/天给药组分开。从第二天开始，将被试化合物悬浮在0.5％的甲基纤维素溶液中，连续四周经口给药。对照组经口给药0.5％甲基纤维素溶液。从最终给药日开始绝食16小时，最终给药24小时后，在腹腔内给药50毫克/千克戊巴比妥钠进行麻醉，采血。用加入EDTA的血液测定血细胞比容值和红血球数目，利用血清测定了AST(GOT)和ALT(GPT)。而且计算出了总血液量。摘出肝脏、心脏和精巢上体周围的白色脂肪，测定了湿重。
(结果)未能发现被试化合物(实施例6的化合物)30和100毫克/千克/天给药组的体重、总血液量、血细胞比容值、红血球数目、以及肝脏、心脏和精巢上体周围的白色脂肪重量、AST(GOT)和ALT(GPT)与对照组之间存在显著性差异。
试验例4使用六周龄的雌性Wistar大鼠研究了反复给药毒性(试验方法)取一组六只使大鼠的体重平均值和标准偏差大体相等，将对照组和试验化合物(实施例6的化合物)组的30和100毫克/千克/天给药组分开。从第二天开始，将被试化合物悬浮在0.5％的甲基纤维素溶液中，连续两周经口给药。对照组经口给药0.5％甲基纤维素溶液。从最终给药日开始绝食16小时，最终给药24小时后，在腹腔内给药50毫克/千克戊巴比妥钠进行麻醉，采血。用加入EDTA的血液测定血细胞比容值和红血球数目，利用血清测定了AST(GOT)和ALT(GPT)。而且计算出了总血液量。摘出肝脏、心脏和子宫周围的白色脂肪，测定了湿重。
(结果)未能发现被试化合物(实施例6的化合物)30和100毫克/千克/天给药组的体重、总血液量、血细胞比容值、红血球数目、以及肝脏、心脏和子宫周围的白色脂肪重量、AST(GOT)和ALT(GPT)与对照组之间存在显著性差异。
产业上利用的可能性由上记通式(I’)表示的本发明的新颖的杂环衍生物及其药学上容许的盐，具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰岛素抗性改善作用和PPAR活化作用，可以用作抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂。
本申请以日本发明专利申请第161488/2001号为基础，其内容被完全包含在本说明书之中。
权利要求
1.一种由通式(I’)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，通式(I’) [式中，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基、芳基或芳族杂环)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、-CO-CO-R7-(式中R7表示C1-8烷基或C1-8烷氧基)、-N-(R8)-CO-R9(式中R8表示氢原子或C1-4烷基，R9表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基或芳基C1-3烷氧基)或芳基，R3表示氢原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子，R20表示可以被取代的苯基，n表示1-4的整数]。
2.一种由通式(I)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，通式(I) [式中，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基、芳基或芳族杂环)、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、-CO-CO-R7-(式中R7表示C1-8烷基或C1-8烷氧基)、-N-(R8)-CO-R9(式中R8表示氢原子或C1-4烷基，R9表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基或芳基C1-3烷氧基)或芳基，R3表示氢原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子，n表示1-4的整数]。
3.按照权利要求2所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，其中通式(I)中，R1是氢原子，R3是氢原子或甲基，X是氧原子，n为2。
4.按照权利要求3所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，其中通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8链烯基或芳基)。
5.按照权利要求3所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，其中通式(I)中，R2是-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)。
6.按照权利要求4所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，其中通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氢原子，R5表示C4-8烷基或C2-8链烯基)。
7.按照权利要求2所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，其中通式(I)的衍生物，是以下[1]～[12]中任何一种[1]2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[2]2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[3]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[4]2-(2-己酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[5]2-肉桂酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[6]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[7]2-乙氧基草酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[8]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[9]2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[10]2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[11]2-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸和[12]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3RS)-甲酸。
8.一种医药组合物，其中含有按照权利要求2～7中任何一项所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
9.一种医药，其中含有从抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂构成的群中选出的、按照权利要求2～7中任何一项记载的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐的医药。
10.按照权利要求1所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，其中所说的通式(I’)的衍生物是以下[13]～[29]中任何一种[13]7-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[14]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[15]7-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[16]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[17]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(对甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[18]7-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[19]7-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[20]7-{2-[2-(3，4-亚甲基二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[21]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-羟基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[22]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(邻甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[23]7-{2-[2-(4-苄氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[24]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[25]7-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[26]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[27]7-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸、[28]7-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸和[29]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-(3S)-甲酸。
11.一种医药组合物，其中含有按照权利要求1或10所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
12.一种医药，其中含有从抗高血糖剂、抗高脂血症剂、胰岛素抗性改善剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、耐糖功能不全改善剂、抗动脉硬化症剂、抗肥胖症剂、消炎剂、PPAR媒介疾患的预防和治疗剂以及X症侯群的预防和治疗剂形成的群中选出的、按照权利要求1或10所述的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐。
全文摘要
本发明涉及一种新颖的杂环衍生物，是由通式(I’)表示的新颖的杂环衍生物或其药学上容许的盐，[式中，R
文档编号A61P3/10GK1522253SQ0281096
公开日2004年8月18日 申请日期2002年5月27日 优先权日2001年5月29日
发明者松井博, 小林英夫, 小豆泽智, 笠井正恭, 吉见彰久, 白波濑弘明, 久, 夫, 弘明, 恭, 智 申请人:京都药品工业株式会社