专利名称：用于有效施用阿扑吗啡、6аR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的制剂的有效给药，用于治疗帕金森氏病(PD)、多动腿综合征(RLS)、心因性男性勃起功能障碍(MED)及女性性功能障碍或类似疾患。
背景技术：
阿扑吗啡已用于治疗帕金森病患者。参见例如Hagell P.和OdinP.，J.Neurosci Nurs Feb，33(1)21-34，37-8(2001)；Deffond等，J.Neurology，Neurosurgery，and Psychiatry 56101-103(1993)和Durif等，Clinical Neuropharmacology 16(2)157-166(1993)。此外，阿扑吗啡已被考虑用于治疗酒精中毒、精神分裂症、变形性肌张力障碍、幻觉、偏头痛、呃逆、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍，并在最近用于治疗男性勃起功能障碍。
帕金森氏病是一种进行性神经变性疾病，是由脑黑质中多巴胺能(DA能)神经元的胞体丧失和纹状体中神经末梢变性而导致黑质纹状体中DA水平低所引起的。帕金森氏病以慢性、进行性运动功能障碍为特征，其主要的症状为静止震颤、肌肉僵硬以及自主运动频率减少(运动减少)，且在行走时止步、起步和转身困难。持续的震颤加上对抗肌群的高张力，运动的启动变得越发困难和缓慢。在晚期，患者的运动实质上变得“僵化”以至于患者不能够照顾自己。研究表明，当纹状体DA含量减少至正常值的20-40％时，帕金森氏病的症状出现。
由于帕金森氏病与纹状体中的DA丧失有关，通常用代替DA的药物对其进行治疗，这些药物中最常用的为左旋多巴。在脑中，左旋多巴由多巴脱羧酶转化成DA，发挥治疗作用的是该DA。左旋多巴需要以大剂量和频繁地给药。此外，在外周组织中的DA产生会引起不想要的副作用。
因此，左旋多巴通常是与其它增强左旋多巴在脑中作用并且减少其外周作用的药物联合用药。尤其是，左旋多巴通常与不能穿过血脑屏障的外周多巴脱羧酶抑制剂联合用药，如卡比多巴，其在脑外抑制左旋多巴降解为DA，因而减少外周不想要的作用。该抑制剂也确保了相对大量的左旋多巴口服剂量到达大脑，从而能够减少左旋多巴的服用剂量，这也减轻了外周的副作用。此外，也可以服用不穿透血脑屏障的外周DA拮抗剂如多潘立酮，来减少左旋多巴的恶心和呕吐副作用。
除了上面所提及的副作用外，其它不希望的作用与左旋多巴的长期使用有关。尤其是，许多患者出现了由DA受体过度活化所致的不自主舞蹈样运动。这些运动通常影响面部和肢体，并可能会变得非常严重。如果减少左旋多巴的剂量，这样的运动会消失，但这会导致强直重现。而且，随着左旋多巴疗程的延长，有益作用和不希望作用的边缘似乎变得越来越窄。对抗这一效应的传统方法是增加左旋多巴的给药频率同时维持总剂量稳定。该方法减轻了剂末退化，并且减少了患者发生随高峰剂量出现的运动障碍的可能性。
长期左旋多巴治疗进一步的并发症为发生临床状态的快速波动，患者在动与不动之间突然转换，持续几分钟到几小时。这现象即公知为“开-关效应”，“开”状态为优选的状态，患者在此状态过程中能获得几乎正常的运动机能，而“关”状态特征在于在活动减少期间的肌张力障碍姿势。实际上，该效应会造成活动突然丧失以至于患者在行走过程中可能突然停下或者不能从他之前一会儿正常地坐下的椅子上站立起来。控制左旋多巴的剂量对该效应一般不产生影响，而可能需要用备选药物治疗。除了上述左旋多巴治疗的长期副作用以外，人们已经发现随着用药时间的延长，左旋多巴的疗效会逐渐下降，直至不再有效。而且，在接受左旋多巴治疗的患者当中，已经观察到恶性黑素瘤发生率的增加，因而这提示用左旋多巴治疗可能与恶性黑素瘤的发生相关。因此，在治疗帕金森氏病中使用左旋多巴远非理想。
治疗帕金森氏病的另一途径是使用模拟DA作用的药物。由于这样的药物在缺乏DA的黑质纹状体通路中直接刺激DA受体，因而它们被统称为DA激动剂。与左旋多巴不同，DA激动剂无需在脑中转化成活性化合物。而且，对处于帕金森氏病晚期的患者，当左旋多巴不再有效时，DA激动剂是有效的，这是因为DA激动剂直接作用于DA受体，因此不受这类患者缺乏产生DA的神经细胞所影响。然而，这样的DA激动剂对DA受体的作用也会导致不希望的DA能效应，诸如恶心、呕吐和锥体束外效应，这会使人衰弱，并且有些DA激动剂，如阿扑吗啡，尤其在使用大剂量时，与其它不希望的副作用有关，例如镇静、呼吸抑制、低血压、心动过缓、出汗以及呵欠。这些副作用的严重性和性质可受该药物的给药模式所影响。例如，涉及阿扑吗啡的研究已经研究了该药物的多种给药途径。然而，阿扑吗啡片剂口服给药要求高的剂量以实现必要的疗效。而且，由于不能解释的血液尿素氮的升高，涉及这种口服形式的长期研究在7-10天之后停止了。阿扑吗啡片剂舌下给药长期使用会导致严重的口炎，在受治疗的半数患者中出现颊粘膜溃疡。鼻内给药会造成短暂的鼻塞、灼烧感以及鼻子和嘴唇的肿胀，在一些接受试验的患者中由于认为出现鼻粘膜化学性炎症而不得不停止鼻内给药(Zaleska，B.等，Neurol.Neurochir.Pol.331297-1303，1999)。
因此，到目前为止，皮下给药被发现是避免高的首过代谢的阿扑吗啡治疗帕金森氏病唯一令人满意的给药方式，因而，阿扑吗啡唯一的市售制剂是用于皮下注射或皮下输液的液体。即便如此，皮下给药也不能避免常规的DA激动剂的副作用，如恶心和呕吐，并且无论是注射还是输液，皮下给药也不易实现，特别是对于运动功能已经受损的患者，因此需要对患者和看护人员进行培训。而且，为减少皮肤变色和结节形成的风险，每12小时必须改变注射部位。鉴于这些问题，尽管比左旋多巴有明显的临床益处，DA激动剂如阿扑吗啡在治疗帕金森氏病中的应用在很大程度上被限制到治疗由左旋多巴引起的“关”时期是不足为奇的。
根据上面所述，很明显从临床的角度看极其需要发现一种施用DA激动剂例如阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的方法，其有效而且对患者而言易于使用。
多动腿综合征(RLS，参见Glasauer FE，Spinal Cord 2001年3月，39(3)125-33)是一种定义明确的症状综合征，通常与睡眠紊乱和确证的家族史有关。它或者为特发性RLS，或者其发生与许多内科、神经或血管疾患有关。在特发性RLS中神经学检查和常规检查是正常的。多导睡眠描记法通过记录相关的睡眠紊乱和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)来支持RLS的诊断。有证据支持RLS是中枢神经系统(CNS)功能障碍，表明下行多巴胺能通路功能广泛参与，有可能起源于间脑或上脑干。这一点通过用DA药剂、镇静剂和神经递质对RLS成功的治疗而获得确证。然而，RLS也可能伴随脊髓疾病和脊髓损害而发病，意味着存在脊髓发生者。众所周知怀孕期间RLS的发生，其与血管疾患的相关性支持在有些患者中存在另一种机理。对RLS的主要治疗大多是对症治疗，DA药剂、DA激动剂、类阿片和其它影响多种神经递质的药物十分有效。对与多种疾病有关的RLS的治疗旨在纠正潜在的病理或缺陷状态。抗抑郁药物常常加重或恶化RLS的病情。据报道，夜间皮下输注阿扑吗啡对帕金森氏病和多动腿综合征(RLS)患者的睡眠质量具有有益的效果(参见Reuter I，Ellis CM，Ray Chaudhuri K，Acta Neurol Scand 1999年9月，100(3)163-7)。Reuter等的研究表明输注阿扑吗啡过夜可能对克服经选择的帕金森氏病和多动腿综合征患者的难治性夜间无力有效。
阳痿或男性勃起功能障碍(ED)被定义为不能达到并维持足以进行性交的勃起。无论何种阳痿均可由心理障碍(心因性)、一般的生理异常(器质性)、神经紊乱(神经原性)、激素缺乏(内分泌性)或前述因素的组合所致。然而，这些描述并不确切。目前尚没有标准化的诊断或治疗方法。正如此处所使用的，心因性阳痿定义为没有明显器质性基础的功能性阳痿。其特征在于对某些刺激(如手淫、夜间自发性、清晨自发性、色情图象等)起反应而勃起，而对其它刺激(如情侣或配偶的注意)则不能。然而，阿扑吗啡在人类患者中产生勃起反应的特定机理尚未完全明了。舌下含服的阿扑吗啡(Uprima)目前在某些欧洲国家上市，用于治疗男性勃起功能障碍。
已显示阿扑吗啡口服生物利用度非常差。(参见例如Baldessarini等，Gessa等编著的Apomorphine and Other Dopaminomimetics，Basic Pharmacology，第1卷，Raven Press，N.Y.(1981)，pp.219-228)。因而，对有效的口服阿扑吗啡治疗PD、RLS和男性患者中心因性阳痿以及可识别这类患者的诊断方法的寻找还在继续进行。
发明概述通过本发明，提供一种用于施用阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的药物制剂，通过该制剂，能避免阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡(NPA)和它们的衍生物及其前药的低口服生物利用度。
本发明基于在动物试验中惊人的发现十二指肠内给药的阿扑吗啡与以传统的口服途径止于胃腔中的阿扑吗啡相比在药理学上非常有效。对NPA来说情况也是如此。基于此，本发明提供一种包含碱或可药用盐或其溶剂化物形式的阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药作为活性成分的药物制剂，制成口服/十二指肠内给药的药物制剂，直接十二指肠内给药或通过包有肠溶衣而完整地穿过胃腔且在十二指肠/小肠内快速溶解和吸收，或者制成控释活性成分的制剂(举例来说，通过被包封入可生物降解的塑性骨架中)。
在一些报道中，与片剂、混悬液和溶液的口服给药(进入胃腔)相比，应用药物水溶液的十二指肠内给药显示出多种有利特征(例如，Watari等，J.Pharmacokinet.Biopharm，1983年10月，11(5)，p529-545)。特别是，通过采用十二指肠内途径，大大减少了药物血浆浓度的变化，这主要由于避免了胃排空时间变异的效应。此外，化合物阿扑吗啡对氧化极其敏感，在与空气相接触的溶液中分解。通过本发明，在很大程度上消除了上面所提到的缺点。
发明详述如上所述，本发明提供一种用于治疗帕金森氏病、多动腿综合征、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍的药物制剂，其组成包含至少一种选自碱、可药用盐或其溶剂化物形式的阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的成员作为活性成分，在适合于口服/十二指肠内给药的药物制剂中。
根据优选的实施方案，本发明的药物制剂为用于口服给药的压制的片剂或颗粒形式，其包含所述的活性成分和适当的赋形剂和辅助剂并包有在小肠(十二指肠、空肠和/或回肠)例如十二指肠中溶解的肠溶衣。
阿扑吗啡是多巴胺D1和D2受体激动剂，当以约5mg剂量皮下给药时公认用作抗帕金森病药物。对于本发明的目的，阿扑吗啡以足以治疗人类的PD、RLS和/或ED的量口服给药。治疗这些不同病情所需要的剂量可以随着病情和个体患者而有所不同。
这可归于阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药在人类胃肠道的有限节段即小肠(例如十二指肠)中被优先吸收。
本发明提供一种阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的剂型，其采用包有肠溶衣的、迅速崩解/溶解的片剂，所述片剂由阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药组成。这样的剂型提供一日一次或多次患者给药的便利方法，与阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的常规剂型相结合。
本发明的制剂可以含有本领域技术人员所熟知的与含阿扑吗啡的药物组合物有关的其它附加药剂。作为这样的药剂的例子，可以提及止吐药(如多潘立酮)、促动力药(如多潘立酮)、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和pH调节剂。
用于压制片剂或颗粒形式的本发明药物制剂中的赋形剂和辅助剂可以包括(1)增加体积和改善可压缩性的填充剂，如乳糖、淀粉、糖醇、纤维素衍生物、硫酸钙或磷酸钙，(2)崩解所述剂型的崩解剂，如淀粉、羟乙酸淀粉钠、纤维素衍生物、藻酸盐、树胶、泡腾混合剂，(3)形成颗粒或改善可压缩性的粘合剂，如树胶、糖、淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮，(4)减少摩擦的润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸金属盐、高熔点蜡、滑石粉，(5)改善溶解的成分，如表面活性剂、碱性缓冲剂和(6)改善流动性的滑动剂，如淀粉、滑石粉、硅酸盐。
在制备片剂/颗粒剂过程中，通过压制活性成分、赋形剂、辅助剂和可能的其它添加剂的混合物，首先制备片剂/颗粒的芯。然后，通过常规的包衣技术例如盘式包衣或流化床包衣，用在水和/或合适的有机溶剂中的成膜聚合物溶液或者用该聚合物的悬浮液，将肠溶衣层涂敷到所述的片剂/颗粒的芯上。这样的成膜聚合物的例子为紫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、羧甲基乙基纤维素和由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的共聚物，例如由德国Darmstadt的Rhm Pharma出售的商品名为EudragitS的产品。
这里所用的溶剂包括例如甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷。
成膜剂的溶液或混悬液可以任选地含有药学上可接受的增塑剂，例如聚乙二醇、蓖麻油、甘油、丙二醇和邻苯二甲酸酯。
分散剂如滑石粉也可以包含在该肠溶衣层中。
根据对本实施方案的变体，包有在十二指肠/小肠中溶解的肠溶衣的压制片剂/颗粒还呈现一层含有所述活性成分以及合适的赋性剂和辅助剂的外层，从而给出即释剂量与延迟剂量相结合。
根据本发明另一个实施方案，该药物制剂包含被封装于在十二指肠/小肠中溶解的胶囊中的所述活性成分以及合适的赋形剂和辅助剂的混合物。优选所述混合物是活性成分在溶剂例如水或药学上可接受的有机溶剂或油中并和例如止吐药、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和/或pH调节剂一起的溶液形式。胶囊本身应当是对胃液具有抵抗性但接近和进入十二指肠时就迅速溶解的材料。
根据本发明另一实施方案，药物制剂是封装于胶囊中的包有肠溶衣的颗粒形式，胶囊在胃中溶解，释放包有肠溶衣的颗粒，该颗粒具有最佳的大小，能够随着胃内容物流入十二指肠并在那里或小肠的更下游崩解，控制释放活性成分。
当活性成分是被用在不呈溶液态的药物制剂中时，应当采取微粉化形式，例如，其微粒大小在0.1-20微米范围内，优选在0.1-5微米范围。这样的包有肠溶衣的颗粒可优选封装入胶囊中，其在胃液中迅速崩解。被释放出的颗粒由于包有肠溶衣因而能经受住胃液，它们具有最佳的尺寸以在胃排空时能够随着胃内容物一起流入十二指肠中。在十二指肠中，这些颗粒以受控的速度崩解，其速度取决于所选择用于包衣这种颗粒的制剂。
根据本发明的另一实施方案，药物制剂为适于十二指肠内给药的形式，给药是经由穿过患者腹壁的十二指肠内导管或经由鼻-十二指肠导管。
在这一实施方案中，活性成分优选溶解于载体例如水或药学上可接受的有机溶剂或油中。然而，活性成分在载体中的混悬剂也是可以想得到的。
鉴于阿扑吗啡及其衍生物对氧化敏感的事实，本发明的制剂应当在排除氧包括避免与空气相接触的条件下制备和储藏。
根据本发明的药物制剂含有至少一种下列物质作为其活性成分A)阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡(NPA)、阿扑吗啡和NPA的对称二-(C2-C5)烷酰酯及其可药用盐，以及阿扑吗啡和NPA的二-苯甲酰酯及其可药用盐。
B)阿扑吗啡(aporphine)前药，由国际专利申请No.PCT/SE01/(要求了申请日为2000年8月17日的瑞典专利申请No.0002934-8的优先权)公开并具有通式 其中，R1和R2之一为氢或乙酰基而另一个选自(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；芳酰基，其未取代或被1-3个选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3个卤原子所取代；芳基(C2-C16)烷酰基，其未取代或芳基部分被1-3个选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3个卤原子所取代；以及在杂芳基中具有1-3个选自O、S和N的杂原子和在烷酰基中具有2-10个碳原子的杂芳基烷酰基，其未取代或在杂芳基中被1-3个选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3个卤原子所取代；R3为甲基；以及它们的生理学上可接受的盐。
阿扑吗啡的对称二-(C2-C5)烷酰酯和二-苯甲酰酯已经有所描述，并且已给出了这种酯的生物利用度报道，但是总的结果是令人失望的。例如，与母体化合物阿扑吗啡本身相比，其二-新戊酰酯前药的活性低得多。
阿扑吗啡的对称二-(C2-C5)烷酰酯的烷酰基可以为直链或支链。这样的对称二-烷酰酯包括例如阿扑吗啡的二-乙酰酯、二-丙酰酯、二-丁酰酯和二-新戊酰酯。
用于本发明并且由PCT/SE01/公开的一组优选的阿扑吗啡前药包括阿扑吗啡的单-(C2-C5)烷酰酯，其中烷酰基可以为直链或支链。这样的酯的例子包括单-乙酰基、单-丁酰基和单-新戊酰基阿扑吗啡。
用于本发明并且由PCT/SE01/公开的另一组优选的阿扑吗啡前药包括阿扑吗啡的不对称二-烷酰酯，其中一个烷酰基为乙酰基，另一为(C3-C5)烷酰基，其链可以为直链或支链。这样的酯的例子包括丙酰基乙酰基阿扑吗啡、丁酰基乙酰基阿扑吗啡、异丁酰基乙酰基阿扑吗啡、异丙酰基乙酰基阿扑吗啡和新戊酰基乙酰基阿扑吗啡。
根据本发明的又一方面，提供一种治疗选自帕金森氏病、多动腿综合征、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍的疾患的方法，该方法包括向需要治疗的患者口服/十二指肠内施用有效改善量的本发明的上述药物制剂。
现在将通过数个实施例的方式对本发明作进一步描述，这些实施例不应理解为限定本发明的范围。
实施例1含盐酸阿扑吗啡的片剂的制备依照可接受的制药实践，将盐酸阿扑吗啡与微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸镁以合适的比例进行混合，制备出芯片。将完成的混合物过筛，并用生产片剂/颗粒剂的合适压片机直接压制凸面的芯片/颗粒。
这样制得的压制芯片/颗粒用由EudragitS(在异丙醇中的12.5％悬液)；聚乙二醇6000(33％水溶液)；滑石粉和1∶1的异丙醇/丙酮形成的悬浮液进行肠溶衣包衣。随着片剂/颗粒在常规包衣盘中旋转，将上述的Eudragit-S悬浮液喷雾到芯片/颗粒的表面上对其进行肠溶衣包衣，得到均匀的、表面分布不间断的包衣。
实施例2含阿扑吗啡衍生物的片剂的制备微晶纤维素(MCC)(PH 112，欧洲药典；购自荷兰的OPGGroothandel B.V.，Utrecht)分别与盐酸阿扑吗啡(APO)、单新戊酰基阿扑吗啡(MPA)(根据WO 02/14279A1制备)(UVPA)(购自Sigma)混合。混合物中，MCC/阿扑吗啡的比例为5/1 w/w(也就是83％的MCC/17％的阿扑吗啡衍生物)。混合物经涡旋和振荡混合均匀。
混合物用ESH液压压片机(Hydro Mooi，Appingedam，荷兰)压成圆形的双凸片剂(12片)，直径为4毫米，重量为25-30毫克。对所有片剂使用压力为约100MPa。
压片之后，片剂再被包以肠溶衣层。该包衣由EudragitL30(购自德国，Rhm，Darmstadt)组成，其为30％w/v的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物的悬浮液。该物质在酸性pH下不溶，但在中性和碱性pH下易溶。将5g的该悬浮液与水(4g)、滑石粉(0.75g)、Citroflex(柠檬酸三乙酯，购自瑞士的Fluka，Buchs)(0.15g)以及硅酮消泡溶液(购自荷兰的Boom，Meppel)(0.05g)混合。使用前搅拌约一小时。包衣过程如下将片剂置入一直径45毫米的扁平圆形筛中，用吹风机将片剂预热至约40-45摄氏度。然后向筛中加入一滴(30-50微升)的包衣液，在热气流下用玻璃棒搅动片剂，直至水分蒸发掉。如此重复8次，制得包有均匀肠溶衣层的片剂。然后将片剂放置过夜干燥。
表1用于片剂的混合物以及包衣前后片剂的平均重量阿扑吗啡衍生物(mg) MCC(mg)片剂重量包衣前(mg) 包衣后(mg)APO(67.9) 335 29.637.4NPA(66.5) 336 29.938.1MPA(65.2) 336 29.539.3实施例3含有在生物可降解PLG聚合物中的盐酸阿扑吗啡(APO)(12％)和单-新戊酰基-N-丙基-去甲阿扑吗啡(MPNPA)的片剂的制备
96mg的微晶纤维素(MCC)(PH 112，欧洲药典)(购自荷兰的OPG Groothandel B.V.，Utrecht)与4.2mg的MPPA混合。混合物经涡旋和振荡混合均匀。
将混合物用ESH液压压片机(Hydro Mooi，Appingedam，荷兰)压成三个圆形的双凸片剂，直径为4毫米，重量为25-30毫克。以类似的方法由在PLG聚合物中的APO制得近似重量为40mg的片剂。对所有片剂使用的压力为约100MPa。用分析天平(Mettler-Toledo)测定片剂重量。
压片之后，片剂再被包以肠溶衣层。该包衣由EudragitL30(购自德国Rhm，Darmstadt)组成，其为30％ w/v的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物的悬浮液。该物质在酸性pH下不溶，但在中性和碱性pH下易溶。将5g的该悬浮液与水(4g)、滑石粉(0.75g)、Citroflex(柠檬酸三乙酯，购自瑞士的Fluka，Buchs)(0.15g)以及硅酮消泡溶液(购自荷兰的Boom，Meppel)(0.05g)混合。使用前搅拌约一小时。包衣过程如下将片剂置入一直径45毫米的扁平圆形筛中，用吹风机将片剂预热至约40-45摄氏度。然后向筛中加入一滴(30-50微升)的包衣液，在热气流下用玻璃棒搅动片剂，直至水分蒸发掉。如此重复8次，制得包有均匀肠溶衣层的片剂。然后将片剂放置过夜干燥。用分析天平(Mettler-Toledo)测定片剂重量。
表2片剂包衣前后分别的重量
药理学试验1.行为试验-注射入十二指肠将盐酸阿扑吗啡(4mg/kg或5mg/kg)和其单新戊酰基酯(4.6mg/kg或4.9mg/kg)以及N-丙基-去甲阿扑吗啡(NPA，5mg/kg)推注(bolusinjection)至大鼠十二指肠中。在本试验前1-14天，对这些鼠进行手术，在大约十二指肠中部的位置，穿过十二指肠壁插入塑料管，弯曲导管使管道朝下(也就是对准下游朝向空肠并约2cm长)。有经验的科学家在药理学活性全过程中观察动物，记录行为并着重下列细节打呵欠、鼻吸气、咀嚼、舔、用后腿站起、梳理毛发、阴茎整饰(penilegrooming)、运动活性以及刻板动作。记录存在这些行为中的一种或多种的总的作用持续时间。
作为对照试验，对相同的大鼠口服给予盐酸阿扑吗啡(4mg/kg)。观察到非常弱的多巴胺能刺激作用并且观察到这些效应的时间为10-20分钟。
2.行为试验-肠溶衣药丸将如实施例1所述制备的含约5mg的盐酸NPA的包有肠溶衣的片剂在麻醉(异氟烷)状态下放入大鼠的咽喉并用钝器具推下咽喉。在5分钟内，大鼠醒来并探查笼子。约3-4小时之后，大鼠开始表现出多巴胺能刺激征象，如鼻吸气、咀嚼、舔阴茎、梳理毛发以及用后腿站起、运动活性、剧烈鼻吸气和舔的刻板动作。该刻板动作持续超过24小时。
3.对含盐酸NPA的包有肠溶衣的片剂的微量透析试验(纹状体)将如实施例1所述制备的含约5mg的盐酸NPA的肠溶衣片剂以药理学试验2所述的方法给予大鼠，并进行标准的微量透析。
在多巴胺释放最初下降后，约2小时之后多巴胺释放减少。然而，约4小时后，其大约为穿过胃部并在小肠中解包衣所需的时间，多巴胺释放被最大程度地减少至对照值的约20％。该效应持续几小时直至试验终止。这时，大鼠表现出刻板动作行为，凭经验其相当于多巴胺释放的最大减少。
4.对含单-新戊酰基-阿扑吗啡碱的包有肠溶衣的片剂的微量透析试验(纹状体)重复药理学试验2，但使用含5mg单-新戊酰基-阿扑吗啡碱而不是盐酸NPA的肠溶衣片。
约60分钟之后，多巴胺释放下降至最大减少20％(也就是对照值的80％)，约8小时后，多巴胺释放回复到对照值。
5.对含约1mg的单-新戊酰基-N-丙基-去甲阿扑吗啡(MPNPA)碱的包有肠溶衣的片剂的微量透析试验(纹状体)重复药理学试验2，但使用如实施例3所述制备的含约1mg单-新戊酰基-N-甲基-去甲阿扑吗啡(MPNPA)碱而不是盐酸NPA的肠溶衣片剂。
多巴胺释放在一小时至四小时之间持续减少(最大减少至对照的30％)，然后，在施用药丸后18小时，多巴胺释放慢慢上升至对照的80％。自注射起4-8小时注意到剧烈的刻板动作。
6.行为试验在麻醉状态下，将3个片剂(各含约5mg包埋于可生物降解的PLG塑料基质中的盐酸阿扑吗啡，如实施例3所述制备)放在大鼠的咽喉中并用钝器具推下喉部，进行行为试验。
在试验期间(10小时)，注意到行为刺激的微弱征象，如咀嚼、用鼻吸气、梳理毛发、舔阴茎和某些运动活性。这清楚反映小量的阿扑吗啡自药片中释放出来并在小肠中被吸收。用异氟烷麻醉大鼠并直接自大鼠心脏取血样，结束试验。将脑也取出，在60％CH3CN/H2O中匀浆，并通过离心除去固体。为研究片剂是否仍能找到，仔细地检查从胃到降结肠的肠道系统。在结肠中发现两个片剂，在降结肠处发现一个片剂，包埋于成形的粪便中。将这三粒片剂在真空干燥器中干燥过夜并称重(34.6mg，35.5mg和35.6mg)。给药之前，这些片剂的平均重量为约37mg，这意味着在穿过肠道系统之后的重量几乎与包衣前的重量相同。
由此，一种更有效的制剂是使用填充有阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物的包有肠溶衣的胶囊或类似用于上述行为试验中的片剂的可生物降解制剂。
权利要求
1.用于治疗选自帕金森氏病、多动腿综合征和勃起功能障碍的疾患的药物制剂，其组成包含至少一种选自碱或可药用盐或其溶剂化物形式的阿扑吗啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的成员作为活性成分，在适合于口服/十二指肠内给药的药物制剂中。
2.根据权利要求1的药物制剂，其为包含所述的活性成分以及合适的赋形剂和辅助剂并包有在小肠例如十二指肠中溶解的肠溶衣的压制片剂/颗粒的形式。
3.根据权利要求2的药物制剂，其还具有一层含有所述活性成分以及合适的赋性剂和辅助剂的外层。
4.根据权利要求1的药物制剂，其包含被装入在小肠例如十二指肠中溶解的胶囊中的所述活性成分与合适赋形剂和辅助剂的混合物。
5.根据权利要求4的药物制剂，其中所述的混合物为颗粒形式。
6.根据权利要求2的药物制剂，其为被装入在胃中溶解、释放出包肠溶衣的颗粒的胶囊中的包肠溶衣的颗粒形式，所述颗粒具有最佳的尺寸以随胃内容物流入十二指肠并在那里或小肠的更下游崩解，控制释放活性成分。
7.根据权利要求1-6任一项的药物制剂，其中所述的活性成分具有0.1-20微米、优选0.1-5微米范围内的颗粒大小。
8.根据权利要求1的药物制剂，其为适合于经由穿过患者腹壁的十二指肠导管或者经由鼻-十二指肠导管进行十二指肠内给药的形式。
9.根据权利要求1-8任一项的药物制剂，其中的活性成分为阿扑吗啡或6aR-(-)-N-丙基-去甲阿扑吗啡(NPA)的可药用盐。
10.根据权利要求1-9任一项的药物制剂，其中的阿扑吗啡前药选自阿扑吗啡和NPA的对称二-(C2-C5)烷酰酯及其可药用盐以及阿扑吗啡和NPA的二-苯甲酰酯及其可药用盐。
11.根据权利要求1-8任一项的药物制剂，其中的阿扑吗啡前药选自具有下列通式的化合物 其中R1和R2之一为氢或乙酰基而另一个选自(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；芳酰基，其未取代或被1-3个选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3个卤原子所取代；芳基(C2-C16)烷酰基，其未取代或芳基被1-3个选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3个卤原子所取代；以及在杂芳基中具有1-3个选自O、S和N的杂原子和在烷酰基中具有2-10个碳原子的杂芳基烷酰基，其未取代或杂芳基被1-3个选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3个卤原子所取代；R3为甲基；以及它们的可药用盐。
12.根据权利要求11的药物制剂，其中的阿扑吗啡前药选自阿扑吗啡的单-(C2-C5)烷酰酯及其可药用盐。
13.根据权利要求11的药物制剂，其中的阿扑吗啡前药选自阿扑吗啡的不对称二-烷酰酯，其中一个烷酰基为乙酰基而另一个为(C3-C6)-烷酰基，以及它们的可药用盐。
14.治疗选自帕金森氏病、多动腿综合征、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍的疾患的方法，包括以有效改善量向需要治疗的患者口服/十二指肠内施用权利要求1-12任一项所述的药物制剂。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗选自帕金森氏病、多动腿综合征、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍的疾患的有效药物制剂。所述组合物包含至少一种选自碱或可药用盐或其溶剂化物形式的阿扑吗啡、6aR－(－)－N－丙基－去甲阿扑吗啡和它们的衍生物及其前药的成员作为活性成分，在适合于口服/十二指肠内给药的药物制剂中。
文档编号A61K9/28GK1531420SQ02811476
公开日2004年9月22日 申请日期2002年6月7日 优先权日2001年6月8日
发明者H·维克斯托姆, D·迪克斯特雷, T·I·F·H·克雷默斯, F H 克雷默斯, H 维克斯托姆, 怂固乩 申请人:阿克松生物化学有限公司