专利名称：包含p－gp抑制剂和抗癫痫药物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于在预防、延缓进展或治疗疾病、尤其是癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫中同时、分别或依次使用的组合，其包含P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和选自苯妥英(5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮)、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物；所述组合在制备用于所述预防、延缓进展或治疗的药物中的用途；以及预防、延缓进展或治疗癫痫的方法。
对抗癫痫药物的耐药性是癫痫治疗中的主要问题。慢性或耐药性癫痫的患病机理还远未能被解释清楚。由现有技术已知大多数抗癫痫药物是通过扩散而非通过主动转运机制进入脑部。令人惊讶的是已发现施用此处所公开的组合可导致抗癫痫药物在脑部的局部浓度增加，但对这种药物副作用的增强程度没有局部浓度的增加明显，或者优选根本没有增强所述药物的副作用。此发现证明此处公开的组合较相应的单独的抗癫痫药物更能够适合于治疗对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫。
本发明涉及一种尤其在预防、延缓进展或治疗疾病、尤其是癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫中用于同时、分别或依次使用的组合，如联合制剂或药物组合物，其包含P-gp抑制剂和选自苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物以及任选地至少一种可药用的载体，其中的活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在。这种组合优选为联合制剂或药物组合物。
术语“用于同时、分别或依次使用的联合制剂或药物组合物”尤其指的是一种“组分包”，意思是组分P-gp抑制剂和选自苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物可各自独立地施用或通过具有不同组分含量的不同固定组合施用，即在不同时间点或同时施用。那么，组分包的组分可例如同时施用或按时间顺序间隔施用，即在不同时间点且以相同或不同的时间间隔施用组分包的任意组分。优选地，所选择的时间间隔应使联合使用组分对所治疗疾病或病症的效果高于仅使用任何单独的组分所获得的效果。
术语“预防”指的是向健康患者预防性地施用所述组合以防止此处所述的疾病和病症的发生。此外，术语“预防”还可以指向处于待治疗疾病前期的患者预防性地施用所述组合。这里使用的术语“延缓进展”指的是向处于待治疗疾病前期、已被诊断患有相应疾病的前症的患者预防性地施用所述组合。
此处与癫痫一起使用的术语“耐药的”或“耐药性”涉及按照其标准给药方案的剂量和期限施用的两种或优选三种抗癫痫药物难以治疗的癫痫。
此处使用的术语“P-gp抑制剂”涉及可抑制P-糖蛋白活性的化合物。该术语包括但不限于维拉帕米、分别为EP 0296122的实施例H中公开的环孢素1.37、1.38和1.39的[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-环孢素、[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢素和[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Nva]2-环孢素，以及在EP 0360760中分别作为实施例52和1(第一个化合物)公开的环-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact]和环-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]。考虑到本发明的各个方面，优选使用EP 0296122(实施例H)中记载的[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢素A，亦称为Valspodar，其在下文中被称为PSC833，作为P-gp抑制剂。PSC833可以以WO 93/20833所公开的盖仑组合物的形式施用。
5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮，亦即苯妥英，可按照US 2409754中公开的方法制备，并可以例如以其市售的形式，例如以商标名为ZENTROPILTM、LEHYDANTM、PHENHYDANTM或DIFHYDANTM的形式施用。其也可以以其钠盐的形式使用。
卡马西平可按照US 2948718中所述的方法制备。其可以例如以其市售的形式，例如以商标名为CALEPSINTM或TEGRETOLTM的形式施用。
拉莫三嗪可按照US 4602017中所述的方法制备。其可以例如以其市售的形式，例如以商标名为LAMICTALTM或LAMICTAL CDTM的形式施用。
加巴喷丁可按照US 4024175中所述的方法制备。其可以例如以US4087544中所公开的形式施用或以市售的形式，例如以商标名为NEURONTINTM的形式施用。
托吡酯可按照US 4513006中所述的方法制备。其可以例如以其市售的形式，例如以商标名为TOPOMAXTM或TOPOMAX SPRINKLETM的形式施用。
丙戊酸可以例如以其市售的形式，例如以商标名为CONVULEXTM的形式施用。此外，其可以以其钠盐的形式，例如以其商标名为VALPROATAZUTM的市售形式施用。
奥卡西平可以例如以其市售的形式，例如以商标名为TRILEPTALTM的形式施用。
其它可用此处公开的一种或多种组合治疗的疾病特别地为焦虑、疼痛、精神病、偏头痛和抑郁症。
活性成分或其可药用的盐也可以以水合物的形式使用或可包含其它结晶用溶剂。
由代码号、通用名或商品名确定的活性剂的结构可以从现行版的标准目录“默克索引”或数据库，例如国际专利数据库(例如IMS世界出版公司)中得到。其相应的内容在此引入作为参考。
为治疗癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫，P-gp抑制剂优选选自[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-环孢素、[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Val]2-环孢素、[3’-脱氧-3’-氧代-MeBmt]1-[Nva]2-环孢素、环-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(β-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-L-Lact]和环-[Pec-MeVal-Val-MeAsp-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]，更优选地，P-gp抑制剂为PSC833。
已有的试验模型、特别是此处所述的试验模型可以表明P-gp抑制剂和选自卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸、托吡酯，特别是苯妥英(5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮)的抗癫痫药物或在所有情况下为其可药用盐的组合可更为有效地预防或优选治疗癫痫、特别是在P-gp抑制剂不存在时对抗癫痫药物例如苯妥英耐药的癫痫。其药理学活性可以例如基本上遵循以下所述的大鼠体内试验或临床研究加以证实。
成年雌性Wistar大鼠的体内微量透析试验经由右侧额叶皮质中的微量透析探针施用苯妥英(Aldrich，Steinheim，德国)和P-gp抑制剂(例如PSC833)的组合，并以左侧皮质中的探针作为赋形剂对照位点。在腹膜内施用50mg/kg苯妥英前15至60分钟开始用P-gp抑制剂灌注。
动物研究中使用的动物为保存在受控环境下的成年雌性Wistar大鼠(Harlan-Winkelmann，德国)。
导管植入在麻醉状态下将导管(CMA/12聚氨酯，Carnegie Medicine，瑞典)植入左侧和右侧额叶(运动)皮质中。根据文献(Paxinos和Watson，以三维坐标标识的大鼠脑，Sydney，Academic Press，1986)所述坐标，将导管顶端置于前囟点前方+3.2、侧方+3.2或3.2及腹侧2.0mm处。
微量透析步骤手术后恢复至少3天，然后再进行微量透析试验。将微量透析探针沿导管插至低于前囟点5.0mm深处。在插入后14至16小时开始用林格氏溶液(147mM Na+、2.3mM Ca2+、4.0mM K+和155.6mM Cl-，pH6.0)灌注探针。在向大鼠注射苯妥英(腹膜内注射50mg/kg)前1小时内采集2份透析液样品。施用药物后的2小时内再采集4份样品。在注射苯妥英前15分钟开始经右侧微量透析探针局部施用P-gp抑制剂，例如2mM PSC833。左侧微量透析探针用各自的药物赋形药灌注，例如对于PSC833而言赋形剂为含有15％聚氧乙烯蓖麻油cremophor EL和3％乙醇的林格氏溶液。
高压液相色谱(HPLC)苯妥英在透析液和血浆样品中的浓度通过带有紫外检测器的HPLC进行测定。
结果在P-gp抑制剂不存在的情况下，在单个大鼠全身注射苯妥英后的60至90分钟内，苯妥英在左和右大脑皮质的细胞外水平迅速增加，达到约200至1150ng/ml的最大浓度。达到最大浓度后，苯妥英的细胞外液(ECF)浓度下降，平均半衰期约4小时。例如，PSC833在几乎所有大鼠中均可增加苯妥英的ECF浓度，最大增量与未治疗部位相比为70±20％。当将PSC833治疗部位的ECF/血浆浓度比值与赋形剂治疗的对照部位的ECF/血浆浓度比值相比时，苯妥英的ECF水平较对照升高了约150％。
上述在大鼠中进行的研究证明通过联合施用P-gp抑制剂，特别是PSC833，可增加苯妥英在大脑皮质细胞外液(ECF)中的浓度。
本组合的另一优势在于选自苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯的抗癫痫药物可以至少在一些患者中以较低剂量施用，以预防、延缓进展或治疗对抗癫痫药物无耐药性的癫痫，也可以以较低剂量用于为了使癫痫缓解而通常需要施用高剂量的抗癫痫药物的情况，例如由于对这种抗癫痫药物首次产生耐药性时的情况。较低剂量的抗癫痫药物通常产生较少的副作用。
此外，本发明涉及一种用于同时、分别或依次使用的联合制剂，其包含P-gp抑制剂和抗癫痫药物以及任选地至少一种可药用的载体，其中的活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含联合治疗对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫有效量的(i)P-gp抑制剂和(ii)抗癫痫药物或其可药用盐以及至少一种可药用的载体。在该组合物中，组分(i)和(ii)可以以一种联合单位剂量形式或以两种单独的单位剂量形式一起、依次或分别施用。所述单位剂量形式也可以是固定组合。
本发明的药物组合物可以按照本身已知的方法制备，并可以是那些适合于经肠内(如口服或经直肠)和胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的形式，其包含治疗有效量的单独的药理学活性化合物或其与一种或多种可药用的载体、特别是适合于肠内或胃肠外施用的载体的组合。
新的药物制剂含有例如约10％至约100％、优选80％、优选约20％至约60％的活性成分。用于联合治疗的、可用于肠内或胃肠外施用的药物制剂是例如那些单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，此外还可以是安瓿剂。如果没有特别指明，这些药物制剂可按照本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干工序制备。因此，口服使用的药物制剂可以如下制得将活性成分与固体载体合并，如果需要可将得到的混合物制粒，然后在需要或必要时加入适宜的赋形剂后将混合物或颗粒制成片剂或糖衣片芯。
可以想见，单个剂量的每种剂量形式中所含有的一种或多种活性成分的单位含量本身不必达到有效量，因为通过施用多个剂量单位可以达到所需的有效量。
特别地，治疗有效量的本发明组合中的每种组分可以同时或以任何顺序依次施用，并且所述组分可以分别施用或作为固定组合施用。组合中的单个组分可以在治疗期间的不同时间分别施用或者以分开的或单一的组合形式合并施用。此外，术语“施用”还包括使用可在体内转化为所选择药物的任何药物的前药。因此，应将本发明理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并应相应地对术语“施用”进行解释。
本发明剂量形式的优选施用途径为经肠内或优选口服途径。由于施用方便，片剂和胶囊代表了最佳的口服剂量单位形式，在这种情况下，很明显需使用固体药用载体。
联合治疗中所使用的每种活性成分的有效剂量可以随所使用的具体的药物组合物、施用方式或所治疗病症的严重程度而变化。普通的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开出预防、逆转或阻止病症进展所需的药物的有效量。
本发明的另一方面是包含游离或其可药用盐形式的P-gp抑制剂和选自苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物的药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治疗癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫的药物中的用途。
本发明还提供了一种用于预防、延缓进展或治疗癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫的方法，以及一种用于预防、延缓进展或治疗癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫的药物组合物。所述治疗包括向需要这种治疗的患者施用包含药用载体和治疗有效量的本发明组合中的每种化合物的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中，此处所公开的组合被局部施用于患有癫痫或其它此处提及的疾病的哺乳动物、特别是人的脑部。这种局部施用可例如通过置于哺乳动物皮下的微型泵实现，所述泵例如可持续地向脑部的特定区域提供所述的组合。因此，本发明还涉及此处所公开的组合在制备适合局部施用于哺乳动物脑部特定区域的药物中的用途。
本发明尤其涉及一种商业包装，其包含联合治疗有效量的、在所有情况下均为游离形式或可药用盐形式的P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和抗癫痫药物，以及用于治疗癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫、焦虑、疼痛、精神病、偏头痛或抑郁症的使用说明。
PSC833施用于人体的剂量优选为约50至1000、更优选100至500mg/天。
苯妥英口服施用于人体的剂量优选为约50至400、更优选100至300mg/天。
卡马西平口服施用于人体的剂量优选为约200至1600、更优选200至600mg/天。
拉莫三嗪口服施用于人体的剂量优选为约10至500、更优选25至250mg/天。
加巴喷丁口服施用于人体的剂量优选为约300至3000、更优选900至2400mg/天。
奥卡西平口服施用于人体的剂量优选为约150至3000mg/天。
丙戊酸口服施用于人体的剂量优选为约150至2500mg/天。
托吡酯口服施用于人体的剂量优选为约250至1000、更优选50至400mg/天。
权利要求
1.一种组合，其包含P-gp抑制剂与选自苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物以及任选地至少一种可药用的载体，其中的活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，所述组合用于同时、分别或依次使用。
2.权利要求1的组合，其为联合制剂或药物组合物。
3.权利要求1或2的组合，其特征在于P-gp抑制剂为PSC833。
4.权利要求1至3的任一项的组合，其用于同时、分别或依次使用以预防、延缓进展或治疗癫痫、焦虑、疼痛、精神病、偏头痛或抑郁症。
5.治疗患有癫痫的温血动物的方法，其包括向所述动物施用联合治疗癫痫有效量的P-gp抑制剂与选自苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物的组合，其中的化合物也可以以其可药用盐的形式存在。
6.药物组合物，其包含治疗癫痫有效量的权利要求1至3的任一项的组合以及至少一种可药用的载体。
7.权利要求6的药物组合物，其包含联合治疗对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫有效量的权利要求1至3的任一项的组合以及至少一种可药用的载体。
8.权利要求1至3的任一项的组合在制备用于预防、延缓进展或治疗焦虑、疼痛、精神病、偏头痛或抑郁症的药物中的用途。
9.权利要求1至3的任一项的组合在制备用于预防、延缓进展或治疗癫痫的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其特征在于所述癫痫是耐药性的。
11.权利要求8、9或10的任一项的用途，其中的药物适合于局部施用于哺乳动物脑部的特定区域。
12.一种商业包装，其包含作为活性剂的P-gp抑制剂和选自苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物，以及用于在预防、延缓进展或治疗癫痫、焦虑、疼痛、精神病、偏头痛或抑郁症中同时、分别或依次使用的使用说明。
全文摘要
本发明涉及一种包含P－糖蛋白(P－gp)抑制剂与选自苯妥英(5，5－二苯基－2，4－咪唑烷二酮)、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯的抗癫痫药物的组合，以及其在预防、延缓进展或治疗疾病、尤其是癫痫、特别是对抗癫痫药物具有耐药性的癫痫中的用途。
文档编号A61K45/00GK1617719SQ02811350
公开日2005年5月18日 申请日期2002年6月4日 优先权日2001年6月5日
发明者沃尔夫冈·勒舍尔, 海德鲁恩·波奇卡, M·施穆茨 申请人:诺瓦提斯公司, 沃尔夫冈·勒舍尔, 海德鲁恩·波奇卡