专利名称：指甲用组合物及其施用方法
技术领域：
本发明一般涉及指甲用组合物和这些组合物的施用方法。因此，本发明涉及药物科学、医学、化妆品及相关科学领域。
背景技术：
手指甲和脚趾甲的健康状况及总体自然外观可能影响人们执行某些任务的能力，以及他们参加某些活动的欲望。
不健康的指甲可能归因于多种情况，例如细菌感染、不正确的修饰、疏忽和老化。不健康的指甲也可能由真菌感染引起，例如甲癣，这种情况可由脚趾甲和手指甲下面的变色且在变色部位或附近施压时感到疼痛来辨认。
众所周知采用全身性药物施用来治疗局部的外围症状例如指甲疾病的不利之处包括一般无效性和对其他身体系统的影响。由于施用容易且舒适，相对口服或者手术，非常优选通过将活性剂经指甲施用于甲床和其他周围组织来治疗指甲病症的局部治疗方法。
但是，就化学组成和渗透性而言，人类的指甲更近似于头发而不是皮肤角质层。氮是指甲的主要成分，其表明指甲的蛋白质特性。成熟指甲的油脂总含量为0.1至1.0％，而皮肤角质层的油脂总含量大约为10重量％，并且指甲的水合程度大大低于角质层。指甲板的厚度是角质层厚度的约100至200倍，且具有很高的亲和力和非常大的容量以结合并容纳许多药物。实际上，局部的指甲治疗方法通常对很多病症都无效。
因此指甲板非常厚且非常致密以致药物无法以实用的速率渗透。尽管指甲与皮肤角质层类似，都是由表皮衍生而来的，但是指甲主要由硬角蛋白组成(强二硫键连接)且大约为角质层厚度的100倍。据此，为了使足量的药物释放进入指甲板中，需要提高指甲板对药物的渗透能力。
现有技术提供了几种增效剂来克服指甲板中存在强二硫键的问题。这些增效剂包括用来软化指甲板的溶角蛋白剂(kerolytic agent)，例如尿素和水杨酸，如Konno等(EP 152281)和Sun等(US专利号5,696,164)的描述，和可以断裂角蛋白中二硫键以提高指甲水合能力的还原剂例如半胱氨酸及其衍生物，如Olthoff等(EP 440298)和Sun等(US专利号6,042,845)的描述。现有技术还提供了结合使用溶角蛋白剂和还原剂来改善指甲的渗透。
现有技术还介绍了其他还原剂例如巯基乙酸铵。Puri(WO 86/00013)公开了通过先使用巯基乙酸铵水溶液处理，再用蛋白质水解产物处理来改善头发、皮肤和指甲的状况。Rothman(WO 89/070793)公开了用于治疗角质组织的包含还原剂例如巯基乙酸铵的含蛋白质的组合物。
现有技术还介绍了具有血管舒张作用的化合物。Bohn等(US专利号6,007,798)公开了一种用于治疗指甲生长失调的指甲搽剂，它包含具有血管舒张作用的化合物和水不溶的成膜剂。
如上所述的大部分发明尚未取得商业上的成功。据信根据本发明的用于提高指甲剂渗透性能的组合物和方法以及治疗指甲病症的方法将成为本领域的重大进步。
发明概述本发明提供了包含非纤维素的聚合物载体、指甲剂和增效剂的指甲用组合物。这些组合物不含尿素、含巯基的氨基酸和血管舒张剂。
本发明还提供了使用本发明的增效剂提高指甲剂渗透指甲的方法。
本发明还提供了治疗指甲病症的方法，其包含在受损指甲上施用本发明的指甲用组合物。
在本发明的一个方面，指甲剂可包括物质诸如药物、化妆品、药疗化妆品或者这些物质的任何混合物。
在本发明的另一个方面，指甲剂是药物，它是吡咯、烯丙基化合物或者这些物质的任意组合。
在本发明的一个方面，这种组合物可以液体、溶液、混悬液、涂膜剂(varnish)或者搽剂(lacquer)的形式存在。
在本发明的另一个方面，组合物中使用的增效剂可能包括但不局限于甘油三乙酸酯、月桂酰二乙醇胺、1，8-环氧对烷、甘油三己酸酯、桉树脑、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙二醇、失水山梨醇、失水山梨糖醇单油酸酯、N-甲基吡咯烷酮以及这些物质的任何混合物。
在本发明的另一个方面，非纤维素的聚合物载体可以是乙烯基聚合物或共聚物，包括乙酸乙烯酯以及乙酸乙烯酯的共聚物，以及乙烯基醚聚合物和共聚物。
在本发明的另一个方面，聚合物载体可以是甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物或者甲基乙烯基醚和马来酸的共聚物。
本发明还提供了如这里所述的指甲用组合物，其可以直接施用或者与绷带一起使用，这适用于局部施用该组合物。
本发明还提供了可用作指甲工具包(nail kit)或指甲治疗工具包中组分的组合物，该工具包还包含含有本发明增效剂的预处理组合物，该增效剂包括但不局限于丙二醇、失水山梨糖醇单油酸酯、N-甲基吡咯烷酮以及这些物质的任何混合物。
因此这里相当广泛地概括了本发明的各种特征，以便更好地理解以下对它们的详细说明，并且可以更好地理解本发明对本领域的贡献。结合后附的权利要求书，下面的对本发明的详细说明将使本发明的其他特征更加清楚，或者通过发明的实践了解这些特征。
发明详述定义在这里公开和描述本发明的组合物和方法之前，需要理解本发明并不局限于此处公开的特定操作步骤和原料，而是可以延伸到相关领域的一般技术人员公认的它们的等同物。应当理解这里采用的术语仅用来描述特定的实施方案，而不是用来限制本发明的范围。
在描述和请求保护本发明的过程中将使用以下术语。
除非本文明确指出，否则单数形式包括复数指代物。因此，例如，“一种药物”包括一种或者多种药物，“一种增效剂”包括一种或多种这类增效剂。
这里术语“制剂”和“组合物”可以交换使用。
术语“指甲剂”指代对指甲病症发挥所需效果的试剂。该所需效果可以是指缓解了指甲疾病或病症的症状，或者治疗或治愈，或治疗且治愈了指甲疾病或病症，或者改善了指甲的外观。指甲剂的实例包括但不局限于药物、化妆品和药疗化妆品。
术语“药物”和“药”可以交换使用并且指代具有药理活性的指甲剂。这些术语为制药和医学领域熟知。
术语“化妆品”和“化妆品剂”可以交换使用，并且指代对指甲的外观和其周围组织产生积极或者修饰效果的指甲剂。
术语“药疗化妆品”和“药疗化妆品剂”可以交换使用，并且指代通过赋予改善指甲和其周围组织的健康的有益作用而对指甲的外观和其周围组织产生积极或者修饰效果的指甲剂。
应理解的是，术语“药物”、“化妆品”和“药疗化妆品”在某些情况下可能相互重叠。例如，用作化妆品的维生素E具有某种药理活性。
术语“生物制剂”指代生物产品，包括但不局限于那些经《美国公共卫生服务法》(US Public Health Service Act)许可的产品，该生物产品是适用于预防、治疗或者治愈人类的疾病或伤害的任何病毒、治疗血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液组分或衍生物、过敏原产品或者类似产品。生物产品包括但不局限于细菌和病毒疫苗、人类的血液和血浆以及它们的衍生物，和某些由生物技术制得的产品，例如干扰素和红细胞生成素。生物产品还包括直接的基因产品，例如蛋白质或者多肽，或者通过微生物发酵制备并从中回收的间接的基因产品，例如多糖、氨基酸、油脂等。这种微生物可能是常规的已有的菌株或培养基或细胞系，或者由DNA重组技术制得的微生物。
术语“指甲通量”指的是指甲剂渗透经过指甲的速率。
术语“指甲”和“指甲板”可以交换使用，并且指代在手指或脚趾末端的背部表面上的角质皮肤板(甲角质层)。应当理解的是，由于指甲不总是和下面的皮肤和外皮粘结，所以任何对指甲或者指甲板施用指甲用组合物都可能包括对这些与之粘结的皮肤和外皮的施用。
短语“非纤维素的聚合物载体”指代基本不含纤维素或者纤维素衍生物的聚合物物质。纤维素和纤维素衍生物的实例包括但不局限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硝化纤维素和羧甲基纤维素。
术语“增效”或者“渗透增效”可以交换使用，并且指代指甲剂的指甲通量的提高。因此，“渗透增效剂”或者“浸透增效剂”，或者简单地，“增效剂”指代实现这种增效渗透作用的试剂或者试剂混合物。已发现了几种用作渗透增效剂的化合物。参见，例如，US 5,601,839、5,006,342、4,973,468、4,820,720、4,006,218、3,551,154和3,472,931。而且，在因特网上由David W.Osborne和Jill J.Hinke在http//www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm上公开了标题为“Skin Enhancer Cited inthe Technical Literature(技术文献中引用的皮肤增效剂)”的皮肤渗透增效剂的索引，此处全面引入其内容作为参考。
一方面，通过比较不含增效剂的制剂和含不同类型的或者不同浓度的增效剂的制剂来测定提高渗透的效果。测试渗透增效效果的通用方法为本技术领域熟知。参见，例如，Merritt等，“Diffusion Apparatus for SkinPenetration(皮肤渗透用的扩散仪器)”，Journal of Controlled Release(《缓释杂志》)，1984年第61期，此处全面引入其内容作为参考。另外参见美国专利US 4,863,970、US 4,888,354、US 5,164,190和US 5,834,010，此处全面引入其内容作为参考。
另外参见以下文献出版物Mertin和Lippold，“In vitro Permeability of the Human Nail and of aKeratin Membrane from Bovine HoovesPrediction of the PenetrationRate of antimycotics through the Nail Plate and Their Efficacy”(人类指甲和来自牛臌胀症的角蛋白膜的体外渗透性抗真菌剂通过指甲板的渗透速率及其效力的预测)，Journal of Pharm.Pharmacol.，49(9)866-872(1997)。
Mertin和Lippold，“In vitro Permeability of the Human Nail and of aKeratin Membrane from Bovine HoovesPenetration ofChloramphenicol from Lipophilic Vehicles and a Nail lacquer”(人类指甲和来自牛臌胀症的角蛋白膜的体外渗透性亲脂性赋形剂和指甲搽剂中氯霉素的渗透)，Journal of Pharm.Pharmacol.，49(3)241-245(1997)。
Mertin和Lippold，“In vitro Permeability of the Human Nail and of aKeratin Membrane from Bovine HoovesInfluence of a PartitionCoefficient Octanol/Water and the Water Solubility of Drugs on theirPermeability and Maximum Flux”(人类指甲和来自牛臌胀症的角蛋白膜的体外渗透性辛醇/水的分配系数和药物的水溶性对其渗透性和最大通量的影响)，Journal of Pharm.Pharmacol.，49(1)30-34(1997)。
Walters；Flynn和Marvel，“Physical Characterization of the HumanNailSolvent Effects on the Permeation of Homologous Alcohols”(人类指甲的物理特性溶剂对同源醇的渗透性能的影响)，Journal of Pharm.Pharmacol.，37(11)771-775(1985)。
Walters；Flynn和Marvel，“Penetration of the Human Nail PlateTheeffects of Vehicle pH on the Permeation of Miconazole”(人类指甲板的渗透性能赋形剂的pH值对霉抗唑的渗透性能的影响)，Journal of Pharm.Pharmacol.，37(7)498-499(1985)。
Walters；Flynn和Marvel，“Physical Characterization of the HumanNailPermeation Patterns for Water and Homologous Alcohols andDifferences with Respect to the Stratum Corneum”(人类指甲的物理特性水和同源醇的渗透模式及其关于角质层的差别)，Journal of Pharm.Pharmacol.，35(1)28-33(1983)。
术语“增塑剂”指代有助于指甲剂从载体或者聚合物基体中释放的试剂。增塑剂可以或者不可以对提高指甲剂的通量起作用。特定化合物可以用作增塑剂或者增效剂，这取决于其使用浓度。
术语增效剂的“有效量”指将指甲剂通过指甲的流通速率提高至其选定值的有效量。分析渗透增效剂的有效量及其他特性的方法已为本领域熟知。参见，例如上文所述的Merritt等的文献。另参见以下文献出版物
Mertin和Lippold，“In vitro Permeability of the Human Nail and of aKeratin Membrane from Bovine HoovesPrediction of the PenetrationRate of Antimycotics through the Nail Plate and Their Efficacy”(人类指甲和来自牛臌胀症的角蛋白膜的体外渗透性抗真菌剂通过指甲板的渗透速率及其效力的预测)，Journal of Pharm.Pharmacol.，49(9)866-872(1997)。
Walters；Flynn和Marvel，“Physical Characterization of the HumanNailSolvent Effects on the Permeation of Homologous Alcohols”(人类指甲的物理特性溶剂对同源醇的渗透性能的影响)，Journal of Pharm.Pharmacol.，37(11)771-775(1985)。
Kobayashi；Miyamoto；Sugibayashi和Morimoto，“Enhancing Effectof N-acetyl-1-cysteine or 2-mercaptoethanol on the in vitro Permeation of5-flurouracil or Tolnaftate through the Human Nail Plate”(N-乙酰基-1-半胱氨酸或者2-巯基乙醇对5-氟尿嘧啶或托萘酯通过人类指甲板的体外渗透的增效效果)，Chem.Pharm.Bull.(东京)，46(11)1797-1802(1998)。
短语“治疗有效量”和“修饰有效量”指代在治疗期望指甲剂对其有效的指甲病症的过程中足以达到治疗或者修饰效果的指甲剂用量。确定有效量的方法已为制药、化妆品和医学科学领域的一般技术人员熟知。参见，例如，Meiner和Tonascia，“Clinical TrialsDesign，Conduct，andAnalysis(临床实验设计、实施与分析)”，Monographs in Epidemiology andBiostatistics；1986年第8卷，此处全面引入其内容作为参考。
短语“基本不含有”指的是不存在特定试剂或者化合物，或者如果存在，那么该试剂或化合物以其功效达不到可测试的水平存在。例如，称为基本不含有尿素的组合物可能完全不含尿素，或者可能含有不能提供预期技术效果或者预期功效(例如提高指甲剂的至可测试的水平)的残留量的尿素。
术语“血管舒张剂”指代可使外围血管松弛的试剂。在药物科学中已知有几种血管舒张剂，例如硝化甘油、isoborbide、硝苯吡啶等。
短语“指甲疾病”和“指甲病症”可以交换使用，并且指代指甲或其周围组织产生异常迹象或症状的情况。这些疾病和病症的实例涉及传染病如真菌或细菌感染、癌症、炎症和外观病症如变色。
一些具体的疾病包括甲癣、甲沟炎、指甲牛皮癣等。甲癣包括白色、黑色、远端、近端、表面或全部营养不良的甲癣，或者它们的组合。甲沟炎包括细菌型、真菌型和药物引发型。其他真菌感染包括孢子丝菌病、着色芽生菌病、球孢子菌病和芽生菌病。病毒性传染病包括副牛痘病毒和疱疹传染病例如单纯疱疹和带状疱疹。
根据本发明可以治疗的其他疾病包括但不局限于淋病、梅毒、品他病、麻疯病、利什曼病、旋毛虫病、疥疮、虱病、潜蚤病、幼虫移行症、指(趾)甲下蝇蛆病、脓疱病、韦永球菌属(Veillonella)致病、葡萄球菌(Staphylococcal)致病和起疱末端指(趾)炎。
这些传染病可尤其由下列菌引起，真菌例如发癣菌属(Trichophyton)，细菌例如假单胞菌属(Pseudomanas)、梭菌属(Clostridia)、分支杆菌属(Mycobacterium)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)，酵母例如念珠菌属(Candida)，霉菌例如支顶孢菌属(Acremonium)、镰刀菌属(Fusarium)、曲霉菌属(Aspergillus)、青霉菌属(Penicillium)、帚霉属(Scopulariopsis)、亨德逊属(Hendersonula)、柱霉属(Scytalidium)等。
除了指甲的疾病和病症以外，几种全身性病症和疾病也可能影响指甲。例如，风湿性关节炎、HIV感染、免疫系统失调例如移植物抗宿主病(GVHD)、疟疾、川崎病、白喉、贫血症、遗传病症、系统性肿瘤例如肺癌、乳房癌、淋巴癌和霍奇金病。此外，系统药物例如酚噻嗪、锂、四环素、喹啉和β-阻滞剂也可能对指甲产生负面影响。
指甲器官的肿瘤包括上皮瘤，例如疣、光化性角化病(actinitickeratosis)、基细胞癌；软组织肿瘤例如纤维瘤、血管瘤、卡波西肉瘤、梅克尔细胞瘤、外周神经瘤、骨软骨瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤；退化肿瘤例如粘液瘤、舌下腺钙化；组织细胞和转移性疾病(hystiocytic and metastaticprocesses)，以及黑素细胞损伤。
根据本发明可以治疗的其他指甲病症包括指甲的变色、甲松离、粒化、接触性皮炎、甲肥大、角膜炎和灰指甲。
术语“施用”指的是将指甲剂施于指甲表面。施用方式可包括将本发明的组合物涂、卷(rolling)、滴、轻擦、轻敷、刷、敷(painting)、放(putting)、置(placing)、轻拍、压等方法施于指甲表面。这些和其他施用方法为制药领域的技术人员熟知。
这里浓度、用量、溶解度和其他数据可以区间的形式表达或呈现。应当理解的是，使用这种区间的形式仅仅为了方便和简洁，因此该形式应灵活地理解为不仅包括作为区间界限而明确列举的数值，还包括该区间内所有各个数值或子区间，就好像明确列举了每一个数值和子区间。
作为说明，浓度区间“约1重量％至约4.5重量％”应当理解为不仅包括“约1重量％至约4.5重量％”中明确列举的浓度，还包括该区间内各个浓度和子区间。因此，包含于此区间内的是各个浓度例如2重量％、3重量％和4重量％，以及子区间例如1重量％至3重量％、2重量％至4重量％等。
同样的原则适用于仅列举了一个数值的区间。例如，区间“小于约4.5重量％”应当理解为包括所有如上关于区间“约1重量％至约4.5重量％”所描述的数值和区间。此外，不论被描述的区间的范围如何或者被描述的特征如何，这种解释也应当适用。
指甲剂如前所述，本发明可以用于施用众多种类的指甲剂，其包括药物、化妆品和药疗化妆品。本领域的一般技术人员应当意识到实际上按照本发明，任何类型的药物、化妆品或药疗化妆品都是用于输送的合适的备选对象。
一般而言，本发明使用的药物包括用于改善或预防各种通常损害指甲的疾病状态的治疗性试剂。这些药物包括但不局限于抗生素(包括抗微生物剂、抗细菌剂、抗分支杆菌剂、抗阿米巴药和抗真菌剂)、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗银屑病药、损害免疫反应的试剂例如消炎剂(包括甾体类和非甾体类消炎剂)，以及这些物质的混合物或组合物。
具体药物的实例包括但不局限于抗生素，其包括阿莫西林、邻氯青霉素钠、青霉素G钾；抗微生物剂，其包括苯扎氯铵、chlorohexidine、六氯酚葡萄糖酯；抗细菌剂，其包括磺胺苄胺、磺胺嘧啶、柳氮磺吡啶；抗分支杆菌剂，其包括氯苯吩嗪(chlofazimine)、乙胺丁醇、异烟肼；抗阿米巴药，其包括胂硫醇、卡马风、卡巴胂；和驱肠虫药，其包括依维菌素、硫双二氯酚和哌嗪。
抗真菌剂的实例包括但不限于吡咯、烯丙胺、吗啉、多烯及其他试剂。
吡咯化合物的实例包括咪唑和三唑。咪唑的实例包括但不局限于酮康唑、咪康唑、联苯苄唑、布托康唑、克霉唑、氯康唑、艾伯康唑(eberconazole)、益康唑、芬替康唑(fenticonazole)、氟替咪唑(flutimazole)、异康唑、酮康唑、兰诺康唑(lanoconazole)、萘替康唑(neticonazole)、双醚康唑、奥昔康唑(oxiconazole)、setraconazole、硫康唑和噻康唑。三唑的实例包括氟康唑、伊曲康唑和特康唑。
烯丙胺化合物的实例包括特比萘芬和萘替芳(natrifine)。吗啉的实例包括阿莫罗芬。多烯的实例包括两性霉素B、制霉菌素和游霉素。其他抗真菌剂的实例包括氟胞嘧啶、灰黄霉素、碘化钾、布替萘芬、环己吡酮乙醇胺、氯磺仿、氯酚醚、癣退、30％氯化铵、卡氏涂剂(Catellant’s paint)、复方十一烯酸、龙胆紫、苦橙油、高锰酸钾、丙二醇(50％的水溶液)、二硫化硒(2.5％的洗液)、水杨酸溶液(solution plus salicylic acid)、魏氏膏(Whitfield’s ointment)和砒硫锌。
抗真菌剂的其他实例包括灰黄霉素；抗肿瘤剂包括阿霉素、环磷酰胺、氨甲蝶呤；抗癌剂包括紫杉醇、N-[[(取代的苯基)氨基]羰基]烷基磺酰胺；抗银屑病药包括煤焦油、氟氢缩松和地蒽酚；用于免疫反应的甾体类消炎剂包括氢化可的松、1，8，9-蒽三酚和倍他米松；非甾体类消炎剂(NSAID)包括二氟苯水杨酸、布洛芬和酮洛芬；局部麻醉剂包括盐酸氯普鲁卡因、盐酸利多卡因和盐酸普鲁卡因；止痛剂和止痛组合物包括扑热息痛、阿司匹林和水杨酸盐。
应当意识到这里描述的这些或者其他药物中的一种或多种是以多种药学上可接受的盐的形式存在的。这些盐的实例包括那些使用无机试剂产生的盐(即，无机阳离子例如钠离子、钾离子、钙离子等和无机阴离子例如氯离子、溴离子等)和使用有机试剂(即有机阳离子例如哌嗪基、三嗪基等和有机阴离子例如柠檬酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根)产生的盐。
此外，这些药物可以多形体或异构体或者两者同时出现。多形体的实例包括一水合物、二水合物、半水合物等，以及高熔点和低熔点的多形体。这些多形体可以用本领域公知的X-射线技术或其他技术表征。异构体的实例包括几何异构体和旋光异构体。
而且，制药领域认为这些盐类、异构体和多形体及前药(新陈代谢之前的药物)、它们的相似物或者代谢物也可以产生治疗效果，因此可容易替代。用于本发明的其他药物的实例可以在美国专利US 5,656,286中找到，此处全面引入其内容作为参考。
在一个特定方面，药物可能是氟康唑、其盐、相似物、异构体、衍生物、前药或者代谢物，或者这些物质的混合物或组合。
一般而言，药疗化妆品通过赋予改善指甲及其周围组织的健康状况的有益作用而对指甲的外观和其周围组织产生积极或者修饰效果。药疗化妆品的实例包括但不局限于维生素、矿物质、抗氧剂、氨基酸、肽、脱色剂(包括亚硫酸盐、重亚硫酸盐和偏亚硫酸氢盐；及其碱土和碱土金属化合物)，以及它们的相似物、衍生物和这些物质的混合物。
此外，当施用时，公知可以产生积极有利作用的并因此改善指甲外观的物质例如保湿剂、肽、蛋白质、碳水化合物和脂肪等可以用作药疗化妆品。这里可以包括其他可能对本发明的指甲用组合物中的内含物有益的物质，例如没有叙述的但为化妆品领域人士熟知的化妆品添加剂。
在本发明的一方面，药疗化妆品可以是维生素相似物。在本发明的另一个方面，维生素相似物可以是类维生素A(retinoid)。在另一方面，类维生素A可以是反式类维生素A酸(retinoic acid)、13-顺式类维生素A酸及它们的盐类、衍生物、相似物、前药、代谢物以及这些物质的混合物。
应当知道上述对药物和药疗化妆品的分类并不严格，某种药物或者药疗化妆品可以在多个类别或子类别中准确地描述。例如双氯酚酸可以描述成止痛剂，也可描述成消炎剂。
根据本发明，指甲剂在组合物中的用量为约0.1重量％至约30重量％。在本发明的另一个方面中，指甲剂在组合物中的用量为约0.5重量％至约25重量％。在本发明的又一个方面中，指甲剂在组合物中的用量为约1重量％至约20重量％。
根据定义部分，浓度区间“约0.1重量％至约30重量％”应理解为不仅包括“约0.1重量％至约30重量％”中明确描述的浓度界限值，还应包括各个浓度值例如0.5重量％、1重量％、3重量％、5重量％、6重量％、8重量％、10重量％、14重量％、15重量％、18重量％、20重量％、24重量％、25重量％、27重量％、30重量％，以及子区间例如0.1重量％至0.9重量％、1重量％至3重量％、2重量％至4重量％、3重量％至5重量％、4重量％至6重量％等。同样的原则适用以下区间约1％至约15重量％；约2至6重量％；约6％至约16重量％。
非纤维素的聚合物载体本发明的指甲用组合物包含非纤维素的聚合物载体。该载体包括乙烯基聚合物和共聚物，其包括交联的和未交联的乙烯基聚合物和共聚物；天然的生物聚合物及合成的聚合物，例如非纤维素的树脂和橡胶；天然的和合成的橡胶和嵌段共聚物橡胶，其包括聚异丁烯、氯丁橡胶、聚丁二烯、聚异戊二烯和它们的苯乙烯嵌段共聚物如SBS；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚硅氧烷；聚丙烯酸酯；聚氨酯；增塑的聚醚-酰胺嵌段共聚物和增塑的苯乙烯-橡胶嵌段共聚物；或者这些物质的混合物。
乙烯基聚合物载体包括聚乙酸乙烯酯、部分水解的聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物、乙酸乙烯酯-马来酸单烷基酯共聚物、乙酸乙烯酯-巴豆酸-新癸酸乙烯酯三元共聚物、乙酸乙烯酯-巴豆酸-丙酸乙烯酯三元共聚物、甲基乙烯基醚-马来酸单烷基酯共聚物、脂肪酸乙烯基酯-丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯三元共聚物、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物、丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、烷基取代的聚N-乙烯基吡咯烷酮、烯烃-马来酸酐共聚物的烷基酯，以及这些物质的任何混合物。
一方面，聚合物载体包括甲基乙烯基醚-马来酸或马来酸酐的共聚物。该树脂聚合物由ISP Corp.(位于美国新泽西Wayne)以商品名GANTREZ销售。
在本发明的另一方面，聚合物载体可以为组合物的约50至99重量％。在另一个方面中，载体为组合物的约60％至约99重量％。在又一个方面中，载体为组合物的约70％至约99.5重量％。
根据定义部分，浓度区间“约50至约99重量％”应当理解为不仅包括“约50至约99重量％”中明确描述的浓度界限值，还包括各个浓度值例如50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％等，以及子区间例如约50重量％至52重量％、约51重量％至53重量％、约52％至54重量％、约53％至55重量％、约54％至56重量％等。
增效剂如背景部分所述，现有技术中的增效剂为含有尿素、含巯基的氨基酸、或巯基乙酸酯或这些物质组合的还原剂或者溶角蛋白剂。本发明的增效剂不同于现有技术介绍的增效剂，因为它们不含尿素、含巯基的氨基酸、或巯基乙酸酯。本发明的增效剂也不含现有技术介绍的用于指甲治疗的血管舒张剂。
适合本发明的增效剂的实例包括但不局限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或羟基乙酸的脂肪酸酯和它们的盐、酰胺、胺类、吡咯烷酮、甘油三酯、萜类、传统的表面活性剂、环状偶氮(azocyclic)化合物、有机酸、络合剂、生物制剂以及这些物质的混合物。
在本发明的一个方面，增效剂可以是脂肪酸。可接受的脂肪酸的实例包括但不局限于油酸、链烷酸、己酸、己酸、乳酸、月桂酸、亚油酸及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是脂肪酸酯。可接受的脂肪酸酯的实例包括但不局限于月桂酸甲酯、甘油一油酸酯(GMO)、失水山梨糖醇单油酸酯(SMO)、甘油一月桂酸酯(GML)、甘油一亚油酸酯(GMLO)、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯、甘油一酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯及这些物质的混合物。
在本发明的又一个方面，增效剂可以是脂肪醇。脂肪醇的实例包括但不局限于月桂醇、辛醇、十四醇、十六醇、脂族醇、亚麻醇、橙花叔醇、油醇及这些物质的混合物。
在本发明的又一个方面，增效剂可以是乳酸或者羟基乙酸的脂肪酸酯。乳酸或者羟基乙酸的脂肪酸酯或者其盐的实例包括但不局限于月桂酰羟乙酸酯、月桂酰羟乙酸钠、己酰羟乙酸酯、己酰羟乙酸钠、椰油酰羟乙酸酯、椰油酰羟乙酸钠、异十八烷酰基羟乙酸酯、三羟甲基氨基甲烷月桂酰羟乙酸酯、月桂酰乳酸酯、月桂酰乳酸钠、己酰乳酸酯、己酰乳酸钠、椰油酰乳酸酯、椰油酰乳酸钠、异十八烷酰基乳酸酯、三羟甲基氨基甲烷月桂酰乳酸酯及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是酰胺。酰胺的实例包括但不局限于月桂酰二乙醇胺、链烷醇酰胺、乙氧基化链烷醇酰胺、亚乙基双酰胺及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是吡咯烷酮。具体的可接受的吡咯烷酮包括但不局限于N-甲基-吡咯烷酮、N-烷基-吡咯烷酮、吡咯烷酮羧酸、吡咯烷酮羧酸酯及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是甘油三酯。甘油三酯的实例包括但不局限于甘油三乙酸酯、二乙酸甘油酯、甘油一乙酸酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、甘油三月桂酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是萜类。萜类的实例包括但不局限于柠檬烯(lemonene)、薄荷酮、胡椒薄荷酮、1，8-桉树脑、萜品醇、萜品烯-4-醇、长叶薄荷酮、香芹酮、香芹醇及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是胺。可接受的胺的具体实例包括但不局限于月桂胺(十二烷基胺)及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是偶氮化合物或者环状偶氮化合物。偶氮化合物的实例包括但不局限于氮酮。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是传统的表面活性剂。传统的表面活性剂的实例包括但不局限于具有2至100个烷基醚的聚氧乙烯表面活性剂，它们在工业上称作Brij表面活性剂(例如Brij30、Brij36T、Brij35、Brij52)、聚氧乙烯嵌段聚合物型表面活性剂，它们在工业上称作Pluronic表面活性剂(例如Pluronic F68、Pluronic L62)、失水山梨糖醇脂肪酸醚型表面活性剂，它们在工业上称作Span表面活性剂(例如Span 20、Span85)以及聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸醚型表面活性剂，它们在工业上称作Tween表面活性剂(例如Tween20、Tween40和Tween80)、Poloxomer表面活性剂、Myrj表面活性剂、胆汁酸及其盐、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是络合剂。可接受的络合剂的实例包括但不局限于EDTA盐及其混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是有机酸。有机酸的实例包括但不局限于水杨酸、柠檬酸、水杨酸盐及这些物质的混合物。
在本发明的又一个方面，增效剂可以是生物制剂。生物制剂的实例包括但不局限于L-α-氨基酸、卵磷脂、磷脂及这些物质的混合物。
在本发明的另一个方面，增效剂可以是甘油三乙酸酯、月桂酰二乙醇胺、1，8-环氧对烷、甘油三己酸酯、桉树脑、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或者这些物质的混合物。
除了上述列举的增效剂物质以外，许多天然物质也能够用作渗透增效剂。这些天然物质包括但不局限于槟榔碱、小檗胺、小檗碱、龙脑、辣椒碱、辣椒酸、桉树(油)、桉叶素、阿魏酸、薄荷醇、薄荷油(oleummenthae)、芍药醇、椒样薄荷油(peppermint oil)及这些物质的混合物。
根据本发明，上述指甲增效剂物质的使用量为组合物的约0.1至约30重量％。在一方面，增效剂可以为组合物的约0.5至约20重量％。在另一个方面，增效剂可以为组合物的约0.5至10％。
根据定义部分，浓度区间“约0.1至约30重量％”应当理解为不仅包括“0.1重量％至约30重量％”中明确描述的浓度界限值，还应包括各个浓度值例如0.2重量％、0.5重量％、1重量％、2重量％、4重量％、5重量％、7重量％、8重量％、10重量％、15重量％，以及子区间例如约0.1重量％至0.9重量％、约1重量％至3重量％，约2重量％至4重量％、约3重量％至5重量％、约4重量％至6重量％等。同样的规则也适用以下区间约1重量％至约10重量％、约1至5重量％以及任何比这些区间更宽或者更窄的区间。
根据本发明，指甲剂通过指甲板的渗透速率为约0.1至约250μg/cm2/周、约1至200μg/cm2/周和约1至150μg/cm2/周。渗透速率的区间“约0.1至约250μg/cm2/周”应当理解为不仅包括“约0.1至约250μg/cm2/周、约1至200μg/cm2/周和约1至150μg/cm2/周”中明确描述的速率，还应包括各个速率值例如0.1μg/cm2/周、0.5μg/cm2/周、1.0μg/cm2/周、10.0μg/cm2/周、100μg/cm2/周、150μg/cm2/周、200μg/cm2/周等，以及子区间例如约0.1至1.0μg/cm2/周、约0.5至1.5μg/cm2/周、约1.0至1oμg/cm2/周、约10至20μg/cm2/周、约15至30μg/cm2/周、约30至100μg/cm2/周、约50至200μg/cm2/周、约75至250μg/cm2/周等。同样的原则适用于区间约1至200μg/cm2/周和约1至150μg/cm2/周。
相关的方法如果需要，如这里所述的本发明的指甲用组合物可以在用预处理组合物处理指甲后施用。预处理组合物可以清洁待施用的区域并且还可以改善指定制剂的指甲通量。预处理组合物包括多元醇、脂肪酸酯或者这些物质的混合物。预处理组合物可以包括试剂例如丙二醇、失水山梨糖醇单油酸酯、N-甲基吡咯烷酮和其他增效剂，以及这些物质的混合物。
当阅读该公开文本时，本领域的技术人员可以容易地制备并使用其他预处理组合物。在一方面，多元醇或脂肪酸酯为预处理组合物的约0.5％至约30重量％。浓度区间“约0.5％至约30重量％”应当理解为不仅包括“约0.5％至约30重量％”中明确描述的浓度界限值，还应包括各个浓度值例如0.8重量％、1重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％等，以及子区间例如约0.5重量％至1.5重量％、约3重量％至5重量％、约4％至6重量％、约5％至7重量％、约6％至8重量％等。
在本发明的另一个方面，当预处理组合物与已包含增效剂的指甲用组合物联合使用时，预处理组合物可以不含增效剂。或者当预处理组合物与不包含增效剂的指甲用组合物联合使用时，预处理组合物可以包含增效剂。通过使用本发明的组合物和施用方法可以提高指甲剂的指甲通量。
本发明的指甲用组合物可以采用多种制剂剂型，其包括但不局限于局部用制剂，例如凝胶、泡沫体、药膏、气雾剂、霜剂、搽剂、粉剂和溶液。此外，该组合物可以结合使用施用结构体，例如绷带，其适于将组合物施用于指甲。
一般而言，将组合物施用并使表面组合物干燥。用于本发明的溶剂包括但不局限于丙酮、乙酰氧基柠檬酸三乙酯、乙醇、叔戊醇、苯甲酸苄酯、乙酸bomyl酯、丁醇、叔丁醇、氯仿、二甘醇二丁基醚、二甘醇二甲基醚、二甲基异山梨醇、二甲亚砜、己二酸二辛酯、邻苯二甲酸二辛酯、1，4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙氧基二甘醇、乙二醇二甲醚、三乙酸甘油聚氧乙烯(7)醚、己二醇、异丙醇、乳酸异硬脂基酯、棕榈酸异丙酯、甲醇、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲基葡糖聚氧乙烯(10)醚、甲基葡糖聚氧乙烯(20)醚、甲基异丁基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇-4二甲基醚、异硬脂酸聚乙二醇-6酯、聚乙二醇-8棕榈酰硬脂酸酯、聚乙二醇-150棕榈酰硬脂酸酯、3-戊醇、苯乙醇、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、聚乙二醇、聚乙二醇单乙醚、二异硬脂酸聚甘油-3酯、聚丙二醇、PPG-10丁二醇、PPG-10甲基葡萄糖醚、PPG-20甲基葡萄糖醚、PPG-15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇月桂酸酯、2-吡咯烷酮、SDA醇3A、α-萜品醇和四氢呋喃。
除了指甲剂、增效剂和聚合物载体，本发明还可以包含许多添加剂，例如稀释剂、赋形剂、柔润剂、增塑剂或者这些物质的混合物。这些以及其他没有明确叙述的添加剂为本领域熟知并且可以以特定的类型和数量添加到本发明的指甲用组合物中。
实施例以下实施例仅仅用来说明此处公开的本发明的各个方面，而决不是用来限制本发明的范围。被本领域技术人员认为是等同物的本发明的其他方面也属于本发明的范围。
指甲通量的测试方法用于测试体外指甲通量的通用方法为本领域公知。参见，例如，美国专利US 5,696,164及其中引用的参考文献。
用改进了的Franz无套的渗透单元来进行人尸体外的指甲通量的研究。通过将所述单元置于位于搅拌组件上的循环水浴中使指甲表面温度保持在32℃。在冷冻条件下在0.02％(w/v)叠氮化钠溶液或选定的受体介质中储藏人的指甲或趾甲。用面积大于1cm2的指甲进行通量研究。将背侧面向给体容器的指甲夹于两层闭孔聚乙烯泡沫膜之间。从支撑膜切下外径2.38cm、内径0.95cm的圆环。圆环的面积(0.97cm2)足够与受体介质完全接触。泡沫体支撑膜的目的是为了防止受体介质从单元组件中的任何渗漏。将指甲用在受体容器中的0.02％(w/v)叠氮化钠溶液于32℃水合一整夜。
次日早晨将足够覆盖指甲表面的指甲搽剂涂在指甲的背侧。或者也可施涂定量的指甲搽剂。然后将每个指甲置于扩散单元的给体和受体容器之间，并将指甲的下侧面向受体容器且固定在适当的位置。对指甲通量和停留的研究持续3天至3周。在预定的采样间隔下，收集受体容器内的所有内容物，以用于药物定量分析，并将受体容器装满新鲜的受体溶液，注意除去任何在皮肤/溶液界面处的气泡。
任何时刻t每单位面积渗透的药物累积量(Qt；μg/cm2)定义如下Qt=Σn=0t(Cn*V)/A]]>其中Cn为相应采样时刻受体样品中药物的浓度(μg/ml)，V为受体容器中液体体积(～1.63cm3)，A为单元的扩散面积(0.64cm2)。
实施例I通过在预称量的铝盘中称量少量溶液来确定Gantrez聚合物溶液的固体含量。溶剂通过在对流式烘箱中于70℃彻夜干燥而蒸发，由最终干燥的重量与初始溶液重量的比值确定固体物质的百分含量。
将已知量的Gantrez聚合物溶液称量装入玻璃瓶内。由Gantrez聚合物溶液的重量和固体物质的百分含量计算出溶液中的固体量。添加适当量的药物及其他赋形剂(例如溶剂、增效剂)制得所需组合物。然后将玻璃瓶盖紧、蜡封，并彻夜旋转至所有成分都完全溶解且指甲搽剂溶液目测呈透明为止。
配方 组成 Qt(t＝1周)(％，w/w) (μg/cm2/t)*Gantrez ES-335/FLC 85/1512.2Gantrez ES-335/FLC/甘油三乙酸酯 82/15/3 26.6Gantrez ES-335/FLC/甘油三乙酸酯 80/15/5 28.4GantrezES-335IPA中的聚(甲基乙烯基醚/马来酸)的n-异丙基单酯；FLC氟康唑。
*(平均)，n＝3个指甲给体，6个指甲板。
这些数据表明通过使用3至5％甘油三乙酸酯，氟康唑的指甲通量提高了约100％。
使用上述通用方法，以有关表中所示的相应配方制备实施例II至V中描述的指甲用组合物。
实施例II配方 组成 Qt(t＝1周)(％，w/w) (μg/cm2/t)*Gantrez ES-335/FLC 91/918.3Gantrez ES-335/FLC/L-DEA 86/9/5 25.3GantrezES-335IPA中的聚(甲基乙烯基醚/马来酸)的n-异丙基单酯；FLC氟康唑；L-DEA月桂酰二乙醇胺(DEA)。
*(平均)，n＝3个指甲给体，6个指甲板。
这些数据表明使用L-DEA(5％)使流通速率提高了约40％。
实施例III配方 组成 Qt(t＝1周)(％，w/w) (μg/cm2/t)*Gantrez ES-335/FLC 91/922.9Gantrez ES-335/FLC/Cineole 86/9/5 48.9Gantrez ES-335/FLC/TCP 86/9/5 36.3GantrezES-335IPA中的聚(甲基乙烯基醚/马来酸)的n-异丙基单酯；FLC氟康唑；Cineole桉树脑(1，8-环氧对烷)；TCP甘油三己酸酯。
*(平均)，n＝5个指甲给体，10个指甲板。
这些数据表明使用桉树脑(5％)使流通速率提高了约100至125％。另一方面使用TCP(5％)使流通速率提高了约60％。此外，取决于所需的装药量和释放速率，可以选择适当的载体和增效剂。
实施例IV在下面的实施例中，在研究指甲通量之前，用以下含有增效剂或不含增效剂的溶液将所有指甲板预处理72小时。
对比溶液乙醇/水＝50/50(％，v/v)溶液1乙醇/水/丙二醇＝45/50/5(％，v/v)溶液2乙醇/水/失水山梨糖醇单油酸酯＝45/50/5(％，v/v)预处理 配方 组成Qt(t＝1周)(％，w/w)(μg/cm2/t)*对比溶液 Gan.ES-335/FLC 91/92.6溶液1 Gan.ES-335/FLC 91/98.7溶液2 Gan.ES-335/FLC 91/96.1Gan.＝GantrezES-335IPA中的聚(甲基乙烯基醚/马来酸)的n-异丙基单酯；FLC氟康唑。
*(平均)，n＝3个指甲给体，6个指甲板。
这些数据表明用预处理组合物进行的预处理使流通速率显著提高了约300％。
实施例V在下面的实施例中，在研究指甲通量之前，用以下含有增效剂或不含增效剂的溶液将所有指甲板预处理72小时。
对比溶液乙醇/水＝50/50(％，v/v)溶液1乙醇/水/N-甲基吡咯烷酮＝35/50/15(％，v/v)
预处理配方 组成 Qt(t＝1周)(％，w/w) (μg/cm2/t)*对比溶液 Gan.ES-335/FLC91/9 7.2溶液1 Gan.ES-335/FLC91/9 12.3Gan.＝GantrezES-335IPA中的聚(甲基乙烯基醚/马来酸)的n-异丙基单酯；FLC氟康唑。
*(平均)，n＝3个指甲给体，6个指甲板。
这些数据表明用N-甲基吡咯烷酮组合物进行预处理使氟康唑的流通速率提高了约70％。这也是一个重要的结果。
综上所述，预处理显著提高了流通速率，甚至当除了包含在对比溶液和添加有预处理化学品的溶液中用作溶剂的醇以外指甲用组合物中不含增效剂时也是如此。从该数据看出，预计本发明的含有增效剂的指甲用组合物结合预处理组合物能产生附加或者协同作用的效果。
不拘于理论，如本发明中观察到的协同作用可能源自溶剂和增效剂之间的积极相互作用、溶剂和另一种溶剂之间的相互作用或增效剂和另一种增效剂之间的相互作用或者任何增效剂和溶剂之间或内部的相互作用。
上述的组合物和方法仅仅用来描述本发明原理的应用。本领域的技术人员可以在不违反本发明实质和不超出本发明范围条件下设计出改进和替代的组合物和方法，后附的权利要求书是为了覆盖这些改进和替代。因此，尽管上面详尽地描述了本发明及目前被认为是最实用的和最优选的本发明的实施方案，显然对于本领域的一般技术人员在不违反本发明实质和不超出本发明限定的概念条件下可以进行各种改进，包括但不局限于尺寸、厚料、形状、形式、操作的作用和方法、组件和应用的变化。
权利要求
1.一种包含抗真菌剂、乙烯基聚合物载体或乙烯基共聚物载体和增效剂的指甲用组合物，其中增效剂包含选自甘油三乙酸酯、月桂酰二乙醇胺、1，8-环氧对烷、甘油三己酸酯、桉树脑、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)以及这些物质的任何组合，其中所述指甲用组合物基本不含任何选自尿素、含巯基的氨基酸和血管舒张剂中的成员，其中抗真菌剂为氟康唑。
2.根据权利要求1的指甲用组合物，其中所述抗真菌剂的浓度为组合物的约0.1％至30重量％。
3.根据权利要求1的指甲用组合物，其中所述抗真菌剂的浓度为组合物的约1％至20重量％。
4.根据权利要求1的指甲用组合物，其中所述增效剂的浓度为组合物的约0.5％至约20重量％。
5.根据权利要求1的指甲用组合物，其中所述增效剂的浓度为组合物的约1％至约10重量％。
6.根据权利要求1的指甲用组合物，其中所述载体包括甲基乙烯基醚和马来酸的共聚物或者甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。
7.一种用于提高指甲用组合物中氟康唑的指甲通量的方法，所述方法包括向所述组合物中提供选自甘油三乙酸酯、月桂酰二乙醇胺、1，8-环氧对烷、甘油三己酸酯、桉树脑、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)以及这些物质的任何组合中的增效剂，其中所述指甲用组合物基本不含任何选自尿素、含巯基的氨基酸和血管舒张剂中的成员。
8.一种包含权利要求1-6中任何一项所述指甲用组合物的指甲工具包。
9.根据权利要求11的指甲工具包，还包含预处理组合物，该组合物包含约0.5重量％至约20重量％选自甘油三乙酸酯、月桂酰二乙醇胺、1，8-环氧对烷、甘油三己酸酯、桉树脑、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、失水山梨糖醇单油酸酯(SMO)以及这些物质的任何组合的成员，且其中所述组合物基本不含任何选自尿素、含巯基的氨基酸和血管舒张剂中的成员。
10.根据权利要求12的指甲工具包，其中所述化合物为丙二醇或失水山梨糖醇单油酸酯，或者它们的混合物。
全文摘要
公开了指甲用组合物及其使用方法。还公开了包含指甲用组合物和预处理组合物的指甲工具包。此外，公开了用于施用指甲用组合物的支撑结构例如绷带。在本发明的一个方面，指甲用组合物包含抗真菌剂(其包括氟康唑)、非纤维素的聚合物载体和增效剂，但是基本不含尿素、含巯基的氨基酸或者血管舒张剂。
文档编号A61K8/00GK1514712SQ02811650
公开日2004年7月21日 申请日期2002年4月10日 优先权日2001年4月10日
发明者D·全, A·鲁伊斯, D 全, 了 申请人:华生制药公司