专利名称：用于治疗鼻充血和鼻塞的抗组胺剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及去氯雷他定(desloratadine)和/或其它抗组胺剂在治疗和/或预防鼻充血和/或鼻塞中的应用，所述鼻充血和/或鼻塞定义为与变应性和炎性症状(例如季节性变应性鼻炎)有关的鼻气流限制症状。
背景技术：
美国专利4659716公开了去氯雷他定，它是用于治疗动物包括人类变应性反应的非镇静性(nonsedating)抗组胺剂。美国专利5695997公开了包含去氯雷他定的药物组合物和利用去氯雷他定来治疗和预防疾病状况(例如变应性鼻炎)的方法。
严重鼻充血/不通气和/或堵塞是患有变应性疾病(例如变应性鼻炎)患者的慢性症状。然而，现有的抗组胺剂尚不能有效地治疗与变应性疾病有关的严重鼻塞和充血/不通气。施用包含抗组胺剂和解充血剂伪麻黄碱的组合产品可治疗与变应性鼻炎有关的充血。例如，市售产品Claritin D12和D24是氯雷他定和伪麻黄碱的组合物，市售产品“Allegra-D”是非诺芬丁和伪麻黄碱的组合物。参见PhysiciansDesk Reference 2000。
然而，施用伪麻黄碱可能引起不需要的副作用。与伪麻黄碱相关的副作用包括失眠、眩晕、虚弱、震颤或心律不齐。这些以及其它不需要的副作用可能使患有与变应性疾病相关的充血的患者逃避或中断使用含有伪麻黄碱的产品进行治疗。
人们对于采用非镇静性抗组胺剂来治疗或预防这种与人气道的变应性和炎性疾病有关的严重鼻塞和/或充血的临床有效治疗有需求，此抗组胺剂应不产生使用含伪麻黄碱的产品时可能会经历的潜在不良副作用。也就是说，需要非镇静性抗组胺剂，它能提供解充血作用来减少另外的解充血剂的用量或消除对另外的解充血剂(例如伪麻黄碱)的需求。
发明概述本发明提供治疗和/或预防与人气道变应性和炎性症状有关的鼻充血的方法，此方法包括向有此需要的人施用治疗和/或预防有效量的去氯雷他定。
本发明也提供治疗和/或预防与人气道变应性和炎性症状有关的鼻塞的方法，此方法包括向有此需要的人施用治疗和/或预防有效量的去氯雷他定。
本发明也提供治疗和/或预防与人气道变应性和炎性症状有关的严重鼻塞的方法，此方法包括向有此需要的人联合施用治疗和/或预防有效量的去氯雷他定与一种或更多另外的解充血剂。
本发明也提供治疗和/或预防与人气道变应性和炎性症状有关的鼻充血的方法，此方法包括向有此需要的人施用治疗和/或预防有效量的抗组胺剂，其中抗组胺剂选自氯雷他定、西替立嗪、非诺芬丁、依巴斯汀、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、依匹那丁、乙氟利嗪或它们的可药用盐。
本发明也提供治疗和/或预防与人气道变应性和炎性症状有关的鼻充血的方法，此方法包括向有此需要的人联合施用治疗和/或预防有效量的抗组胺剂和一种或更多另外的解充血剂，其中抗组胺剂选自氯雷他定、西替立嗪、非诺芬丁、依巴斯汀、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、依匹那丁、乙氟利嗪或它们的可药用盐。
发明详述短语“气流通道的变应性和炎性症状”指在从鼻到肺的上气道和下气道中发现的那些变应性和炎性的疾病和症状。典型的上和下气道的变应性和炎性疾病包括季节性和常性变应性鼻炎、非变应性鼻炎、哮喘(包括变应性和非变应性哮喘)、鼻窦炎和感冒。
术语“充血”指具有减小的鼻腔直径和增加的鼻气流阻力的阻塞，因此减小从鼻到肺的上气道的阻塞、不通气或堵塞和/或下气道的收缩，包括严重鼻塞和充血。
术语“鼻塞”指患有充血的受试者，此受试者患有中度至重度鼻塞和鼻气流堵塞疾病，典型地伴有少许鼻溢液。例如，在初诊时，受试者应提供7个每天两次的(在上午和下午)随访(run-in)日记反映得分，此得分包括在初诊之前的三个历日和初诊天上午的得分。得分如下总鼻液溢得分应该至少等于14；总鼻充血得分应该超过总鼻液溢得分至少2分；总鼻症状得分应该至少等于42；总非鼻症状应该至少等于28。
初级功效变量是上午-下午“反映性(reflective)”鼻充血症状的平均得分，由在治疗期间(第1天到第8天)与初诊相比的平均变化表示。这一变量的主要的对比将是例如去氯雷他定与安慰剂的比较。
次级功效参数包括上午“猝发(instantaneous)”鼻充血得分以及上午-下午“反映性”和“猝发”总症状平均得分减去鼻充血(六个单独的症状得分和)；总症状得分(包括鼻充血在内的七个单独的症状得分和)；鼻症状得分(四个鼻症状得分和)；总鼻症状得分减去鼻塞/气流；非鼻症状得分(三个单独的非鼻症状得分和)；各七个单独的症状得分和受试者和调查者/设计者对治疗的治疗反应评价。
另外，在探查的基础上，将由受试者每天两次对鼻呼吸自由度/鼻塞程度进行客观测量，利用In-Check鼻吸气流量表装置，并且将结果记录在受式者日记上。也将评价与鼻充血有关的任何主观症状。
安全性评估将包括常规受试者和调查者评价的不利事件；调查者评价的生命征象和ECG；血液化学、血液学和尿分析的实验室评价。
受试者可以是任何性别和任何种族，至少12岁；至少2年的中度/重度春季季节性变应性鼻炎病史，病史记载其对患者是敏感性的流行性春季季节性变态反应原皮肤刺痛试验呈阳性(从为人口统计学目的和可能的特定亚族分析中也能获得对全年性变态反应原和霉菌(mold)的变态反应/皮肤试验反应性病史)。
如上所陈述的，为了使本研究的筛选合格，受试者必须证实具有下述反映性(在12小时前)病征/症状得分鼻液溢(在前的或在后的)得分至少为中度(至少2分)，鼻充血必须至少为中度(至少2分)，总鼻症状得分必须至少为6，总非鼻得分必须至少等于4。为了使初诊的随机化合格，7个每天两次(上午和下午)随访日记“反映性”得分(其包括在基线前的三个历日和基线天的上午)必须如下鼻溢液症状得分必须至少等于14；总鼻充血得分必须超过总鼻溢液得分至少2分；总鼻症状得分必须至少等于42；且总非鼻症状必须至少等于28。
受试者必须是健康的，除SAR以外没有任何可能干扰研究计划、SAR评价或研究所得数据的解释的临床重大疾病。不提供抢救治疗。组I将接受去氯雷他定5.0mg；组II将接受安慰剂。去氯雷他定的安慰剂片5.0mg。此研究是双盲的、平行组和在多中心的。
这是先导性研究。如此，选择样本量来为可能的治疗作用提供合理的评估和趋势。因此，对于每治疗组150名患者的样本量，双尾α水平为0.05，与基线比较的变化的合并标准偏差是0.6点，检测到治疗组之间的差异为约0.19单位或更大(功效至少80％)。
300名受试者将在大约10个地点登记，大约每个地点登记30个受试者。指定治疗的受试者的比例是1∶1(去氯雷他定∶安慰剂)。
受试者将被随机地分到两个治疗随机化计划。随机化将利用随机数在合适大小的组内进行，此随机数由基于时钟时间的SAS功能均一性(SAS functionUNIFORM)产生。中途退出的人不被替代。
这是一项为期一周的先导性II期研究，由总共300名登记的受试者组成。在美国春季变应性季节期间筛选每一名受试者。受试者必须在筛选和初诊时都具有鼻和非鼻症状相关的足够的症状。为了确保获得随机治疗单元的第一剂量，两治疗组中的受试者均需到诊室进行初诊，通常在筛选访问后3到14天。在每一个治疗组中，受试者需到诊室进行下一次诊查，在第8天(基线后7天)。
有效地用于治疗或预防与气道的变应性和炎性状况有关的充血的去氯雷他定的量将随病人的年龄、性别、体重以及变应性和炎性情况的严重性而变化。典型地，有效地用于治疗或预防这种变应性和炎性状况的去氯雷他定的量的范围是约2.5mg/天-约45mg/天，优选约2.5mg/天-约20mg/天，或约5.0mg/天-约15mg/天，或约5.0mg/天-约10mg/天，更优选约5.0mg/天到约7.5mg/天，和最优选单剂量或分次剂量约5.0mg/天，或单剂量5.0mg/天。
美国专利4659716中公开了制备去氯雷他定的方法，包含其的药物组合物以及利用去氯雷他定和包含它的药物组合物来治疗哺乳动物变应性反应的方法。美国专利5595997公开了包含去氯雷他定的药物组合物和利用去氯雷他定治疗和预防各种疾病状态(例如变应性鼻炎)的方法。去氯雷他定购自Schering公司，Kenilworth，N.J.。
在本发明中也可使用的抗组胺剂包括氯雷他定，西替立嗪，左西替利嗪，用于季节性变应性鼻炎的咪唑斯汀，非诺芬丁，依巴斯汀，阿司咪唑，去甲阿司咪唑，依匹那丁，乙氟利嗪或它们的可药用盐。使用去氯雷他定、氯雷他定、非诺芬汀和西替立嗪是最优选的。
据报道，美国专利4525358公开了西替立嗪。优选的可药用盐是盐酸盐，也已知称作西替立嗪盐酸盐。能被采用在本申请组合物的单位剂型中的西替立嗪的用量范围为约2.5-20mg，也可为约5-约10mg，优选约10mg。
据报道，美国专利4254129公开了非诺芬丁(MDL 16,455A)。优选的可药用盐是盐酸盐，也已知称作非诺芬丁盐酸盐。能被采用在本申请组合物的单位剂型中的非诺芬丁的用量范围为约40-200mg，或约60-约180mg，优选约120mg。
据报道，EP134124描述了依巴斯汀。能被采用在单位剂型中的依巴斯汀的用量范围为约5-约20mg，优选约10mg。
据报道，美国专利4219559描述了阿司咪唑。能被采用在单位剂型中的阿司咪唑的用量范围为约5-约20mg，优选约10mg。
据报道，去甲阿司咪唑是抗组胺剂，它的专业名称是1-((4-氟苯)甲基)-N-4-哌啶基-1H-苯并咪唑-2-胺。此化合物是阿司咪唑的活性代谢物。能被采用在单位剂型中的去甲阿司咪唑的用量范围为约5-约40mg，或约10mg-约20mg。
据报道，DE3008944或Jpn.J.Clin.Pharmocol.Ther.，1991，22，第617页描述了依匹那丁。能被采用在单位剂型中的依匹那丁的用量范围为约1-约20mg，优选约2mg-约18mg。
据报道，乙氯利嗪(UCB-28754)是抗组胺剂，它的专业名称是[2-[4-[双(对氟苯)甲基]-1-哌啶基]乙氧基]乙酸。CAS登记号140756-35-7。能被采用在单位剂型中的乙氯利嗪的用量范围为约4-约60mg。
美国专利4282233公开了制备氯雷他定的方法，包含它的药物组合物以及利用氯雷他定和包含它的药物组合物来影响哺乳动物的抗变应性反应的方法。氯雷他定购自Schering-Plough公司(Kenilworth，N.J.)，商标名为ClaritinTM。
去氯雷他定和/或其它抗组胺剂的药物组合物可采用任何给药方式，例如口服，非肠道给药例如皮下(“SC”)、肌肉内(“IM”)、静脉内(“IV”)和腹膜内(“IP”)，局部或阴道内给药或通过吸入(通过口腔或鼻内)给药。优选地，去氯雷他定和/或其它抗组胺剂通过口服给药。
通过将去氯雷他定和/或其它抗组胺剂或相当量的它们的可药用盐与适宜的惰性可药用载体或稀释剂(可以是固体或液体)组合，来配制这种药物组合物。去氯雷他定可以通过与相当量的可药用酸混合来转化成可药用酸加成盐。典型地，适合的可药用酸包括无机酸，例如HNO3、H2SO4、H3PO4、HCI、HBr，有机酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、葡萄糖醛酸和柠檬酸以及烷基或芳基磺酸，例如对甲苯磺酸、2-萘磺酸或甲磺酸。优选的可药用盐为三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和氯化物。去氯雷他定游离碱比其酸加成盐更稳定，并且在本发明药物组合物中使用去氯雷他定游离碱是更优选的。
固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5％-约95％的活性物质。适宜的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬酯酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂，粉剂，扁囊剂和胶囊剂可被用作适于口服给药的固体剂型。可药用载体和各种组合物的制备方法的实例可见于A.Gennaro(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，宾夕法尼亚州。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的实施例为非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液剂。固体形式的制剂可以在口服或给药前转化成液体制剂。通过静脉内、肌肉内或皮下注射的非肠道用形式通常为无菌溶液形式并且可以包含张度剂(tonicity agents)(盐或葡萄糖)和缓冲剂。口服溶液剂、混悬剂和乳剂中可包含遮光剂。液体形式的制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入给药的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与可药用载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
也包括的是在临用前转化成供口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可以是经皮给药的。透皮组合物可以是膏霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并且可以被包含在为此目的本领域常规的骨架型或储库型透皮贴片中。
另外，本发明包括去氯雷他定和/或其它抗组胺剂与其它解充血剂的组合。由于去氯雷他定和/或其它抗组胺剂的解充血作用，与抗组胺剂和解充血剂的其它组合相比，其中的其它解充血剂用量可减少。可以与去氯雷他定和/或其它抗组胺剂组合使用的其它解充血剂包括伪麻黄碱、苯福林和苯丙醇胺。
优选地，药物制剂以单位剂量形式存在。在这种形式中，制剂被再分成包含适量活性成分(例如，获得所需目的的有效量)的适宜大小的单元剂量。
去氯雷他定特别适用于治疗和预防需要所述治疗和/或预防的患者的季节性变应性鼻炎的鼻症状(不通气/充血，鼻溢液，鼻痒，喷嚏)和非鼻症状(眼痒/眼灼烧，眼流泪/泪溢，红眼，耳痒/颚痒)，其中包括鼻充血。
已经在四项双盲、随机临床试验中，通过3200名季节性变应性鼻炎患者证明了去氯雷他定的临床效果和安全性。这些临床研究结果证明了去氯雷他定在患有季节性鼻炎的成人和青少年患者的治疗中的有效性。
所有研究的功效终点是总症状得分、总鼻症状得分、总非鼻症状得分和在功效试验中的生活健康质量(HQOL)分析。去氯雷他定(每天一次5mg)显著地降低了总症状得分(鼻液溢、喷嚏、充血/不通气、鼻痒、眼痒/眼灼烧、流泪、红眼和耳痒/颚痒各得分的总和)。在减轻鼻症状方面，去氯雷他定(5mg)明显地比安慰剂更有效(p＜0.01)。在去氯雷他定研究中所分析的一个重要的功效终点是上午和现在的总症状得分。这一参数测量在24小时后服用下一天剂量前患者总症状的减轻。在5mg-20mg的剂量范围内，在整个24小时剂量间隔保持统计学显著意义的(p＜0.05)减少。
通过利用从在SAR患者上进行的去氯雷他定的随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究中所汇集的数据，描述去氯雷他定对于鼻充血/不通气的作用。具有≥2年季节性变应性鼻炎病史并且在登记时存在中度-严重症状的患者(12-75岁；汇集的n-659-662/组)，接受(PO)去氯雷他定(5mg或7.5mg)或安慰剂每天一次共14天。在研究期间由患者评价充血/不通气的严重性(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝重度)。评价与基线比较症状严重性得分在14天内的平均变化。在基线时各治疗组鼻充血/不通气的平均症状严重性得分是2.4，说明在接受治疗前患者患有中度-重度鼻充血。去氯雷他定明显地减轻了鼻充血/不通气(5mg和7.5mg的去氯雷他定与安慰剂相比，P分别等于0.02和0.01)和总症状严重性。
这些数据表明去氯雷他定具有附加的好处，即明显减轻了SAR患者的持久的变应性症状(例如鼻充血/不通气)。
权利要求
1. 治疗和/或预防与人气道变应性和炎性症状有关的鼻充血的方法，此方法包括向有此需要的人施用治疗和/或预防有效量的去氯雷他定。
2. 根据权利要求1的方法，其中去氯雷他定的用量为约2.5mg/天-约45mg/天。
3.根据权利要求2的方法，其中去氯雷他定的用量为约5mg/天-约15mg/天。
4.根据权利要求3的方法，其中去氯雷他定的用量为约5mg/天-约10mg/天。
5. 根据权利要求1的方法，其中变应性和炎性症状是季节性变应性鼻炎，常年性变应性鼻炎、鼻窦炎或变应性哮喘。
6.治疗和/或预防与人气道变应性和炎性疾病有关的鼻塞的方法，此方法包括向有此需要的人施用治疗和/或预防有效量的去氯雷他定。
7.根据权利要求6的方法，其中去氯雷他定的用量范围为约2.5mg/天-约45mg/天。
8.根据权利要求7的方法，其中去氯雷他定的用量为约5mg/天-约15mg/天。
9.根据权利要求8的方法，其中去氯雷他定的用量为约5mg/天-约10mg/天。
10.治疗和/或预防与人变应性和炎性疾病有关的严重鼻塞的方法，此方法包括向有此需要的人联合施用治疗和/或预防有效量的去氯雷他定和一种或更多另外的解充血剂。
11.根据权利要求10的方法，其中去氯雷他定的用量为约2.5mg/天-约45mg/天。
12.根据权利要求11的方法，其中去氯雷他定的用量为约5mg/天-约15mg/天。
13.根据权利要求12的方法，其中去氯雷他定的用量为约5mg/天-约10mg/天。
14.根据权利要求10的方法，其中所述解充血剂是伪麻黄碱。
15.根据权利要求14的方法，其中所述伪麻黄碱以提供解充血作用的量存在，在该剂量下可消除或减轻与此解充血作用有关的有害副作用。
16.根据权利要求15的方法，其中所述副作用是失眠、眩晕、虚弱、震颤或心律不齐。
17.根据权利要求10的方法，其中去氯雷他定的用量为约5mg/天。
18.根据权利要求10的方法，其中去氯雷他定的用量为约6mg/天。
19.治疗和/或预防与人气道变应性和炎性疾病有关的鼻充血的方法，此方法包括向有此需要的人施用治疗和/或预防有效量的抗组胺剂。
20.根据权利要求19的方法，其中抗组胺剂选自氯雷他定、西替立嗪、非诺芬丁、依巴斯汀、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、依匹那丁、乙氟利嗪或它们的可药用盐。
21.根据权利要求20的方法，其中抗组胺剂是氯雷他定。
22.根据权利要求21的方法，其中氯雷他定的用量为约10mg/天。
23.根据权利要求19的方法，其中变应性反应是季节性变应性鼻炎、常年的变应性鼻炎、鼻窦炎或变应性哮喘。
24.治疗和/或预防与人的季节性变应性鼻炎有关的鼻塞的方法，此方法包括向有此需要的人施用治疗和/或预防有效量的抗组胺剂。
25.根据权利要求24的方法，其中抗组胺剂选自氯雷他定、西替立嗪、非诺芬丁、依巴斯汀、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、依匹那丁、乙氟利嗪或它们的可药用盐。
26.根据权利要求25的方法，其中抗组胺剂是氯雷他定。
27.根据权利要求26的方法，其中氯雷他定的用量为约10mg/天。
28.治疗和/或预防与人的变应性和炎性症状有关的严重鼻塞的方法，此方法包括向有此需要的人联合施用治疗和/或预防有效量的抗组胺剂和一种或更多另外的解充血剂。
29.根据权利要求28的方法，其中抗组胺剂选自氯雷他定、西替立嗪、非诺芬丁、依巴斯汀、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、依匹那丁、乙氟利嗪或它们的可药用盐。
30.根据权利要求29的方法，其中抗组胺剂是氯雷他定。
31.根据权利要求30的方法，其中氯雷他定的用量为约10mg/天。
32.根据权利要求28的方法，其中所述解充血剂是伪麻黄碱。
33.根据权利要求32的方法，其中所述伪麻黄碱以提供解充血作用的量存在，在该剂量下可消除或减轻与此解充血作用有关的有害副作用。
34.根据权利要求28的方法，其中所述副作用是失眠、眩晕、虚弱、震颤或心律不齐。
35.根据权利要求28的方法，其中的抗组胺剂是西替立嗪。
36.根据权利要求35的方法，其中西替立嗪的用量为约5mg/天。
37.根据权利要求35的方法，其中西替立嗪的用量为约10mg/天。
38.根据权利要求28的方法，其中抗组胺剂是非诺芬丁。
39.根据权利要求38的方法，其中非诺芬丁的用量为约180mg/天。
40.根据权利要求38的方法，其中非诺芬丁的用量为约60mg/天。
41.根据权利要求38的方法，其中非诺芬丁的用量为约30mg/天。
全文摘要
本发明涉及去氯雷他定和/或其它抗组胺剂在治疗和/或预防与人上气道和下气道变应性和炎性疾病有关的严重鼻充血和/或鼻塞中的应用。
文档编号A61K31/445GK1518448SQ02812276
公开日2004年8月4日 申请日期2002年6月19日 优先权日2001年6月20日
发明者L·M·萨尔蒙, P·罗哈尼, R·R·罗尔伯, L M 萨尔蒙, 罗尔伯 申请人:先灵公司