用于治疗肿瘤疾病的联合药物的制作方法

专利名称：用于治疗肿瘤疾病的联合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可有效治疗肿瘤疾病的药物联合组合物、所说组合物的制备方法、以及使用所说联合组合物的方法。
背景技术：
肿瘤疾病的特征为细胞的自主生长。肿瘤疾病可能是良性的，即包含生长但是不会扩散到其它器官或机体的其它部分。肿瘤疾病也可能是恶性的，在这种情况中生长通过浸润或转移而扩散到其它器官或机体的其它部分。恶性的肿瘤疾病也被称为癌。
一般通过手术、电离辐射、药物或它们的组合来对患有肿瘤疾病的患者进行治疗。用于治疗肿瘤疾病的许多类型的药品或药物是已知的，并且在Abeloff等人编写的Clinical Oncology，Churchill Livingston Inc.，纽约，1995中提出了一种将这些药物进行分类的方法。用于治疗肿瘤疾病的药物(抗肿瘤药)一般可以分为化疗剂、激素类物质或生物响应改性剂。
可以根据其起效的机理将化疗剂进一步分成例如S-三嗪衍生物如六甲蜜胺；酶类如天冬酰胺酶；抗生素类物质如博莱霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、丝裂霉素和普卡霉素；烷化剂如白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、罗氮芥、氮芥、美法仑、甲苄肼和噻替派；抗代谢剂如克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、喷司他丁和硫鸟嘌呤；以及抗有丝分裂剂如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、长春碱和长春新碱。
可以根据其起效的机理将激素类物质进一步分成例如芳香酶抑制剂如氨鲁米特；抗雌激素药如他莫昔芬、福美坦和来曲唑；和抗雄激素药如氟他胺。
可以根据其起效的机理将生物响应改性剂分成例如淋巴因子如阿地白介素；干扰素如干扰素-α；和生长因子如促红细胞生成素、非格司亭和沙格司亭。
有许多药物不在这些分类之内。这些药物的实例有分化剂如全反式视黄酸、免疫调节剂如左旋咪唑以及维生素D类似物，如seocalcitol。
已经建议用以例如单克隆抗体、肿瘤坏死因子、基因疗法和血管生成抑制剂为基础的其它类型的药物来治疗肿瘤疾病，但是其仍然处于研究阶段。
尽管存在上述分类，但许多抗肿瘤药以及电离辐射似乎依赖于一个共同的主要机理，即细胞凋亡，它们通过该机理而产生作用。显然，抗肿瘤药和电离辐射的直接作用对于该治疗的最终结果而言不如其在细胞中诱导细胞凋亡的能力重要。[Friesen，Nature Medicine，2，574-577，1996；Fisher，Cell，78，539-542，1994]。细胞凋亡是基因编码的细胞死亡程序，其特征在于细胞根据其周围环境、其自身内部的代谢、其发展史等信息“主动决定”死亡。和经历坏死的细胞不同，被刺激进入细胞凋亡的细胞常常能够存活，但为了对整个有机体有益而选择死亡。细胞凋亡与坏死的不同之处还在于，坏死常常伴有组织受损和细胞破裂，而细胞则在细胞凋亡中浓缩，并且以受控的方式发生细胞内降解。[Tran，Science and Medicine，6，18-27，1999；Williams，Trends Cell Biol.，2，263-267，1992]。
不幸地是，肿瘤细胞在形成使细胞对药物或电离辐射耐受的生物化学机理方面非常有效。实际上，耐受性在肿瘤疾病的治疗中是一种常见的临床问题[Cun-Yu Wang，Nature Medicine，5，412-417，1999]。为了克服这种耐受性，治疗一般包括一种以上的药物或电离辐射和药物的联用。许多类型的耐受性是已知的，例如增强药物代谢、改变药物累积、药物靶点的扩大和受损靶点的修复。对细胞凋亡的耐受性是另一类多重耐受性，其可能可以解释大量治疗失败的原因[Fisher，Cell，78，539-542，1994]。为了方便，术语“药品”和“药物”可互换使用并表示相同的含义。
在细胞水平，公认核因子κB(NFκB)在细胞凋亡和对细胞凋亡的耐受性中起着关键的作用。还描述了NFκB抑制剂——IκB和IκB激酶复合体IKK——可控制活化NFκB的水平[Levkau，1，227-233，1999；Wang，Science，274，784-787，196；Madrid，Molecular and Cellular Biology，5，1626-1638，2000]。因此，已经有人建议将NFκB-IκB-IKK系统作为肿瘤疾病治疗中的靶点。
Cusack，Cancer Research，60，2323-2330，2000和Wang，NatureMedicine5，412417，1999教导了特定的化疗剂、即拓扑异构酶I抑制剂7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-羰基氧基喜树碱(CPT-11)可以激活细胞中的NFκB活性从而诱导对其自身的抗药性，并且教导了抑制NFκB的IκB、IκBα的腺病毒转移促进了对CPT-11治疗的化学敏感性。
WO98/37228教导人们，可以降低IKK活性或可改变IKK与IκB缔合的物质可以用于通过增加未磷酰化的IκB的水平而使得肿瘤细胞中发生细胞凋亡，所说的未磷酰化的IκB可以与NFκB相结合并降低肿瘤细胞中活性NFκB的水平。
Rossi，Nature，403，103-108，2000教导人们环戊烯酮前列腺素可抑制IκB激酶，这使得环戊烯酮前列腺素在癌症、炎症和病毒感染的治疗中可能具有一定价值。
本发明的概述已经令人吃惊地发现某些氰基胍化合物能通过抑制IκB激酶复合体(在下文中缩写成IKK)来调整活化NFκB的水平，从而阻止了对其它抗肿瘤药和电离辐射所引起的细胞凋亡的耐受性。因此，氰基胍化合物能增加其它抗肿瘤治疗的效果。因此，在对患有肿瘤疾病的患者进行治疗时，将氰基胍化合物和其它类型的抗肿瘤治疗例如用化疗剂、激素类物质、生物响应改性剂、血管生成抑制剂、分化剂和电离辐射进行的治疗联用可获得协同作用。
所有抗肿瘤疗法都有一个公认的问题，即，由于它们的毒性，会引起严重的不良副作用例如恶心、脱发、骨髓抑制等。由于肿瘤疾病预后的严重性，如果该治疗可以治愈疾病，则可以接受高水平的不良作用。但是，通过同时给患者施用氰基胍化合物从而协同地增加传统抗肿瘤治疗的效果，使得可以降低这些物质的剂量从而提供更有效并且不良副作用更少的毒性更低的治疗。
因此，本发明的一个方面涉及一种包含通式I化合物或其可药用盐或N-氧化物和联用的第二种抗肿瘤药以及可药用赋形剂的药物组合物 其中n是0、1或2；各R独立地表示卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直链或支链、饱和或不饱和的C4-20二价烃基；X是键、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基(phospinoyloxy)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一个或多个R1所取代的C3-12碳环或C3-12杂环；R1独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基。
在另一方面，本发明涉及一种药物联合组合物，其包含存在于不同容器中的用于同时或相继进行给药的通式I的化合物和联用的第二种抗肿瘤药以及可药用的赋形剂或载体。
又一方面，本发明涉及(a)含有单位剂量的通式I化合物以及可药用赋形剂或载体的容器和(b)含有单位剂量的第二种抗肿瘤药以及可药用赋形剂或载体的容器。
再一方面，本发明涉及一种包含作为第一种化合物的氰基胍IKK抑制剂和联用的抗肿瘤药以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
再一方面，本发明涉及一种药物联合组合物，其包含存在于不同容器中的用于同时或相继进行给药的氰基胍IKK抑制剂和联用的抗肿瘤药以及可药用的赋形剂或载体。
再一方面，本发明涉及(a)含有单位剂量的氰基胍IKK抑制剂以及可药用赋形剂或载体的容器和(b)含有单位剂量的第二种抗肿瘤药以及可药用赋形剂或载体的容器。
再一方面，本发明涉及一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括给需要所述治疗的患者施用有效量的通式I的化合物并与其同时或相继施用有效量的第二种抗肿瘤药和/或电离辐射。
再一方面，本发明涉及一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括给需要所述治疗的患者施用有效量的氰基胍IKK抑制剂并与其同时或相继施用有效量的第二种抗肿瘤药和/或电离辐射。
再一方面，本发明提供了一种抑制宿主癌细胞增殖的方法，所述方法包括向所述宿主施用有效量的氰基胍IKK抑制剂、例如式I化合物和有效量的另一种抗肿瘤药或电离辐射的组合。
再一方面，本发明涉及通式I的化合物与第二种抗肿瘤药联合在制备用于将两种化合物同时或相继进行给药的、旨在治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
再一方面，本发明还涉及氰基胍IKK抑制剂与第二种抗肿瘤药联合在制备用于将两种化合物同时或相继进行给药的、旨在治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
发明详述在本发明的上下文中，术语“维生素D类似物”指的是包含维生素D骨架的具有侧链的变化和/或骨架本身的变化的合成化合物。该术语并不包括天然存在的维生素D衍生物如代谢产物。
术语“烷基”指的是通过从直链、支链或环状烷烃的任何碳原子上除去一个氢原子而获得的一价基团。该术语包括再细分的伯、仲和叔烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基和异己基。
术语“二价烃基”包括直链或支链、饱和或不饱和的碳链，例如亚烷基、亚链烯基或亚炔基。
术语“烷氧基”指的是式OR＇的基团，其中R＇是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等。
术语“烷氧基羰基”指的是式-COOR＇的基团，其中R＇是如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
术语“碳环”包括饱和或不饱和环的基团，其可以任选地是稠合的双环，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、二氢萘基、并环戊二烯基、2，3-二氢化茚基和茚基。
术语“杂环”包括具有一个或多个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和杂环的基团，其可以任选地是稠合的双环，例如吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡嗪基、吡喃基、异噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢喹啉基等等。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
术语“可药用的盐”指的是通过将包含碱性基团的式I化合物与适宜的无机酸或有机酸进行反应而制备的盐，其中所说的无机酸或有机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、醋酸、磷酸、乳酸、马来酸、邻苯二甲酸、枸橼酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。包含酸性基团的式I化合物的可药用盐可以通过将其与适宜的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氨等进行反应来制备。
术语“N-氧化物”指的是例如本发明化合物的吡啶基N-氧化物衍生物。该类化合物可以通过在惰性溶剂例如二氯甲烷中用适宜的氧化剂例如3-氯-过苯甲酸对吡啶基N进行氧化来制备。
术语“耐受性”指的是对所给治疗的敏感性下降。可以根据IC50来对敏感性进行定义，其表明导致50％细胞死亡的所给治疗或电离辐射的量或浓度。IC50增加表示对给定治疗的敏感性降低，并且如果IC50增加10倍或更高，例如20-25倍，则细胞被称为“耐受”。这种定义特别适用于体外研究，但是对于体内研究而言较不恰当，更不用说对人的治疗。对于体内研究和人类治疗而言，耐受性更可行的定义可以被表示为治疗的全面失败——被定义为以前对治疗有响应的患者的进行性肿瘤疾病。进行性肿瘤疾病可以被定义为一处或多处损害尺度的增加≥25％或出现新的损害[WHO Handbook for reporting results of cancer treatment，出版号48，Geneva，WHO，1979]。
当涉及活化NFκB水平时所用的术语“调整”指的是与不存在通式I化合物时的水平相比，活化NFκB水平的增加或降低。活化NFκB的水平优选地被式I的化合物所降低。
术语“有效量”指的是为接受治疗的患者提供治疗效果所需的量，并且一般根据患者的年龄、表面积、体重、所需的效果和情况来决定。
这里所用的术语“赋形剂”指的是在药物制剂中所用的除活性成分之外的所有物质，例如载体、粘合剂、润滑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、乳化剂、缓冲剂、矫味剂或着色剂。
术语“氰基胍化合物”指的是包含式II所示结构的化合物
该术语包括但不仅限于式I的化合物，例如在WO 00/61559、WO00/61561、WO 00/76516、WO 00/76517和PCT DK01/00750中所公开的氰基胍化合物也被包括在该定义内。
优选的式I化合物是其中A是苯基的化合物，所说的苯基可以是未取代的或被选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基的取代基所取代。
在本发明的另一个优选实施方案中，A是未取代或取代的四氢吡喃基。
在本发明的另一个优选实施方案中，X是O。
在本发明的另一个优选实施方案中，X是氨基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，Q是C4-12二价烃基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，n是0或1，R是C1-4烷氧基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式I的化合物选自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N ＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂ -(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5--三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
通式I的化合物包含不对称碳原子以及碳-碳双键，因此可以存在异构形式。应当明白，本发明涉及通式I所表示的所有互变异构体、非对映异构体和光学异构体，其可以为纯的形式或其混合物的形式。
式I的化合物在文献中是已知的，并且之前已经对其合成方法进行了公开[EP660823、WO 98/54141、WO 98/54143和WO 98/54145]。虽然已经表明该化合物可用于癌症的治疗，但是在这些公开物中并没有提供其发挥作用的机理的暗示，也没有提供氰基胍化合物和其它类型的肿瘤疾病治疗间具有任何协同作用的暗示。
NFκB是转录因子Rel家族中的一员，其在动物细胞中是无所不在的。Rel蛋白可以形成二聚物，最常见的一种被称为NFκB。NFB是p50/p65杂二聚体，其可以活化包含适当的κB结合部位的基因的转录。在未受刺激的细胞中，NFκB通过与NFB抑制蛋白——IκBs相互作用而维持在细胞质中。当细胞受到例如抗肿瘤药或电离辐射的刺激时，IκB激酶复合体(IKK)被迅速活化并将IκB的NFκB结合结构域中的两个丝氨酸残基磷酸化。然后磷酸化的IκB被26S蛋白酶体所降解，其中NFκB通过降解被释放出来并被转运到核中[Wang，Science，274，784-787，1996，Cusak，CancerResearch，60，2323-2330，2000；Karin，Immunology，12，2000，85-98]。因此，NFκB总是存在于细胞中，但是其在未受刺激的细胞中是未被活化的形式。在被转运到核中后，NFκB特别地诱导抗细胞凋亡的基因c-IAP1、c-IAP2、TRAF1、TRAF2、Bfl-1/A1、Bcl-XL和Mn-SOD [Platel，Oncogene，19，2000，4159-4169]，其使得细胞对细胞凋亡具有耐受性。这种作用被称为NFκB的抗细胞凋亡作用，并且这种作用可以用现有技术中公知的任何适宜方法，在存在或不存在调整活化NKκB水平的化合物的情况下通过测量被任何所说基因编码的化合物的表达来进行定量。任何能将所述基因的转录降低至不存在所述化合物时的水平的50％以下，例如30％以下，如20％以下的化合物被称为降低了NKκB的抗细胞凋亡作用。因此，抗肿瘤药物和电离辐射诱导了细胞对该治疗的耐受性，从而使得这些治疗无效。因此，活化的NFκB在诱导例如癌细胞对抗肿瘤药和/或电离辐射的耐受性方面是一个关键因素。这一点进一步受到在得自耐受性癌症肿瘤的细胞组成中发现了活化NFκB的事实的支持[Patel，Oncogne，19，4159-4169，2000]。
在未对抗肿瘤治疗表现出耐受性的细胞中，细胞中活化NFκB水平的降低(例如通过控制IKK的活化而导致的降低)将降低编码诱导细胞中细胞凋亡的抗细胞凋亡因子的基因的表达水平[Schwartz，Suraical Oncology.8，1999，143-153]。
因此，活化NFκB水平的降低，例如通过氰基胍产生的IKK抑制而导致的降低，在至少两个水平上在肿瘤疾病的治疗中有治疗价值。首先，用氰基胍化合物进行的治疗将诱导细胞中的细胞凋亡，从而使得氰基胍化合物本身即可以引起肿瘤细胞的死亡。其次，通过防止其它抗肿瘤治疗通常会引起的对治疗的耐受性来将增加这些抗肿瘤治疗的作用。
IκB可与NFκB非共价结合并掩盖其核定位信号，从而阻止了其向核内的转运。已经确定了多种IκB，并在大多数细胞中表达了例如IκBα和IκBβ，在这些细胞中，它们与p65 Rel白蛋白、即NFκB相结合。不同的IκB被不同的因子磷酸化，从而使NFκB可以响应的不同的刺激而活化。
IκB激酶复合体由三个亚基所组成，即IKKα、IKKβ和IKKγ，具有900kDa的联合分子量。IKKα和IKKβ都表现出IκB激酶活性并可以磷酸化IκB，而IKKγ是一种调节亚基。IKKα是85kDa的蛋白，IKKβ是87kDa的蛋白，并且两种亚基表现出很大程度的同源性。尽管IKKα和IKKβ都具有催化活性，但是令人吃惊地表明只有IKKβ才是IκB的IKK磷酸化所必需的。
本文所用的术语“抑制剂”表示一种能降低或甚至能阻断所给出的酶系统例如IKK对于所给定底物的活性的化合物。许多证实化合物能抑制IKK的方法是本领域技术人员公知的。所述方法可以采取试验的形式，该试验包括例如，将分离出来的IKK或其亚基与认为可能会调节IKK活性的化合物相接触。获得分离的IKK或其亚基的方法是本领域技术人员公知的。其包括例如，IKK或其亚基在适当选择的宿主细胞、例如WO 98/37228中所公开的宿主细胞中的免疫沉淀反应或表达。一般可以通过测定例如IκB的磷酸化作用来测量IKK活性，可以直接进行测定或通过使用对抗磷酸化的IκB的抗体来进行。还可以使用其它适宜的IKK底物。将在存在给定化合物的情况下进行实验所得到的结果与不存在所述化合物的情况下进行相似实验所得到的结果进行比较。该试验还可以是一种细胞试验，在该试验中，将表达IKK或其亚基的细胞与认为可能能调节IKK活性的化合物进行接触。可以对细胞试验中的细胞进行处理以增强IKK或其亚基的表达水平。用于对细胞中蛋白表达水平进行操纵的方法在现有技术中是已知的，其实例有基因操作、标准突变和选择。在接触适宜的时间后，收集细胞，将其溶解，然后用适宜的抗体进行IKK的免疫沉淀。然后可以向该免疫复合体中加入适宜的底物——IκB或另一种适宜的底物，然后可以如上所述测定其将底物磷酸化的能力，将所得的结果与在不存在研究化合物的情况下进行类似实验所获得的结果进行比较。
在细胞试验中，化合物调整IKK或其亚基活性的能力还可以在不通过溶解来破碎细胞的情况下测定。在将该细胞与化合物接触适宜的时间后，可以测定细胞的分泌物例如由NFκB所调控的特定细胞因子的细胞分泌。所述特定细胞因子的实例有肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素1(IL1)。将结果与在不存在研究化合物的情况下进行类似试验所得到的结果进行比较。受NFκB调控并且由细胞分泌的特定化合物在不同细胞类型之间可以不同。本领域技术人员将能够选择用于对给定的细胞系统进行测量的相关化合物。
无论IKK试验是怎样进行的，可以将IKK活性或活化NKκB的水平降低至不存在所述化合物时的水平的50％以下，例如30％以下或甚至20％以下的化合物被称为可以抑制IKK。
本发明的制剂——既包括用于兽医的又包括用于人类医药的——包含活性成分以及可药用的载体，并可任选地包含其它的治疗成分。该载体在能与该制剂的其它组分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者而言是无害的。
作为第二种活性化合物，适用于本发明组合物的抗肿瘤药的实例有化疗剂例如S-三嗪衍生物如六甲蜜胺；酶类如天冬酰胺酶；抗生素类物质，如博莱霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、丝裂霉素和普卡霉素；烷化剂类，如白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、罗氮芥、氮芥、美法仑、甲苄肼和噻替派；抗代谢剂，如克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、喷司他丁和硫鸟嘌呤；和抗有丝分裂剂，如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、长春碱和长春新碱；激素类物质，例如芳香酶抑制剂如氨鲁米特；抗雌激素药，如他莫昔芬、福美坦和来曲唑；抗雄激素药如氟他胺；生物响应改性剂例如淋巴因子如阿地白介素；干扰素如干扰素-α；生长因子如促红细胞生成素、非格司亭和沙格司亭；分化剂如全反式视黄酸和维生素D类似物，例如seocalcitol；免疫调节剂如左旋咪唑；以及单克隆抗体、肿瘤坏死因子和血管生成抑制剂。
该制剂包括例如那些适于口服给药、眼睛给药、直肠给药、胃肠道给药(包括皮下、肌内、腹膜内、关节内和静脉内给药)、经皮给药、局部、鼻内或颊给药的形式。
术语“剂量单位”指的是一个整体、即能够向患者给药的单剂量，其易于进行操作和包装，保持包含活性材料本身或其与固体或液体药用稀释剂或载体的混合物的化学和物理稳定的单位剂量形式。
该制剂可以方便地以剂量单位形式存在并且可以用药学领域公知的任何方法来进行制备，例如在Remington，The Science and Practise ofPharmacy，第20版，2000中所公开的方法。所有的方法都包括将活性成分与载体混合的步骤，所述载体构成了一种或多种附加成分。一般而言，该制剂可以通过将活性成分与液体载体和/或被加工的很细的固体载体均匀、紧密地混合来制备，然后，如果需要的话，将其成型为所需的制剂。
适于口服给药的本发明制剂可以是离散单元的形式，如胶囊剂、小药囊、片剂或锭剂，它们均包含预定量的活性成分；可以是散剂或颗粒剂的形式；还可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者可以是水包油乳剂或油包水乳剂的形式。所述的油可以是可食用的油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混悬液的适宜分散剂或助悬剂包括合成或天然树胶，如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式进行给药。
片剂可以通过将活性成分以及任选含有的一种或多种附加成分一起压缩或模塑来制备。压缩片可以通过在适宜的机器中将混有或不混有粘合剂、润滑剂、崩解剂或分散剂的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分进行压缩来制备，其中所说的粘合剂可以是例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；其中所说的润滑剂可以是例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等；其中所说的崩解剂可以是例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。模塑的片剂可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分和适宜载体的混合物进行模塑来制备。
用于直肠给药例如通过注射或输入来进行给药的制剂可以是混有活性成分和载体的栓剂形式，或可以是灌肠剂的形式。
适于胃肠外给药的制剂一般包括活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等渗，例如等渗的盐水、等渗的葡萄糖溶液或缓冲液。在将该活性成分进行胃肠外给药时还可以使用脂质体制剂。该制剂可以方便地通过例如使其通过一种截留细菌的过滤器进行过滤、向该制剂中添加灭菌物质、将该制剂进行辐射或将该制剂进行加热来进行灭菌。
或者，本发明的组合物可以以无菌固体制剂，例如冻干粉末的形式提供，其可以方便地在临用前溶解于无菌介质中。
经皮制剂可以是硬膏剂的形式。
适于眼睛给药的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂，其可以是微晶形式，例如含水微晶混悬液的形式。本发明的用于眼睛给药的活性成分还可以以脂质体制剂或可生物降解的聚合物体系的形式来使用。
适于局部或眼睛给药的制剂包括液体或半液体制剂如搽剂、洗剂、凝胶、涂布剂(applicants)、水包油或油包水乳剂如霜剂、软膏或糊剂；或溶液或混悬液如滴剂。
除上述成分外，氰基胍IKK抑制剂例如式I化合物的制剂和第二种抗肿瘤药的制剂还可以包含一种或多种另外添加的成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧剂)、乳化剂等等。
除上述制剂外，该组合物还可以制备成储库制剂的形式。该类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或肌内注射来进行给药。因此，本发明的组分可以用适宜的聚合物或疏水性材料(例如在可药用油中的乳剂)或离子交换树脂来进行制备，或者可以制备成微溶的衍生物例如微溶的盐。
在用本发明进行全身治疗时，给药的日剂量为每公斤体重0.001-200mg，优选为0.002-50mg/kg哺乳动物体重，例如0.003-10mg/kg体重的氰基胍IKK抑制剂、例如式I化合物和第二种抗肿瘤药，对于成人而言，其日剂量一般相当于0.2至1500mg各化合物。在皮肤病症的局部治疗中，用含有0.1-750mg/g，优选0.1-500mg/g氰基胍IKK抑制剂、例如式I化合物和第二种抗肿瘤药的软膏、霜剂或洗剂进行给药。对于眼科的局部给药，可以用含有0.1-750mg/g，优选0.1-500mg/g氰基胍IKK抑制剂、例如式I化合物和第二种抗肿瘤药的软膏、滴剂或凝胶进行给药。口服组合物优选被制备成片剂、胶囊剂或滴剂，其每个剂量单位包含0.05-250mg，优选0.1-125mg氰基胍IKK抑制剂、例如式I化合物和第二种抗肿瘤药。
另一方面，本发明涉及给患者在不同时间施用氰基胍IKK抑制剂例如式I化合物和第二种抗肿瘤药和/或电离辐射。组成联合治疗的各化合物和/或电离辐射的给药间隔以及各化合物和/或电离辐射的给药频率由许多因素决定，所述因素包括但不仅限于所治疗疾病的严重程度、患者的一般情况、所需效果和治疗的进展。确定各剂量之间的间隔以及给药频率以使本发明得到最大程度的利用是医生或兽医的普通技能。
用氰基胍IKK抑制剂例如式I化合物和第二种抗肿瘤药和/或电离辐射的组合来进行治疗的肿瘤疾病优选是恶性疾病，即癌症。该癌症疾病可以是例如血液癌，如白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性脊髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤，或实体瘤癌，如纤维肉瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、小肠或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、脑癌、头或颈部的癌症、尿道中的癌，如肾癌或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌或胰腺癌等。
在一个优选的实施方案中，这些癌症对肿瘤疾病的常规治疗例如上述的化疗剂、激素类物质和生物响应改性剂和/或电离辐射有耐受性。
通过下面非限制性的实施例来对本发明进行进一步的说明。
实施例用接种了癌细胞的裸鼠来进行实验，对使用式I化合物、特别是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍(在下文中称为化合物A)和各种抗肿瘤药进行的联合治疗的功效进行了评估。
化合物A按照例如EP660823、WO 94/06770、WO 98/54141和WO98/54143中所公开的内容进行制备。
在实验中使用如下的抗肿瘤药·依托泊苷是一种属于抗有丝分裂药组的众所周知的普通抗肿瘤药。依托泊苷特别是对生殖细胞恶性肿瘤、肺癌、非何杰金氏淋巴瘤、白血病、卡波济氏肉瘤、成神经细胞瘤和软组织肉瘤具有显著的抗肿瘤活性。使用得自Bristol-Meyers Squibb的Vepesid作为依托泊苷的一个实例。
·TNP-470是一种得自Takeda的实验药物。其是一种烟曲霉素类似物，据信其可以通过抑制血管生成来发挥其作用。
·环磷酰胺是一种属于烷化剂组的众所周知的普通抗肿瘤药。其是一种用于向例如患有肺癌的患者给药的广谱化疗剂。使用得自Asta Medica的Sendoxan作为环磷酰胺的一个实例。
·顺铂是一种属于烷化剂组的众所周知的普通抗肿瘤药。其是一种用于向例如患有肺癌、卵巢癌和睾丸癌的患者给药的广谱化疗剂。使用得自Bristol Meyers-Squibbs的Platinol作为顺铂的一个实例。
·紫杉醇是一种属于抗有丝分裂剂组的众所周知的普通抗肿瘤药。其是一种用于向例如患有卵巢癌和非小细胞肺癌的患者给药的广谱化疗剂。使用得自Bristol Meyers-Squibbs的Taxol作为紫杉醇的一个实例。
·Seocalcitol是一种得自LEO Pharma的实验药物。其是一种维生素D类似物，目前正在将其开发作为治疗肝癌的药物。
下面的条件对所有的实验都是通用的。
用保持在半无菌条件下的NMRI nu/nu雌性小鼠(M&B，Ry，Denmark)进行实验。小鼠到达时6周大，在开始实验前使其适应环境约3周。将用于关养小鼠的器具在121℃下高压灭菌20分钟，通过辐射对食物进行灭菌，将饮用水通过0.2μm过滤器进行过滤。对小鼠的所有处理都是在板状流程台上进行的。
在使用前，进行试验的所有细胞培养物对支原体感染都是阴性的。
每一实验使用40-60只小鼠，在小鼠的两侧胁腹进行接种并使肿瘤生长。然后，根据肿瘤的大小，即，大、中等或小来将小鼠进行分组，每组包含10只小鼠并因此包含18-20个肿瘤。随后，将小鼠随机分成表1所示的组。除非另有说明，否则所有的剂量都是每天使用。
表1 给药方案

在开始进行治疗前用数字卡钳对肿瘤进行测量(＝基准)，在研究期间每周对肿瘤测量两次，在研究结束时再测量一次。用两次测量的垂直直径的乘积来计算肿瘤面积(A)；A＝d1×d2。对于仅有一个肿瘤的小鼠而言，计算该肿瘤的面积并将其用于统计学分析。对于具有两个肿瘤的小鼠而言，计算两个肿瘤面积的平均值并将其用于统计学分析。
对于各动物而言，将在研究期间所观测到的肿瘤面积对时间作图。其趋势是肿瘤生长速率的增加。为了确保肿瘤数据和时间之间接近线性相关，通过对肿瘤面积取平方根将观测结果进行转化，其相当于一维肿瘤大小。作为研究期间肿瘤面积的重复测量值的概括测量值(肿瘤生长速率)，使用各均方根转化曲线的估算斜率[Matthews，Br.Med.J.，300，230-235，1990]。该斜率应当被解释为肿瘤生长速率的测量值，并且用线性回归分析通过研究期间观察的时间来进行估算。在各组内，计算肿瘤生长速率的均值。
实施例1肿瘤类型NYHNYH细胞系来源于患有小细胞肺癌的患者。该细胞系得自Rigshospitalet，Copenhagen，丹麦。
将小鼠用1×107个NYH细胞以0.2ml的体积在各胁腹进行接种，然后使肿瘤生长约4天。给药的持续时间为14天。将得自不同给药方案的结果制成表2。
表2

实施例2肿瘤类型HT 1080。
HT 1080细胞来源于患有人纤维肉瘤的患者，并且其得自ATCC。
将小鼠用2×106个HT 1080细胞以0.2ml的体积在各胁腹进行接种，然后使肿瘤生长约4天。给药的持续时间为14天。将得自不同给药方案的结果制成表3。
表3

实施例3肿瘤类型Colo 320DMColo 320DM细胞系来源于患有人结肠癌的患者，并且其得自ATCC。
将小鼠用5×106个Colo 320DM细胞以0.2ml的体积在各胁腹进行接种，然后使肿瘤生长约7天。给药的持续时间为21天。将得自不同给药方案的结果制成表4。
表4

表2-4中所报道的结果表明，通过将已知抗肿瘤药与式I化合物、特别是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍联用可获得有益效果。两种药物的单独给药使得肿瘤的生长比对照慢。但是，两种药物的联用使得肿瘤的生长更慢，并且事实上，如生长速率的负值所证明的那样，在大多数情况中使得肿瘤的尺寸实际上降低了。因此，抗肿瘤药和式I化合物联用的效果优于根据各药物相加的作用所预期的效果，即具有协同作用。已对多种抗肿瘤药和肿瘤类型证实了该协同作用。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含作为第一种抗肿瘤药的通式I的化合物或其可药用盐或N-氧化物和联用的第二种抗肿瘤药以及可药用赋形剂， n是0、1或2；各R独立地表示卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直链或支链、饱和或不饱和的C4-20二价烃基；X是键、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一个或多个R1所取代的C3-12碳环或C3-12杂环；R1独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基。
2.一种药物联合组合物，其包含存在于不同容器中的用于同时或相继进行给药的作为第一种抗肿瘤药的通式I的化合物或其可药用盐或N-氧化物和联用的第二种抗肿瘤药以及可药用的赋形剂， 其中n是0、1或2；各R独立地表示卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直链或支链、饱和或不饱和的C4-20二价烃基；X是键、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一个或多个R1所取代的C3-12碳环或C3-12杂环；R1独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基。
3.一种联合的组合物，其包含(a)含有作为第一种抗肿瘤药的、单位剂量的通式I化合物或其可药用盐或N-氧化物和联用的第二种抗肿瘤药以及可药用赋形剂的容器 其中n是0、1或2；各R独立地表示卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直链或支链、饱和或不饱和的C4-20二价烃基；X是键、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一个或多个R1所取代的C3-12碳环或C3-12杂环；R1独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中R是C1-4烷基，n是1。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中n＝0。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中A是苯基，其可以是未取代的或被选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基的取代基所取代。
7.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中A是未取代或取代的四氢吡喃基。
8.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中X是O。
9.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中X是氨基。
10.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中Q是C4-12二价烃基。
11.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中式I的化合物选自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的组合物，其中所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗生素类物质、激素类物质、生物响应改性剂、分化剂、免疫调节剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
13.如权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中所说的式I的化合物是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所说的抗肿瘤药选自烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
14.一种药物组合物，其包含作为第一种抗肿瘤药的氰基胍IKK抑制剂或其可药用盐或N-氧化物和联用的第二种抗肿瘤药以及可药用的赋形剂。
15.一种药物联合组合物，其包含存在于不同容器中的用于同时或相继进行给药的作为第一种抗肿瘤药的氰基胍IKK抑制剂或其可药用盐或N-氧化物和联用的第二种抗肿瘤药以及可药用的赋形剂。
16.一种联合的组合物，其包含(a)含有作为第一种抗肿瘤药的、单位剂量的氰基胍IKK抑制剂或其可药用盐或N-氧化物以及可药用赋形剂或载体的容器，和(b)含有单位剂量的第二种抗肿瘤药以及可药用赋形剂的容器。
17.如权利要求14-16中任意一项所述的组合物，其中所说的氰基胍IKK抑制剂选自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
18.如权利要求14-16中任意一项所述的组合物，其中所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗生素类物质、激素类物质、生物响应改性剂、分化剂、免疫调节剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
19.如权利要求14-16中任意一项所述的组合物，其中所说的氰基胍IKK抑制剂是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
20.一种治疗肿瘤疾病或病症的方法，包括给需要所述治疗的患者施用有效量的作为第一种抗肿瘤药的通式I的化合物或其可药用盐或N-氧化物 其中n是0、1或2；各R独立地表示卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直链或支链、饱和或不饱和的C4-20二价烃基；X是键、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一个或多个R1所取代的C3-12碳环或C3-12杂环；R1独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基；并与其同时或相继施用有效量的第二种抗肿瘤药和/或电离辐射。
21.如权利要求20所述的方法，其中R是C1-4烷基，n是1。
22.如权利要求20所述的方法，其中n＝0。
23.如权利要求20所述的方法，其中A是苯基，其可以是未取代的或被选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基的取代基所取代。
24.如权利要求20所述的方法，其中A是未取代或取代的吡喃基。
25.如权利要求20所述的方法，其中X是O。
26.如权利要求20所述的方法，其中X是氨基。
27.如权利要求20所述的方法，其中Q是C4-12二价烃基。
28.如权利要求20所述的方法，其中所说的式I的化合物选自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
29.如权利要求20-28中任意一项所述的方法，其中所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗生素类物质、激素类物质、生物响应改性剂、分化剂、免疫调节剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
30.如权利要求20所述的方法，其中所述的式I的化合物是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所说的细胞抑制剂选自烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
31.如权利要求20-30中任意一项所述的方法，其中所说的肿瘤疾病选自血液癌和实体肿瘤癌。
32.如权利要求20-31中任意一项所述的方法，其中所说的肿瘤疾病选自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纤维肉瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、小肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、头、脑或颈部癌症、尿道癌、肾或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫或胰腺癌。
33.如权利要求20-32中任意一项所述的方法，其中所说的肿瘤疾病或病症对用抗肿瘤药和/或电离辐射进行的治疗表现出抗药性。
34.一种治疗肿瘤疾病或病症的方法，包括给需要所述治疗的患者施用有效量的作为第一种抗肿瘤药的氰基胍IKK抑制剂或其可药用盐或N-氧化物，并与其同时或相继施用有效量的第二种抗肿瘤药和/或电离辐射。
35.如权利要求34所述的方法，其中所说的氰基胍IKK抑制剂选自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＂-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
36.如权利要求34-35中任意一项所述的方法，其中所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗生素类物质、激素类物质、生物响应改性剂、分化剂、免疫调节剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
37.如权利要求34所述的方法，其中所说的氰基胍IKK抑制剂是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
38.如权利要求34-37中任意一项所述的方法，其中所说的肿瘤疾病选自血液癌和实体肿瘤癌。
39.如权利要求37所述的方法，其中所说的肿瘤疾病选自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纤维肉瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、小肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、头、脑或颈部癌症、尿道癌、肾或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫或胰腺癌。
40.如权利要求34-39中任意一项所述的方法，其中所说的肿瘤疾病或病症对用抗肿瘤药和/或电离辐射进行的治疗表现出抗药性。
41.作为第一种抗肿瘤药的通式I的化合物或其可药用盐或N-氧化物与第二种抗肿瘤药联合在制备用于将所说的两种化合物同时或相继进行给药的、旨在治疗肿瘤疾病的药物中的应用 其中n是0、1或2；各R独立地表示卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、磺基或羧基；Q是直链或支链、饱和或不饱和的C4-20二价烃基；X是键、氨基、O、S、羰基、羰基氨基、氨基羰基、氧基羰基氧基、氧基羰基、羰基氧基、氨基羰基氧基、氨基硫代羰基氧基、氧基羰基氨基或氧基硫代羰基氨基；A是二-(C1-4烷氧基)膦酰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、未被取代或被一个或多个R1所取代的C3-12碳环或C3-12杂环；R1独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、磺基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基。
42.如权利要求41所述的应用，其中R是C1-4烷基，n是1。
43.如权利要求41所述的应用，其中n＝0。
44.如权利要求41所述的应用，其中A是苯基，其可以是未取代的或被选自卤素、三氟甲基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-4羟基烷基的取代基所取代。
45.如权利要求41所述的应用，其中A是未取代或取代的吡喃基。
46.如权利要求41所述的应用，其中X是O。
47.如权利要求41所述的应用，其中X是氨基。
48.如权利要求41所述的应用，其中Q是C4-12二价烃基。
49.如权利要求41所述的应用，其中所说的式I的化合物选自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
50.如权利要求41-49中任意一项所述的应用，其中所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗生素类物质、激素类物质、生物响应改性剂、分化剂、免疫调节剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
51.如权利要求41所述的应用，其中所说的第一种抗肿瘤药是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所说的抗肿瘤药选自烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
52.如权利要求41-51中任意一项所述的应用，其中所说的肿瘤疾病选自血液癌或实体肿瘤癌。
53.如权利要求52所述的应用，其中所说的肿瘤疾病选自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纤维肉瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、小肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、头、脑或颈部癌症、尿道癌、肾或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫或胰腺癌。
54.如权利要求41-53中任意一项所述的应用，其中所说的肿瘤疾病或病症对用抗肿瘤药和/或电离辐射进行的治疗表现出抗药性。
55.作为第一种抗肿瘤药的氰基胍IKK抑制剂或其可药用盐或N-氧化物与第二种抗肿瘤药联合在制备用于通过将所说的两种化合物同时或相继进行给药来治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
56.如权利要求55所述的应用，其中所说的氰基胍IKK抑制剂选自N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(7-苯氧基庚基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)十二烷基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(11-(四氢吡喃-2-基氧基)-十一烷基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-氰基-N＇-(6-(2-甲氧基苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍N-(6-(1-氯苯氧基)己基))-N＇-氰基-N＂-(4-吡啶基)胍。
57.如权利要求55-56中任意一项所述的应用，其中所说的第二种抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗生素类物质、激素类物质、生物响应改性剂、分化剂、免疫调节剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
58.如权利要求52所述的应用，其中所说的氰基胍IKK抑制剂是N-氰基-N＇-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N＂-(4-吡啶基)胍并且所说的抗肿瘤药选自烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂和维生素D类似物。
59.如权利要求55-58中任意一项所述的应用，其中所说的肿瘤疾病选自血液癌或实体肿瘤癌。
60.如权利要求59所述的应用，其中所说的肿瘤疾病选自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、纤维肉瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、小肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌、头、脑或颈部癌症、尿道癌、肾或膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫或胰腺癌。
61.如权利要求55-60中任意一项所述的应用，其中所说的肿瘤疾病或病症对用抗肿瘤药和/或电离辐射进行的治疗表现出抗药性。
62.一种抑制癌细胞在宿主中增殖的方法，所述方法包括向所述宿主施用有效量的如权利要求1-19中任意一项所述的组合物。
全文摘要
本发明提供了包含作为第一种抗肿瘤药的氰基胍IKK抑制剂、特别是式(I)的化合物和联用的第二种抗肿瘤药的药物组合物，其中，在式(I)的化合物中，n是0、1或2；各R独立地表示卤素、三氟甲基、羟基、C
文档编号A61K31/55GK1516600SQ02812188
公开日2004年7月28日 申请日期2002年5月24日 优先权日2001年5月24日
发明者L·宾德若普, E·布雷姆, P－J·V·耶内, K·J·汉贝格, 耶内, L 宾德若普, 啄, 汉贝格 申请人:利奥制药有限公司