一种在磁共振成像中使用光谱-空间激发的方法

专利名称：一种在磁共振成像中使用光谱-空间激发的方法
技术领域：
本发明涉及磁共振成像(MRI)方法，特别是涉及研究代谢物和提取代谢信息的方法。
为了在不同组织类型的MR影像之间实现有效的造影，多年来已知给予被检查的对象以MR造影剂(术语“MR造影剂”在本文中可以与术语“成像剂”、“MR成像剂”互换使用)，例如顺磁性的金属核素会影响其作用区域的松弛时间，或者在该区域聚集。MR信号强度取决于成像原子核的核自旋状态之间的粒子数差。该粒子数差受玻耳兹曼分布的控制并且取决于温度和磁场强度。
已经开发了多种涉及在使用和测量MR信号前ex vivo核自旋极化含有非零核自旋原子核(例如3He、13C、15N)的试剂的技术，术语“极化”在本文中可以与术语“超极化”互换使用。这些技术中的一些涉及使用极化剂，例如常用的OMRI成像剂或超极化气体以实现非零核自旋原子核在可以使用的MR成像剂中的ex vivo核自旋极化。极化剂是指任何适用于进行MR成像剂的ex vivo极化的试剂。
与传统的MRI相反，在涉及ex vivo核自旋极化的MRI方法中信号直接从试剂的原子核获得，而在传统的MRI中信号从质子获得的，反过来又受顺磁性造影剂的影响。超极化MR成像剂在他们的分子结构中应该包含在均匀的磁场中能够发射MR信号的原子核(例如MR成像原子核如13C或15N原子核)，并且能够表现出长的T1松弛时间，并且此外优选长的T2松弛时间。这些试剂在下文中被称为“高T1试剂”。高T1试剂作为术语不包括1H2O，该试剂通常是水溶性的并且具有的T1值至少是6秒(在D2O中，37℃下，并且磁场为7T，优选8秒或更多，更优选10秒或更多，特别优选15秒或更多，特别优选30秒或更多，特别优选70秒或更多，非常优选100秒或更多)。除非MR成像原子核是天然最丰富的同位素，否则高T1试剂的分子将优选含有含量高于其天然同位素丰度的MR成像原子核(即成像剂将用所述原子核“富集”)。
已知有多种方式来超极化包含长T1原子核例如13C或15N原子核的化合物来生产成像剂。例如，可以使用“对-氢方法(para-hydrogen方法)”-见申请人自己的较早国际申请公开WO-A-99/24080，或动力学核极化(DNP)-见WO-A-99/35508，这两篇文献引入本文作为参考。
在MR研究如MR成像中使用超极化MR成像剂与传统MR技术相比的优点在于，与MR信号强度成比例的核极化基本上不依赖于MR装置中的磁场强度。目前在MR成像装置中所能获得的最高磁场强度是大约17T，而临床MR成像装置的场强大约是0.2到3.0T。由于超导磁体和复杂磁体构造需要用于大型腔室高场强磁体，因此它们是昂贵的。使用一种超极化成像剂，由于场强并不重要，因此可以在从地球磁场(40-50μT)到可以达到的最高磁场的所有场强下成像。
传统上在样品中施用一种超极化造影剂之后的MRI方法中，MRI信号的检测是通过标准的基于傅立叶的方法之一(例如自旋扭曲(spinwarp)、EPI等)。如果造影剂例如包含一种在代谢研究中相关的化合物，则采用这种方式可以显现给定代谢物的浓度。在这些方法中，所需的影像分辨率将决定所需的相位编码步骤的数目。当使用一种快速梯度回波序列时，如FLASH，总扫描时间等于相位编码步骤的数目乘以重复时间。因此，为了得到高分辨率，需要大量的相位编码步骤，并且因此使得扫描时间较长。
当使用超极化成像剂并且为了在两个或多个位置检测和显现代谢物浓度的变化时，至少当使用标准的傅立叶转化(FT)方法时，脉冲序列必须也从特定的“相关区域(ROI)”之外的区域中收集数据。标准FT方法的原理意味着它事实上必须从完整的“切片(slice)”中收集数据。在扫描后，获得的数据可以重新构建成影像。
在ROI中所需的空间分辨率本身将会规定取样完整的切片平面所需的相位编码步骤的数目。因此，如果在给定的ROI中需要高空间分辨率，则将需要大量的相位编码步骤。这就意味着需要大量激发脉冲，并且由于当使用超极化造影剂时在所有激发脉冲之间磁化被分割，导致较低的信噪比(SNR)。
在化学位移成像技术中，所使用的脉冲序列是多维的，即至少一个空间维度和一个频率维度。因此当沿着切片取样时，使用一个强梯度，随后是两个空间(相位)编码梯度。随后在没有任何梯度的情况下进行信号收集。在使用超极化MR试剂的方法中，在所有激发脉冲之间磁化被分割，由此导致较低SNR。
从最广义上来说，本发明涉及一种使用光谱-空间激发技术的方法，并且该方法在对样品施用一种成像剂之后实施。
因此在本发明的一个方面，提供了一种磁共振成像样品的方法，样品优选是人体或不是人的动物体(例如哺乳动物、爬虫或鸟类)，所述方法包括i)将一种包含非零核自旋原子核的超极化MR成像剂施用到所述样品中；ii)将所述样品暴露在辐射中，其中选择辐射的频率以在所述非零核自旋原子核中激发核自旋跃迁；iii)使用光谱-空间激发，结合行扫描、点扫描、单体元(Voxel)检测和/或稳态成像技术，优选结合稳态成像技术，从所述样品中检测MR信号；和iv)由所述检测信号任选地产生一个影像、生理数据(例如pH、pO2、pCO2、温度或离子浓度)或代谢数据。
如果本发明的方法用于产生代谢数据，则根据步骤iii)的MR信号在成像剂已经离开血管床之后检测。
缓解如上所述的低SNR问题的一种方式是不收集三维数据组(超过至少一个空间维度和一个频率维度)，而是产生仅含有从MR光谱中已知位置的特定峰得到的信息的影像。以这种方式，减少了所需激发的数目并因此提高了SNR。
因此，如上所述的方法可以用于提取代谢信息。例如，如果成像剂包含一种在代谢研究中相关的超极化化合物并且所研究代谢物的T2值较长，那么完整的数据收集可以在仅仅激发代谢物一次之后进行。因此，SNR将会提高。
为了从两种或更多代谢物中收集影像信息，MR光谱必须是已知的。随后使用光谱和空间选择性射频激发和标准梯度脉冲的组合来进行影像脉冲序列期间的分离。通过使用组合的二元脉冲进行激发，可以使两种代谢物组成的体系(即A和B)中的一种组分(即A)进入xy-平面，而将B组分留在z-轴。因此，代谢物组分A可以分离地检测。在此检测之后，组分B可以类似地旋转进入xy-平面并且分离地检测。
有效的T2松弛时间将确定上述检测阶段是否仅包括一个相位编码步骤，或者需要所有的步骤以重新构建一个完整的影像。第一个检测间隔之后，对应于第二代谢物的峰使用相同类型的组合脉冲来激发，并且随后检测产生的xy磁化。这种顺序显示在附图的

图1中。
如果代谢物的T2松弛时间较短，那么重复图1所示的顺序以收集重新构建影像所需的所有相位编码步骤，该影像显示两种代谢物的空间分布。
但是如果代谢物的T2值较长，例如在100毫秒的量级或更长，更优选200毫秒或更长，更优选500毫秒或更长，最优选1000毫秒或更长，则可以使用所谓的单点检测程序，例如螺旋或EPI梯度读取顺序。另一方面，如果代谢物的T2值较短，例如50毫秒的量级或更短，优选35毫秒或更短，更优选20毫秒或更短，最优选10毫秒或更短，则不能使用单点检测。在这种量级的短T2值意味着经常会建立对应于特定代谢物的“新的”z-磁化，因此使用若干激发来进行检测步骤。
因此，本发明这一方面的方法使得可以同步或者以隔行扫描的方式检测存在于同一切片平面上的两种或多种代谢物的分布。
优选超极化MR成像剂应该包含一种在代谢研究中相关的化合物。例如，如下所示的化合物是特别合适的。在每种情况下，分别给出了13C原子核的化学位移值。
在另一个方面，本发明还涉及一种通过行扫描(LS)检测MR信号的方法，其中也可以缓解上述较低SNR的缺陷。在此方面中，上述检测步骤(iii)包括行扫描，优选与稳态成像技术结合。
当使用本发明所述的行扫描(LS)时，从离散的行收集数据，其中所述行包括ROI的行。其优点是与传统的FT技术相比减少了所需的扫描时间，并且还减少了该方法对将要成像的目标的移动以及血液流动的敏感性。实际上，发现当使用超极化造影剂时，由本发明LS方法所期望的SNR值与采用可变转向角(flip angle)梯度回波(VFA-GE)序列得到的数值接近。换句话说，在超极化造影剂用于结合有传统FT技术的方法中时，通常发现SNR值的损失会减少或至少是降低。
一种适当的LS脉冲方法表示在附图的图2中。在图2中表示一个90和一个180脉冲以及梯度脉冲的组合激发了穿过成像目标的两个倾斜平面，并因此将仅仅检测截面处的MR信号，即离散的行。
因此在该方法中，在样品窗口期间只有来自离散行的MR信号被取样。在选定行之外的Z-磁化基本上是未受影响的，并且可以通过连续脉冲检测。因此，仅仅是重新构建包括ROI的行所需的信息被收集。所需行的数目将取决于选定的分辨率。
因此，如果仅仅需要来自限定区域的信息，即当施用包含在代谢研究中相关的超极化化合物的造影剂后需要代谢物的信息时，通过使用本文所述的LS方法，而不是标准的VFAGE方法可以显著地减少扫描时间。此外，该方法的优点在于它对移动即相位假象(artefacts)不敏感，并且该方法可以扩展到多-回波模式，使得可以得到具有不同T2加权的影像。
本发明的另一方面是使用所谓的点扫描或单体元检测。
在此方面中，上述检测步骤(iii)包括点扫描或单体元检测，优选与稳态成像技术结合。
在此最后方面中，在体积单元(体元)即ROI中原子核的自旋使用一个90脉冲激发，随后收集MR信号。由于所研究的体积单元可以被限制为特定的ROI，所以明显减少了总扫描时间。使用该方法可以得到用超极化造影剂进行的研究与用标准VFA-GE序列进行的研究两者相当的SNR值。
能够以本发明此方面的方式从单体元收集信号的一种适当脉冲序列示于附图的图3中。在图3中表示三个射频脉冲与一个90梯度脉冲的组合激发三个倾斜平面通过成像目标，并且将仅仅检测到来自离散体元的MR信号。
当使用标准梯度回波(GE)或自旋回波(SE)序列时，使用若干激发，之后收集来自完整成像切片或体积的MRI信号，可以得到高SNR。在激发之间部分地完全恢复z-磁化。但是当使用超极化介质时，发现情况并非如此。没有产生新的z-磁化，而是由于所施加的射频脉冲使得z-磁化被分割。以前一直使用可变转向角(VFA)方法。在此技术中使用公式αn-1＝arctan(sin(αn))，来计算激发脉冲的转向角，其中α是转向角(FA)。如果忽略由于序列期间T1松弛造成的影响，那么在每次激发脉冲之后产生的所有xy-磁化部分将具有相同的幅度。在使用超极化气体(例如129Xe、3He)的情况下，T1值的量级是若干秒，因此上述假设是成立的。超极化13C-造影剂也将具有非常长的T1和T2值。但是当所述造影剂的代谢物显示出来时，必须考虑的是相关代谢物的平均寿命。
当进行化学位移成像(CSI)以得到1H-光谱时，激发的数目必须至少等于矩阵元素的数目。附图中的图4描述了一个16×16的矩阵可以如何放置以从ROI收集1H-光谱。尽管x和y方向都被编码相位，但是收集MRI信号的该方法将具有与使用平均系数NxNy相同的效果，其中Nx和Ny是分别在x和y方向上矩阵元素的数目。因此这将导致与使用单点扫描方法分别从每个体积单元收集信号的情况相比，SNR增加16倍(等于一个16×16矩阵中NxNy的均方根)。只有在采用较长的TR时该倍数才是有效的，由此使得在每次激发之后完全恢复质子z-磁化。像素尺寸将决定所需的矩阵尺寸。如果该方案要和超极化造影剂组合使用，则有效的z-磁化将需要被分为256个(＝16×16)激发，因此扫描时间将等于(256×TR)。这种分割可以使用VFA进行。
在本发明的方法使用点扫描时，只能从附图中的图5所示的暗ROI收集数据，因此总扫描时间将减少到(24×TR)。
此外必须考虑对SNR的影响。一种基于k-间隔分布模式的模拟系统已经用于评估VFA-CSI序列中的SNR，并与单点扫描方法进行比较。
用于比较点扫描(PS)方法的期望相对SNR值和标准可变转向角化学位移成像(VFA-CSI)序列的虚幻目标示于附图的图6中。使用PS方法从成像样品中提取的一个给定点的体积(图6中的A)对应于采用VFA-GE序列产生的由影像矩阵中的一个单独元素(图6中的B)代表的体积。这种模拟的结果证实了LS和PS方法得到可以与VFA-CSI方法相当的SNR，只要使用超极化成像剂。
因此，如果仅仅需要来自限定区域的信息，即当注射超极化造影剂后需要代谢物的信息时，通过使用本文所述的PS方法，与使用VFA-CSI方法相比可以显著地减少扫描时间。此外，该方面的优点在于通过减少扫描时间，可以测量代谢物浓度的局部变化，因为提高了瞬时分辨率。该方面还可以有利地用于测量由于流动、扩散或灌注引起的超极化造影剂流入到限定体积，例如到一个体元中。
本发明的最后一个方面涉及包括稳态成像技术的方法，例如通过使用特别适合于具有较长松弛时间的连续成像超极化试剂的脉冲序列。
以前大多数使用超极化试剂的试验集中在使用超极化惰性气体进行肺通气。在这些试验中，使用具有小转向角的快速脉冲序列，例如FLASH，因为在肺中气体的T2时间较短。通过使用含有松弛时间极长的原子核的超极化试剂，例如13C原子核的T1和T2值通常大于10秒，在生理学映象领域又有了新发展。
当连续的射频激发之间的重复时间(TR)短于T2松弛时间时，横向磁化将存留较长时间，足以贡献在若干次连续TR间隔期间收集的信号。这种效果被称为“稳态”，并且已经广泛研究，见Magn.Res.Imaging，Vol.6(1988)，355-368。当信号来自超极化试剂时，不能建立真正的稳态。但是如果成像序列的总持续时间短于T1松弛时间并且T2长于TR时，一种“假稳态”(在下文中术语“稳态”也用于“假稳态”)就建立起来了。当使用超极化气体成像肺通气时这种现象不会发生(因为T2和T2*值太低)，但是当在液相中使用一种超极化试剂(例如包含13C或15N)时，这种情况很容易发生。
当达到稳态情况时，来自存在超极化成像剂的区域的信号振幅将恒定，并且其衰减是T1和T2松弛的混合。如果所使用的脉冲序列是一种完全平衡的梯度回波序列时(例如真FISP)，衰减的T2部分将会是T2而非T2*的函数，如同在梯度序列中常见的那样。因此，梯度序列的完全平衡形式是优选的选择。
描述于Magn.Res.Imaging，Vol.6(1988)，355-368中的FISP和PSIF脉冲序列是用于稳态成像的两种可能的序列。但是当使用小转向角时FISP和PSIF序列都提供较差的T2对比度。与之相反，较大的转向角(45-90)产生明显的T2对比度，并且这种序列在该文献中没有描述。
实施采用T2-对比度敏感序列的本发明方法包括使用具有较长松弛时间的超极化成像剂进行生理学成像。由于生理学变化(例如pH、温度)，可以提高该试剂的本征T2松弛速率(较短的T2)。如果超极化成像剂被代谢，由于试剂较短的半衰期，表观T2松弛速率也将会提高，因此在代谢较快的区域产生减小的信号。
用于本发明方法中的适当的MR成像剂已经描述于本申请人的在先申请中，例如在WO-A-99/35508，所有这些出版物在此作为参考引入。
对于“超极化”，我们是指极化到超出室温和1T下发现的程度，优选极化到极化度大于0.1％，更优选大于1％，甚至更优选大于10％。
超极化成像剂应该优选还表现出较长的T2松弛时间，优选大于0.5秒，更优选大于1秒，甚至更优选大于5秒。
用于本发明各方面的适当的MR成像剂可以含有原子核如1H、19F、3Li、13C、15N、29Si、129Xe、3He或31P，优选13C和15N。特别优选的是13C原子核。
如上所述，13C和15N是最适用于本发明方法的原子核，尤其优选13C。1H原子核的优点在于以高浓度存在于自然界中，并且是所有原子核中敏感度最高的。13C原子核的优点在于来自超极化13C原子核的背景信号非常小，并且大大低于来自例如1H原子核的背景信号。19F原子核的优点在于高敏感度。包含31P原子核的成像剂的超极化可以允许内源物质用于本发明的所有方面。
当MR成像原子核不是质子时(例如13C或15N)，将基本上没有来自背景信号的干扰(例如13C和15N的天然丰度可以忽略不计)，并且影像对比度将较高。当MR成像剂本身的富集超过MR成像原子核的天然丰度时尤其如此。
MR成像剂应该优选用T1松弛时间较长的原子核(例如15N和/或13C原子核)进行人工富集，例如大于2秒，优选大于5秒，尤其优选大于30秒。
某些13C和15N原子核较长的T1松弛时间是特别有利的，因此含有13C或15N的某些MR成像剂优选用于本发明的方法中。优选极化的MR成像剂具有的有效原子核13C-极化度大于0.1％，更优选大于1.0％，甚至更优选大于10％，特别优选大于25％，尤其是大于50％，最优选大于95％。
MR成像剂更优选在羰基或季碳位置上富集13C，假定在羰基或在特定季碳位置中的13C原子核的T1松弛时间通常为大于2秒，优选大于5秒，特别优选大于30秒。优选13C富集的化合物应该被氘原子标记，尤其是邻近13C原子核的位置。优选的13C富集化合物是其中13C原子核被一个或多个非-MR活性原子核如O、S、C或双键或三键包围的那些化合物。
MR成像剂当然应该是生理学可耐受的或能够以生理学可耐受形式提供的可服用形式，其中含有传统的药物学或兽药学载体或赋形剂。优选的MR成像剂可溶解于水性介质中(例如水)。
制剂优选是基本等渗的，可以方便地以足以在成像区域产生1μM到10M的MR成像剂浓度服用。但是精确的浓度和剂量当然是取决于各种因素，如毒性和服用途径。
不经肠道的服用形式当然应该是无菌的，并且没有生理上不可接受的试剂，并且应该具有较低的摩尔渗透压以使服用后的刺激或其它不利影响最小化，因此制剂应该优选是等渗的或轻微高渗。
本发明方法使用的MR成像剂的剂量将根据所使用的MR成像剂的实际性质以及测量装置而改变。优选剂量应该保持尽可能低，同时还能实现可检测的对比度结果。通常最大剂量将取决于毒性限制条件。
极化之后，超极化MR成像剂可以储存在低温下，例如以冷冻形式。一般而言，在低温下极化保持较长时间，因此极化的成像剂可以方便地储存在例如液氮中。在使用之前，MR成像剂可以使用传统技术如红外或微波辐射迅速加热到生理学温度。
参考如下非限制性的实施例和附图进一步描述本发明的实施方案，其中图1是用于本发明第一方面的脉冲序列的一个实施例(根据权利要求1)；图2是LS脉冲序列的轮廓图；图3是PS脉冲序列的轮廓图；图4和5说明了可以如何放置一个16×16矩阵(黑栅格)以从ROI收集1H-光谱(白椭圆)；图6表示在PS方法中的虚幻目标；图7表示使用LS和GE序列模拟得到的结果；图8表示使用PS和CSI序列模拟得到的结果；和图9表示采用超极化试剂的试验的模拟结果。
实施例1-行扫描方法附图中的图7表示使用LS和GE序列模拟得到的结果。
在图7a中，表示了由LS方法产生的影像并且SNR为19.4。图7b中的影像来自具有较长TR的GE序列，较长的TR保证了在激发脉冲之间完全的松弛，并且转向角为90。在此情况下，SNR为226.5。但是在使用超极化造影剂而转向角需要减小到5时，产生图7b中影像的序列不能使用。随后获得的影像显示于图7c中，其中SNR再次为19.4。因此，在使用超极化造影剂但扫描时间明显减少的情况下，LS方法产生与GE方法相等的SNR。
实施例2-点扫描方法附图中的图8表示使用PS和CSI序列模拟得到的结果。
在图8a中，表示了由PS方法产生的影像并且SNR为17.6。图8b中的影像来自具有较长TR的CSI序列，较长的TR保证了在激发脉冲之间完全的松弛，并且转向角为90。在此情况下，SNR为2230。但是在使用超极化介质而转向角需要减小到0.45时，产生图8b中影像的序列不能使用。随后获得的影像显示于图8c中，其中SNR再次为17.6。因此，在使用超极化介质的情况下，PS方法产生与CSI方法相等的SNR。
实施例3-FISP序列方法附图中的图9表示采用超极化成像剂的试验的模拟结果。图9a表示使用超极化3He气体并使用FISP序列得到的影像，其中TR/TE/FA＝20/3/4。T1值为36秒，而T2值为3毫秒。在此实施例中T2值较短，很明显由于较小的转向角得到了良好的SNR。图9b还表示使用超极化3He气体但在此情况下FISP序列具有TR/TE/FA＝20/3/90得到的影像。同样T1值为36秒而T2值为3毫秒。在此情况下，较大的转向角导致SNR降低。
在图9c中，13C使用FISP序列成像，其中TR/TE/FA＝80/75/5。在此情况下，外部区域中T1是30秒，并且T2是30秒，而内部区域中T1是30秒，并且T2是2秒。在此实施例中T1和T2均较长。采用较小的转向角，两个区域之间的对比度较差。在图9d中，13C再次成像，但是在此情况下FISP序列具有TR/TE/FA＝80/75/90。T1和T2值与图9c相同。在此情况下，较大的转向角保证了SNR较高，并且T2对比度明显改善。
权利要求
1.一种磁共振成像样品的方法，所述方法包括i)将一种包含非零核自旋原子核的超极化MR成像剂施用到所述样品中；ii)将所述样品暴露在辐射中，其中选择辐射的频率以在所述非零核自旋原子核中激发核自旋跃迁；iii)从所述样品中检测MR信号，并且使用光谱-空间激发，结合行扫描、点扫描和/或稳态成像技术；和iv)由所述检测信号任选地产生一个影像、生理数据或代谢数据。
2.权利要求1的方法，其中步骤iii)在试剂已经离开血管床之后进行。
3.权利要求1或2的方法，其中梯度序列的完全平衡形式用于稳态成像。
4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中具有较大转向角的FISP或PSIF脉冲序列用于稳态成像。
5.权利要求1-4中任意一项的方法，其中所述非零核自旋原子核选自1H、3He、3Li、13C、15N、19F、29Si、31P和129Xe。
6.权利要求1-5中任意一项的方法，其中所述非零核自旋原子核选自13C和15N，尤其是13C原子核。
7.权利要求1-6中任意一项的方法，其中所述MR成像剂是用T1松弛时间大于5秒的原子核人工富集的。
8.权利要求6的方法，其中MR成像剂的有效原子核13C极化度大于1％。
9.权利要求6的方法，其中MR成像剂在羰基或季碳位置上富集13C。
10.权利要求9的方法，其中所述13C富集的化合物在邻近所述13C原子核用氘原子标记。
11.权利要求6-10中任意一项的方法，其中所述13C原子核被一个或多个选自O、S、C或双键或三键的非-MR活性原子核或化学体包围。
12.权利要求1-11中任意一项的方法，其中步骤iii)采用光谱-空间激发结合稳态成像技术。
13.权利要求1-12中任意一项的方法，其中所述成像剂包含选自下列的化合物
全文摘要
本发明提供了一种磁共振成像样品的方法，所述方法包括将一种包含非零核自旋原子核的超极化MR成像剂施用到所述样品中；将所述样品暴露在辐射中，其中选择辐射的频率以在所述非零核自旋原子核中激发核自旋跃迁；使用光谱－空间激发从所述样品中检测MR信号，并且结合行扫描、点扫描和/或稳态成像技术；和由所述检测信号任选地产生一个影像、生理数据或代谢数据。
文档编号A61K49/00GK1554028SQ02817846
公开日2004年12月8日 申请日期2002年9月12日 优先权日2001年9月12日
发明者S·彼得森, S·梅斯森, S 彼得森, 股 申请人:安盛药业有限公司