组胺治疗肝疾病的用途的制作方法

专利名称：组胺治疗肝疾病的用途的制作方法
背景技术：
发明领域下面的公开涉及治疗和/或预防哺乳动物由反应性氧属所致肝组织与细胞损伤的方法。更具体地，本文涉及通过组胺和组胺相关性化合物的给药预防和/或减少和/或逆转肝组织与细胞损伤。
相关技术的说明氧化性应激反应、也就是由反应性氧属(ROS)所施加的毒性，被视为肝疾病中的全身现象，其程度似乎与疾病的严重性和阶段有相互关系。与由氧化性应激反应所致细胞损伤有关的作用机理已经牵涉在大量疾病中，包括肝炎，涉及对肝细胞的直接损伤。有人已经检查了氧化性应激反应在门静脉高血压肌力过度性循环形成中的角色。不过，Bomzon和Ljubuncic已经指出，得出氧化性应激反应本身在肝疾病中影响至少血管平滑肌细胞功能的结论为时尚早。Pharmacol Ther.，89(3)295-308(2001)。
氧化性应激反应可能在肝疾病中扮演角色的理论可能并不令人惊讶，因为有人已经提出氧化性应激反应有助于在恶性肿瘤部位和慢性病毒感染中的免疫抑制状态(参见美国专利No.5,728,378、6,000,516和6,155,266)。居留在肿瘤内部或附近的淋巴细胞显示氧化性损伤的迹象，包括更高程度的编程性细胞死亡和缺陷性跨膜信号转导。肿瘤生长部位的氧化性应激反应大概是由邻近的吞噬细胞(单核细胞/巨噬细胞(MO)或嗜中性粒细胞(GR))产生的ROS所传送的。组胺是吞噬细胞中ROS产生的抑制剂，目前用作淋巴细胞激活性细胞因子(IL-2和IFN-α)的辅助用药，目的是增强细胞因子效率。
Rubin等讨论了组胺和其他充当“引物”的化合物治疗癌症、包括肝癌的用途(参见美国专利No.6,303,660)。引物化合物被认为通过增加实体肿瘤内正常结缔组织细胞中环腺苷一磷酸(cAMP)的细胞内水平而发挥作用。引物对含有肿瘤的区域的局部给药被认为导致胞间压力的下降。这种胞间压力的减少也被认为有利于抗癌剂的摄取。
鉴于肝疾病的破坏性后果和当今只有部分成功的治疗方法可用，一直需要治疗肝疾病和减少肝细胞损伤的改进方法。
发明概述本文涉及治疗和/或预防哺乳动物由反应性氧属所致肝组织与细胞损伤的方法。更具体地，本文涉及通过组胺和组胺激动剂的给药预防和/或减少肝组织与细胞损伤。在一种实施方式中，提供了抑制和减少反应性氧属(ROS)-介导的、患者肝细胞与组织的氧化性损伤。该方法在一方面包含将有效抑制酶产生性ROS的产生或释放的化合物对患有由ROS-介导的氧化性损伤所导致或恶化的肝疾病的患者给药的步骤。尽管组合物和方法适用于任意肝疾病，不过这些方法特别适应于治疗选自下组的肝疾病门静脉高血压、阿拉惹综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、自体免疫性肝炎、胆闭锁、慢性肝炎、肝脏癌症、转移至肝脏的癌症、肝硬化、肝内胆汁郁积、肝静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝豆状核变性、肝肿大、肝肺综合征、肝肾综合征、肝囊肿、肝脓肿、脂肪肝、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、门静脉高血压、酒精性肝疾病(ALD)、寄生虫性肝疾病、紫癜性肝炎、红细胞肝卟啉症、肝卟啉症、肝结核、原发性胆硬化、原发性硬化性胆管炎、雷亥综合征、结节病、酪氨酸血症、I型糖原贮存性疾病、威尔逊氏病、新生儿肝炎、非酒精性脂肝炎、血色素沉着和泽尔韦格综合征。
本发明的另一种实施方式涉及治疗患有疾病状态的患者的方法，其中可能存在吞噬细胞产生的、反应性氧属(ROS)-介导的氧化性损伤。方法方面包含鉴别其中ROS导致ROS-介导的氧化性损伤的肝疾病患者，和给以有效抑制ROS产生或释放的化合物。
本发明在另一方面提供组合物，包括有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物和肝毒性药物。肝毒性药物可以是硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特、曲格列酮、布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星、磺胺类、雌二醇、铁、谷胱甘肽、氟烷、异氟烷、卡托普利、地尔硫、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、曲唑酮、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、甲氨蝶呤、环磷酰胺、皮质类固醇、同化性类固醇、糖皮质激素类、吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类或头孢菌素类。
本发明在另一方面利用有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物配制草药制备物，以最小化这些草药制备物的肝毒性后果。适合的草药的实例包括小槲树(Larrea tridentata)、石蚕(Teucrium chamaedrys)、金不换、麻黄、缬草根(Valeriana officinalis)、黄芩(Scutellariagalericulata)、槲寄生(Viscum species)、Jamaican bush tea、番泻叶(Cassia angustfolia)、雏菊(Symphytum officinale)和醉椒根提取物。
有利地，有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物是组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。可选地，组合物进一步包括有效量的ROS清除剂。ROS清除剂可以是过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶或抗坏血酸盐过氧化物酶。
本发明在另一方面提供减少药物肝毒性的方法，该方法对服用肝毒性药物的个体给以有效剂量的有效抑制ROS产生或释放的化合物。有效抑制ROS产生或释放的化合物可以包括组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素或血清素激动剂。
可选地，该方法进一步包括给以有效量ROS清除剂的步骤。有利地，给以所述ROS清除剂的步骤导致ROS清除剂催化的ROS分解。清除剂可以包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、维生素A、维生素E或维生素C。
肝毒性药物可以是硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特或曲格列酮。在本发明的一个方面中，肝毒性药物是抗关节炎药，例如布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚或双氯芬酸。在另一方面，肝毒性药物是抗生素，例如异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星或磺胺类。肝毒性药物可以是雌二醇、铁、谷胱甘肽、氟烷、异氟烷、卡托普利、地尔硫、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、曲唑酮、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺或胺碘酮。肝毒性药物可以类似地包括化疗剂、皮质类固醇、同化性类固醇或糖皮质激素类。
在本发明的另一方面，肝毒性药物是用于治疗HIV/AIDS患者的药物，例如吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类和头孢菌素类。
同样提供了减少某些草药制备物肝毒性的方法。将有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物对例如服用下列草药的个体给药小槲树(Larrea tridentata)、石蚕(Teucrium chamaedrys)、金不换、麻黄、缬草根(Valeriana officinalis)、黄芩(Scutellaria galericulata)、槲寄生(Viscum species)、Jamaican bush tea、番泻叶(Cassiaangustfolia)、雏菊(Symphytum officinale)和/或醉椒根提取物。
本发明在另一方面提供减少与暴露于环境或工业毒素有关的肝组织损伤的方法。该方法包括对需要的患者给以有效量的有效抑制ROS产生或释放的化合物。有利地，有效抑制ROS产生或释放的化合物包括组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂。可选地，该方法可以包括另外给以有效量ROS清除剂的步骤。优选地，给以ROS清除剂的步骤导致ROS清除剂催化的ROS分解。清除剂可以是过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、维生素A、维生素E或维生素C。环境毒素可以包括来自捕蝇蕈属、Galerina或鹿花菌属的有毒蘑菇。另外，环境或工业毒素可以包括吸烟、农药、食品添加剂和/或防腐剂、重金属、有机溶剂或工业清洁剂，特别是含有氯化溶剂的那些。
优选实施方式的详细说明下面的公开涉及预防和减少由反应性氧属(ROS)所致肝细胞与组织损伤的组合物和方法。
肝脏在多种代谢功能中扮演必要角色。肝脏疾病通常对患病个人产生严重后果，从发病到死亡。肝疾病的实例包括门静脉高血压、阿拉惹综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、自体免疫性肝炎、胆闭锁、慢性肝炎、肝脏癌症、转移至肝脏的癌症、肝硬化、肝内胆汁郁积、肝静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝豆状核变性、肝肿大、肝肺综合征、肝肾综合征、肝囊肿、肝脓肿、脂肪肝、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、门静脉高血压、酒精性肝疾病(ALD)、寄生虫性肝疾病、紫癜性肝炎、红细胞肝卟啉症、肝卟啉症、肝结核、原发性胆硬化、原发性硬化性胆管炎、雷亥综合征、结节病、酪氨酸血症、I型糖原贮存性疾病、威尔逊氏病、新生儿肝炎、非酒精性脂肝炎、血色素沉着和泽尔韦格综合征。本文所用的“酒精性肝疾病(ALD)”非限制性地包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化和纤维变性。
最近的工作已经表明，这些和其他肝疾病可以由ROS所导致或恶化。ROS能够对肝实质内多种细胞具有直接影响，引起编程性细胞死亡。这些分子能够破坏肝细胞与组织的另一种机理可能涉及ROS对免疫系统驱动细胞所具有的影响。例如，从单核细胞和其他来源放出的ROS已经显示有效抑制NK细胞和T细胞的活化和活性。
ROS产生的影响是多方面的。ROS已知导致NK细胞的编程性细胞死亡。ROS还已知导致T细胞的无反应性和/或编程性细胞死亡。ROS导致这些后果的机理尚不完全清楚。尽管如此，有些评论人员相信ROS通过破坏细胞膜和改变决定细胞存活的细胞途径pH以及对DNA的直接损伤而导致细胞死亡。
下面公开的减少ROS产生与释放量的化合物和方法涉及减少和预防ROS-介导的肝细胞与组织损伤。在优选的实施方式中，使用多种组胺和组胺相关性化合物来实现有益的酶性ROS产生与释放或其净浓度的减少或抑制。本文所用的术语“组胺”表示多种组胺和组胺相关性化合物。例如包括组胺、组胺的二盐酸盐形式(组胺二盐酸盐)、组胺二磷酸盐、其他组胺盐、酯或前体药物，和组胺受体激动剂。在术语“组胺”的含义内还包括组胺结合性模拟物和NADPH氧化酶抑制剂。
在本文公开的范围内还包括诱导内源性组胺从患者自身组织贮存中释放的化合物的给药。这类化合物包括IL-3、类视黄醇和变应原。其他ROS产生与释放抑制性化合物、例如NADPH氧化酶抑制剂、象二亚苯基碘鎓，以及血清素和5HT受体激动剂，也可以用于所公开的方法。
本文所公开的组合物和方法还涵盖多种ROS清除剂的给药。已知的ROS清除剂包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸盐过氧化物酶。另外，维生素A、E和C已知也具有清除活性。矿物质、例如硒和锰，也能有效对抗ROS-介导的损伤。本文所公开的方法的范围包括上列化合物和具有相似ROS抑制活性的那些化合物的给药。本文所公开的组合物和方法还提供预防和/或抑制酶生成性ROS过量或者在不适当时间或位置释放的有效手段。
提供了治疗伴有宿主或患者内有害ROS释放的肝疾病状态的化合物和方法。肝脏负责体内很多必需功能。由于这些活性，肝脏暴露于多种侵害，因此是体内最频繁受伤的器官之一。这些生命功能因肝疾病而减损能够引起非常严重的后果。肝损伤已经与大量来源有关。肝炎或肝脏炎症可以由病毒、细菌、真菌或原生动物感染所致，或者可以由暴露于毒素所致，例如酒精、药物、化学毒素或其他环境毒素。血管与代谢障碍、瘤形成疾病和/或肝脏在肝外障碍(例如自体免疫疾病)中的牵连也已类似地与肝组织损伤有关。其中变为包含肝组织的自体免疫疾病的实例包括红斑狼疮和类风湿性关节炎。另外，在患有心力衰竭的患者中，肝脏经常受到充血、瘢痕形成和腹水形成的损伤。
在工业和环境毒素的情况下，原发性疾病由毒性物质的摄入、注入或吸入所致，它对肝脏产生不利影响。例如，农药、例如对草快与肝损伤增加有关。类似地，某些属蘑菇的摄入能够导致严重的肝细胞损伤甚至死亡。这类蘑菇包括捕蝇蕈属和Galerina，它们含有amatoxin，该物质负责肝和肾的破坏。肝坏死类似于由大剂量对乙酰氨基酚所产生的，是主要的中毒表现。来自鹿花菌属的蘑菇同样已经与肝毒性和肝肾综合征的严重情形有关。导致肝组织损伤的环境和工业毒素的实例非限制性地包括吸烟、工业清洁剂、二乙醇胺、月桂基硫酸钠、丙二醇、农药(例如DDT和灭蚁灵)、食品添加剂与防腐剂、重金属、有机溶剂(例如甲醛和溴苯)和氯化溶剂(例如二噁英、fluran、TCE、PCE、DCE、四氯乙烯、四氯化碳和乙烯氯)。
正如下面将要详细描述的，肝毒素还包括很多常见的药物，例如对乙酰氨基酚、同化性类固醇、化疗药、一些抗生素、糖皮质激素类、麻醉剂、寄生虫控制药和保泰松。某些抗惊厥剂与肝病有关，例如苯巴比妥、扑米酮和苯妥英。肝组织损伤至少在部分程度上由宿主或患者内响应于这类侵害的有害ROS释放所致。因此，提供了治疗由暴露于毒性物质所致肝组织损伤的组合物和方法。具体而言，ROS产生与释放抑制性化合物的给药可用于减少暴露于工业和/或环境毒素之后的肝细胞与组织创伤。
大量药物治疗已经与肝损伤有关。所有青年人肝炎病例的大约10％和50岁以上患者病例的40％是由药物治疗所导致的。本文所用的“肝毒性药物”包括任意作用于肝脏、导致组织损伤的物质。肝毒性药物的实例非限制性地包括抗糖尿病和免疫抑制药，例如硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特和曲格列酮；抗关节炎药，例如布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚、双氯芬酸；抗生素，例如异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星和磺胺类；雌二醇；铁；维生素A；谷胱甘肽；某些麻醉剂，例如氟烷和异氟烷；抗高血压药，包括卡托普利和地尔硫；抗惊厥剂和抗抑郁剂，例如苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮和曲唑酮；抗精神病药，例如氯丙嗪；抗心律失常剂，象奎尼丁、普鲁卡因酰胺和胺碘酮；化疗剂，例如甲氨蝶呤和环磷酰胺；类固醇，包括皮质类固醇、同化性类固醇和糖皮质激素类；和常用在HIV/AIDS患者中的药物，例如吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类和头孢菌素类。另外，一些草药制备物也是已知的肝毒素，例如小槲树(Larrea tridentata)；石蚕(Teucrium chamaedrys)；某些中草药，包括金不换和麻黄；缬草根(Valeriana officinalis)；黄芩(Scutellaria galericulata)；槲寄生(Viscum species)；药茶，例如Jamaican bush tea；番泻叶(Cassiaangustfolia)；雏菊(Symphytum officinale)；和醉椒根提取物。
提供了最小化某些药物肝毒性的组合物和方法。很多疾病、例如HIV/AIDS，其治疗可能与疾病一样繁琐。在HIV感染的情况下，被设计用来减少病毒负载的药物经常危害肝细胞，能够导致严重的后果。因此，可以将ROS抑制性或清除性化合物对同时服用导致肝毒副作用的药物的个体给药，以缓和由肝毒性药物所致肝细胞损伤。在一种实施方式中，对服用肝毒性药物的个体给以有效量的ROS抑制性化合物或清除剂，单独或者作为与肝毒性药物的单一制剂给药。ROS抑制性化合物或清除剂和肝毒性药物可以基本上同时给药，或者在彼此的不同持续时间内。给药可以借助局部或者全身注射或输注。其他给药方法也可以是适合的，例如口服途径。
ROS抑制剂或清除剂的给药同样可用于改善由细菌、真菌、病毒或原生动物感染所导致或恶化的肝组织损伤。螺杆菌和钩端螺旋体是两种病原性细菌的实例，它们侵入肝脏，导致组织损伤。芽生菌病、组织胞浆菌病和球孢子菌病是真菌感染的实例，它们攻击肝组织。全身性感染、例如结核、念珠菌病和弓形体病，经常延及肝脏，能够导致肝组织损伤。而且，几乎所有的血液感染都将不可避免地累及肝脏。
因此，本发明在一方面提供最小化与细菌、真菌、病毒或原生动物感染有关的肝组织损伤的化合物和方法。将ROS产生与释放抑制性化合物单独或者与抗生素联合给药。本文所用的术语“抗生素”包括任意抗细菌、抗真菌或抗原生动物化合物。在与抗生素联合给药时，本发明的ROS产生与释放抑制性化合物可以单独或者作为与抗生素的单一制剂给药。如果单独给药，ROS产生与释放抑制性化合物应当以时间上邻近的方式给药，以便增强肝组织损伤的改善效果。在一种实施方式中，ROS产生与释放抑制性化合物和抗生素是在彼此间隔一周内给药的。在另一种实施方式中，ROS产生与释放抑制性化合物和抗生素是在彼此间隔24小时内给药的。在另一种实施方式中，ROS产生与释放抑制性化合物和抗生素是在彼此间隔1小时内给药的。给药可以借助局部或者全身注射或输注。其他给药方法也可以是适合的，例如口服给药。
在另一种实施方式中提供治疗继发于其他疾病病因的肝疾病的组合物和方法。由于胰腺紧邻肝脏和胆管，急性胰腺炎经常引起肝炎。类似地，肠的慢性炎症允许毒性肠产物和细菌的门静脉吸收，这能危害肝组织。休克、贫血和充血性心力衰竭导致肝脏血液循环严重不足和缺氧，同样能够引起肝组织损伤。类似地，尽管原发性肝脏癌症是罕见的，不过常见的是癌症作为继发性转移癌从结肠、肺、乳腺或身体其他部分蔓延至肝脏。因此，包含ROS抑制性化合物或清除剂的组合物可用于治疗继发于其他疾病的肝疾病。在一种实施方式中，对患有急性胰腺炎的患者给以有效剂量的ROS抑制性化合物或清除剂，以预防肝细胞损伤。在另一种实施方式中，对肝转移癌个体给以有效剂量的ROS抑制性化合物或清除剂以及或者没有化疗剂，以最小化肝损伤。
所公开的化合物的给药可以是单独的或者与其他有效治疗多种肝疾病状态的化合物联合。例如，组胺能够用于治疗患有非酒精性脂肝炎(NASH)的患者。进而，所公开的方法和化合物能够与标准NASH治疗制度一起使用，该制度通常包含低脂肪、低热量饮食以及胰岛素或药物治疗，以降低肥胖患者的血糖。就不超重且无糖尿病的NASH患者而言，经常推荐低脂肪饮食。而且，正如上面所讨论的，对表现有肝转移癌的个体给以有效剂量的ROS抑制性化合物或清除剂以及标准化疗和/或放射方案。在肝脏病毒感染的情况下，可以对患者给以抗病毒疗法伴以ROS抑制性化合物或清除剂的给药，以最小化肝细胞损伤。例如，ROS抑制性化合物或清除剂能够用于治疗表现由丙型肝炎的个体，联合标准的肝炎治疗制度，包括利巴韦林或聚乙二醇化INF-α的给药。
类似地，所公开的方法和化合物可用于治疗酒精性肝疾病。酒精滥用是世界范围内发病和死亡的首要原因。据估计，美国多达10％的男性和3％的女性可能面临涉及酒精使用的持续性问题。酒精影响身体的多个器官系统，但是也许最受影响的是肝脏，因为几乎所有所摄入的酒精都必须在肝脏中代谢。酒精滥用一半引起三种不同病理的肝疾病脂肪肝(脂肪变性)、酒精性肝炎和肝硬化。脂肪肝是以脂肪在肝细胞内的蓄积为特征的，肝细胞是肝脏中占主导地位的细胞类型。酒精还能导致急性与慢性肝炎。酒精性肝炎能够引起肝脏瘢痕形成和肝硬化，非常频繁地发生在已经患有肝硬化的酗酒者中。最后，由酒精滥用所致肝硬化是以肝脏中广泛性结节的形成联合纤维变性为特征的，能够引起晚期肝疾病。酒精相关性肝硬化是美国十大死亡原因之一。肝硬化的一些并发症有黄疸、腹水、水肿、出血性食管静脉曲张、血液凝固异常、昏迷和死亡。因而在一种实施方式中，对患有酒精性肝疾病(ALD)的患者给以所公开的方法和组合物。鉴别患有ALD的患者，给以有效剂量的ROS抑制性或清除性化合物。
ROS抑制性或清除性化合物的使用可以借助本领域技术人员熟知的任意大量方法。就口服给药而言，可以将ROS抑制性或清除性化合物掺入片剂、水或油悬液、可分散性粉剂或颗粒剂、微珠粒、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。组合物可以按照本领域关于药学上可接受的组合物制造所已知的任意方法加以制备，这类组合物可以含有一种或多种下列试剂甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。片剂是可接受的，其中含有活性成分与无毒的药学上可接受的适合于片剂制造的赋形剂的混合物。“药学上可接受的”意味着该试剂应当在与制剂其他成分相容(以及对个体无害)的意义上是可接受的。这类赋形剂包括惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒与崩解剂，例如玉米淀粉和藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以利用已知技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯或者与一种蜡。
在另一种实施方式中，将片剂、胶囊剂或微珠粒用肠溶衣包衣，防止在胃的酸性环境中溶解。反之，这种包衣在pH更接近中性的小肠中溶解。这类肠衣组合物描述于Bauer et al.，Coated PharmaceuticalDosage FormsFundamentals，Manufacturing Techniques，Biopharmaceutical Aspects，Test Methods and Raw Materials，CRCPress，Washington，DC，1998。
口用制剂还可以呈现硬明胶胶囊剂，其中活性成分是与惰性固体稀释剂混合的，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者软明胶胶囊剂，其中活性成分是与水或油介质混合的，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水悬液可以含有本发明的ROS抑制性或清除性化合物与水悬液制造用赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂、分散或湿润剂、一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油悬液可以这样配制，将活性成分悬浮在植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油，例如液体石蜡。油悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上述那些，和矫味剂，以提供可口的口服制备物。可以向这些组合物加入抗氧化剂进行防腐，例如抗坏血酸。本发明化合物的可分散性粉剂和颗粒剂适合于借助水的加入而制备水悬液，提供活性成分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以利用甜味剂加以配制，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
ROS抑制性或清除性化合物的使用还可以通过皮下、静脉内、腹膜内或肌内注射经由肠胃外释放来完成。可以在水溶液中给以化合物，其中含有或者没有表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也涵盖在内，例如采用甘油、液体聚乙二醇和油的那些。可注射制备物可以包括无菌的水溶液或分散体和粉剂，在使用前可以将粉剂稀释或悬浮在无菌环境中。还可以向所公开的化合物加入载体，例如溶剂或分散介质，其中含有水、乙醇、多元醇、植物油等。可以使用包衣，例如卵磷脂和表面活性剂，以保持组合物的适当流动性。可以加入等渗剂，例如糖或氯化钠，以及打算延缓活性化合物吸收的产物，例如一硬脂酸铝和明胶。无菌的可注射溶液是按照本领域技术人员熟知的方法制备的，可以在贮存和/或使用前过滤。从溶液或悬液中真空或冷冻干燥，可以得到无菌粉剂。持续或控制释放的制备物和制剂也能够用于所公开的方法。通常，用于所公开的方法和组合物的材料是药学上可接受的，在所采用的剂量下是基本上无毒的。
所公开的化合物还可以借助吸入给药。在这种给药途径中，可以将组胺溶于水或一些其他药学上可接受的吸入用液体载体，或者呈干粉的形式，然后引入气体或粉末，然后由患者吸入适当的体积，以为该患者提供一定剂量的组胺。治疗组合物经由吸入给药的实例描述于美国专利No.6,418,926；6,387,394；6,298,847；6,182,655；6,132,394和6,123,936。
输注药具可以用于释放所公开的化合物。适合的药具包括注射泵、自动注射系统、可植入泵、可植入药具和微型泵。示范性药具包括Ambulatory Infusion Pump Drive，30型，可从Microject Corp.，SaltLake City，Utah获得，和Baxa Syringe Infuser，可从Baxa Corporation，Englewood，Colorado获得。可以使用任意能够按照本文公开的方法释放所公开的化合物的药具。
适合的输注药具优选地具有有效量的组胺、组胺激动剂、组胺盐、组胺前体药物、NADPH-氧化酶抑制剂、组胺二盐酸盐、组胺磷酸盐、血清素、5-HT激动剂、组胺受体激动剂、组胺受体结合模拟物、或者诱导其中所含有的有效治疗量内源性组胺释放的物质。药具可以在制造期间预先负载有所需物质，或者仅在使用前填充该物质。预填充的输注泵和注射泵是本领域技术人员熟知的。活性物质可以是制剂的一部分，如果需要的话，制剂包括控制释放载体。药具采用控制器，以控制物质的给药速率和给药量。控制器可以是药具所固有的，或者可以是单独的实体。它可以在制造期间预先设置，或者仅在使用前由用户设置。这类控制器和它们用于输注药具都是本领域技术人员熟知的。
控制释放载体是药物科学领域技术人员熟知的。这方面技术和产物称谓各异，有控制释放、持续释放、长效、药库、贮器、缓效、延迟释放和定时释放；本文所用的词语“控制释放”打算体现每种前述技术。
大量控制释放载体是已知的，包括生物可降解或生物可侵蚀的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸和再生胶原。已知的控制释放药物释放药具包括霜剂、洗剂、片剂、胶囊剂、凝胶剂、微球体、脂质体、眼插入物、微型泵和其他输注药具，例如泵和注射器。活性成分从中缓慢释放的、可植入或可注射的聚合物基质和透皮制剂也是熟知的，能够用在所公开的方法中。
在一种实施方式中，将所公开的化合物通过局部释放系统给药。可以使用上述控制释放组分作为释放所公开的化合物的工具。适合的局部释放系统包含浓度如本文所教导的所公开的化合物、溶剂、乳化剂、药学上可接受的载体材料、渗透增强性化合物和防腐剂。局部施用的组合物的实例包括美国专利No.5,716,610和5,804,203。组合物可以进一步包括适合于提高所施用的制剂的稳定性或有效性的组分，例如防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂和持续释放材料。这类组分的实例描述在下列参考文献中Martindale-The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)and Martin(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences。
利用聚合物配位化合或者吸收ROS抑制性或清除性化合物，可以实现控制释放制备物。控制释放可以选择适当的大分子进行，例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素和硫酸鱼精蛋白，对这些大分子的浓度以及掺入的方法加以选择，目的是控制活性化合物的释放。
在水凝胶剂中，ROS抑制性或清除性化合物是溶解在水性成分中的，以随着时间逐渐释放，可以借助亲水性单烯单体的共聚作用加以制备，例如异丁烯酸乙二醇酯。可以使用基质药具，其中ROS抑制性或清除性化合物是分散在载体材料的基质中的。载体可以是多孔的、非多孔的、固体的、半固体的、可渗透的或不可渗透的。作为替代选择，可以使用ROS抑制性或清除性化合物的中心药库被速率控制性膜围绕的药具，以控制ROS抑制性或清除性化合物的释放。速率控制性膜包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或对苯二甲酸丁烯酯/聚亚丁基醚对苯二甲酸盐。硅酮橡胶药库的使用也涵盖其中。
控制释放口服制剂也是熟知的。在一种实施方式中，将活性化合物掺入到可溶性或可侵蚀性基质中，例如丸剂或锭剂。这类制剂是本领域熟知的。用于给以药学活性化合物的锭剂的实例是美国专利No.5,662,920。在另一种实例中，口服制剂可以是液体，用于舌下给药。美国专利No.5,284,657教导了用于所公开的化合物的液体舌下给药的药物组合物实例。这些液体组合物还可以是凝胶剂或糊剂的形式。常用亲水性胶，例如羟甲基纤维素。可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酸钙，以有助于压片过程。
出于肠胃外给药的目的，可以将ROS抑制性或清除性化合物与蒸馏水混合，优选地缓冲至适当的pH和具有适当的(例如等渗的)盐浓度。本发明化合物还可以是液体或粉末的形式，在使用前再生。它们可以被预先包装在小瓶、注射器或注射系统中。
还可以在隔片密封的小瓶中提供所公开的化合物、例如组胺，容量从约0.5至100ml，对个体给药。在优选的实施方式中，小瓶含有0.5、1、3、5、6、8、10、20、50和100ml的容量。小瓶优选地是无菌的。小瓶可选地含有等渗的载体介质和/或防腐剂。可以使用任意所需量的组胺，得到所需的最终组胺浓度。在优选的实施方式中，ROS抑制性或清除性化合物浓度在约0.01mg/ml与100mg/ml之间。更优选地，ROS抑制性或清除性化合物浓度在约0.1与50mg/ml之间。最优选地，ROS抑制性或清除性化合物浓度在约1mg/ml与10mg/ml之间。在容量范围的下限，优选的是给以单个剂量，而在上限，优选的是给以多个剂量。
在优选的实施方式在红，还可以使用透皮贴剂、夹在不透性背层与膜表面之间的稳态药库和透皮制剂，以释放ROS抑制性或清除性化合物。透皮给药系统是本领域熟知的。用于活性成分对皮肤或黏膜给药的闭合性透皮贴剂描述于美国专利No.4,573,996、4,597,961和4,839,174。一种类型的透皮贴剂是聚合物基质，其中活性成分是溶解在聚合物基质中的，活性成分通过该基质扩散至皮肤。这类透皮贴剂公开于美国专利No.4,839,174、4,908,213和4,943,435。在一种实施方式中，稳态药库携带组胺和其他ROM产生与释放抑制性化合物的剂量从约0.2至5mg每天。
目前的透皮贴剂系统被设计成释放历经更长的时间更小的剂量，长达数天和数周。所公开的化合物的优选释放系统将具体在约2与60分钟之间释放有效剂量的组胺，因剂量而异，优选的剂量将在约20-30分钟内释放。这些贴剂允许迅速与控制释放抑制或清除ROS的化合物。可以使用分散在硅酮聚合物基质中的所公开的化合物的速率控制性微孔性外膜或微袋，以控制释放速率。这类速率控制性工具描述在美国专利No.5,676,969中。在另一种优选的实施方式中，组胺或其他ROM抑制性或清除性化合物在约20-30分钟内或以下从贴剂释放到患者皮肤内。在优选的实施方式中，化合物从贴剂中释放的速率在约0.025mg至0.5mg每分钟之间，剂量在约0.2mg与5mg每贴之间。
这些透皮贴剂和制剂可以采用或者不采用渗透增强剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、蔗糖脂肪酸酯与亚砜或磷酸酐的组合、或丁香酚。电解透皮贴剂的使用也在本文所公开的方法范围内。电解透皮贴剂描述于美国专利No.5,474,527、5,336,168和5,328,454。
在另一种实施方式中，可以使用透黏膜贴剂释放所公开的化合物。这样一种贴剂的实例参见美国专利No.5,122,127。所述贴剂包含能够包封一定量治疗剂的容器，其中该容器能够黏附于黏膜组织，例如在口腔中。该药具的药物表面积供接触宿主的黏膜组织。该药具被设计成与药物/黏膜界面大小成比例地释放药物。因此，通过改变接触面积的大小可以调节药物释放速率。
容器优选地由这样一种材料构成，它是无毒的、化学上稳定的、与所公开的化合物无反应性的。可能的构成材料包括聚乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚碳酸酯、乙烯基聚合物和本领域已知的其他相似材料。容器可以含有保持容器固定于黏膜的工具。容器可以含有稳态药库，固定在与黏膜组织接触的流体中。
用于所公开的化合物的稳态药库历经预定时间释放适合剂量的化合物。美国专利No.5,288,497教导了制造能够通过黏膜组织吸收的组合物的组合物和方法。本领域技术人员能够容易地包括所公开的化合物和相关组合物。
用于所公开的化合物的稳态药库是由本领域已知控制药物释放速率的化合物组成的。在一种实施方式中，透黏膜贴剂历经约2至60分钟释放一定剂量的ROS抑制性或清除性化合物。包含在容器内的稳态药库携带组胺和其他ROS产生与释放抑制性或清除性化合物，剂量从约0.2至100mg每贴。能够使用若干天并且历经这段时间释放所公开的化合物的透皮贴剂也涵盖其中。药库还可以含有渗透或穿透增强剂，如上所述，以提高所公开的化合物跨越黏膜组织的渗透性。
另一种控制所公开的化合物释放的方法是将ROS抑制性或清除性化合物掺入聚合材料的颗粒中，例如聚酯、聚氨基酸、水凝胶、聚乳酸或乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
作为替代选择，不将ROS抑制性或清除性化合物掺入这些聚合颗粒中，而将所公开的化合物包埋在微胶囊中，微胶囊是这样制备的，例如借助凝聚技术，或者借助界面聚合作用，例如分别使用羟甲基纤维素或明胶微胶囊，或者包埋在胶体药物释放系统中，例如脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米粒和纳米胶囊，或者包埋在巨乳剂中。这类技术是药物科学领域普通技术人员所熟知的。
优选地，将抑制或清除ROS的化合物注射、输注或释放到患者体内的速率从约0.025至1.0mg/min。约0.1mg/min的速率是优选的。将所公开的化合物优选地历经约1、3或5分钟至约30分钟给药，上限约20分钟是优选的，以便总的ROS抑制性或清除性化合物的每日成人剂量在约0.4至约100.0mg之间，约0.5至约20.0mg是优选的。将本发明化合物、例如组胺历经更长的时间给药，例如长于约30分钟，已经发现导致功效的下降或缺乏，而在不到1-3分钟内迅速给药能够导致更明显的和严重的副作用，包括过敏、心力衰竭、支气管痉挛、明显的面红、不适、增加了的心律与呼吸频率、低血压和严重的头痛。
在另一种实施方式中，可以在药学上可接受的剂型中给以大约0.2至2.0mg或3-200μg/kg的ROS抑制性化合物。还可以将ROS清除性化合物与上述ROS产生与释放抑制性化合物联合给药。当口服给以ROS抑制性或清除性化合物时，可以将组合物配制成片剂，包含10mg至2g活性成分。片剂可以包括10、20、50、100、200、500、1000或2000毫克的ROS抑制性或清除性化合物。优选地，片剂中ROS抑制性或清除性化合物的含量为100mg。在有些实施方式中，组合物包括组胺保护剂，例如二胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和n-甲基转移酶。
治疗还可以包括定期提高患者血液的ROS抑制性或清除性化合物水平，每天注射或摄入1次、2次或多次0.2至2.0mg或3-200μg/kg所公开的化合物，历经一至二周，间隔是有规律的，例如每天、每两周或每周，目的是建立ROS抑制性或清除性化合物在有益浓度下的血液水平，以便抑制ROS的产生和释放。继续治疗，直至控制或消除引起患者疾病状态的原因。
每剂ROS抑制性或清除性化合物的给药可以是一天一次至一天约四次，一天两次是优选的。给药可以是皮下、静脉内、肌内、眼内、口服、透皮、鼻内或直肠方式，可以采用直接的皮下或其他注射或输注手段，或者可以借助上述类型的控制释放机构。可以使用任意的控制释放载体或输注药具，能够历经约1至约90分钟给以治疗有效量所公开的化合物。在优选的实施方式中，鼻内释放是这样实现的，在雾化器或喷雾器中使用ROS抑制性或清除性化合物的溶液，产生细雾，引入到鼻孔内。就直肠释放而言，利用本领域熟知的方法将ROS抑制性或清除性化合物配制成栓剂。
清除ROS的化合物的给药量可以从约0.1至约20mg/天；更优选地，剂量从约0.5至约8mg/天；更优选地，剂量从约0.5至约8mg/天；进而更优选地，剂量从约1至约5mg/天。尽管如此，在每种情况下，剂量依赖于所给药的化合物的活性。上述剂量适合于上面所列举的酶，包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸盐过氧化物酶。借助本领域普通技术人员熟知的经验技术，容易确定适合于任意特定宿主的剂量。
本领域普通技术人员可以凭经验确定非酶性ROS清除剂的给药量。例如，维生素A和E的给药剂量可以从约1至5000IU每天。维生素C的给药剂量可以从约1μg至10mg每天。矿物质、例如硒和锰的给药量可以从约1微微克至1毫克每天。还可以保护性或预防性地给以这些化合物，用于ROS介导的疾病状态。
除了组胺、组胺二盐酸盐、组胺磷酸盐、其他组胺盐、酯、同种物、前体药物和H2受体激动剂以外，血清素、5HT激动剂和诱导组胺从患者自身组织释放的化合物也包括在所公开的方法内。视黄酸、其他类视黄醇(例如9-顺式-视黄酸和全反式-视黄酸)、IL-3和克摄取的变应原是已知诱导内源性组胺释放的化合物。这些化合物可以借助口服、静脉内、肌内、皮下和其他公认途径对患者给药。给药速率应当导致内源性组胺的释放引起组胺血浆水平为约20nmol/dl。
每剂诱导组胺释放的化合物的给药可以是每天一次至一天约四次，每天两次是优选的。给药可以是皮下、静脉内、肌内、眼内、口服或透皮方式，可以掺入上述类型的控制释放机构中。可以使用任意的控制释放载体，能够历经约1至约30分钟的时间给以治疗有效量的诱导组胺释放的化合物。另外，可以将本发明的化合物、组合物和制剂足量给药。
下列实施例教导多种利用所公开的ROS产生与释放抑制性化合物治疗肝疾病的方法。这些实施例仅供例证，不打算限制权利要求的范围。下述治疗方法可以利用本领域普通技术人员熟知的经验技术加以优化。而且，普通技术人员将能够利用下列实施例所述教导实施完整的权利要求范围。尽管在实施例中规定了ROS抑制性或清除性化合物可以按单一剂量给药，不过显然这些化合物分布在更长的时间阶段。而且，每日剂量可以是单一剂量，或者可以分为若干剂量。
实施例实施例1组胺二盐酸盐对早期酒精诱导肝损伤大鼠模型的保护效果分析引起肝炎或肝脏炎症的肝疾病可以由多种因素所致，包括感染原和毒素。两种最常见的原因是病毒感染和慢性酒精滥用，在两种情况下，疾病表现为相似的方式。下列数据强烈地支持这样的假设，由肝枯否氏细胞和浸润性白细胞中NADPH氧化酶产生的自由基在早期酒精诱发的肝炎发病机理中扮演占主导地位的角色。在本研究中，我们调查了早期酒精诱导肝损伤大鼠模型的组胺治疗效果。
材料和方法动物和处置。体重在200与275g之间的雌性Wistar大鼠连续4周随意获取液体饲料(Dyets，Bethlehem，PA#710034)，其中热量的35％来自玉米油，23％来自蛋白质，5％来自维生素和矿物质，11％来自麦芽糖-糊精，36％来自乙醇。使用等热量麦芽糖-糊精饲料(Dyets，#710270)供对照。每24小时对大鼠给以单一剂量乙醇(5g/kg体重，胃内)，使用18-度量口服生物医学药具(Popper & Sons，Inc.，New Hyde Park，NY)，稀释在PBS中(pH 7.2；GIBCO Laboratories Life TechnologiesInc.，Grand Island，NY)。向对照动物管饲单独的PBS。借助皮下注射给以组胺二盐酸盐(0.5mg/kg或5.0mg/kg；Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)或载体(PBS，pH 7.4；GIBCO Laboratories LifeTechnologies Inc.，Grand Island，NY)，每日两次达4周。每日测量每只大鼠的体重。大鼠住在无病原设施中，用在本研究中的手术操作得到公共动物护理与使用委员会的批准。
血液收集和酶测定。在乙醇处置2与4周后尸检，借助心穿刺收集血液，离心。将血清贮存在-20℃下，直至利用Sigma诊断试剂盒(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)测定丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。
病理学评价。乙醇处置后2与4周，将肝脏用福尔马林固定，包埋在石蜡中，用苏木精和曙红染色，以评估脂肪变性、炎症和坏死。由外部专家以双盲方式为肝病变打分如下1、脂肪变性的程度，0-4分(基于含有脂质的肝细胞％)0无1极少(0-24％)2轻微(25-49％)
3中等(50-74％)4严重(＞＝75％)2、炎性细胞浸润的程度0-4分0无1极少2轻微3中等4严重3、变性和坏死的程度，0-4分0无1肝细胞变性，没有坏死2极少至轻微的肝细胞坏死(伴有或者没有变性)3中等的肝细胞坏死(伴有或者没有变性)4严重坏死(伴有或者没有变性)每级组织学评价分数计入每例肝脏的总分。
结果组胺二盐酸盐对早期酒精诱导肝损伤大鼠模型的保护效果研究的结果总结在下表1中。
表1肝的组织学发现，平均组严重性得分
每组中每项发现的严重性得分求和，然后除以每组所评价的动物数。评分标准如下无＝0；极少＝3；轻微＝6；中等＝9；严重＝12。利用这种方法，证明了组间的趋势。依赖正常食物的未处置大鼠得分将是1.00。
饲喂高脂肪液体饲料和乙醇的动物发展为酒精性肝损伤的典型肝组织学，包括脂肪变性、炎症、坏死和增加了的浸润性白细胞数量，主要为嗜中性白细胞和单核细胞。在乙醇处置的动物中，丙氨酸和天冬氨酸转氨酶(ALT/AST)的血清水平升高大约二至四倍。
每日两次皮下注射组胺(0.5mg/kg或5mg/kg)的动物以剂量依赖性方式缓解肝损伤，最高的剂量是最有效的。病理得分和血清转氨酶水平的正常化也说明了这一点。另外，从组胺处置动物上切除的肝脏在外观上相当于无乙醇处置组的肝脏。来自乙醇处置动物的肝脏一般更暗淡，小叶更大、更突出。
组胺处置动物具有正常的肝脏外观，更容易耐受乙醇给药。最初，与依赖对照饲料的动物相比，所有接受乙醇的动物都减轻了体重。不过，两个组胺处置组都比单独乙醇处置组更加迅速地恢复体重。另外，在研究结束时这些组具有与无乙醇处置的对照组相似的体重。
结论初步结果表明对照组和组胺处置组多少有正常ALT活性的趋势，乙醇对照组显示ALT活性增加2-3倍。这些结果显示，组胺显著减轻由慢性乙醇给药和高脂肪饲料所致肝损伤。而且，本研究的结果提示，组胺和组胺受体激动剂保护早期酒精诱导的大鼠肝损伤。
实施例2肝NK细胞和T细胞活性的体外研究本例阐述组胺对从人肝脏分离的淋巴细胞的影响。体外研究了三种类型人淋巴细胞CD3+T-细胞、CD3-/56+NK-细胞和CD3+/56+NK/T-细胞在氧化性诱导的编程性细胞死亡中的角色。所有三种细胞类型在用自体固有的单核细胞(MO)或粒细胞(GR)培育之后或者在用过氧化氢(一种反应性氧属)处理之后变为编程性细胞死亡。因而，在淋巴细胞与MO之比为1∶1时，35±5％的T-细胞、55±5％的NK-细胞和76±7％的NK/T-细胞变为编程性细胞死亡。在淋巴细胞与GR之比为1∶1时，对应的编程性细胞死亡频率为21±4％(T-细胞)、30±7％(NK-细胞)和66±8％(NK/T-细胞)。所有数据均为平均±s.e.m.(n＝15-30名血液供体)。组胺显著预防所有细胞类型的编程性细胞死亡(p＜0.001)。在由外源性过氧化氢诱导编程性细胞死亡的实验中确认，对氧化性诱导的NK/T-细胞和NK-细胞编程性细胞死亡的敏感性更高；在25μM过氧化氢下，35±5％的T-细胞、65±7％的NK-细胞和78±7％的NK/T-细胞(n＝8)变为编程性细胞死亡。我们得出结论，肝型淋巴细胞、特别是NK/T-细胞对氧化性应激反应的敏感性不同寻常。因而，抗氧化剂、例如组胺在肝脏瘤形成或慢性感染中可能是更有效的，这是由于对氧化性诱导的肝浸润性淋巴细胞编程性细胞死亡的敏感性更高。
实施例3组胺与肝毒性药物作为单一制剂给药药物诱导的肝疾病代表了对健康护理、药学工业和调节性体制的重要挑战。根据美国大部分医疗中心的调查，药物肝毒性是急性肝衰竭的唯一主导性原因Kaplowitz，N.，Hepatology 33(1)308-310(2001)。
大部分不利的药物事件都是急性的，呈现细胞毒性肝炎样疾病或胆汁郁积疾病。其他对肝细胞毒性药物的反应包括慢性肝炎、消失性导管疾病、脂肪肝、非酒精性脂肝炎、纤维性、肝硬化、肉芽肿样病、静脉阻塞性疾病、紫癜性肝炎和良性与恶性瘤形成。肝损伤可以由于所消耗的药物剂量、明显的过敏反应或代谢性特应性反应而发生。
不受特定理论所限的是，据信响应于肝毒性药物侵害的肝细胞创伤可以由ROS所导致或恶化。正如上面所讨论的，ROS能够对肝实质内多种细胞具有直接的影响，引起编程性细胞死亡。这些分子能够破坏肝细胞与组织的另一种机理可能涉及ROS对免疫系统驱动细胞所具有的影响。ROS产生与释放抑制性化合物减少和/或预防ROS介导的由暴露于肝毒性药物所致肝细胞与组织损伤。
嘱咐表现有结核的个体服用口服片剂达6至12个月，其中包含异烟肼和有效剂量的组胺。在治疗期间，由医师监测患者，进行实验室试验，以检查患者肝脏响应于药物治疗的状态。实验室结果确认与服用单独的异烟肼的患者相比，服用包含异烟肼和有效剂量组胺的组合物的患者肝脏没有损伤，前者可能导致严重的、有时致命的肝损伤。
实施例4组胺二盐酸盐与肝毒性药物的共同给药一天三次服用苯妥英以控制癫痫发作的癫痫患者补充10mg每日口服剂量的组胺二盐酸盐。在补充组胺二盐酸盐之前，肝脏活组织检查确认作为服用苯妥英的后果，癫痫患者出现肝损伤。补充组胺二盐酸盐之后，预防了进一步的肝组织损伤。
实施例5包含ROS清除剂的草药制备物过去数十年来，草药、维生素和草药添加剂日益盛行。雏菊成功地用于伤口愈合和促进骨健康已有数百年。雏菊作为咳嗽、黏膜炎、胃肠溃疡的强有力药物也已受到欢迎。
常用草药雏菊能够作为泥罨剂或茶饮剂给药，用作祛痰药、缓和药和/或补药。不过，雏菊的消耗已经与肝损伤有关。为了最小化雏菊的肝毒性作用，消耗草药雏菊的个体补充8mg/天的过氧化氢酶。观察到没有肝损伤。
实施例6继发于胰腺炎的肝组织损伤的预防除了肝炎以外，本发明涵盖胰腺炎和其他炎性疾病的治疗。由作为个体免疫应答一部分的TNF-α和白介素所致炎症也能导致组织损伤。组胺和组胺相关性化合物阻滞这些前炎性细胞因子，从而改善一些由炎症所致细胞损伤。关于组胺和组胺相关性化合物缓和由前炎性细胞因子所致组织损伤的作用的详细讨论，参见美国专利No.6,242,473和美国专利申请No.09/139,281。
鉴别表现有急性胰腺炎的患者。对患者每天给以100μg/kg组胺二磷酸盐，历经一至二周。一旦胰腺炎消退，进行肝脏活组织检查。组胺二磷酸盐的给药预防肝组织损伤，降低与胰腺炎有关的感染的发生率。
实施例7肝细菌感染的治疗鉴别表现有由一种螺杆菌所致细菌感染的个体。对个体给以抗生素，与有效剂量的组胺前体药物一致。感染的周期减少了，肝细胞创伤最小化了。
上述说明详细描述了某些发明实施方式。不过将被领会到的是无论上述文本有多详细，本发明也能以很多方式实施。正如上面所规定的，应当注意在描述某些发明特征或方面时，特定术语的使用不应意味着该术语仅限于包括与该术语有关的发明特征或方面的任意特定特性。因此应当按照所附权利要求及其任意等价方式解释发明范围。
权利要求
1.组合物在药物制造中的用途，该组合物包含有效减少个体反应性氧属(ROS)量的化合物，该药物用于治疗ROS-介导的肝细胞与组织的氧化性损伤。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物选自由有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物、ROS清除剂及其组合组成的组。
3.权利要求2的用途，其中ROS是被组成释放的。
4.权利要求1的用途，其中所述损伤与肝疾病有关，肝疾病选自由门静脉高血压、阿拉惹综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、自体免疫性肝炎、胆闭锁、慢性肝炎、肝脏癌症、转移至肝脏的癌症、肝硬化、肝内胆汁郁积、肝静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝豆状核变性、肝肿大、肝肺综合征、肝肾综合征、肝囊肿、肝脓肿、脂肪肝、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、门静脉高血压、酒精性肝疾病(ALD)、寄生虫性肝疾病、紫癜性肝炎、红细胞肝卟啉症、肝卟啉症、肝结核、原发性胆硬化、原发性硬化性胆管炎、雷亥综合征、结节病、酪氨酸血症、I型糖原贮存性疾病、威尔逊氏病、新生儿肝炎、非酒精性脂肝炎、血色素沉着和泽尔韦格综合征组成的组。
5.权利要求2的用途，其中该有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物选自由组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
6.权利要求2的用途，其中该清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
7.权利要求1的用途，其中所述损伤与肝疾病有关，肝疾病选自由细菌感染、真菌感染和原生动物感染组成的组。
8.权利要求7的用途，其中所述组合物进一步包含抗生素。
9.权利要求8的用途，其中所述抗生素与所述有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物是基本上同时给药的。
10.权利要求8的用途，其中所述抗生素是在所述有效抑制酶生成性ROS产生或释放的化合物给药24小时内给药的。
11.组合物在药物制造中的用途，该组合物包含有效减少个体ROS量的化合物，该药物用于治疗患有肝疾病的患者。
12.权利要求11的用途，其中所述肝疾病选自由门静脉高血压、阿拉惹综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、自体免疫性肝炎、胆闭锁、慢性肝炎、肝脏癌症、转移至肝脏的癌症、肝硬化、肝内胆汁郁积、肝静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝豆状核变性、肝肿大、肝肺综合征、肝肾综合征、肝囊肿、肝脓肿、脂肪肝、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、门静脉高血压、酒精性肝疾病(ALD)、寄生虫性肝疾病、紫癜性肝炎、红细胞肝卟啉症、肝卟啉症、肝结核、原发性胆硬化、原发性硬化性胆管炎、雷亥综合征、结节病、酪氨酸血症、I型糖原贮存性疾病、威尔逊氏病、新生儿肝炎、非酒精性脂肝炎、血色素沉着和泽尔韦格综合征组成的组。
13.权利要求11的用途，其中所述有效减少个体ROS量的化合物选自由有效抑制ROS产生或释放的化合物、ROS清除剂及其组合组成的组。
14.权利要求13的用途，其中所述有效抑制ROS产生或释放的化合物选自由组胺、组胺受体激动剂、血清素、血清素激动剂和NADPH氧化酶抑制剂组成的组。
15.权利要求13的用途，其中所述清除剂选自由过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸盐过氧化物酶组成的组。
16.组合物，包含有效减少个体ROS量的化合物和肝毒性药物。
17.权利要求16的组合物，其中所述肝毒性药物选自由硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特、曲格列酮、布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星、磺胺类、雌二醇、铁、谷胱甘肽、氟烷、异氟烷、卡托普利、地尔硫、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、曲唑酮、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、甲氨蝶呤、环磷酰胺、皮质类固醇、同化性类固醇、糖皮质激素类、吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类和头孢菌素类组成的组。
18.权利要求16的组合物，其中所述肝毒性药物是一种草药制备物，选自由小槲树(Larrea tridentata)、石蚕(Teucrium chamaedrys)、金不换、麻黄、缬草根(Valeriana officinalis)、黄芩(Scutellariagalericulata)、槲寄生(Viscum species)、Jamaican bush tea、番泻叶(Cassia angustfolia)、雏菊(Symphytum officinale)和醉椒根提取物组成的组。
19.权利要求16的组合物，其中所述化合物选自由有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物、ROS清除剂及其组合组成的组。
20.权利要求19的组合物，其中所述有效抑制反应性氧属产生或释放的化合物选自由组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
21.权利要求19的组合物，其中所述ROS清除剂选自由过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和抗坏血酸盐过氧化物酶组成的组。
22.组合物在药物制造中的用途，该组合物包含有效剂量的有效减少个体ROS量的化合物，该药物用于减少药物的肝毒性。
23.权利要求22的用途，其中所述化合物选自由有效抑制ROS产生与释放的化合物、ROS清除剂及其组合组成的组。
24.权利要求23的用途，其中所述有效抑制ROS产生或释放的化合物选自由组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
25.权利要求23的用途，其中该清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
26.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物选自由硫唑嘌呤、甲基多巴、硝呋妥因、氯贝特和曲格列酮组成的组。
27.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物选自由布洛芬、别嘌呤醇、消炎痛、来氟米特、对乙酰氨基酚和双氯芬酸组成的组。
28.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物选自由异烟肼、四环素、红霉素、硝呋妥因、阿莫西林、利福平、酮康唑、氟氯噁西林、曲伐沙星和磺胺类组成的组。
29.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物选自由雌二醇、铁和谷胱甘肽组成的组。
30.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物选自由氟烷和异氟烷组成的组。
31.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物选自由卡托普利、地尔硫、苯妥英、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、曲唑酮、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺和胺碘酮组成的组。
32.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物是一种化疗剂。
33.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物选自由皮质类固醇、同化性类固醇和糖皮质激素类组成的组。
34.权利要求22的用途，其中所述肝毒性药物用于治疗HIV/AIDS患者。
35.权利要求34的用途，其中所述药物选自由吡嗪酰胺、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、戊双脒、齐多夫定、二脱氧肌苷、青霉素类和头孢菌素类组成的组。
36.权利要求22的用途，其中所述药物是一种草药制备物，选自由小槲树(Larrea tridentata)、石蚕(Teucrium chamaedrys)、金不换、麻黄、缬草根(Valeriana officinalis)、黄芩(Scutellariagalericulata)、槲寄生(Viscum species)、Jamaican bush tea、番泻叶(Cassia angustfolia)、雏菊(Symphytum officinale)和醉椒根提取物组成的组。
37.组合物在药物制造中的用途，该组合物包含有效剂量的有效减少个体ROS量的化合物，该药物用于减少与暴露于环境或工业毒素有关的肝组织损伤。
38.权利要求37的用途，其中所述化合物选自由有效抑制ROS产生或释放的化合物、ROS清除剂及其组合组成的组。
39.权利要求38的用途，其中所述有效抑制ROS产生或释放的化合物选自由组胺、组胺受体激动剂、NADPH氧化酶抑制剂、血清素和血清素激动剂组成的组。
40.权利要求38的用途，其中该清除剂选自由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、抗坏血酸盐过氧化物酶、维生素A、维生素E和维生素C组成的组。
41.权利要求37的用途，其中所述毒素是一属有毒蘑菇，选自由捕蝇蕈属、Galerina和鹿花菌属组成的组。
42.权利要求37的用途，其中所述毒素选自由吸烟、二乙醇胺、月桂基硫酸钠、丙二醇、农药、食品添加剂、食品防腐剂、重金属、甲醛、溴苯和氯化溶剂组成的组。
43.权利要求42的用途，其中所述氯化溶剂选自由二噁英、fluran、TCE、PCE、DCE、四氯乙烯、四氯化碳和乙烯氯组成的组。
全文摘要
本文涉及治疗和/或预防哺乳动物由反应性氧属所致肝组织与细胞损伤的方法。更具体地，本文涉及通过组胺和组胺激动剂的给药预防和/或减少肝组织与细胞损伤。
文档编号A61K31/375GK1571674SQ02820709
公开日2005年1月26日 申请日期2002年10月11日 优先权日2001年10月19日
发明者K·R·格尔森, T·S·K·哈帕兰塔, S·C·霍恩雅克 申请人:马克西姆医药公司