专利名称：作为3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂用于治疗雄激素依赖疾病的哌啶乙酰胺类化合物 ...的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求2001年10月17日提交的美国临时申请60/330,066的优先权。
背景1.发明领域本发明涉及新颖的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，含所述化合物的药物组合物，及所述化合物在治疗或预防雄激素依赖疾病中的用途。
2.相关技术说明雄激素依赖疾病，例如其发生或进展借助于雄激素活性的疾病，是周知的。所述这些疾病包括，但不限于，前列腺癌，良性前列腺增生，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，性早熟，肾上腺增生，多囊卵巢综合征。现也周知雌激素依赖疾病，即其发生或进展借助于雌激素活性的疾病。所述这些疾病包括，但不限于，乳腺癌，子宫内膜异位，平滑肌瘤，和性早熟。
可分别通过给予雄激素受体拮抗剂或雌激素受体拮抗剂来抑制雄激素和雌激素的活性。参见，例如，WO 94/26767和WO 96/26201。也可通过使用催化一或多个生物合成步骤的酶的抑制剂抑制雄激素或雌激素的生物合成，来降低雄激素和雌激素的活性。3型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD3)是主要的在睾丸内将雄烯二酮转化成睾酮的酶。也可通过已知方法抑制卵巢或睾丸分泌来降低雄激素和雌激素的活性。参见例如WO 90/10462，WO 91/00731，WO 91/00733和WO 86/01105。WO 97/11162描述了5型17β-羟基类固醇脱氢酶。WO 99/46279描述了3型和5型17β-羟基类固醇脱氢酶二者的新颖抑制剂。
美国专利5,665,735公开了用于治疗气喘，过敏和发炎的化合物，其结构式如下
或其可药用盐或溶剂化物，其中AR1(或Ar1)代表 AR2(或Ar2)代表 或五元的杂环芳基，其选自式I至XII
和 其中X代表O，S。
美国专利5,432,175公开了具有抗过敏和抗炎活性的化合物，具有如下结构式 其中AR1代表 AR2代表 或五元的杂环芳基，其环结构内含至少一个
-O-，-S-，＝N-或 T代表CH，C或N。
雄激素和雌激素依赖疾病的当前治疗方法包括使用糖皮质激素阻断肾上腺分泌，及使用致使医疗去势的黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂。这二种治疗都有不希望的副作用。一种改良的治疗方法可包括使用对3型17β-羟基类固醇脱氢酶有特异抑制性的而对其他17β-羟基类固醇脱氢酶无抑制性的化合物。本发明正是提供了这样一种改良。
发明概述本发明提供以式(I)代表的新颖化合物 其前药，或此化合物或前药的可药用盐或溶剂化物，其中，R1选自芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基和二苯基烷基，所述基团各自任选是经一至六个选自下列的基团取代的a)卤素；b)-OCF3或-OCHF2；c)-CF3；d)-CN；e)烷基或R18-烷基；f)杂烷基或R18-杂烷基；g)芳基或R18-芳基；h)杂芳基或R18-杂芳基；
i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)杂芳基烷基或R18-杂芳基烷基；k)羟基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亚甲基二氧基；r)二氟亚甲基二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3或-SCF3；和u)-SO2CF3或-NHSO2CF3；R2和R3各自独立选自H，-OH，烷氧基，烷基，环烷基，杂环烷基，环烷基烷基，三氟烷基，杂烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，-(CH2)n-NR11R12和-(CH2)n-SR11，前提条件是当X是N时，R2和R3各不是-OH，烷氧基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，-OR14，-NR11R12，-N(R11)C(O)R13，烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基， 和 前提条件是当Z和/或X是N时则R4，R5，R7和R8各不是-OR14，-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R6选自-C(O)R15和-SO2R15；R9和R10各自独立选自H，F，-CF3，-CHF2，烷基，环烷基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，羟基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12和-N(R11)C(O)R13，前提条件是当Z是N时，则R9和R10各不是F，羟基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12或-N(R11)C(O)13；R11选自H，烷基，芳基和杂芳基；R12选自H，烷基，芳基和杂芳基；R13选自烷基，烷氧基和芳基氧基；R14选自H，烷基，芳基和杂芳基；
R15选自-NR16R17，-OR16，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基和杂芳基烷基，所述基团各自任选是经R18取代的；R16和R17各自独立选自烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基和杂芳基，所述基团各自任选是经R18取代的，和H，前提条件是当R15是-OR16时，则R16不是H；R18是一至四个取代基，各自独立选自低级烷基，卤，氰基，硝基，卤烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，巯基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，磺酰基，氨磺酰基(sulfonamido)，芳基和杂芳基；X和Z各自独立选自C和N；和n是1-4。
式(I)所代表的化合物可用以治疗或预防雄激素依赖疾病，包括，但不限于，前列腺癌，良性前列腺增生和前列腺上皮内瘤形成。本发明另一方面包括药物组合物，其含有单独的或与其他活性剂组合的式(I)化合物，以及可药用载体或赋形剂。本发明化合物和组合物可单独使用或与其他活性剂和/或方法组合使用以治疗或预防雄激素依赖疾病。
由下述详细说明和权利要求可用于对本发明进一步了解。
优选实施方式详述除非另有说明，下述定义适用于本申请说明书和权利要求书全文。所述定义在单独使用或与其他术语共同使用时都适用。因此，″烷基″定义适用于″烷基″，也适用于″烷氧基″等术语中的″烷基″。
除非另外已知、说明或显示相反时，多词取代基(多词相联表示单一部分)与主结构的连接点是经由多词中最后给出的词连接。例如，环烷基烷基取代基是经由取代基的后一个″烷基″部分连于目标上(例如结构-烷基-环烷基)。
当任何可变值(例如芳基，R2)在任何结构成分上出现一次以上时，其每次出现时的定义都有其独立的意义。同样，各取代基和/或可变值的组合，只有在所述组合形成稳定的化合物时才能容许。
除非另有说明、显示或已知是相反的，共价化合物的化学式中所有的原子有其正常价态。所以，在一般化学式中不需特别说明氢原子，双键，三键和环结构。
适宜时，在化学式中双键可以原子加括号代表。例如，羰基官能度，-CO-，在化学式中也可以-C(O)-或-C(＝O)-代表。同样，硫原子和氧原子间的双键可以-SO-，-S(O)-或-S(＝O)-代表。本领域技术人员能够确定在共价键合分子中是否有双键(和三键)存在。例如，易于理解羧基官能度可以-COOH，-C(O)OH，-C(＝O)OH或-CO2H代表。
此处″取代″一词意指，在给定结构中一或多个原子或残基，一般是氢原子，被选自特定组的原子或残基所替代。除非另有说明，当一个以上的原子或残基可被一选自相同特定组内的取代基替代时，所述取代基在每一位置可以是相同或不同的。除非另有说明，特定组的残基，如烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，可彼此独立或一同是任一特定组上的取代基。
″烷基″代表有指定的碳原子数的直链或支链的饱和烃链。碳原子数优选是1至20，更优选是1至10，最优选是1至6。在未指明碳原子数时，是指1至20个碳。
″低级烷基″一词代表有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链。
″化学上可行的″一词一般是用于化合物中的环结构，意指对于本领域技术人员，此环结构可预期是稳定的。
此处所采用的″环烷基″或″环烷烃″一词意指未经取代的或经取代的、饱和的、稳定的、非芳香族的、化学上可行的碳环，优选是有三至十五个碳原子，更优选是有三至八个碳原子。此环烷基碳环残基是饱和的，可以是与一至二个环烷基，芳基，杂环或杂芳香环稠合的，例如苯并稠合。此环烷基可连于任何桥环碳原子上成为稳定的结构。优选的碳环有五至六个碳原子。环烷基的范例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。
″杂环烷基″一词是指有至少一个杂原子的环烷基。
″卤素″或″卤″(卤素)一词包括氟，氯，溴或碘。
此处所采用的″烷氧基″一词意指键合于烃链上的氧原子，如键合于烷基上的氧原子(-O-烷基)。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，和异丙氧基。
此处所采用的″芳基氧基″一词意指键合于芳基上的氧原子(-O-芳基)。
″氟烷基″一词代表有指定数目的碳原子、经一或多个氟原子取代的直链或支链的饱和烃链。在碳原子数未指明时，意指1至20个碳原子。
″芳基″一词意指单环或双环体系，有一或二个芳香环，包括，但不限于，苯基，萘基，茚基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，蒽基，芴基等。芳基可以是未经取代的或经一、二或三个取代基取代的，所述取代基独立选自低级烷基，卤，氰基，硝基，卤烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，巯基，硫氢基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，磺酰基，氨磺酰基，芳基和杂芳基。
″芳基烷基″一词是指经烷基直接键合于主结构上的芳基。
此处所采用的″杂原子″一词意指氮，硫，或氧原子。同一基团内的多个杂原子可相同或不同。″杂烷基″一词是指有至少一个杂原子的烷基。
″杂烷基″一词是指有至少一个杂原子的烷基。代表性的范例包括醇，烷氧基烷基和烷基氨基烷基。
″杂环″一词的定义为有3-7个原子的所有非芳香族杂环，含选自N，O，和S的1-3个杂原子，如环氧乙烷，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，吡咯烷，哌啶，哌嗪，四氢吡啶，四氢嘧啶，四氢噻吩，四氢噻喃，吗啉，乙内酰脲，戊内酰胺，吡咯烷酮(pyrrolidinone)等。
″杂环酸性官能团″一词包括如吡咯，咪唑，三唑，四唑等的基团。
″杂芳基″是指5-或10-元的单或苯稠合的芳香环，有1至3个杂原子所述杂原子独立选自-O-，-S，和-N＝，前提条件是所述环不联有相邻的氧和/或硫原子。杂芳基可以是未经取代的或以一、二或三个取代基取代的，所述取代基独立选自低级烷基，卤，氰基，硝基，卤烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，硫氢基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基。代表性的杂芳基包括噻唑基，噻吩基，吡啶基，苯并噻吩基和喹啉基。
″杂芳基烷基″一词是指经由烷基直接键合于主结构上的杂芳基。
N-氧化物可在R取代基内的三级氮上或在杂芳基环取代基的＝N-上形成，并包括在式I化合物中。
此处所采用的″前药″一词代表药物前体化合物，此药物前体在给予病人后于活体内经由化学或生理过程释出药物(例如，前药在遇生理pH时或经由酶作用后即转化成所需的药物形式)。有关前药的讨论见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，Vol.14(1987)，和见BioreversibleCarriers in Drug Design，E.B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，在此以全文引入这些文献作参考。
此处所采用的″组合物″一词包括含特定量的特定成分的产物，以及任何由特定量的特定成分的组合直接或间接形成的产物。
此处所采用的″有效量″一词意指化合物或组合物的量足以明显地或有效地减轻要治疗的症状和/或情况(例如提供正面临床反应)。用于药物组合物的活性成分的有效量可因要治疗的特定情况，情况严重性，治疗期间，同时进行治疗的性质，所用特定活性成分，所用特定可药用赋形剂/载体等因素由主治医师根据其知识和专长作出调整。
此处所采用的″疾病″一词包括任何不正常的身体或精神情况，包括障碍，以及表现疾病或障碍的症状。
″式I化合物″一词，及此处所用类似词，代表具有式I化学结构的化合物，并包括其任一及所有异构体(例如对映异构体，立体异构体，非对映异构体，旋转异构体，互变异构体)及化合物的前药。所述化合物可以是中性的，酸性的或碱性的，并进而包括其对应的可药用盐，溶剂化物，酯等等。
所有本发明化合物的异构体可以是混合物、纯或基本上纯的形式。本发明化合物的定义中包括其所有可能的异构体和混合物。特别是包括具有比活性的外消旋形式和分离出的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，如分级结晶法，非对映异构体衍生物分离或结晶，或以手性柱层析分离。除非另有说明，式上指明1或2的本发明化合物分别对应于非对映异构体混合物分离期间由手性层析柱洗脱出的第一和第二异构体。
下述溶剂和试剂是以此处用缩写表示四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；间氯过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯甲酸乙酯(ClCO2Et)；和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)；叔丁氧羰基(BOC)；苯基(Ph)；三甲基甲硅烷基异氰酸酯(TMSNCO)；三乙胺(TEA)；二乙胺(DEA)；一缩二碳酸二叔丁酯(BOC)2O；乙酰氯(AcCl)；N-甲基吗啉(NMM)；N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)；和氢化锂铝(LAH)。
除非另有说明，下述各词具有如下含义″至少一个″意指″一或多个″，优选是1至12个，更优选是1至6个，最优选是1，2或3个。
″抗肿瘤剂″-意指对抗癌有效的化学治疗剂；″同时″-意指时间上同时；和″依序″-意指在用多种成分作治疗时，先给予一种，然后再给予另一种或多种成分；在给予一种成分后，可随即给予第二成分，或在给予第一成分后有效的一段时间后再给予第二成分；所谓有效的一段时间是指由给予第一成分表现出最大效果的时间。
化学治疗剂可用作化学治疗剂(抗肿瘤剂)的几类化合物包括烷化剂，抗代谢物，天然产物和其衍生物，激素和类固醇(包括合成的类似物)，和合成物。属于所述类别的化合物的范例如下。
烷化剂(包括氮芥类，氮丙啶衍生物类，烷基磺酸盐类，亚硝基脲类和三氮烯类在内)尿嘧啶氮芥，氮芥，环磷酰胺(Cytoxan)，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌波溴烷，曲他胺，塞替派，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，和替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗药，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂在内)氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脱氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，和吉西他滨。
天然产物和他们的衍生物(包括长春花属生物碱，抗肿瘤抗生素，酶，淋巴因子和表鬼臼毒素在内)长春花碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，紫杉醇(紫杉醇可以泰素(Taxol)商购，在下文名为″微管影响剂″的小节中有更详细的描述)，光神霉素，脱氧柯福霉素，丝裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，干扰素-α和β(尤其IFN-α)，依托泊苷，和替尼泊苷。
激素试剂和类固醇(包括合成的类似物在内)17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，乙酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲基泼尼松龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌氮芥，乙酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林和诺雷德。
合成物(包括无机配合物比如铂配位络合物在内)顺铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，诺维本，CPT-11，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛昔芬，屈洛昔芬和六甲密胺。
此类化学治疗剂的安全有效给予方法是本领域技术人员已知的。此外，其给药在标准文献中也有叙述。例如，许多化学治疗剂的给予参见″Physicians′Desk Reference″(PDR)，例如1996年版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其内容在此引入作参考。
可用于本发明方法的生物剂的范例包括，但不限于，干扰素-α，干扰素-β，和基因治疗。
微管影响剂此处所采用的微管影响剂是通过影响微管生成和/或作用而干扰细胞有丝分裂也即具有抗有丝分裂效果的化合物。此类试剂可以是例如微管稳定剂或是扰乱微管生成的试剂。
可用于本发明的微管影响剂是本领域技术人员所周知的，包括，但不限于，别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)，软海绵素B(NSC 609395)，秋水仙碱(NSC 757)，秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)，多拉司他汀10(NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)，紫杉醇(泰素，NSC 125973)，泰素衍生物(例如衍生物如NSC 608832)，硫秋水仙碱(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸长春花碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC67574)，埃坡霉素A，埃坡霉素，discodermolide(参见Service，(1996)Science，2742009)，雌氮芥，诺考达唑，MAP4等等。此类试剂的范例在科学及专利文献中也有叙述，参见，例如，Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
尤其优选的微管影响剂是有紫杉醇样活性的化合物。所述化合物包括，但不限于，紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫杉醇和其衍生物可商购。此外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物以及类似物的方法是本领域技术人员所周知的(参见，例如，美国专利5,569,729，5,565,478，5,530,020，5,527,924，5,508,447，5,489,589，5,488,116，5,484,809，5,478,854，5,478,736，5,475,120，5,468,769，5,461,169，5,440,057，5,422,364，5,411,984，5,405,972，和5,296,506)。
更具体而言，此处所采用的″紫杉醇″是指可商购的名为泰素(NSC编号125973)的药物。泰素通过增强微管蛋白结构部分聚合成稳定的微管束而抑制真核细胞繁殖，所述微管束不能再组成适合有丝分裂的结构。在众多可获得的化学治疗药物中，最令人感兴趣的是紫杉醇，因为其在临床试验中表现出对药物难治的肿瘤有效，包括对卵巢和乳腺肿瘤(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
可使用本领域已知的多种鉴定方法之一评估其他的微管影响剂，例如组合使用测定紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动化分析与细胞分析，以测定出所述化合物阻断细胞有丝分裂的效果(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
一般而言，可通过使化合物与细胞接触并测定是否细胞周期受扰，特别是经由有丝分裂的抑制受扰，而测出试验化合物的活性。此种抑制可由有丝分裂器的干扰导致，例如，干扰正常纺锤体生成。有丝分裂被干扰的细胞的特征在于具有形态学上的改变(例如，微管紧缩，染色体数目增多等)。
在优选实施方式中，在活体外筛检可能有微管蛋白聚合活性的化合物。所述化合物在培养的WR21细胞(衍生自69-2wap-ras小鼠系)上筛检，观察其对增殖的抑制和/或细胞形态学的改变，特别是微管紧缩。然后可使用带有WR21肿瘤细胞的裸鼠在活体内筛检出阳性试验化合物。此种筛检方法的详细方案见Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
其他针对所需活性筛检化合物的方法是本领域技术人员所周知的。一般包括对微管装配和/或解装配的抑制的筛检。关于微管装配的分析参见例如Gaskin等(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美国专利5,569,720也提供对具有紫杉醇样活性的化合物的活体外和活体内分析方法。
上述微管影响剂的安全有效给予方法是本领域技术人员已知的。此外，它们的给予方法在标准文献中也有叙述。例如，多种化学治疗剂的给予方法参见″Physicians′Desk Reference″(PDR)，例如1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)所述，其内容在此引入作参考。
本发明一方面涉及药物组合物，其含式(I)化合物及与其相混合的可药用载体或稀释剂。
优选是式(I)化合物中，R1选自芳基，如苯基，和杂芳基，如吡啶基，萘基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基和吲哚基，所述基团各自任选是经一至六个选自如下的基团取代的a)卤素，例如Cl，F，Br，I；b)-OCF3；c)-CF3；d)-CN；e)(C1-C20)烷基或R18-(C1-C20)烷基；f)杂烷基，例如NHR11或R18-杂烷基；g)芳基或R18-芳基；h)杂芳基或R18-杂芳基；i)芳基烷基，例如苄基，或R18-芳基烷基；j)杂芳基烷基或R18-杂芳基烷基；k)羟基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；
q)亚甲基二氧基；r)二氟亚甲基二氧基；s)三氟烷氧基，例如-O-(C1-C20)烷基CF3；t)-SCH3；和u)-SO2CF3；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，烷基，杂烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，OR14，NR11R12， 和 前提条件是在Z和/或X是N时，则R4，R5，R7和R8不是OR14或NR11R12；R11选自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
在优选实施方式中是如下的式(I)化合物，其中，R1选自芳基和杂芳基，所述基团各自任选是经一至六个选自如下的基团取代的a)卤素；b)-OCF3；c)-CF3；d)三氟烷氧基；e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；f)杂烷基或R18-杂烷基；g)芳基或R18-芳基；h)芳基烷基或R18-芳基烷基；i)杂芳基烷基或R18-杂芳基烷基；和j)烷氧基；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，OR14，NR11R12，烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，杂环烷基， 和 前提条件是在Z和/或X是N时，则R4，R5，R7和R8不是OR14或NR11R12；
R11选自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
更优选的是这样的式(I)化合物，其中R1选自芳基和杂芳基，所述基团各自任选是经一至六个选自如下的基团取代的a)卤素；b)-OCF3；c)-CF3；d)烷氧基；e)三氟烷氧基；和f)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；R2和R3各自独立选自H，烷基，和杂烷基；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，烷基，杂烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，OR14，NR11R12， 和 前提条件是在Z和/或X是N时，则R4，R5，R7和R8不是OR14或NR11R12；R11选自H和烷基；Z是C。
更优选的是这样的式(I)化合物，其中R1选自芳基和杂芳基，所述基团各自任选是经一至六个选自如下的基团取代的a)卤素；b)-OCF3；c)-CF3；d)烷氧基；和e)三氟烷氧基R2是烷基；R3是H；
R4和R5各自独立选自H，(C1-C6)烷基，杂烷基，和 R7选自H，NR11R12，OR14和烷基，前提条件是在X是N时，则R7不是OR14或NR11R12；R8选自H，烷基，芳基和杂芳基，所述基团各自可以是经取代的；R11选自H和烷基；和Z是C。
最优选的是这样的式(1)化合物，其中R1选自芳基和吡啶基，所述基团各自任选是经一至六个选自如下的基团取代的a)Br，F或Cl；b)-OCF3；c)-CF3；d)甲氧基；e)乙氧基；f)环丙基甲氧基；和g)-OCH2CF3；R2选自甲基，乙基，丙基，环丙基甲基，和叔丁基；R3是H；R4和R5各自独立选自H，甲基，乙基，异丙基，和叔丁基；R7选自H，OR14和烷基；R8，R9，R10，R11，R12和R14各自独立选自H和烷基；R13是烷基；R15选自NR16R17，OR16和烷基；R16和R17各自独立选自H和烷基，前提条件是在R15是OR16时，则R16不是H；和Z是C。
示例性的式(I)化合物如表A所示，其中化合物编号S1，S2等与实施例部分的编号无关。
表A
优选的化合物以上表A中如下的编号代表S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S8，S9，S10，S11，S12，S13，S14，S15，S16和S17。
更优选的化合物以上表A中如下的编号代表S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S8，S9，和S10。
最优选的化合物以上表A中如下的编号代表S1，S2，S3，S4，S5，和S6。
对于有至少一个不对称碳原子的本发明化合物，所有的异构体，包括非对映异构体，对映异构体，和旋转异构体都是本发明的一部分。本发明包括纯的和混合形式的右旋(d)和左旋(1)异构体，包括外消旋混合物。异构体可以常规技术制备，也可通过分离式(I)化合物异构体制备。
式I化合物可以非溶剂化或溶剂化的形式存在，包括以水合形式存在。一般，就本发明目的言，与可药用溶剂如水或乙醇等形成的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
式I化合物可与有机和无机酸或碱形成可药用盐。供生成盐的适宜的碱的范例包括，但不限于，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾，和氢氧化钙。也包括与可药用胺如氨，烷基胺，羟基烷基胺，N-甲基葡糖胺等所形成的盐。有些化合物本质上是酸性的，例如有羧基或酚羟基的化合物。酚的盐可通过将酸性化合物与上述任一种碱根据本领域技术人员周知的方法加热制得。就本发明目的言，也可包括所述化合物的铝，金和银盐。供生成盐的适宜的酸是盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，丁二酸，抗坏血酸，马来酸，甲磺酸和其他本领域技术人员周知的无机酸与羧酸。此类盐是以常规方式通过将游离形式的碱与足量的所需酸接触生成盐。以适量稀释的碱的水溶液，如稀的氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、氨或碳酸氢钠水溶液，与盐反应会再制成游离形式的碱。
一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制造用于抑制哺乳动物如人3型17β-羟基类固醇脱氢酶的药物中的用途。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制造用于治疗或预防哺乳动物如人的雄激素或雌激素依赖疾病的药物中的用途。
又一方面，本发明提供式(I)化合物在制造用于治疗或预防哺乳动物如人的前列腺癌和其他雄激素依赖肿瘤，良性前列腺增生，前列腺上皮内瘤形成，雄激素性脱发(即男性和女性型脱发)，多毛症，多囊性卵巢综合征和粉刺的药物中的用途。
此外，本发明提供式(I)化合物在制造与至少一种抗雄激素剂(即减少雄激素合成或活性的试剂)组合用于治疗或预防雄激素依赖疾病的药物中的用途。
此类抗雄激素剂的范例包括，但不限于1型和/或2型5α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺，SKF105,657，LY191,704，LY320,236，度他雄胺，氟他胺，尼卡鲁胺(nicalutamide)，比卡鲁胺，LHRH激动剂例如律普露得(leuprolide)和诺雷德，LHRH拮抗剂例如阿巴瑞克和西曲瑞克，17α-羟化酶/C17-20裂解酶抑制剂，例如YM116，CB7630和利阿唑，5型17β-羟基类固醇脱氢酶和/或其他17β-羟基类固醇脱氢酶/17β-氧化还原酶同功酶抑制剂，例如EM-1404。
各型雄激素或雌激素依赖疾病包括，但不限于，前列腺癌，良性前列腺增生，前列腺上皮内瘤形成，粉刺，皮脂溢，多毛症，雄激素性脱发，性早熟，肾上腺增生，和多囊性卵巢综合征，乳腺癌，子宫内膜异位，和平滑肌瘤。
本发明还提供式(I)化合物在制造与至少一种可用于治疗或预防良性前列腺增生的试剂组合用于治疗或预防良性前列腺增生的药物中的用途。此类试剂的范例包括，但不限于，α-1肾上腺素能拮抗剂，例如坦洛新和特拉唑嗪。
本发明还提供式(I)化合物在制造与至少一种抗脱发剂组合用于治疗或预防脱发的药物中的用途。有用的抗脱发剂，即治疗或预防脱发的试剂，包括钾通道激动剂(例如米诺地尔和KC-516)，或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺和度他雄胺)。
本发明还提供式(I)化合物在制造与有效量的一或多种化学治疗剂、生物剂、外科手术(例如前列腺切除术)或放射治疗(优选是γ-放射)组合用于治疗或预防哺乳动物(如人)增生性疾病，特别是癌(肿瘤)的药物中的用途。
可单独使用本发明化合物或与抗癌剂组合抑制或治疗的癌(即肿瘤)的范例包括，但不限于，肺癌(例如肺腺癌)，胰癌(例如胰腺癌，如外分泌胰腺癌)，结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)，肾癌，髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)，甲状腺滤泡癌，脊髓发育异常综合征(MDS)，膀胱癌，上皮癌，黑色素瘤，乳腺癌和前列腺癌。
根据本发明，式(I)化合物在制造用于治疗增生性疾病(癌)的药物中的用途，包括治疗(抑制)需此治疗的患者(例如哺乳动物，如人)的包括转化细胞在内的细胞的不正常生长，通过同时或依序给予有效量的本发明化合物和有效量的抗癌剂完成。细胞的不正常生长意指细胞的生长脱离正常调控机制(例如接触抑制或编程性细胞死亡)，包括如下细胞的不正常生长(1)表达激活的ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中ras蛋白质因另一基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞，和(3)其他增生性疾病的良性和恶性细胞。
在优选实施方式中，本发明的用途包括用于治疗或抑制需此治疗的患者(例如哺乳动物如人)的肿瘤生长，通过同时或依序给予(1)有效量的本发明化合物和(2)有效量的抗肿瘤/微管剂；生物剂，和/或外科手术(例如前列腺切除术)和/或放射治疗实现。可治疗的肿瘤的范例包括，但不限于，上皮癌，例如前列腺癌，肺癌(例如肺腺癌)，胰癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)，乳腺癌，肾癌，结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)，卵巢癌，和膀胱癌。其他可治疗的癌包括黑色素瘤，髓性白血病(例如急性骨髓性白血病)，肉瘤，甲状腺滤泡癌，脊髓发育异常综合征。
本发明化合物作上述使用时，向需要治疗或预防上述一或多种疾病/障碍的哺乳动物单独给予治疗有效量的药物，其包含式(I)化合物、其可药用盐或溶剂化物，或与治疗有效量的上述其他试剂或治疗组合给予。
生物学数据17β-羟基类固醇脱氢酶抑制数据方法为制备人重组3型17β-羟基类固醇脱氢酶，将以人3型17β-HSD稳定转染的HEK-293细胞培养至汇合，收取酶。将细胞悬浮于分离缓冲液(20mM KH2PO4，1mM EDTA，0.25M蔗糖，1mM PMSF，5微克/毫升抑胃肽A，5微克/毫升抗蛋白酶和5微克/毫升亮抑酶肽)至5.0×106至1.0×107细胞/毫升浓度。用微超声波细胞干扰器于冰上于40号输出设置超声波振动四次，每次10秒。然后将破裂的细胞以100,000xg于4℃离心60分钟，将所得颗粒重悬浮，等量分装于微量离心管内，存于-80℃。
为测定14C-雄烯二酮转化成14C-睾酮，将反应缓冲液(12.5mMKH2PO4，1mM EDTA)，NADPH辅因子(1mM终浓度)，试验化合物，17β-HSD3酶(30微克蛋白质)和14C-雄烯二酮底物(100nM；2.7nCi/管)加入13×100硼硅酸盐玻璃管内，至总量为0.5毫升/管。将管置于预温至37℃的水浴内30分钟。然后加1毫升乙醚使反应停止。然后于台面离心器内将管于4℃以3000转/分钟离心20分钟，再于干冰-甲醇浴内速冻。将醚层倾入另一玻璃管内，再用压缩氮气蒸发至干。将样品重悬浮于氯仿(20毫升)中，点样到二氧化硅G60薄层层析板上。将板置于氯仿∶乙酸乙酯(3∶1)内，分离出14C-雄烯二酮底物和14C-睾酮产物。将板干燥，暴露过夜，于FUJI FLA2000磷光计上扫描并定量。
17β-HSD3活性的抑制百分比即为最大特异结合(″MSB″)百分比与100％之差。MSB百分比以如下方程式界定，其中″dpm″代表″每分钟分解数″ 然后以式(I)化合物产生50％结合抑制率的浓度用Chang-Prusoff方程式确定抑制常数(″Ki″)。
应了解，式(I)化合物可对17β-HSD3有不同程度的抑制。可用于实施本发明的化合物，如以Ki值(以nM计)测定，对17β--HSD3具有高亲合性。这些化合物的活性(效价)通过测定其Ki值来确定。Ki值越小，化合物对特定酶的抑制活性越高。
本发明化合物的3型17β-羟基类固醇脱氢酶结合活性范围为约0.010nM至约＞100nM。优选的是，本发明化合物的结合活性为约0.010nM至约100nM，更优选约0.010至50nM，最优选约0.010nM至10nM。
在以本发明所述化合物制备药物组合物时，可用固体或液体的惰性可药用载体。固体形式的制剂包括粉末剂，片剂，可分散颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。粉末剂及片剂可含约5至约95％的活性成分。适宜的固体载体是本领域技术人员已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖或乳糖。片剂，粉末剂，扁囊剂和胶囊剂可作为适于口服的固体剂型使用。可药用载体范例及各种组合物的制法参见A.Gennaro(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液，悬浮液和乳液。可提及的范例是用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味剂及遮光剂后的口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂也可包括鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可与可药用载体，如惰性的压缩气例如氮气组合。
也包括如下固体形式的制剂，此种制剂可于使用前转化成液体形式的制剂供口服或肠胃外给药。此类液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明化合物也可经皮给药。经皮组合物可以是霜，洗液，气雾剂和/或乳液的形式，并可包括在基质或储存型经皮贴片中，这是本领域为达此目的所惯用的。
本发明化合物优选是经口服给药。
药物制剂优选是单位剂型。以此形式，可将制剂分成适宜大小、内含适量活性成分的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。
根据特定应用，制剂单位剂量内的活性化合物的量可在约0.01毫克至约1000毫克，优选是约0.01毫克至约750毫克，更优选是约0.01毫克至约500毫克，最优选是约0.01毫克至约250毫克间变化或调整。
所用实际剂量可依患者需要和要治疗的疾病的严重性而变化。本领域技术人员能够确定在特定情况下适宜的给药方案。为方便起见，可以在要求的那天，将总剂量分开，分批给药。
式(I)化合物的给药量和给药频率可由主治医生视患者年龄、健康情况和体型以及待治疾病严重性作调整。式(I)化合物的给药方式可以是口服10毫克至2000毫克/天，优选是10至1000毫克/天，更优选是50至600毫克/天，分成二至四(优选是二)剂给予。也可采用间歇性治疗(例如每三星期治疗一星期，或每四星期治疗三星期)。
根据Physicians Desk Reference(PDR)中已核准试剂的产物信息表所列剂量和给药时间表以及本领域所周知的治疗方案，可将化学治疗剂和/或放射治疗与本发明化合物共同给予。下表1.0说明可用于本发明方法的一些示例性化学治疗剂的剂量范围和给药方案。对于本领域技术人员很明显，化学治疗剂和/或放射治疗的给予可因要治疗的疾病以及化学治疗剂和/或放射治疗对该疾病的所知效果而变化。此外，根据医生的知识，治疗方案(例如给予的剂量和次数)可因观察到的给予的化学治疗剂(即抗肿瘤剂或放射)对患者的效果，以及观察到的疾病对给予的化学治疗剂的反应而变化。
表1.0示例性化学治疗剂剂量及给药方案顺铂50-100毫克/米2每4星期(IV)*卡铂300-360毫克/米2每4星期(IV)泰索帝 60-100毫克/米2每3星期(IV)吉西他滨750-1350毫克/米2每3星期(IV)泰素65-175毫克/米2每3星期(IV)*(IV)-经静脉内可根据Physicians Desk Reference(PDR)中已核准试剂的产品信息表中所列剂量及给药时间表以及本领域所周知的治疗方案，将抗雄激素剂、抗良性前列腺增生剂，钾通道激动剂及生物剂与本发明化合物共同给予。本领域技术人员很明白，所述试剂的给予可因要治疗的疾病及所述试剂对该疾病的所知效果而作变化。此外，根据医生的知识，治疗方案(例如给予的剂量及次数)可因观察到的给予试剂的效果，以及观察到的疾病对给予的治疗剂的反应而作变化。
式(I)化合物可以用下面反应方案及下面制备例和实施例的本领域已知方法制备。
方案1 如上面方案1所示，将哌嗪-哌啶核加入适宜的氯化物内。再去保护及酰化即制得所需产物。
方案2 或者，对于位阻大的哌嗪，直接偶合可成功制备出区域化学上所需的产物(见上面方案2)。
方案3 根据上面方案3，经由依序调整保护基可制得区域化学类似物。
方案4 将哌嗪-哌啶核还原胺化，再进行去保护及酰化，即制得所需产物，如上面方案4所示。
方案5 或
所需氯化物的合成，可通过加适宜的有机金属至适宜的醛或酮内实现(见上面方案5)。然后将所得的醇在标准条件下转化成所需氯化物。
方案6 另一方法，所需氯化物的合成，可通过将适宜的酮还原实现，如上面方案6所示。然后将所得的醇在标准条件下转化成所需氯化物。
方案7 所需酮的合成可通过将适宜的机金属加入N，O-二甲基氨化物实现，是在标准条件下由适宜的酸转化而成(见上面方案7)。
方案8 经取代的哌嗪可经由还原可商购的二酮哌嗪制备，或者，由所需氨基酸制备，如上面方案8所示。
方案9 N-Boc或N-酰基哌啶乙酸可以前述方法经由4-吡啶乙酸还原制备(见上面方案9)。
本发明可由下述制备例和实施例举例说明，所述制备例和实施例并不限制本发明范围。本领域技术人员可以了解另外的机理路径及类似结构。
制备例1
向0℃DCC(43.2毫升，1.0M于CH2Cl2中，1.0当量)于CH2Cl2(200毫升)中的溶液中加N-t-BOC-L-亮氨酸(10克，43.2毫摩尔)。向所得浆状物中耗时15分钟加入N-苄基甘氨酸乙酯(8.1毫升，1.0当量)。将所得溶液于0℃搅拌2小时，再于室温搅拌1小时，过滤，然后浓缩成油状物(20.7克，LCMSMH+＝407)。再将此中间体溶于CH2Cl2(150毫升)内，于此溶液内通入HCl(气)4小时。此溶液以N2冲洗，减压浓缩。残余物用饱和NaHCO3中和，用EtOAc(3×200毫升)萃取。合并的有机相用水洗，于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，得固体，不必进一步纯化即可使用(11.3克，100％产率)。LCMSMH+＝261。
制备例2-4以与制备例1所述基本上相同的工序，以表1第2栏的氨基酸代替，即得表1第3栏所列化合物表1
制备例5 向(S)-3-异丙基-2，5-哌嗪二酮(5.0克，32毫摩尔)于THF(100毫升)中的溶液中于0℃滴加LAH(137毫升，于THF中1.0M浓度，4.3当量)。加完后，将所得溶液加热至回流过夜。将反应混合物冷至室温，缓慢地依序加水(5.23毫升)、1N NaOH(5.23毫升)，和水(5.23毫升)使反应停止。所得浆状物用EtOAc稀释，经硅藻土堵塞过滤。残余物用EtOAc(4×100毫升)洗，将合并的有机相减压浓缩。粗制产物经闪式层析，用CH2Cl2中5％MeOH，10％MeOH，5％(MeOH中的10％NH4OH溶液)，10％(MeOH中的10％NH4OH溶液)，和20％(MeOH中的10％NH4OH溶液)梯度洗脱，得固体(3.03克，74％产率)。LCMSMH+＝129。
制备例6-9以与制备例5所述基本上相同的工序，用制备例1-4的哌嗪二酮(第2栏)代替，制得第3栏所列化合物
表2 制备例10 向N-Boc-4-哌啶乙酸(如美国专利5,874,442所述制备，35.0克，144毫摩尔)和TEA(20.0毫升，1.0当量)于甲苯(100毫升)中的溶液中于0℃加三甲基乙酰氯(17.7毫升，1.0当量)。将此所得浆状物于0℃搅拌1.5小时，再加甲苯(100毫升)中的制备例9产物(33.5克，151毫摩尔，1.05当量)，将所得溶液加热至室温，搅拌过夜。此反应混合物通过加1N NaOH中和，用EtOAc萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用50∶50 EtOAc∶己烷溶液作洗脱剂(34.4克，51％产率)。LCMSMH+＝458。
制备例11 向制备例10产物(34.0克，74.3毫摩尔)于绝对无水EtOH(600毫升)中的溶液中加10％Pd-C(35.0克，湿，50％)和NH4HCO2(94克，10当量)。将所得反应混合物加热至回流3小时，冷却至室温，经硅藻土堵塞过滤，减压浓缩。残余物用EtOAc稀释，相继用H2O，1N NaOH，H2O，和盐水洗。有机相于Na2SO4上干燥，过滤，真空浓缩，经闪式层析纯化，用CH2Cl2中5％(MeOH中的10％ NH4OH溶液)至CH2Cl2中10％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脱剂(20克，74％产率)。LCMSMH+＝368。
制备例12 向制备例7产物(8.2克，31.5毫摩尔)于CH2Cl2(300毫升)中的溶液中加(BOC)2O(7.5克，1.02当量)。此所得溶液于室温搅拌过夜。加饱和NaHCO3使反应停止，分离。有机层用盐水洗，于Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用10％EtOAc于己烷中的溶液作洗脱剂(10.6克，99％产率)。LCMSMH+＝333。
制备例13 以与制备例12所述基本上相同的工序，只是用制备例10产物代替，制得上述化合物。LCMSMH+＝335。
制备例14 以与制备例11所述基本上相同的工序，只是用制备例13产物代替，制得上述化合物。
制备例15 将Mg(1.16克，1.6当量)和I2(催化剂)于Et2O(48毫升)中的溶液用3，3，3-三氟-1-碘丙烷(8.0克，1.2当量，开始时用总量的20％)处理，将所得溶液加热至回流以启动Grignard生成。开始后，滴加剩余的3，3，3-三氟-1-碘丙烷维持轻度回流。将反应混合物于室温再搅拌一小时，用导管于0℃加于4-三氟苯甲醛(4.1毫升，30毫摩尔)于Et2O(95毫升)中的溶液中。所得溶液于0℃搅拌1小时，于室温再搅拌1小时。倒于冰(100克)和饱和NH4Cl上使反应停止。所得溶液用CH2Cl2萃取，合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，不必纯化即可使用。
制备例16-18以与制备例15所述基本上相同的工序，只是用表3中第3栏的可商购的烷基镁卤化物和第2栏的芳基醛代替，制得第4栏化合物
表3 制备例19 向0℃1，2-二氯-4-碘苯(1.0克，3.68毫摩尔)于乙醚(10毫升)中的溶液中滴加iPrMgCl(2.2毫升，2M于Et2O中)，所得溶液于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌1小时。再将反应混合物冷却至0℃，加环丙基乙腈(0.34毫升，1.0当量)。此反应混合物于0℃搅拌，于室温搅拌1小时，然后加1N HCl使反应停止。所得溶液于室温搅拌2小时，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用100％己烷至10％ EtOAc于己烷中的溶液作洗脱剂(0.10克，21％产率)。LCMSMH+＝227。
制备例20
将THF(5.0毫升)和MeOH(1.0毫升)中的制备例19所得产物(0.45克，1.97毫摩尔)于0℃与NaBH4(0.075克，1.0当量)搅拌1小时。加水使所得溶液停止反应，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，直接使用不必纯化。
制备例21 向0℃甲苯(5.0毫升)内的制备例16产物(1.57克，10毫摩尔)中滴加SOCl2(2.39克，2.0当量)。所得溶液于0℃搅拌1小时，加热至室温并搅拌过夜。将粗制反应混合物减压浓缩，得如上化合物，直接使用不必纯化。
制备例22-23以制备例21所述基本上相同的工序，以对应的表4第2栏的醇制得第3栏的化合物。
表4 制备例24 向0℃制备例20所得产物(0.48克，2.08毫摩尔)于CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加Et3N(0.87毫升，3当量)，再加甲磺酰氯(0.306毫升，1.5当量)。此反应混合物于0℃搅拌1小时，然后加饱和NaHCO3使反应停止。所得溶液用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用40∶60 EtOAc∶己烷溶液作洗脱剂(0.47克，73％产率)。
制备例25 以与制备例24所述基本上相同的工序，只是用制备例15产物代替，制得如上化合物(0.36克，82％产率)。
制备例26 向制备例14产物(0.25克，1.0毫摩尔)和3，4-二氯苯甲醛(0.23克，1.3当量)于CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加NaHB(OAc)3(0.32克，1.5当量)和AcOH(0.14毫升，2.4当量)，所得溶液于室温搅拌96小时。反应混合物加饱和NaHCO3使反应停止，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中10％EtOAc溶液作洗脱剂(0.27克，66％产率)。FABMSMH+＝403。
制备例27
以与制备例26所述基本上相同的工序，只是用制备例11产物代替，制得如上化合物(0.33克，92％产率)。LCMSMH+＝526。
制备例28-30以与制备例27所述基本上相同的工序，由表5中第2栏对应的醛制得第3栏化合物表5
制备例31 向制备例28产物(0.26克，0.485毫摩尔)，3，4-二氯苯基硼酸(0.19克，2.0当量)和Na2CO3(0.15克，2.0当量)于THF∶H2O(4∶1，10毫升)中的溶液中加PdCl2(PPh3)2(0.034克，10摩尔％)。将所得溶液加热至回流过夜。再将反应混合物冷至室温，加H2O使反应停止，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用10∶90 EtOAc∶CH2Cl2溶液作洗脱剂，制得产物(0.17克，58％产率)。LCMSMH+＝602。
制备例32 以与制备例31所述基本上相同的工序，只是用制备例29产物(0.25克，0.465毫摩尔)代替，制得如上化合物(0.12克，43％产率)。LCMSMH+＝603。
制备例33 将制备例26产物(0.26克，0.48毫摩尔)于室温在TFA(5毫升)内搅拌1小时。将所得溶液减压浓缩，直接使用不必纯化。
制备例34 将二苯甲基氯(5.40克，26.6毫摩尔)，制备例5产物(3.4克，26.6毫摩尔)和NaI(0.75克，5毫摩尔)于CH3CN(40毫升)中的溶液加热至回流过夜。将反应混合物冷至室温，加饱和NaHCO3使反应停止，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中5％MeOH(10％NH4OH)作洗脱剂，得固体(4.02克，51％产率)。LCMSMH+＝295。
制备例35 将制备例34产物(4.00克，13.6毫摩尔)，N-Boc-4-哌啶乙酸(3.30克，13.6毫摩尔)，DEC(3.39克，1.3当量)，HOBt(2.43克，1.3当量)，和NMM(3.54克，2.5当量)于室温在CH2Cl2内搅拌1.5天，将反应混合物倒入饱和NaHCO3内，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中5％MeOH(10％NH4OH)作洗脱剂，得固体(6.7克，96％产率)。LCMSMH+＝520。
制备例36 将TFA(4.0毫升)在氮气下于0℃加至无水CH2Cl2(40毫升)中的制备例35产物(2.00克，3.86毫摩尔)中。此混合物于0℃搅拌15分钟，再加16毫升TFA，继续于0℃再搅拌30分钟。将混合物倒至固体K2CO3(50克)上，加H2O(200毫升)，此混合物用CH2Cl2(4×30毫升)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥，过滤，蒸发去溶剂。将固体溶于无水CH2Cl2(30毫升)内，加Ac2O(0.79克，7.7毫摩尔)和TEA(1.95克，19.3毫摩尔)。此混合物于N2下搅拌24小时，倒入饱和NaHCO3(50毫升)内，用CH2Cl2(2×30毫升)萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤。残余物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中7％MeOH(10％NH4OH)作洗脱剂，得固体(1.63克，92％)。LCMSMH+＝462；熔点＝65-71℃。
制备例37 将TFA(4.0毫升)在氮气下于0℃加至无水CH2Cl2(40毫升)中的制备例35产物(2.00克，3.86毫摩尔)溶液中。此混合物于0℃搅拌15分钟，再加16毫升TFA，继续于0℃再搅拌30分钟。将混合物倒于固体K2CO3(50克)上，加H2O(200毫升)，此混合物用CH2Cl2(4×30毫升)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥，过滤，蒸发去溶剂。将固体溶于无水CH2Cl2(30毫升)内，加TEA(1.95克，19.3毫摩尔)和TMSNCO(4.44克，38.6毫摩尔)。此混合物于N2下搅拌3小时，倒入饱和NaHCO3(200毫升)内，用CH2Cl2(2×30毫升)萃取。合并的萃取物于Na2SO4上干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中11％MeOH(10％NH4OH)溶液作洗脱剂，得固体(1.51克，85％)。LCMSMH+＝463；熔点＝100-107℃。
制备例38 将实施例36产物(1.00克，2.20毫摩尔)和HCO2NH4(2.77克，44.0毫摩尔)于无水MeOH(30毫升)中的溶液在N2下加至10％Pd/C(1.17克)于无水MeOH(20毫升)中的悬浮液中。此混合物于N2下搅拌16小时，倒入250CH2Cl2(250毫升)内，经硅藻土过滤。蒸发溶剂，残余物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中11％MeOH(10％NH4OH)作洗脱剂，得555毫克固体(87％)。
制备例39 以与制备例38所述基本上相同的工序，将1.00克(2.20毫摩尔)制备例37产物转化成520毫克(81％)如上所示化合物，为固体。
制备例40 以与制备例38所述基本上相同的工序，将制备例35产物转化成4.02克(91％)如上所示化合物，为蜡状物。
制备例41 将制备例22产物(0.071克，0.35毫摩尔)，制备例40产物(0.1克，0.28毫摩尔)，NaI(0.045克，0.3毫摩尔)和K2CO3(0.15克，1.1毫摩尔)于CH3CN(3毫升)中的溶液加热至回流2.5天。将反应混合物冷至室温，加5％K2CO3使反应停止，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中3％MeOH(10％NH4OH)作洗脱剂，得固体(0.029克，20％产率)。LCMSMH+＝521。
制备例42 将制备例11产物(0.977克，1.75当量)，制备例24产物(0.47克，1.52毫摩尔)，K2CO3(0.525克，2.5当量)，和KI(0.228克，1.0当量)于CH3CN(20毫升)中的溶液加热至回流24小时。将反应混合物冷却，用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用50∶50 己烷∶EtOAc溶液作洗脱剂(0.45克，51％产率)。LCMSMH+＝580。
制备例43和44 以上化合物通过使用CHIRALPAK AD柱，以含0.2％DEA的98∶2的己烷∶IPA作洗脱剂，经制备用HPLC分离制备例42非对映异构体产物制得制备例43(第一洗脱出的异构体)LCMSMH+＝580。
制备例44(第二洗脱出的异构体)LCMSMH+＝580。
制备例45 以与制备例42所述基本上相同的工序，只是用制备例25产物代替，制得如上化合物(0.3克，32％产率)。LCMSMH+＝622。
制备例46 将制备例42产物(0.15克，0.26毫摩尔)于4M HCl的二氧六环(5毫升)溶液中的溶液于室温搅拌2小时。将所得溶液减压浓缩。残余物溶于CH2Cl2内，加1N NaOH中和，分离。有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，得固体(0.12克，96％)，直接使用不必纯化。LCMSMH+＝480。
制备例47-54以与制备例46所述基本上相同的工序，只是用表7中第2栏化合物代替，制得第3栏化合物(CMPD)。
表7
制备例55步骤A 向哌啶-4-乙酸(10.0克，70.0毫摩尔)于EtOH(100毫升)中的溶液中加浓HCl(2.68毫升，2.2当量)。所得溶液回流加热12小时。将反应混合物减压浓缩，直接使用不必纯化(10克，84％产率)。
步骤B 向0℃上面步骤A产物(2.0克，9.6毫摩尔)于CH2Cl2(30毫升)中的溶液中加TMSNCO(6.3毫升，5.0当量)，再加TEA(2.0毫升，1.5当量)。所得溶液于0℃搅拌3小时，加水停止反应，用饱和NaHCO3稀释。此混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中8％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脱剂(1.2克，60％产率)。FABMSMH+＝215。
步骤C 将上面步骤B产物(1.23克，5.7毫摩尔)和LiOH(0.33克，2.4当量)于CH2Cl2(29毫升)、EtOH(29毫升)和水(14毫升)中的溶液回流加热3小时。将所得溶液冷至室温，加1N HCl(16.1毫升，2.98当量)中和，减压浓缩。将反应产物进一步通过与甲苯共沸除水来进行干燥，得胶状物(1.1克，定量产率)。FABMSMH+＝187。
实施例实施例100-102以与制备例41所述基本上相同的工序，只是用表6第2栏的氯化物和第3栏的哌嗪，制得第4栏产物。
表6 实施例103 向0℃制备例46产物(0.027克，0.056毫摩尔)于CH2Cl2(5毫升)内的溶液中加TEA(0.039毫升，5当量)和AcCl(0.006毫升，1.2当量)。将此反应混合物加热至室温，搅拌直至TLC显示起始物质已消耗(20分钟)。加饱和NaHCO3使反应停止，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中5％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脱剂，得固体，熔点＝60-69℃。LCMSMH+＝522。
实施例104-111以与实施例103所述基本上相同的工序，只是用表8第2栏所示制备47-54产物代替，制得第3栏的化合物
表8
实施例112 向0℃制备例52产物(0.06克，0.125毫摩尔)于CH2Cl2(3毫升)内的溶液中加TEA(0.087毫摩尔，5当量)和TMSNCO(0.084毫升，5当量)。将此反应混合物搅拌直至TLC显示起始物质已消耗(30分钟)。加饱和NaHCO3使反应停止，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中5％(MeOH中的10％NH4OH溶液)作洗脱剂，得固体；LCMSMH+＝523；熔点＝95-98℃。
实施例113-117以与实施例112所述基本上相同的工序，只是用表9第2栏所示制备例47、49-50和53-54产物代替，制得第3栏(CMPD)所示的化合物
表9
实施例118 将制备例33产物(0.64毫摩尔)，氨甲酰基哌啶乙酸(0.29克，1.3当量)，DEC(0.17克，1.3当量)，HOBt(0.12克，1.3当量)，和NMM(0.36毫升，5.0当量)于DMF(8.0毫升)中的溶液于室温搅拌5天。
加1N NaOH使反应停止，用CH2Cl2萃取。合并的有机相于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩。粗制产物经闪式层析纯化，用CH2Cl2中的15％MeOH溶液作洗脱剂(0.13克，42％产率)；FABMSMH+＝471；熔点＝63-68℃。
权利要求
1.一种式(I)化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物， 其中，R1选自芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基和二苯基烷基，所述基团各自任选是经一至六个选自下列的基团取代的a)卤素；b)-OCF3或-OCHF2；c)-CF3；d)-CN；e)烷基或R18-烷基；f)杂烷基或R18-杂烷基；g)芳基或R18-芳基；h)杂芳基或R18-杂芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)杂芳基烷基或R18-杂芳基烷基；k)羟基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亚甲基二氧基；r)二氟亚甲基二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3或-SCF3；和u)-SO2CF3或-NHSO2CF3；R2和R3各自独立选自H，-OH，烷氧基，烷基，环烷基，杂环烷基，环烷基烷基，三氟烷基，杂烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，-(CH2)n-NR11R12和-(CH2)n-SR11，前提条件是当X是N时，R2和R3各自不是-OH，烷氧基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，-OR14，-NR11R12，-N(R11)C(O)R13，烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基， 和 前提条件是当Z和/或X是N时，则R4，R5，R7和R8各自不是-OR14，-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R6选自-C(O)R15和-SO2R15；R9和R10各自独立选自H，F，-CF3，-CHF2，烷基，环烷基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，羟基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12和-N(R11)C(O)R13，前提条件是当Z是N时，则R9和R10各自不是F，羟基，烷氧基，芳基氧基，-NR11R12或-N(R11)C(O)R13；R11选自H，烷基，芳基和杂芳基；R12选自H，烷基，芳基和杂芳基；R13选自烷基，烷氧基和芳基氧基；R14选自H，烷基，芳基和杂芳基；R15选自-NR16R17，-OR16，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基和杂芳基烷基，所述基团各自任选是经R18取代的；R16和R17各自独立选自烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基和杂芳基，所述基团各自任选是经R18取代的，和H，前提条件是当R15是-OR16时，则R16不是H；R18是一至四个取代基，各自独立选自低级烷基，卤，氰基，硝基，卤烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧基烷基，羧酰胺，巯基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，磺酰基，氨磺酰基，芳基和杂芳基；X和Z各自独立选自C和N；和n是1-4。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自芳基和杂芳基，所述基团各自任选是经一至六个各自选自下列的基团取代的a)卤素；b)-OCF3；c)-CF3；d)-CN；e)(C1-C20)烷基或R18-(C1-C20)烷基；f)杂烷基或R18-杂烷基；g)芳基或R18-芳基；h)杂芳基或R18-杂芳基；i)芳基烷基，或R18-芳基烷基；j)杂芳基烷基或R18-杂芳基烷基；k)羟基；l)烷氧基；m)芳基氧基；n)-SO2-烷基；o)-NR11R12；p)-N(R11)C(O)R13；q)亚甲基二氧基；r)二氟亚甲基二氧基；s)三氟烷氧基；t)-SCH3；和u)-SO2CF3；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，烷基，杂烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，-OR14，-NR11R12， 和 R11选自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1选自芳基和杂芳基，所述基团各自任选是经一至六个选自下列的基团取代的a)卤素；b)-OCF3；c)-CF3；e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；f)杂烷基或R18-杂烷基；g)芳基或R18-芳基；i)芳基烷基或R18-芳基烷基；j)杂芳基烷基或R18-杂芳基烷基；和l)烷氧基；和s)三氟烷氧基；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，-OR14，NR11R12，烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，杂环烷基， 和 R11选自H和烷基；Z是C；和n＝1-3。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自芳基和杂芳基，所述基团各自任选是经一至六个选自下列的基团取代的a)卤素；b)-OCF3；c)-CF3；e)(C1-C6)烷基或R18-(C1-C6)烷基；l)烷氧基；和s)三氟烷氧基；R2和R3各自独立选自H，烷基，和杂烷基；R4，R5，R7和R8各自独立选自H，烷基，杂烷基，芳基，环烷基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，-OR14，-NR11R12， 和 R11选自H和烷基；和Z是C。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1选自芳基和杂芳基，所述基团各自任选是经一至六个选自下列的基团取代的a)卤素；b)-OCF3；c)-CF3；l)烷氧基；和s)三氟烷氧基；R2是烷基；R3是H；R4和R5各自独立选自H，(C1-C6)烷基，杂烷基，和 R7选自H，烷基，-OR14和-NR11R12；R8选自H，烷基，芳基和杂芳基；R11选自H和烷基；和Z是C。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1选自苯基和吡啶基，所述基团各自任选是经一至六个选自下列的基团取代的a)Br，F或Cl；b)-OCF3；c)-CF3；l)甲氧基，乙氧基或环丙基甲氧基；和s)-OCH2CF3；R2选自甲基，乙基，丙基，环丙基甲基，和叔丁基；R3是H；R4和R5各自独立选自H，甲基，乙基，异丙基，和叔丁基；R7选自H，-OR14和烷基；R8，R9，R10，R11，R12和R14各自独立选自H和烷基；R13是烷基；R15选自-NR16R17，-OR16和烷基；R16和R17各自独立选自H和烷基；和Z是C。
7.根据权利要求1的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其选自
8.根据权利要求1的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其选自
9.根据权利要求8的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其是
10.根据权利要求8的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其是
11.根据权利要求8的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其是
12.根据权利要求8的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其是
13.根据权利要求8的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其是
14.根据权利要求8的化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐或溶剂化物，其是
15.一种药物组合物，其含有根据权利要求1的化合物以及可药用载体。
16. 一种根据权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制造用于治疗或预防雄激素依赖疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中雄激素依赖疾病选自前列腺癌，良性前列腺增生，前列腺上皮内瘤形成，多毛症，粉刺，雄激素性脱发，多囊性卵巢综合征，和所述疾病的组合。
18.根据权利要求17的用途，其中雄激素依赖疾病选自前列腺癌，良性前列腺增生，和前列腺上皮内瘤形成。
19.一种根据权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物在制造用于抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的药物中的用途。
20.一种根据权利要求1的化合物与至少一种抗雄激素剂组合在制造用于治疗或预防雄激素依赖疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中抗雄激素剂选自1型和/或2型5α-还原酶抑制剂，氟他胺，尼卡鲁胺，比卡鲁胺，LHRH激动剂，LHRH拮抗剂，17α-羟化酶/C17-20裂解酶抑制剂，17β-羟基类固醇脱氢酶/17β-氧化还原酶同功酶抑制剂和它们的组合。
22.一种根据权利要求1的化合物与至少一种其他试剂组合在制造用于治疗或预防良性前列腺增生的药物中的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中用于治疗或预防良性前列腺增生的其他试剂是α-1雄激素能拮抗剂。
24.一种根据权利要求1的化合物与至少一种抗脱发剂组合在制造用于治疗或预防脱发的药物中的用途。
25.根据权利要求24的用途，其中该抗脱发剂是钾通道激动剂或5α-还原酶抑制剂。
26.一种根据权利要求1的化合物与有效量的至少一种试剂或治疗组合在制造用于治疗或预防增生性疾病的药物中的用途，所述试剂或治疗选自化学治疗剂，生物剂，外科手术和放射治疗。
27.根据权利要求26的用途，其中化学治疗剂是(a)抗肿瘤剂，选自尿嘧啶氮芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌波溴烷，曲他胺，塞替派，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脱氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，紫杉醇(泰素)，光神霉素，脱氧柯福霉素，丝裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟甲睾酮，丙酸屈他雄酮，睾内酯，乙酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲基泼尼松龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌氮芥，乙酸甲羟孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，顺铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，诺维本，CPT-11，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛昔芬，屈洛昔芬，和六甲密胺；或(b)微管影响剂，选自别秋水仙碱，软海绵素B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，多拉司他汀10，美登素，根霉素，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春花碱，硫酸长春新碱，埃坡霉素A，埃坡霉素，discodermolide，雌氮芥，诺考达唑，和MAP4；和其中生物剂选自干扰素-α，干扰素-β和基因治疗；和其中增生性疾病选自肺癌，胰癌，结肠癌，肾癌，髓性白血病，甲状腺滤泡癌，骨髓发育异常综合征(MDS)，膀胱癌，上皮癌，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和它们的组合。
28.根据权利要求27的用途，其中增生性疾病选自前列腺癌，胰癌，乳腺癌，和卵巢癌；化学治疗剂选自环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，长春新碱，顺铂，卡铂，吉西他滨，泰索帝，紫杉醇和/或紫杉醇衍生物；且生物剂是干扰素-α。
全文摘要
本发明公开一种式(I)化合物、其前药、或者此化合物或此前药的可药用盐，它们可用作3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。本发明也公开含所述化合物的药物组合物及其治疗或预防雄激素依赖疾病的用途。
文档编号A61K45/00GK1571782SQ02820557
公开日2005年1月26日 申请日期2002年10月15日 优先权日2001年10月17日
发明者T·J·古兹, K·帕鲁克 申请人:先灵公司