专利名称：骨肽氯化钠注射液及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种骨肽氯化钠注射液及其制备工艺。
背景技术：
骨肽的主要成分为小分子多肽类物质，是由胶原蛋白分解而来的小肽混合物，在保存中可自行聚合形成较大分子，随着保存时间的延长，聚合物析出增多，从而产生抗原性，其聚合随肽类物质浓度的升高而增加，从而引起临床应用中的过敏反映发生率增加，最高可达0.1％，一般是用药5-6天开始出现皮疹，发烧、低血压等。由于肽类注射液在临床使用中常以静脉滴注的方式，需要临时将其溶于200ml0.9％氯化钠注射液中，静点时容易引起药品的二次污染，产生热原反应从而影响了药品使用的安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种骨肽氯化钠注射液及其制备工艺。
上述的目的通过以下的技术方案实现骨肽氯化钠注射液，该产品由骨肽溶液、氯化钠和注射用水构成。
上述的骨肽氯化钠注射液，其每百毫升含有骨肽溶液份额为10-50ml，所述的骨肽溶液中含多肽类物质5.0--20mg/ml，PH值为3.0-10，与茚三酮试液反应产生紫兰色上述的骨肽氯化钠注射液，其中每百毫升含有0.05-2克NaCl，加注射用水至100毫升。
一种骨肽氯化钠注射液的制备工艺，所述的制备工艺包括以下过程取胎牛四肢骨，加纯水于100-120℃热压提取两次，每次0.5-2小时，提取液过滤，用HCl调pH值3.0-5.5静置15-24小时，离心，取上清液用NaOH调pH值8.0-10.0，在-10～-25℃冷冻24小时以上，取出融化，离心，取上清液，用HCl调pH值至6.5-7.5，加热至70-100℃，离心，取上清液，用分子量5000-10000膜超滤，收集超滤液，在浓度为3％的氯化钠溶液中加入0.05～0.2％g/ml的活性炭，煮沸5-30分钟，过滤脱炭，冷却至室温，0.45um微孔滤膜过滤，加入处方量的所述的超滤液，调pH值6.5-7.5，用22um微孔滤膜除菌，于100-115℃灭菌30分钟。
这个技术方案有以下有益效果1.本发明的产品经过多次精滤，采用注射液的方式，骨肽浓度低，在贮藏的过程中稳定性好，寡糖、核酸衍生物、氨基酸和低分子量的多肽不易发生聚合，大幅度的降低了过敏反应发生率，避免产生抗原性，减少临床应用中过敏反应。同时，由于本发明在静脉滴注时，无需再溶于5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液中，不但减轻了医护人员的工作量、也减少了药品被污染的概率，保证用药安全。
2.本产品采用胎牛骨作为原料，经加压将其中的多肽成分提取出来，经过酸和碱的反复处理，及时的滤出杂质并经5000-10000分子量的膜超滤制得，其结构均匀，稳定。
3.使用一定浓度的活性炭处理，有效吸附热原和杂质，脱炭后，再次进行微孔滤膜过滤，然后根据要配置的处方量，加入高浓度的骨肽溶液，调pH值后，再次采用微孔滤膜除菌，并进行高温灭菌，进行高精度的纯化处理，使得本产品的不良反应明显降低。
4.经临床检验，该浓度的骨肽氯化钠注射可以明显降低不良反应，其稳定性好，致敏原的高分子浓度低，临床不良反应小，对比如下在一般的注射液中，存在有肉眼无法观察到的高分子物质，随着高分子物质的增加，致敏原必将增加，因此临床不良反应发生率加大，本产品的高分子物质产生少，对比如下分别取骨肽溶液和本产品的注射液各三批，每批100支分别保存在20℃、30℃、40℃条件下，在3、6、9、12、18个月进行检测。采用高效液相法以核糖核酸酶A分子量1300作为高分子标注物。以面积归化法计算高分子峰面积总面积以＜5％为标准，大于其为不合格。检验结果见表1和表2表1骨肽溶液作为药品的高分子物质检测结果温度 高分子物质不合格率％3月 6月 9月 12月 18月20℃ 1.8 4.7 5.9 8.3 11.330′C3.5 5.3 7.6 11.2 20.340℃ 21.0 25.3 30.2 37.1 39.5表2本产品的高分子物质检测结果温度 高分子物质不合格率％，3月6月 9月 12月 18月20℃ 0.81.5 2.4 2.8 3.0
30℃1.0 1.6 2.6 2.9 3.040℃2.5 3.0 3.1 3.8 4.5以上统计数据表明本产品可以明显减少高分子物质，因为生物制剂在临床使用过程中。很难保存在低温环境，在常温甚至在高于20℃的环境下，高浓度的骨肽溶液随时间的增加高分子物质会明显增加，将明显增加药物在临床中的副作用和影响其疗效。而本产品的骨肽氯化钠注射液，以生理盐水为溶剂。其中的多肽类物质分子间距离较大，分子之间不易聚合，因而将明显减少高分子物质的出现，降低药的副反应，提高其在临床中的适用范围。
因而可以得出本发明的产品作为一种新的剂型有利于药品的保存，药品保存时间可以明显延长，不良反应明显降低，因此增加了骨肽的适用范围，降低了不良反应的发生率。
特别是南方的医院，一年大部分时间温度较高，而保存药品的条件达不到低温，往往高于20℃、甚至高于30℃，因此很多医院的药品不良反应发生率较高，而本发明方法制作的产品随温度的变化不明显，由此可明显降低不良反应发生率，因此本产品也更加适合南方地区使用。
实施例1骨肽氯化钠注射液，该产品由骨肽溶液、氯化钠和注射用水构成。
上述的骨肽氯化钠注射液，其每百毫升含有骨肽溶液份额为10-50ml，所述的骨肽溶液中含多肽类物质5.0--20mg/ml，PH值为3.0-10，与茚三酮试液反应产生紫兰色。其中每百毫升含有0.05-2克NaCl，加注射用水至100毫升。
实施例2骨肽氯化钠注射液，其组成包括骨肽溶液20-50升，例如25升、30升、35升、40升、45升、50升或期间隔数值，所述的骨肽溶液中加入0.8-1公斤NaCl，加注射用水至100升，或遵照此重量容量比例放大或者缩小。
即上述的每百毫升骨肽氯化钠注射液中，含有1ml或者2ml或者3ml或者4ml或者5ml，或者1ml-5ml中的任何数值的骨肽溶液即其中的多肽类物质大于5.0mg/ml。例如骨肽溶液 10-50L氯化钠 0.8-1.0kg注射用水 100L灌装成1000瓶。
实施例2一种骨肽氯化钠注射液的制备工艺，所述的制备工艺包括以下过程取胎牛四肢骨，加纯水于100-120℃热压提取两次，每次0.5-2小时，提取液过滤，用HCl调pH值3.0-5.5静置15-24小时，离心，取上清液用NaOH调pH值8.0-10.0，在-10～-25℃冷冻24小时以上，取出融化，离心，取上清液，用HCl调pH值至6.5-7.5，加热至70-100℃，离心，取上清液，用分子量5000-10000膜超滤，收集超滤液，在浓度为3％的氯化钠溶液中加入0.05～0.2％g/ml的活性炭，煮沸5-30分钟，过滤脱炭，冷却至室温，0.45um微孔滤膜过滤，加入处方量的所述的超滤液，调pH值6.5-7.5，用22um微孔滤膜除菌，于100-115℃灭菌30分钟。
实施例3本发明的方法取胎牛四肢骨32kg，加40L纯水，在高压蒸汽灭菌柜内105℃提取1小时。过滤，取滤液，加入3MHCl溶液510ml(如果采用其他浓度的，可用摩尔比进行换算)，混合均匀后测得pH值为4.10。骨渣再加40L的纯水，在高压蒸汽灭菌柜内105℃提取1小时。过滤，取滤液。
加3MHCl溶液420ml(如果采用其他浓度的，可用摩尔比进行换算)，混合均匀测得pH值为4.32.。静置20小时，离心，得到上清液70250ml。
取上清液，在不断揽拌下加入3MNaOH溶液830ml(如果采用其他浓度的，可用摩尔比进行换算)，测得pH值为8.92。在-18℃冷冻24小时以上，取出，融化，在搅拌下加入3MHCl溶液32ml(如果采用其他浓度的，可用摩尔比进行换算)，测得pH值为6.93，加热至80℃，离心分离，用分子量8000的膜进行超滤，收集超滤液，得61.10L高浓的骨肽溶液，经检测，其中的多肽含量为6.50mg/ml，备用。
称取氯化钠2700g，加注射用水至90L，搅拌溶解，配成3％的氯化钠溶液，加入90g的针剂用活性炭，搅匀，加热至沸腾，保持15分钟，过滤脱炭，精滤。将3％的氯化钠溶液与60L高浓骨肽溶液混合，补加注射用水至300L，揽匀，过0.22μm的微孔滤膜精滤。测得其中的多肽含量为1.30mg/ml，氯化钠含量为8.79mg/ml，此时的pH值为6.95，灌装，每瓶100毫升，110℃灭菌30分钟，检验合格后即为本发明的成品，一般临床使用每次一瓶，应当根据医嘱使用。
权利要求
1.一种骨肽氯化钠注射液，其特征是该产品由骨肽溶液、氯化钠和注射用水构成。
2.根据权利要求1所述的骨肽氯化钠注射液，其特征是其每百毫升含有骨肽溶液份额为10-50ml，所述的骨肽溶液中含多肽类物质5.0--20mg/ml，PH值为3.0-10，与茚三酮试液反应产生紫兰色。
3.根据权利要求1所述的骨肽氯化钠注射液，其特征是其中每百毫升含有0.05-2克NaCl，加注射用水至100毫升。
4.一种骨肽氯化钠注射液的制备工艺，所述的制备工艺包括以下过程取胎牛四肢骨，加纯水于100-120℃热压提取两次，每次0.5-2小时，提取液过滤，用HCl调pH值3.0-5.5静置15-24小时，离心，取上清液用NaOH调pH值8.0-10.0，在-10～-25℃冷冻24小时以上，取出融化，离心，取上清液，用HCl调pH值至6.5-7.5，加热至70-100℃，离心，取上清液，用分子量5000-10000膜超滤，收集超滤液，其特征是在浓度为3％的氯化钠溶液中加入0.05～0.2％g/ml的活性炭，煮沸5-30分钟，过滤脱炭，冷却至室温，0.45um微孔滤膜过滤，加入处方量的所述的超滤液，调pH值6.5-7.5，用22um微孔滤膜除菌，于100-115℃灭菌30分钟。
全文摘要
骨肽氯化钠注射液及其制备工艺，现有的肽类的注射液中主要含有多肽类的活性物质，这种多肽类的物质在保存过程中易聚合成大分子物质而析出，从而产生抗原性，其聚合随肽类物质浓度的升高而增加，引起临床应用中过敏反应增加。骨肽氯化钠注射液，该产品由骨肽溶液、氯化钠和注射用水构成。本发明还包括该注射液的制备方法。本产品用于治疗增生性骨关节疾病及风湿、类风湿关节炎等，并能促进骨折愈合。
文档编号A61K38/02GK1524573SQ0311108
公开日2004年9月1日 申请日期2003年2月26日 优先权日2003年2月26日
发明者江卫世 申请人:江卫世