专利名称：一种肿瘤动脉血管栓塞剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用血管栓塞剂，特别涉及用于肿瘤动脉血管栓塞的血管栓塞剂及其制备方法。
背景技术：
由肿瘤引起死亡率在所有病因中居第二位，占17.9％，在有些地区占人口死亡原因的首位，发病率呈不断上升趋势。尽管手术治疗为肿瘤的主要治疗手段，但有些癌症，如乳腺癌手术治疗时切除面积大(切除乳腺和胸大肌，清扫周围淋巴结等)，给病人带来极大的痛苦；而肝癌等，一经发现多已是中、晚期，无法进行手术治疗，传统的化疗方法，由于全身用药，大多数抗癌药物表现强烈的毒副作用。
由于大多数实体瘤的血管较丰富，血管渗漏性较大，根据肿瘤发生的病理特点，人们提出栓塞加化疗的手段和方法治疗肿瘤，介入导管经动脉插入肿瘤末梢血管，加入较大剂量的抗癌药物，再行栓塞，以达到局部给药，减小全身毒副作用，同时阻断肿瘤营养供应，饿死肿瘤的目的。目前该方法对不可手术、有丰富血管的肿瘤治疗有较好疗效。
肿瘤动脉血管栓塞材料分为不可生物降解和可生物降解材料。不可生物降解材料主要为硅酮、不绣钢圈、聚乙烯醇等，由于它们在体内不降解，且主要栓塞大的血管，因而容易形成肿瘤侧支循环，且影响再次介入栓塞治疗，所以治疗效果差。目前临床用于恶性肿瘤动脉血管栓塞剂主要为可生物降解的末稍血管栓塞材料，如碘油、明胶等。
尽管目前临床上广泛应用碘油、明胶等作为肝癌等恶性肿瘤的栓塞治疗材料，但其在体内维持栓塞的时间不长，一般为2周～2月左右。由于需要多次频繁给患者进行栓塞治疗，增加了病人的负担和痛苦，效果不理想。故延长肿瘤动脉血管栓塞剂在体内的再通时间和寻找更好的可生物降解的肿瘤动脉血管栓塞剂，一直是该领域的重要研究课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的肿瘤动脉血管栓塞剂，使其具有栓塞作用强、彻底、牢靠，维持栓塞时间长，栓塞治疗效果好，侧支循环形成少，无严重并发症发生等特点，同时还具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、促凝血和对有关癌细胞有一定的抑制作用。
本发明肿瘤动脉血管栓塞剂是按以下方法制备的固化交联白芨胶微球1.从白芨块茎中提取白芨胶，使其有效成分-葡配甘露聚糖的含量为10-99％，经脱色、去热源，制成浓度为5％～15％(g/ml)，优选8～12％(g/ml)的白芨胶溶液，以此为水相，分散在液体由石腊、司盘组成的油相中，其中乳化剂司盘的浓度为5％-10％，油相与水相比例为1005(V/V)，经1500r/min～3000r/min的速度搅拌，乳化白岌胶成囊；2.在白芨胶乳化成囊后，在搅拌的条件下，加入双功能交联剂至其浓度为2％-5％，优选浓度为3％，对乳化成囊后的白芨胶进行固化交联，使乳化成囊的白芨胶固化交联成球，通过筛分获得粒径范围为50μm～400μm的固化交联白芨胶微球。
本发明的特点是增强了白芨胶微球的成球性和坚韧性，以最大限度地延长白芨胶微球体内的再通时间，在白芨胶乳化成囊后，在搅拌的条件下，对上述制成的白芨胶微球进行固化交联，使乳化的白芨胶固化成球。根据白芨胶中葡配甘露聚糖分子末端基团的性质来选择交联剂，本发明使用的交联剂为含二氨基的双功能交联剂，如乙二胺、己二胺、赖氨酸甲酯等。构成本发明肿瘤动脉血管栓塞剂之白芨胶微球的粒径范围为50μm～400μm，根据临床栓塞不同血管的要求，通过筛分获得。
本发明肿瘤动脉血管栓塞剂与目前使用的可生物降解肿瘤动脉血管栓塞剂相比，其在体内的再通时间延长，减少了病人治疗的次数，降低病人的经济负担，减轻频繁治疗的痛苦，具有栓塞作用强、彻底、牢靠，维持栓塞时间长、栓塞治疗效果好、侧支循环形成少、无严重并发症等特点。同时还有抗菌、抗炎、抗肿瘤、促凝血等作用，并对有关癌细胞有一定的抑制作用。
实验资料一、白芨胶微球小猪肝动脉血管栓塞效果使用白芨胶微球经导管栓塞16头正常小猪的肝动脉，造影发现50um～200um粒径的微球主要栓塞肝动脉三级分支以下的末稍血管，200um～400um粒径的微球主要栓塞肝动脉1～3级分支。栓塞作用强、彻底、牢靠，维持栓塞时间达2月～6月。见图3、图4、图5。
二、白芨胶微球栓塞大鼠移植性肝癌的治疗作用使用白芨胶微球经导管栓塞32只大鼠移植性肝癌模型，与对照组比较(碘化油为栓塞剂)，白芨胶微球栓塞作用更强，疗效更好，肿瘤坏死程度更大，肿瘤体积增长率低，为1.5倍。而对照组的肿瘤体积增长率为11.7倍，二者有显著性差异(P＜0.01)，说明白芨微球的治疗效果明显优于目前临床常用的栓塞剂。见图6、图7、图8。
三、经导管动脉内化疗加白芨胶微球栓塞治疗原发性肝癌的临床应用。
原发性肝癌56例(男48例，女8例)，I期4例，II期46例，III期6例。穿刺股动脉，在X线引导下，将导管插入肿瘤供血动脉内，先灌注化疗药物(顺铂，5-氟尿嘧啶，丝裂霉素等)，再行白芨胶微球栓塞治疗。同时设立50例肝癌作对照组(栓塞剂为碘油+明胶海绵颗粒)，追踪统计结果显示(1)白芨胶微球具有强大的血管栓塞作用，主要栓塞肝动脉3级以下分支和肿瘤血管，维持栓塞时间长，达2月～8月，侧支循环形成少。而对照组维持栓塞时间短(1月～3月)，侧支循环形成多。
(2)肿块缩小白芨胶微球栓塞治疗后肿块明显缩小，见表1～2。
表1 肝癌不同时间肿瘤平均大小变化(cm×cm)栓后(B)组别 栓前(A)3个月6个月 12个月白芨组7.1×10.86.2×7.9(36.2)4.7×7.2(55.8)3.6×6.1(71.4)对照组7.5×10.26.9×8.3(25.1)6.3×6.5(46.4)4.8×5.9(64.3)P值＜0.01＜0.05＜0.05注缩小率(％)＝(A-B)/A×100％，( )内为百分率表2 至统计时肝癌患者肿瘤缩小情况(例)组别 例数 CR PR MR NC白芨组 566 34 10 6对照组 500 26 17 7P值(CR+PR) ＜0.01注CR(显效)、PR(有效)、MR(微效)、NC(无效)(3)血AFP变化白芨胶微球组的血AFP下降明显，有效率为86.7％，对照组下降的有效率为71.1％，二者差异显著(P＜0.01)。
(4)生存状况白芨微球组的病人生存率和平均生存期明显高于对照组，见表3。
表3 两组肝癌患者生存率和生存期比较生存率(％) 平均生存期组别6个月12个月24个月36个月(月)白芨组 92.9 81.9 44.9 33.6 19.8对照组 80.0 48.9 31.9 16.0 15.7P值＞0.05 ＜0.01＜0.05＜0.01(5)并发症白芨微球栓塞治疗后病人可以出现肝区疼痛、发热、肝功能一过性升高等反应，与对照组的相同，经对症处理，5天～7天内缓解或消失，无严重并发症发生。
见图9、图10、图11、图12。
图1是光镜下本发明血管栓塞剂中的白芨胶微球(放大100倍)。
图2是电镜下本发明血管栓塞剂中的白芨胶微球(放大310倍)。
图3是小猪正常的肝动脉。
图4是以本发明血管栓塞剂栓塞后肝动脉末梢分支呈杵状。
图5以本发明血管栓塞剂栓塞后6周显微镜下观察到的门管区小动脉内微球栓塞效果(×100造影图像)。
图6是兔左外叶移植性肝癌动脉造影表现。
图7是以本发明血管栓塞剂对图6所示兔左外叶移植性肝癌进行血管栓塞后的栓塞效果，见肿瘤血管完全阻断。
图8是以本发明血管栓塞剂对图6所示兔左外叶移植性肝癌进行血管栓塞后1月的大体标本，见肿瘤坏死成苍白色。
图9为栓塞前肝动脉造影显示的富血管性肝癌。
图10是以本发明血管栓塞剂对图9显示的富血管性肝癌进行栓塞后的效果，见肝右动脉分支闭塞。
图11是栓塞前的肝右叶肝癌CT图像。
图12是以本发明血管栓塞剂对图11所示的肝右叶肝癌进行栓塞后的C图像，显示肿瘤内大部分坏死缩小。
具体实施例方式
实施例1取100g白芨经水提取，乙醇脱水、脱色二至三次，再溶于水中，经活性碳吸附脱色、去热原，经喷雾干燥成白芨胶干燥粉末(收率约5.0％)；将白及胶干燥粉末溶于蒸馏水制成8％的白芨胶水溶液，并将其分散到由液体石蜡和司盘85组成的800C油相中(液体石蜡、司盘85分别为油相和乳化剂，二者组成共同油相，乳化剂的浓度为5％-10％)，油相与水相比例为100∶5(V/V)，经搅拌乳化白岌胶成囊(搅拌速度为2000r/min)；再在0℃下冷凝，加入乙二胺或己二胺至其浓度为2％-5％，优选浓度为3％，交联固化成球，以乙醚、丙酮去祛除油相，得固化交联白芨胶微球，经不锈钢筛筛分获得粒径范围为50μm～400μm的固化交联白芨胶微球。该固化交联白芨胶微球在显微镜下呈白色园球形，见图1、图2。
实施例2取纯化的白芨胶(其中葡配甘露聚糖含量为90％(g/g))溶于水制成白芨胶水溶液[浓度为8％(g/ml)]作为水相，以液体石蜡、司盘85组成油相(液体石蜡、司盘85分别为油相和乳化剂，二者组成共同油相，乳化剂的浓度为5％-10％)，油相与水相比例为100∶5(V/V)，在75℃下，经调节搅拌速度至2000r/ml，乳化白岌胶成囊，再在0℃下冷凝，加乙二胺或己二胺至其浓度为2％-5％，优选浓度为3％，交联固化成球，以乙醚、丙酮去祛除油相，制得不同粒径的白芨胶微球，经不锈钢筛筛分获得粒径范围为50μm～400μm的固化交联白芨胶微球。
本发明固化交联白芨胶微球的物理化学特性和生物学特性1.悬浮性在60％泛影葡胺显影剂中，可悬浮25分钟。
2.粒径大小50μm～400μm3.吸水膨胀性在生理盐水中吸水膨胀率为83％4.血液相容性将白芨胶微球置于悬浮的红细胞中，未见溶血现象。
5.组织相容性将白芨胶微球植于动脉血管中，病理切片检查，有轻微炎症反应。
6.该微球在体外水溶液中不溶解，在体内动脉末梢血管中栓塞再通时间为2月～8月。
权利要求
1.一种肿瘤动脉血管栓塞剂，其特征在于它是按以下方法制成的固化交联白芨胶微球a.从白芨块茎中提取白芨胶，使其有效成分-葡配甘露聚糖的含量为10-99％，经脱色、去热源，制成浓度为5％～15％(g/ml)，优选8～12％(g/ml)的白芨胶溶液，以此为水相，分散在由液体石腊、司盘组成的油相中，其中乳化剂司盘的浓度为5％-10％，油相与水相比例为100∶5(V/V)，经1500r/min～3000r/min的速度搅拌，乳化白岌胶成囊；b.在白芨胶乳化成囊后，在搅拌的条件下，加入双功能交联剂至其浓度为2％-5％，优选浓度为3％，对乳化成囊后的白芨胶进行固化交联，使乳化成囊的白芨胶固化交联成球，通过筛分获得粒径范围为50μm～400μm的固化交联白芨胶微球。
2.根据权利要求1所述的肿瘤动脉血管栓塞剂，其特征在于所说的双功能交联剂为含二氨基的双功能交联剂。
3.根据权利要求2所述的肿瘤动脉血管栓塞剂，其特征在于所说含二氨基的双功能交联剂为乙二胺、己二胺或赖氨酸甲酯。
4.权利要求1所述的肿瘤动脉血管栓塞剂在制备用于肿瘤动脉血管栓塞剂中的应用。
全文摘要
一种肿瘤动脉血管栓塞剂，它是由白芨块茎提取白芨胶，经脱色、去热源，制成白芨胶溶液分散在由液体石蜡、司盘组成的油相中乳化白岌胶成囊后，加入双功能交联剂进行固化交联形成的固化交联白芨胶微球，用其对瘤动脉血管进行栓塞，能延长在体内的再通时间，减少病人治疗的次数，降低病人的经济负担，减轻频繁治疗的痛苦，具有栓塞作用强、彻底、牢靠，维持栓塞时间长、栓塞治疗效果好、侧支循环形成少、无严重并发症等特点。
文档编号A61L31/14GK1552468SQ0312806
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月29日 优先权日2003年5月29日
发明者冯敢生, 黎维勇, 郑传胜, 梁惠明, 杜端明 申请人:华中科技大学同济医学院附属协和医院