尼群地平分散片及其制备方法

专利名称：：尼群地平分散片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及治疗高血压的尼群地平药物的改进剂型，尤其涉及尼群地平分散片及其制备方法，其与普通尼群地平片相比可显著提高疗效。
背景技术：
：尼群地平，英文名Nitrendipine，化学名为4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧基，3-甲基，5-乙基酯，分子式为C18H20N2O6，分子量为360.37，其结构式为尼群地平是二十世纪八十年代欧美首先上市的新药，属于钙通道拮抗剂类，临床上适用于各种类型的高血压，特别适用于伴有冠心病的高血压患者。目前尼群地平多为普通的片剂，采用90％以上粒径达到50微米左右的尼群地平微粒与药物辅剂(淀粉、少量的糖粉和糊精)经压片而成。片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服用与贮运方便和药物稳定的优点，但常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物被充分吸收，即，普通片剂的缺点是溶出速度慢，首过效应强，半衰期短，生物利用率低；同时，当剂量较大而需一次服药较多时，对于老人、儿童和吞咽困难的患者常带来麻烦。多年临床应用的结果显示，传统的尼群地平片也存在上述的缺憾，目前临床治疗中要求每日三次，每次一片(10mg剂量)，高血压患者的治疗一般需要有治疗期和维持期，很多患者通过服药使血压达到正常后还必须靠适当剂量的药物来维持其血压而不能停药，所以，降压药的服药周期长是公知的。尼群地平虽然是治疗高血压疾病显示良好临床效果和安全性的成熟药，但长期一日三次大剂量服药，不但让患者感到不便，也会影响治疗效果甚至产生副作用。业内人士也在积极致力于该药剂型改良的研究，以期能在效果上有所突破。例如口服溶液剂、混悬剂和乳剂等口服剂，例如在有关尼群地平软胶丸的报道[王艳娇等.中国医药工业杂志，1999；30(6)252]中，称该胶丸15分钟溶出量可达70％，而市售片剂则只有6.6％，其生物利用度显著高于片剂，相对生物利用度为163.51％，但该软胶丸剂型存在药物稳定性的问题。片剂以外的剂型如注射剂也正在研制中，但液体制剂除存在药物稳定性较差和贮运不便等缺点，高血压患者通常都需要长期服药控制和缓解症状，注射剂显然不适合患者的自行服药。为结合片剂和液体制剂的优点并避免其缺点，中国专利93110600.1公开了一种经皮给药的尼群地平研外用贴剂，但该剂型不适用于老人、儿童及问题皮肤和皮肤敏感人群。应该说，对于尼群地平药物，在普通片剂基础上将其进一步改良制备成速释片的研发工作尚无报道。近20年来，国外大型制药企业和研究机构开发了遇水可迅速崩解形成均匀混悬液的分散片(dispersibletablets)，解决了一些普通药物片剂普遍存在的溶出速度慢，首过效应强，半衰期短，生物利用率低等缺点，如英国Cox公司的阿司匹林分散片、美国辉瑞公司的吡罗昔康分散片(商品名FeldeneDispersible)、荷兰Gist-brocardsNV公司的羟氨苄青霉素分散片(商品名Flemoxinsolutab)以及《英国药典》1988年、1993年收载的阿司匹林可待因分散片、复方磺胺甲基异噁唑分散片等。据报道[黄胜炎.中国药学杂志，1992；27(4)226]，目前已上市的分散片有近十个品种。遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片(waterdispersibletablets)，简称分散片(Dispersibletablet)[李国栋等.解放军药学学报，1999，12；15(6)24]。英国药典对分散片制订了质量标准通则，即分散片是可在水中均匀分散的非包衣片；它除应符合非包衣片剂的质量标准外，还应在19～21℃水中于3分钟之内崩解；2片放入100ml水中搅拌至完全分散后形成的均匀分散体可通过710μm孔径的筛网[雷同康.中国医药工业杂志，1999；30(2)87]。与普通片剂胶囊剂比较，由于分散片能在19℃～21℃水中3分钟内完全崩解，因而大大提高了药物的溶出度。分散片处方的特点是片剂遇水后在尽可能短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，分散片药物具有溶出速度快、吸收快、生物利用率高、不良反应小等优点。但是药物的溶出度与其采用的药物辅料、颗粒的粒径大小有关，辅料佐配合理并且粒径越小，药物溶出越快，针对不同的药物，二者的关系也是有很大差异的。所以将一种常规药物作成分散片需要大量的试验和探索，包括原料药的粒度确定、辅剂(例如填充剂、崩解剂)的选择等。已经发现，不同的药，如果辅剂的选择不当，药物的溶出速度可能达不到预期效果，而其达到分散片要求的粒径规格也可能有很大差别(尽管都属于分散片的粒径范围)。所以，将药物品种改良为分散片剂型除了生产成本相对较高外，其质量的要求更高，质量标准的控制难度也很大，工业上往往难以实现，这些无疑增加了分散片生产工艺操作难度，根据已有文献报道，将普通片剂成功地改良为分散片只局限于镇静药、抗炎药和抗溃疡药等少数几个品种中，钙通道拮抗剂类型降压药物的分散片尚未见报道。
发明内容鉴于以上所述，本发明经过大量试验摸索，对尼群地平普通片剂成功地进行了改良，研制成尼群地平中长效分散片，解决了传统片剂生物利用度低的缺点，提高了其在治疗高血压方面的疗效。本发明的目的在于提供了一种尼群地平分散片的药物组合物，该组合物中含有尼群地平微粉颗粒和药物辅剂，其中药物辅剂可包括乳糖、微晶纤维粉、羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的一种或数种，利用达到分散片规格的尼群地平微粉颗粒配合溶水性好和具备促溶效果的辅剂可以制备出治疗高血压病的尼群地平中长效分散片。本发明的组合物含有尼群地平微粉颗粒和药物辅剂，优选地，尼群地平与辅剂的重量组成比例为尼群地平微粉颗粒10份、乳糖60-100份、羧甲基淀粉钠5-30份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)5-40份、微晶纤维素10-50份。更优选地，尼群地平与辅剂的重量组成比例为尼群地平微粉颗粒10份、乳糖70-90份、羧甲基淀粉钠15-25份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)10-30份、微晶纤维素20-40份。最优选组合物的组成为尼群地平微粉颗粒10份，乳糖80份、羧甲基淀粉钠20份，PVP20份，微晶纤维素30份。与其他药物分散片一样，本发明分散片中使用的尼群地平微粉颗粒粒径应尽可能效以满足溶出度的要求。优选地，至少90％以上的粒径小于10微米，更优选起粒径不超过6微米。本发明经过大量试验发现，选择适当的药物辅剂，并优选使尼群地平微粉颗粒至少90％以上的粒径小于10微米，然后利用该组合物进行制片，可得到治疗效果显著提高的分散片。上述辅剂中乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和PVP均属常用药物辅剂，本发明对其没有特殊要求。通过各组分的协同作用，更可最大限度发挥尼群地平特有疗效，使治疗有效率从普通尼群地平片的70％提高到95％以上，且服用次数也从1片/次，3次/日，减少到1片/次/日。本发明另一方面还提供了尼群地平分散片的制备方法，包括对尼群地平原料药进行微粉化处理，而后与辅剂按比例混配后制成片剂。优选在微粉化过程中使其90％以上微粒的粒径小于10微米，尤其是不超过6微米。如图1、图2所显示，一般分散片的颗粒远较普通片要细得多，根据本发明的方法，可以采用任何公知的或可行的超细粉体制备技术来实现尼群地平的微粉化，优选使其90％以上微粉颗粒的粒径小于10微米，更优选不超过6微米，例如，机械粉碎(超细粉碎机、超微粉碎机、流能磨)或超声波粉碎等，然后与辅剂混合制片。本发明使用的药物辅剂应满足常规制药学的要求，视原料的不同情况，在制片前可以先进行过筛等处理，使粒度在要求范围内。除对药物的微粉化处理要求较高外，分散片制备工艺与片剂基本相同，可以采用药物与亲水性辅料共研磨或采用流化床一步造粒或Topo真空造粒机制粒的方法。根据具体微粉化的程度和助溶辅剂不同，所需的设备和工艺流程较常规操作也可有所差别，所述这些均属本领域公知技术，不再赘述。药效学实验1.溶出度实验对本发明三批尼群地平分散片(批号分别为20020701、20020702、20020703)及全国7厂家13批普通尼群地平片样品通过篮法，进行了溶出度考察，采用FDA推荐的相似因子法评价其溶出度，结果见表1(表中I～III为三批尼群地平分散片样品，成分及制法参见实施例，IV～XVI为13批普通尼群地平片，f2为相似因子，Q为试验样品与对照药品的累积溶出度差的平方和)由表1可知三批尼群地平分散片样品30分钟时溶出均达到90％，以II为参比，I、III的相似因子分别为81和85，提示三批样品溶出相似；其他13批普通尼群地平片30分钟时溶出最高为64％，最低只有24％，90分钟时无一批达到90％，相似因子均小于50，提示溶出度与II不相似或溶出情况较差。2.降压效果实验(1).动态血压监测评价临床疗效之一委托北京朝阳医院心脏中心对本发明的尼群地平分散片进行临床研究。选择原发性高血压患者40例，其中落普思组20例，尼群地平组20例，采用无创性携带式动态血压监测仪(美国SpaceLabs90207型)进行24小时动态血压监测，临床疗效判定参照卫生部新药临床研究指导原则中高血压疗效判定标准，显效舒张压下降≥10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；有效舒张压下降＜10mmHg，但降至正常或下降10-19mmHg，或收缩压下降＞30mmHg；无效未达以上两项标准。见表2。(表中“落普思”为本发明尼群地平分散片，“尼群地平”为普通尼群地平片剂)结果临床疗效观察，在试验过程中，落普思组20例病人显效14例，显效率70％(14/20)，有效5例，总有效率95％(19/20)，无效1例，占5％(1/20)；尼群地平组20例病人显效10例，显效率50％(10/20)，有效5例，总有效率75％(15/20)，无效5例，占25％(5/20)。不良反应落普思组1人出现面红；尼群地平组3人出现面红、心悸，1人出现头痛。表2落普思与普通尼群地平治疗前后的动态血压监测参数及心率的变化动态血压监落普思尼群地平测参数治疗前治疗后治疗前治疗后24h平均收缩压143.4±146135.5±13.9141.5±15.4132.8±10.624h平均舒张压92.5±10.371.8±8.8*90.9±8.673.3±7.5*白天收缩压148.6±15.3129.1±12.6145.8±13.2130.5±11.4白天舒张压95.3±9.974.6±9.6*94.6±10.378.6±13.2夜间收缩压132.3±8.8110.9±11.3*135.1±9.9113.2±9.4*夜间舒张压83.6±7.964.4±8.9*85.5±8.765.6±9.4*心率76.5±13.280.3±12.477.8±11.682.4±13.6*治疗后与前相比，p＜0.05结论尼群地平分散片可明显降低轻、中度原发性高血压病人的血压，降压有效率为95％。动态血压结果表明，尼群地平分散片对白天舒张压的降压作用优于普通的尼群地平，且有效降压作用时间长于普通尼群地平。病人用药安全，不良反应低。(2).动态血压监测评价临床疗效之二委托上海瑞金医院和中山医院联合对本发明尼群地平分散片进行抗高血压的临床研究。选择原发性高血压患者24例，分别为落普思组和尼群地平普通片组，采用无创性携带式动态血压监测仪(美国Spacelabs90207型)进行24小时动态血压监测，计量资料以均数±标准差表示。参见表3和图3～6。(图表中“落普思”为本发明的尼群地平分散片，“普通片”为普通尼群地平片剂；ABPM为动态血压监测，SBP为平均收缩压，DBP为平均舒张压，HR为心率。)如图3-6所示，落普思组服药后1h起收缩压、舒张压均明显下降，此后各时段均呈下降，白昼(6:00-22:00)的下降幅度范围收缩压为4mmHg-20.9mmHg，舒张压为2.7mmHg-16.2mmHg；夜间(22:00-6:00)下降幅度范围收缩压为3mmHg-16.2mmHg，舒张压为1.5mmHg-13.6mmHg。普通片组收缩压、舒张压在多数时段也呈下降，此后有些时段呈上升态势，白昼变化范围收缩压为-8.4mmHg-5.1mmHg，舒张压为-7.7mmHg-3.6mmHg；夜间变化范围收缩压为-5mmHg-2.5mmHg，舒张压为-2.9mmHg-2.6mmHg。两组患者用药前后24小时平均心率以及白昼、夜间平均心率略呈上升，但无显著性差异。不良反应落普思组1例脸红伴有头痛(轻度)，普通片组3例头痛、脸红(轻度)，两组均无一例因不良反应需停药者。结论尼群地平分散片的崩解时间、溶出性能、生物利用度较普通尼群地平有所提高，临床疗效更显著，起效快，降压持续时间长，可有效控制血压20小时以上，且不良反应低。尼群地平属于难溶性化合物，多年使用效果显示，其溶出速度慢，生物利用度不高。发明人经过大量试验发现微粉化处理后，尤其是粒径小于10微米的尼群地平微粉颗粒与选定的辅剂(崩解剂、填充剂、助溶剂等)组合成为新的尼群地平药物组合物，可最大限度发挥尼群地平的降压效果，提高治疗有效率。与普通尼群地平片相比，药物溶出速度快，生物利用率高，降压作用温和，持续时间长，临床治疗中，血压正常后，每日只需一片(10mg)，即能有效控制血压，与普通片每日量(10mg×3)相比，大大降低了服用量，减轻了患者负担，副作用小。应该说，本发明是对尼群地平降压药在剂型改进中的一次突破。图1尼群地平分散片中尼群地平微粉颗粒的粒径分布(横坐标为粒径，单位为微米)；图2普通尼群地平片剂中尼群地平颗粒的粒径分布(横坐标为粒径，单位为微米)；图3尼群地平分散片及普通片治疗前后各时段收缩压变化值；图4尼群地平分散片及普通片治疗前后各时段舒张压变化值；图5尼群地平分散片及普通片治疗前后各时段平均收缩压的变化曲线；图6尼群地平分散片及普通片治疗前后各时段平均舒张压的变化曲线。具体实施例方式以下结合具体实施方案进一步阐述本发明目的的实现和所产生的意想不到的效果，但不应作为对本发明保护范围的限制。1、每片尼群地平分散片的处方尼群地平10mg乳糖80mg微晶纤维素30mg羧甲基淀粉钠20mg聚乙烯吡咯烷酮20mg2、尼群地平分散片的制造先将尼群地平微粉化，采用ND-3超细粉碎机(南京理工大学)进行45～90分钟的微粉化处理，得到90％以上粒径不超过6微米的微粉(参见图1的粒径分布)。辅剂过60目筛后，按上述比例混配好，加入尼群地平微粉，混合均匀送入压片机，采用湿法制粒，制成淡黄色键型裸片，每片含尼群地平10mg。3、尼群地平分散片的崩解时限和含量测定实验将上述方法制得的尼群地平分散片样品(批号分别为980103、20010301、20020703)共三批，按照《中国药典》2000年版二部中片剂的检验标准进行崩解时限检验，崩解时间分别为2.1分钟、1分钟、和3分钟，含量测定结果分别为101.6％、97.8％和97.0％。以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。表1累积溶出数据表累计溶出量(％)±SD编号nQf25min10min20min30min45min60min75min90minI59.80±74.67±87.67±91.04±92.07±92.33±94.13±96.03±837.0481.246.313.294.103.022.483.713.881.54II60.78±78.71±89.98±92.60±93.28±93.89±95.47±98.80±87.045.914.183.793.692.702.511.91III62.50±81.74±91.10±91.89±92.26±92.99±94.91±95.59±824.6084.754.940.761.611.192.764.111.361.52IV11.70±24.67±45.18±55.69±63.62±68.70±74.77±76.36±811144.8521.392.032.953.861.692.682.533.493.02V18.96±36.33±52.34±64.06±71.73±75.89±78.17±81.08±87177.9726.173.594.743.253.063.114.113.934.10VI8.49±13.42±21.59±24.62±28.67±33.64±37.11±37.45±828803.0111.090.741.302.262.112.583.333.514.10VII30.82±42.99±53.97±58.74±64.37±65.44±73.70±72.75±87414.4725.816.157.208.089.068.878.779.289.49VIII18.89±33.81±42.38±51.71±56.94±63.35±67.87±71.98±811442.8921.111.502.053.453.204.605.545.997.50IX20.96±35.94±46.34±52.22±60.72±61.96±63.88±68.99±810916.1421.622.492.161.472.184.854.585.446.25X19.67±29.82±41.85±46.34±54.53±56.35±60.60±66.17±813728.2019.131.231.582.152.624.114.015.176.80XI5.87±18.31±31.26±38.42±45.32±51.35±54.87±61.09±820227.0014.921.385.612.632.121.451.391.530.67XII16.22±34.46±52.9±62.55±70.01±74.24±75.21±80.79±87884.0325.152.464.183.743.472.922.752.011.42XIII8.42±14.18±29.60±39.22±46.00±50.98±53.46±60.36±820720.0014.662.171.162.021.631.611.701.512.52XIV2.73±7.45±21.96±34.32±47.60±55.96±61.70±68.50±822054.9213.991.502.863.084.694.234.914.553.95XV9.22±20.54±29.29±34.32±40.49±42.60±47.32±51.32±823112.2413.480.931.131.700.380.640.881.442.52XVI16.85±31.72±47.80±53.54±59.54±62.64±67.16±72.41±811055.5821.482.132.201.482.362.463.013.445.37表3落普思组及普通片组治疗前后24小时的动态血压及心率的变化24h日夜SBP(mmHg)DBP(mmHg)HR(次/分)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HR(次/分)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HR(次/分)前后前后前后前后前后前后前后前后前后落组132.1°121△85.1*77.273.877.3138.2126.7△89.881.277.283.2121.6111.1△76.670.367.768.0(n＝12)±15±11.7±8.7±7.2±8.2±10.6±13.8±11.2±8.4±7.5±9.4±12±17.1±11.7±11.2±7.3±8.9±6.2普组125.0°121.780.3*78.477.879.5131.7127.583.179.381.882.6113.7112.769.768.670.372.6(n＝12)±10.6±6.7±6.9±5.9±5.2±7.9±15.6±11.9±9.9±8.1±6.2±8.8±9.4±11±9.0±9.3±4.7±8.1△组内用药前后比较p＜0.05○两组用药前24小时平均收缩压无显著性差异；*两组用药前24小时平均舒张压无显著性差异。权利要求1.尼群地平分散片，其含有有效量的尼群地平微粉颗粒和药物辅剂，其特征在于药物辅剂包括选自乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或数种。2.权利要求1所述的尼群地平分散片，其中，尼群地平与辅剂的重量组成比例为尼群地平微粉颗粒10份、乳糖60-100份、羧甲基淀粉钠5-30份、聚乙烯吡咯烷酮5-40份、微晶纤维素10-50份。3.权利要求2所述的尼群地平分散片，其中，尼群地平与辅剂的重量组成比例为尼群地平微粉颗粒10份，乳糖70-90份、羧甲基淀粉钠10-25份、聚乙烯吡咯烷酮10-30份、微晶纤维素20-40份。4.权利要求3所述的尼群地平分散片，其中，尼群地平与辅剂的重量组成比例为尼群地平微粉颗粒10份，乳糖80份、羧甲基淀粉钠20份，聚乙烯吡咯烷酮20份，微晶纤维素30份。5.权利要求1-4任一项所述的尼群地平分散片，其中尼群地平微粉颗粒至少有90％的粒径小于10微米。6.权利要求5所述的尼群地平分散片，其中所述尼群地平微粉颗粒至少90％的粒径不超过6微米。7.权利要求1-6任一项所述的尼群地平分散片的制备方法，包括对尼群地平原料药进行微粉化处理，然后与辅剂按比例混配后制成片剂。8.权利要求7所述的尼群地平分散片的制备方法，包括对尼群地平原料药进行微粉化处理，使其90％以上微粒的粒径小于10微米，然后与辅剂按比例混配后制成片剂。9.权利要求8所述的尼群地平分散片的制备方法，包括对尼群地平原料药进行微粉化处理，使其90％以上微粒的粒径不超过6微米，然后与辅剂按比例混配后制成片剂。全文摘要本发明提供了治疗高血压的尼群地平分散片及其制备方法，其含有有效量的尼群地平微粉颗粒和药物辅剂，辅剂包括乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和PVP中的一种或几种，优选所述的尼群地平微粉颗粒至少有90％的粒径小于10微米，尤其至少有90％的粒径不超过6微米。本发明同时提供了分散片的制备方法，通过将尼群地平超微粉化，再将辅料按一定比例混配好，湿法制粒而成。本发明的分散片与普通尼群地平片相比起效快，作用持久，并显著提高疗效。文档编号A61P9/12GK1565448SQ0313797公开日2005年1月19日申请日期2003年6月16日优先权日2003年6月16日发明者王珍申请人:河北赛克药业有限公司