专利名称：一种口腔溃疡含片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口腔溃疡含片及其制备方法，具体地涉及含青黛、冰片及白矾的口腔溃疡含片及其制备方法。
背景技术：
复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病。患病率居口腔粘膜病的首位。Sircus(1975)调查1587人，患病率为20％；北京医科大学口腔医院(1981)调查9463人，患病率为18.3％。由此可见，口腔溃疡患者是一个十分庞大的群体。复发性口腔溃疡的病因复杂，至今仍不明确，可能与病毒感染、细菌感染以及机体的内分泌紊乱、免疫功能失调等因素有关。
疱疹性口腔溃疡是由疱疹病毒引发的口腔溃疡，常见的为单纯疱疹性口腔溃疡，虽不如复发性溃疡常见，但也是口腔溃疡常见的一个类型。
口腔溃疡的主要治疗措施包括局部治疗和全身治疗，由于局部治疗毒副作用较低，因此得到了人们的认可。局部治疗使用的含青黛、白矾、冰片的口腔溃疡散，虽然已列入卫生部标准(WS3-B-0017-89)中，用于治疗复发性口腔溃疡，疱疹性口腔溃疡，疗效确切，但由于其口感、使用及局部刺激性等原因，患者的依从性较差，因此并未真正得到广泛应用。
发明内容
本发明提供了一种口腔溃疡含片。该含片口感好、局部刺激作用小，镇痛及促愈合作用均优于口腔溃疡散。
本发明还提供了一种制备口腔溃疡含片的方法。
本发明所述的口腔溃疡含片含有主药混合粉、稀释剂、粘合剂溶液和润滑剂，其中主药混合粉是由青黛、白矾、冰片以10∶10∶1混合而成，主药混合粉∶稀释剂∶粘合剂溶液∶润滑剂的重量比为1∶10-20∶2-5∶0.1-0.5。
本发明所述的口腔溃疡含片稀释剂选自糖粉、乳糖、甘露醇或麦芽糖糊精中的一种或几种，优选为糖粉∶甘露醇∶麦芽糖糊精的重量比为1∶0.5-1.25.∶0.25-1.25的混合物；粘合剂选自聚维酮K30的75％乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、明胶、单糖浆和卡波姆的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁。
为了使本发明的含片口感更加清爽可口，含片中还可以加入矫味剂，矫味剂优选为薄荷脑，薄荷脑占含片重量的0.3-0.7％，优选为0.5％。
表1.薄荷脑的用量对口感的影响薄荷脑的用量 口感0.25％无清凉效果0.5％ 口感清凉0.75％口感清凉，略麻本发明所述的口含片优选组方为青黛、冰片及白矾混合粉1重量份、糖粉6重量份、甘露醇5重量份、麦芽糖糊精4重量份、薄荷脑0.06重量份、2％聚维酮K30的75％乙醇溶液3重量份、硬脂酸镁0.2重量份。
本发明的口腔溃疡含片是通过下面的制备方法而实现的将处方量青黛、白矾混合均匀，过100目(下同)筛，加入麦芽糖糊精混匀、过筛，加入甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片溶于无水乙醇中，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以2％PVPK3075％乙醇水溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约850mg/片。
本发明提供的口腔溃疡含片中主药的含量范围是10-150mg/片，优选为每片含主药成分50mg。
本发明人通过大量的试验研究，发现“口腔溃疡含片”口感好、局部镇痛刺激作用小、镇痛及促愈合作用均优于口腔溃疡散。
具体实施例方式
试验例1口腔溃疡含片的促愈合试验取大鼠60只，雄性，体重180-220g，10％水合氯醛麻醉，剂量0.40ml/100g，麻醉后将内有90％苯酚棉球的塑料滴管(内径3mm)下端平置于大鼠左侧口角约1mm处的颊膜上，灼烧30秒，即见该处约3mm的白色损害。24小时后随机分组，每组10只，分6组，即模型组(不作任何处理)；辅料组(辅料4次/日，不含药物)；口腔溃疡含片高剂量组(口腔溃疡含片粉末8次/日)；口腔溃疡含片中剂量组(口腔溃疡含片粉末4次/日)；口腔溃疡含片低剂量组(口腔溃疡含片粉末2次/日)；口腔溃疡散组(口腔溃疡散4次/日)，将口腔溃疡含片研成粉末给药，给药以覆盖创面为度(约204±3mg)，因含片中主药成分与含片制剂重量比为1∶17(50/850)，所以每次含片粉末的给药量约为口腔溃疡散给药量的1/17，含片每日8次给药的总量约为口腔溃疡散4次给药总量的2/17，即含片每日给药8次，给药量也不到口腔溃疡散4次给药的1/8，明显减少了给药的剂量。连续给药5天，每次给药前及末次给药后次日观察溃疡面积大小(以溃疡的直径计)及溃疡愈合情况(无肉眼可见的溃疡视为愈合)，首次给药至末次给药次日分别记录为0、1、2、3、4、5天。溃疡面积大小用t检验，溃疡愈合情况用x2检验。
溃疡面积比较显示溃疡面积比较显示辅料组与模型组对应每天比较没有显著性差异；含片高剂量组与模型组比较，从给药第1天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；口腔溃疡散组与模型组比较，从给药第1天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片中剂量组与模型组比较，从给药第4天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片低剂量组与模型组比较，从给药第4天起到试验结束，对应每天比较有显著性差异；含片高剂量组与口腔溃疡散组比较，从给药第1天起到试验结束，对应每天比较没有显著性差异，但含片高剂量组的溃疡面积比口腔溃疡散组的面积要小(表2)。因含片的给药量远低于口腔溃疡散，因此，制成含片实际上明显提高了疗效。
愈合率比较显示模型组、辅料组及含片低剂量组从给药第1天到试验结束，溃疡没有愈合；而含片高剂量组从给药第2天起，就有溃疡愈合，到试验结束，达90％；口腔溃疡散组从给药第3天起，有溃疡愈合，到试验结束，达70％；含片中剂量组从给药第3天起，有溃疡愈合，到试验结束，达到50％(表3)。因含片的给药量远低于口腔溃疡散，因此，制成含片实际上明显提高了疗效。
以上实验结果表明，口腔溃疡含片具有明显促进溃疡愈合的作用，作用强于口腔溃疡散。
表2 对大鼠溃疡面积的影响组别给药剂量(mg) 溃疡面积(以直径计mm)0天 1天2天 3天 4天 5天模型组 0 3.0±0.43.1±0.3 2.8±0.6 2.8±0.6 2.2±0.8 2.0±0.6辅料组 0 3.0±0.42.9±0.4 2.7±0.5 2.3±0.6 1.75±0.51.6±0.7含片高剂量组9.43.0±0.82.4±0.8*1.5±1.2**0.9±1.4**0.3±0.6**0.1±0.2**含片中剂量组4.73.0±0.63.0±0.5 2.5±0.6 2.3±0.7 1.0±0.8**0.4±0.5**含片低剂量组2.43.0±0.32.7±0.6 2.7±0.5 2.6±0.6 1.5±0.8*1.3±0.8*口腔溃疡散组80 2.9±0.42.6±0.4**2.0±0.5**1.2±0.4**0.8±0.6**0.4±0.5**注**P＜0.01，*P＜0.05，与模型组比较表3 对大鼠溃疡愈合时间的影响组别 给药剂量(mg) 溃疡愈合率(％)0天1天2天3天4天5天模型组0 0 0 0 0 0 0辅料组0 0 0 0 0 0 0含片高剂量组 9.40 0 20*50*90*90*含片中剂量组 4.70 0 0 0 20*50*含片低剂量组 2.40 0 0 0 0 0口腔溃疡散组 80 0 0 0 10*30*70*注*P＜0.01，与模型组比较试验例2口腔溃疡含片的口感、刺激性、镇痛及促愈合试验；以成人口腔溃疡(化疗引起)和儿童口腔溃疡为研究对象，对口腔溃疡散和口腔溃疡含片对口腔溃疡作用进行了对比研究。
成人口腔溃疡患者(肿瘤化疗引起)试验时将20人随机分为2组，每组10人，分别给予口腔溃疡散和口腔溃疡含片。给予口腔溃疡散时他人以棉棒沾取药粉，涂于溃疡面；口腔溃疡含片自取含化。给药次数均为3次，口腔溃疡散给药每次约40-60mg；口腔溃疡含片每次1片(片重850 mg，含口腔溃疡散粉末50mg)。结果显示，涂口腔溃疡散者，涂后溃疡局部疼痛持续5-10分钟，有2人因难以忍受而用清水漱口，冲洗药物，余者大多由于刺激大量唾液分泌，流涎冲淡药物，20分钟后疼痛明显减轻，检查局部只有很少药物粘附；含化口腔溃疡含片者，未出现刺激性疼痛，口感甜，含化10分钟后溃疡本身引起的疼痛明显减轻。由于口腔溃疡散被大量唾液冲淡，只有一小部分主药作用在溃疡部位上，而口腔溃疡含片中加入了大量的辅料且含化，使主药成分持续作用在溃疡部位上，因此其愈合速度较口腔溃疡散快(表4)，口腔溃疡含片对口腔溃疡具有更好的促愈合作用。
表4 口腔溃疡含片及口腔溃疡散对口腔溃疡愈合时间的影响
观察对儿童口腔溃疡影响时，将20名3-8岁患口腔溃疡儿童随机分为2组，每组10人，分别给予口腔溃疡散和口腔溃疡含片。口腔溃疡散以棉棒沾取药粉，涂于溃疡面；口腔溃疡含片含化。给药次数均为3次，口腔溃疡散给药每次40-60mg；口腔溃疡含片每次1片(片重850mg，含口腔溃疡散粉末50mg)。结果显示，涂口腔溃疡散者，涂后溃疡局部疼痛，有8名儿童因药物苦涩和刺激性疼痛难以忍受而用清水漱口，冲洗药物，拒绝再用药，另2名儿童坚持用药5天；含化口腔溃疡含片者，未出现刺激性疼痛，口感甜，含化10分钟后溃疡本身引起的疼痛明显减轻，用药的10名儿童均完成5天的治疗。给予口腔溃疡散的儿童用药第4天无1例愈合；给予口腔溃疡含片的儿童用药第4天有8例溃疡愈合。
制备例1口腔溃疡含片的制备配方高糖配方，甜度高，适用于儿童使用；50mg×1000片名称 用量青黛 23.8g明矾 23.8g冰片 2.38g薄荷脑 0.5％糖粉 500g甘露醇 100g麦芽糖糊精 150g无水乙醇 140ml60％糖浆 100ml硬脂酸镁 0.5％将处方量青黛、明矾混合均匀，过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片、薄荷脑溶于140ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以60％糖浆作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约850mg/片。
制备例2口腔溃疡含片的制备配方中、低糖配方，甜度适中，适用于正常使用；50mg×1000片处方青黛明矾各23.8g，冰片2.38g，薄荷脑0.5％，糖粉350g，甘露醇250g，麦芽糖糊精150g，无水乙醇160ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液150ml，硬脂酸镁0.5％，将处方量青黛、明矾混合均匀，过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入100g甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片、薄荷脑溶于160ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以2％PVPK3075％乙醇水溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约850mg/片。常规包制薄膜衣。
制备例3口腔溃疡含片的制备配方中、低糖配方，甜度适中，适用于正常使用；50mg×1000片青黛明矾各23.8g，冰片2.38g，糖粉200g，甘露醇250g，麦芽糖糊精200g，无水乙醇170ml，1％HPMC溶液120ml，硬脂酸镁0.5％，将处方量青黛、明矾混合均匀，过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入100g甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量乳糖、糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片、薄荷脑溶于170ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以1％HPMC溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约850mg/片。常规包制薄膜衣。
制备例4口腔含片的制备配方无糖配方，适用于糖尿病等特殊群体使用。50mg×1000片青黛明矾各23.8g，冰片2.38g，薄荷脑0.6％，乳糖350g，甘露醇250g，麦芽糖糊精150g，无水乙醇170ml，5％明胶溶液120ml，硬脂酸镁0.5％，将青黛、明矾混合均匀，过100目(下同)筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入100g甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量乳糖、糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片、薄荷脑溶于170ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以5％明胶溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，片重约850mg/片。
制备例5口腔含片的制备青黛明矾各24g，冰片2.4g，糖粉400g，甘露醇200g，麦芽糖糊精150g，无水乙醇140ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液150ml，硬脂酸镁0.5％，OPADRY II 80ml。将青黛、明矾混合均匀，过90目筛，加入50g麦芽糖糊精混匀、过筛，加入100g甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入糖粉混匀、过筛，得混合粉；冰片溶于140ml无水乙醇，加入混合粉中，混合均匀，60℃烘箱干燥1小时，以2％PVPK3050％乙醇水溶液作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片。常规包制薄膜衣。
制备例6口腔含片的制备青黛明矾各24g，冰片2.4g，糖粉250g，甘露醇100g，麦芽糖糊精150g，无水乙醇100ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液100ml，硬脂酸镁0.5％。
制备方法同制备例5。
制备例7口腔含片的制备青黛明矾各24g，冰片2.4g，糖粉400，甘露醇300g，麦芽糖糊精300g，无水乙醇100ml，2％PVPK3075％乙醇水溶液200ml，硬脂酸镁0.5％。
制备方法同制备例5。
权利要求
1.一种以青黛∶白矾∶冰片10∶10∶1为主药的口腔溃疡含片，其特征为含主药混合粉、稀释剂、粘合剂和润滑剂，其重量比1∶10-20∶2-5∶0.1-0.5。
2.根据权利要求1所述的口腔溃疡含片，其中主药的重量为10-150mg/片。
3.根据权利要求1或2所述的口腔溃疡含片，其中稀释剂选自糖粉、乳糖、甘露醇、麦芽糖糊精中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的口腔溃疡含片，其特征为稀释剂优选为糖粉∶甘露醇∶麦芽糖糊精为1∶0.5-1.25∶0.25-1.25的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的口腔溃疡含片，粘合剂选自聚维酮K30的75％乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、明胶、单糖浆或卡波姆中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的口腔溃疡含片，润滑剂为硬脂酸镁。
7.根据权利要求1或2所述的口腔溃疡含片，含片中还可以加入薄荷脑作为矫味剂，其使用量为含片重量的0.3-0.7％。
8.根据权利要求6所述的口腔溃疡含片，薄荷脑的优选量为0.5％。
9.根据权利要求1或2所述的口腔溃疡含片，其优选为主药混合粉1重量份、糖粉6重量份、甘露醇5重量份、麦芽糖糊精4重量份、薄荷脑0.06重量份、2％聚维酮K30的75％乙醇溶液3重量份、硬脂酸镁0.2重量份。
10.权利要求1-8任一所述的含片的制备方法，将处方量青黛、白矾混合均匀，过筛，加入麦芽糖糊精混匀、过筛，加入甘露醇混匀、过筛，加入剩余量麦芽糖糊精、甘露醇混匀、过筛，加入处方量糖粉混匀、过筛，得混合粉；处方量冰片溶于无水乙醇中，加入混合粉中，混合均匀，干燥，加入粘合剂制适宜软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，压片，片重约850mg/片。
全文摘要
本发明提供了一种口腔溃疡含片，具体地提供了一种含青黛、白矾和冰片的口腔溃疡含片。该含片口感好、局部刺激性小、镇痛及促愈合作用均较好。本发明还提供了口腔溃疡含片的制备方法。
文档编号A61K9/20GK1500521SQ03142690
公开日2004年6月2日 申请日期2003年6月12日 优先权日2002年6月18日
发明者傅风华, 蒋王林, 岳志勇, 姜振喜, 史文华 申请人:山东绿叶制药股份有限公司