专利名称：体温升高剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为有效成份的体温升高剂。具体而言，本发明涉及有效成份为对促生具有通过消耗剩余能量、发热而预防肥胖等作用的解偶联蛋白质(uncoupling protein，下记为“UCP”)有特效的中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的体温升高剂、油脂组合物和饮料及食品。
背景技术：
夏季的冷库中和寒冷冬季里暖身的方法有，利用手脚按摩等或市售保温材、保温剂促进血液循环，或通过热的饮料和食品等将热量摄入体内等方法。并开发了用于此用途的按摩剂。但使用这些方法，尽管用后一度可促进血液循环，使身体获得暖和感，但其效果不能持久。而近年随着人口的老龄化，诉说出现因末梢血流障碍而引起的发冷、发麻、疼痛等症状的患者逐渐增多，所以人们热切期望开发研制出一种药剂，对这类症状的障碍部位具有充分的治疗效果，并对全身影响小，且即使对老年人来说也具有很高安全性，可治疗因末梢血流障碍引起的发冷、发麻、疼痛等症状的药剂。
活体的能量代谢调节系统，包括摄食调节系统和能量消耗调节系统。其中，能量消耗调节系统又分为用于维持生命的基础代谢的能量消耗，和除此之外其它能量消耗。后者的主要特点是，是一种非战栗产热，其功能意义在于，用于保持体温和消耗摄取的过量能量。
已知这种非战栗产热的产生机理与解偶联蛋白质(Uncouplingprotein，下称为“UCP”)有关。已知，UCP是一种存在于啮齿动物和冬眠动物的褐色脂肪组织中的特殊蛋白质，它是使线粒体中的氧化磷酸化发生解偶联、从而使氧化能量以热量形式散发的生热分子，而且，近年已证实，在人体的骨骼肌等许多组织和细胞中均发现了该物质(参看Saito M，OhashiA，Nippon Yakurigaku Zasshi，118，327-333(2001))。因此，寻求促生UCP的特效物质就成为重要的研究课题。
已知，由于中链脂肪酸易转化为能量，所以体内脂肪蓄积少(参看J.Lipid Res.37、708-726(1996)，Saito M，Ohashi A，NipponYakurigaku，Zasshi，118，327-333(2001))。并且已知，由二甘油酯和三甘油酯构成的油脂组合物成份中的分子内含两个中链脂肪酸残基的三甘油酯的含量在31质量％以上的油脂组合物，体内脂肪蓄积很少。(如日本特开平4-300826号公报、特开平8-60180号公报、特开平10-176181号公报)。还已知，二甘油酯和共轭亚油酸具有特殊的促进UCP功效的作用(如日本特开2001-64171、特开2001-81026号公报)。但仍不知中链脂肪酸三甘油酯具有促生UCP的特效和利用摄食生热效应升高体温的功能等。
本发明的目的在于，提供一种具有升高体温功能的体温升高剂、体温升高用饮料和食品及其原料制剂，并提供一种主要功能为升高体温并附有其它功能的血液循环不良制剂和女性用制剂。
发明内容
本发明人等发现，中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酯，尤其是中链脂肪酸三甘油脂肪酸酯(以下也称作“中链脂肪酸三甘油酯)“MCT”)具有升高体温的功能，从而完成本发明。
本发明包括以下内容。
(1)以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为有效成份的体温升高剂。
(2)如上述(1)所述的体温升高剂，上述中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯中的脂肪酸残基的碳原子数为6～12。
(3)如上述(1)或(2)所述的体温升高剂，上述脂肪酸有效成份为选自己酸、辛酸、癸酸、和十二酸中的1种或2种以上。
(4)以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的体温升高剂。
(5)上述(4)所述的体温升高剂，上述中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯中的脂肪酸残基的碳原子数为6～12。
(6)上述(4)或(5)所述的体温升高剂，上述脂肪酸有效成份为选自己酸、辛酸、癸酸、和十二酸中的1种或2种以上。
(7)上述(1)～(6)中任一项所述的体温升高剂，其特征在于，还含有选自高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上。
(8)上述(1)～(7)中任一项所述的体温升高剂，其特征在于，还含有选自维生素B族、维生素E、卵磷酯、矿物质、和药草中的1种或2种以上。
(9)一种血液循环不良制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯以及(B)选自高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酸酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上。
(10)一种血液循环不良制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸三甘油酯和(B)高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上。
(11)一种女性用制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯、(B)高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上、以及(C)γ-亚麻酸、二聚γ-亚麻酸、钙、镁、锌、铁、维生素B6、维生素E、贯叶连翘及其提取物、红花及其提取物、藏红花及其提取物、以及蜜蜂花及其提取物中的1种或2种以上。
(12)一种女性用制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸三甘油酯、(B)高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上、以及(C)γ-亚麻酸、二聚γ-亚麻酸、钙、镁、锌、铁、维生素B6、维生素E、贯叶连翘及其提取物、红花及其提取物、藏红花及其提取物、以及蜜蜂花及其提取物中的1种或2种以上。
(13)以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为有效成份的体温升高用油脂组合物。
(14)以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的体温升高用油脂组合物。
(15)含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的体温升高用饮料和食品。
(16)含中链脂肪酸三甘油酯的体温升高用饮料和食品。
(17)含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯体温升高剂原料。
(18)含中链脂肪酸三甘油酯的体温升高剂原料。
(19)以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为体温升高剂的使用方法。
(20)以中链脂肪酸三甘油酯为体温升高剂的使用方法。
(21)中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯在制备体温升高剂中的应用。
图1(A)表示线粒体内膜的由氧化磷酸化与解偶联蛋白质(UCP)形成的解偶联。
图1(B)表示脂肪燃烧过程中，脂肪细胞中的解偶联蛋白质(UCP)及其其它功能的作用实例。
具体实施例方式
术语说明和脂肪燃烧产生体温升高的功能说明下述说明根据“斋藤，单行本-医学进展，脂肪细胞-基础与临床，p.75-78，1999”。游离脂肪酸的燃烧主要在线粒体内进行，UCP是对线粒体的氧化磷酸化进行解偶联的蛋白质，即，通常利用线粒体中质子经由内膜的电化学梯度使电子传送系统与ATP合成紧密偶联。UCP是利用短路消除这种浓度梯度的特殊通道，当其被激活时，氧化基体的化学能未被ATP合成所利用，而是转变成热量。即，利用UCP的表达，促进游离脂肪酸的燃烧。脂肪细胞内的中性脂肪燃烧过程如图1所示。
在此，UCP中已被识别的有UCP-1～UCP-3。UCP-1存在于褐色脂肪组织中，但包括人类在内的多种哺乳动物，它却随着成长而减少，对于成人则很难用肉眼确定。但UCP-2却广泛存在于人体内，UCP-3大量存在于骨骼肌中。
在褐色脂肪组织中的UCP-1的生热作用由该组织中大量分布的交感神经直接进行调节。即，交感神经的活动亢奋，则神经末梢所分泌的去甲肾上腺素(NE)经过由存在于细胞膜中的β肾上腺素受体将腺苷酸环化酶激活、细胞内的cAMP浓度上升、蛋白激酶的活化，和贮藏中性脂肪的分解等一连串反应使脂肪酸游离。上述游离脂肪酸通过UCP-1在线粒体内燃烧。因此，上述UCP的表达量增加促进了体内脂肪的燃烧。下面详细说明本发明。
本发明的具体实施方式
本发明的含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，是指以含有由下述通式(I)所示的构成脂肪酸R1、R2、R3中的任1个以上的上述中链脂肪酸的选自碳原子数6～24的脂肪酸为构成脂肪酸的甘油脂肪酸酯。具体而言，包括下式(I)所示构成脂肪酸R1、R2、R3都存在的三甘油酯、构成脂肪酸R1、R2、R3中任1个为氢的二甘油脂肪酸酯、以及其中任1个为构成脂肪酸的单甘油脂肪酸酯。且还包括根据结合部位，在R1和R3处具有构成脂肪酸的二甘油脂肪酸酯，在R1和R2处具有构成脂肪酸的二甘油脂肪酸酯，只在R1或R3处具有构成脂肪酸的单甘油脂肪酸酯，以及只在R2处具有构成脂肪酸的单甘油脂肪酸酯。
通式(I) 在三甘油酯中，含中链脂肪酸的形态有由上述通式(I)所示构成脂肪酸R1、R2、R3均为上述中链脂肪酸，R1、R2、R3中有且仅有1个为选自碳原子数6～24的脂肪酸，仅R2为选自碳原子数6～24的脂肪酸，R1和R2乃至R3和R2为选自碳原子数6～24的脂肪酸，R1和R3为选自碳原子数6～24的脂肪酸的中链脂肪酸甘油酯。构成脂肪酸R1、R2、R3均具有上述中链脂肪酸形态的也被称为中链脂肪酸三甘油酯，这将于后详述。
由于当上述含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯总量中，1，3位的中链脂肪酸残基在40质量％以上、优选为50质量％以上、更优选为60质量％以上、进一步优选为70质量％以上、最优选为80质量％以上时，口服后在肠道等内的消化吸收效果好，故为优选方案。
此时，通过实施酯交换处理，尤其是以中链脂肪酸三甘油酯本身或该中链脂肪酸三甘油酯含量很高的油脂为原料实施的酯交换处理，可得到含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯。
含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的特别优选形态为，优选为含中链脂肪酸三酸甘油脂，而如果中链脂肪酸等量，优选为MLCT，进一步优选为脂肪酸种类和位置经过设计的结构体。
可根据对所需功能的期望程度，参考中链脂肪酸的含量来确定含量。例如，中链脂肪酸三甘油酯可为3～30质量％，优选为3～23质量％，更优选为4～20质量％，进一步优选为5～17质量％，特别优选为6～15质量％，更进一步优选为7～14质量％，最优选为8～13质量％。MLCT时为1～80质量％，优选为2～70质量％，更优选为3～60质量％，特别优选为5～50质量％，更进一步优选为7～20质量％，最优选为8～14质量％。而且优选为预定了所赋予的吸收性，由脂肪酶分解的难易性，分散性等消化吸收功能性及其它生物化学性能的、脂肪酸种类、与甘油结合位置经过设计的结构体(结构油脂)，此时的结构体为1～80质量％，优选为2～70质量％，更优选为3～60质量％，进一步优选为5～50质量％，特别优选为7～20质量％，最优选为8～14质量％。
MLCT是含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，中链脂肪酸数为1或2，其它为长链脂肪酸。在本发明中，由于随中链脂肪酸数和结合位置的不同，其在吸收体和体内的功能也不同，所以优选为根据目的进行适当调整。当用于提高吸收性时，优选为在1，3位中的一个位置以上、特别优选为在两个位置上均结合有中链脂肪酸的MLCT。
可根据与甘油结合的中链脂肪酸之外的其它脂肪酸的种类及其结合位置等设计结构油脂。优选结构油脂为，例如1，3位的其中之一或两个位置均结合有中链脂肪酸、而2位结合有特定脂肪酸的结构油脂。
特定脂肪酸——尤其是考虑到自然界中的存在量等方面——优选为直链脂肪酸，更优选为直链不饱和脂肪酸，其中特别优选为棕榈油酸、油酸、花生油酸、芥子酸等一元不饱和脂肪酸，亚油酸、γ-亚麻酸、二聚γ-亚麻酸、花生四烯酸等n-6型不饱和脂肪酸，α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸等n-3型不饱和脂肪酸；共轭亚油酸、α-桐酸等共轭脂肪酸等。
这些结构油脂可以举出M-油酸-M、，M-α亚麻酸-M，M-γ亚麻酸-M，M-二十碳五烯酸-M，M-二十二碳五烯酸-M，M-二十二碳六烯酸-M，M-共轭亚油酸-M等。
这些MLCT和结构油脂可由酯交换反应制得，优选为使用具有位置特异性的酶进行制造。
本发明所用的中链脂肪酸三甘油酯，是由通常被称为MCT(Medium Chain Triglycerides)的棕榈油降解脂肪酸等碳原子数6～12、优选为8～10的饱和脂肪酸构成的一元酸基或混合酸基的三甘油酯，例如可使用辛酸(C8)/癸酸(C10)＝60～75/25～40(重量比)的三甘油酯。该三甘油酯可利用常规方法使中链脂肪酸与甘油发生酯化反应而制得，采用市售品也很方便。
含中链脂肪酸三甘油酯的油脂组合物，有常用的食用油脂，例如大豆油、菜籽油、高油酸菜籽油、玉米油、芝麻油、芝麻色拉油、松节樟脑草油、亚麻仁油、花生油、红花油、高油酸红花油、葵花籽油、高油酸葵花籽油、棉籽油、葡萄子油、夏威夷果油、榛果油、南瓜子油、胡桃油、山茶油、茶子油、苏子油、琉璃苣油、橄榄油、米糠油、麦芽油、棕榈油、棕榈核油、椰子油、可可油脂、牛脂、猪油、鸡脂、乳脂、鱼油、海豹油、藻类油、通过改良品质形成的上述油脂的低饱和化物及其氢化油脂、分离油脂等。
本发明的体温升高剂所含中链脂肪酸优选为碳原子数6～12的脂肪酸，可举出己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸。优选为碳原子数8～10的饱和脂肪酸，特别优选为辛酸和癸酸。
含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯既可为天然产物，也可为合成产物，例如，可将以碳原子数6～12的中链脂肪酸为结构脂肪酸的棕榈油、棕榈核油和椰子油等油脂作为原料，通过酯交换处理制得，但并不仅限于此。对酯结合反应的条件也没有特殊限定，例如，可在无催化剂、无溶剂的条件下加压反应而得。当然，也可通过使用催化剂和溶剂的反应得到本发明的含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯。也可由基因重组植物的粮油种子得到含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯本身，或以由基因重组植物的粮油种子得到的中链脂肪酸为原料，制得含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯。也可由使用酶的酶反应制得。考虑到油脂的味道、色泽、安全性、口服等因素，优选为利用酶的酯交换处理制得，但并不仅限于此。且所得酯交换油脂的1，3位脂肪酸和2位脂肪酸的组成平均与否均可，但由于1，3位脂肪酸越多越利于分解，所以为优选。
如上所述，可以举出以碳原子数6～12的中链脂肪酸为结构脂肪酸的棕榈核油、椰子油等油脂为原料，使用脂质分解酶(脂肪酶)的酯交换处理方法。所述酶可以举出来自产碱杆菌属、假丝酵母属、根霉属、毛酶菌属、或假单胞菌属的脂肪酶，来自肝脏的磷脂酶A等，特别优选为来自假丝酵母属或根霉属的脂肪酶，可根据条件选择适当的酶种类。
对使用脂质分解酶进行酯交换反应的方法无特别限定，具体方法可举例如下将反应温度调至脂质分解酶可充分表现活性的40～100℃的范围。然后以原料混合物的0.005～10质量％的比率添加脂质分解酶，进行2～48小时的酯交换反应。该反应优选为在常压下的氮气流中进行。利用气相色谱仪测定反应生成物的三甘油酯组成，确认反应结束。反应生成物经水洗干燥后，以常规方法脱色脱臭。另外，当使用中链脂肪酸时，优选在反应停止后利用薄膜蒸发器除去游离脂肪酸。
制造本发明的体温升高剂时，既可将精制中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯配合，也可将含有它们的油脂等配合或混合。
对本发明的中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯相对于体温升高剂总量的含量无特殊限定，只要具有体温升高作用即可。本发明中的所含有效成份是指其含量达到能使该UCP表现出发挥亢奋作用的程度，对其含量无特殊限定，优选为根据摄取频度、摄取量、和使用目的进行适当调整。虽然没有特殊限定，但优选为例如在1质量％以上，更优选为在5质量％以上，进一步优选为在5～99.9质量％，再进一步优选为10～99.9质量％，特别优选为14～99.9质量％。
由于中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，即，中链脂肪酸的存在，表现出各种功能。因此，随着其含量和甘油脂肪酸酯结构的不同，其效果特征也不同。
含量需要在能实现功能的范围内，优选为在上述范围内，且产生对人体的副作用的可能性越低越好，而在商业或工业上优选为含量尽可能低。
且因结构不同导致吸收途径不同等原因，使得其效果强弱、时间特性(即时性、持续性)、其它因素的表现等也会不同。利用该结构不同，可对功能强度、时间特性等以及安全性进行设计。例如，可举出甘油与至少1个以上的中链脂肪酸结合的脂肪酸酯、尤其是中链脂肪酸结合位置和其它脂肪酸种类经过特定设计的甘油脂肪酸酯(下称为“结构体”或“结构油脂”)。含MLCT或结构体(结构油脂)的制剂等中的中链脂肪酸、该MLCT以及结构油脂的含量可参考上述内容。
如上所述，中链脂肪酸的含量需在能实现功能的范围内，优选在上述范围内，且产生对人体的副作用的可能性越低越好，而在商业或工业上优选为含量尽可能低。
从上述角度进行研究后，例如，以长期摄取或改善体质为目的时，中链脂肪酸占总脂肪酸的比率可为3～23质量％，优选为4～20质量％，更优选为5～17质量％，进一步优选为6～15质量％，更进一步优选为7～14质量％，特别优选为8～13质量％。
在进行如下动物实验后，本发明的中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的效果与上述发明用作制剂时的含量之间的关系如下所述。即比较提供了100质量％的长链脂肪酸、100质量％的中链脂肪酸和25％质量中链脂肪酸的试验食品的UCP-2的表达量。结果，与100质量％的长链脂肪酸相比，另两种试验食品的UCP-2的表达量很显著。而提供了100质量％的中链脂肪酸和25质量％的中链脂肪酸的实验食品的情况之间的UCP-2的表达量无明显差异。即，只要含本发明主成份的中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯含量能发挥其效果即可。
该体温升高剂优选为以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为主要成份。当然也可配合其它成份构成下述制剂的成份。
本发明的体温升高剂，对于人类和动物而言，可作为口服和非口服医药品、类药物等安全服用。非口服用途例如有静脉注射、动脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、脊髓内注射、硬膜外注射、皮肤吸收、肺吸收、鼻吸收、肠吸收、口腔吸收、粘膜吸收等。剂型有注射剂、栓剂(肛栓剂、尿道栓剂、阴道栓剂等)、外用液剂(填充剂、漱口剂、洗口剂、湿敷料、吸入剂、喷雾剂、气雾剂、浣肠剂、涂布剂、清拭剂、消毒剂、点鼻剂、点耳剂等)、贴付剂、经皮吸收带、皮肤外用剂、软膏剂(糊剂、涂抹剂、洗剂等)。而口服制剂可以举出内服片剂(素片、糖衣片、膜衣片、肠溶片、咀嚼片等)、口腔内片剂(口含片、舌下片、糖锭、附着片等)、药面、胶囊(硬胶囊剂、软胶囊剂等)、颗粒剂(涂布剂、药丸、糖锭、药液及其药剂学上可能得到的缓释剂等)等。口服液有内服液、振荡合剂、悬浊剂、乳剂、糖浆、干燥剂、甘香酒剂、浸剂、煎剂、柠檬水剂等，但不限于此。
这些制剂可根据公知的药剂制法，与药理学中可用的基体、担体、赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等一起用于医药组合物。
制剂中所用担体和赋形剂可以举出例如糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、淀粉(玉米、马铃薯、小麦)、甘露醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、微晶纤维素、甘草粉、龙胆粉等。
制剂中所用的结合剂可以举出淀粉、黄芪胶、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素等。
制剂中所用崩解剂可以举出淀粉、琼脂、明胶粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、褐藻酸钠等。
制剂中所用润滑剂可举出硬脂酸镁、滑石、氢化植物油、聚乙二醇等。
制剂中所用着色剂可使用允许向医药品中添加的各种着色剂。
在调制注射剂时，可根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、加溶剂等，利用常规方法制成各种注射剂。
在调制片剂、颗粒剂时，可根据需要，覆盖一层或两层以上白糖、明胶、羟丙基纤维素、精制虫胶、明胶、甘油、山梨糖醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合物等的膜，也可以是乙基纤维素或明胶等的胶囊。
外用剂的形态可以举出皮肤吸收或口腔内或鼻吸收等粘膜吸收用固体、半固体、半固态或液态制剂。
液态制剂，例如有制药学上允许的乳剂或洗剂等乳浊剂、外用酊剂、经粘膜吸收用液态制剂等。常用于该制剂的稀释剂包括例如乙醇、油份、乳化剂等。
半固体制剂可举出例如油性软膏、亲水性软膏等软膏剂。该制剂的常用基体或担体有，例如水、凡士林、聚乙二醇、油份、表面活性剂等。
半固体或固体制剂，例如有硬膏剂(橡皮膏、熟石膏等)、膜剂、带剂、或糊剂等皮肤用或粘膜(口腔内、鼻)吸收用贴敷剂等。该制的常用基体或担体有，例如天然橡胶，丁二烯橡胶，SBR、SIS等合成橡胶等橡胶系高分子；明胶，高岭土，氧化锌等淤浆状制剂；羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸钠等亲水性高分子；丙烯酸树脂，液体石蜡等增粘剂；水，其它油份，表面活性剂。
这些制剂中还可使用稳定剂、助溶剂、皮肤吸收促进剂等助剂，以及芳香剂、防腐剂等添加剂等。
本发明的体温升高剂的特征是含有如上所述的中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，可用于任一种用途，例如，可在医药品、类药物、医疗食品、保健食品等广泛领域内，用作体温升高剂或原料。此时，其在本发明体温升高剂中的配量，因用途、服用方式、服用对象的种群、年龄、性别、体重、症状轻重、健康状况等条件而异，尽管对其无统一规定，但其含量应为能发挥体温升高功能的程度。
本发明的体温升高剂具有如上所述的体温升高效果。即，本发明的体温升高剂应可通过直接或间接口服和/或非口服，达到体温升高的效果。且通过坚持服用能取得更好效果。本发明的体温升高剂的配合量无统一规定，可根据构成脂肪酸的种类、有效期、用量、使用对象的年龄、性别、体重、是否口服、是否作为原料配合等所需效果的强弱，而酌情确定。
已知，饮食致生热作用与解偶联功能相关(斋藤，单行本-医学进展，脂肪细胞-基础与临床，p.75-78，1999)。解偶联是指在活体内的氧化磷酸化中，阻碍电子传递所得能量偶联于ATP合成反应，将ATP合成中偶联的化学能转变成热能是一种很重要的活体功能。UCP作为存在于活体内的解偶联物质，在该解偶联功能中起核心作用。本发明的体温升高剂具有通过上述解偶联蛋白质表达亢奋效果升高体温的功能。
已知，上述解偶联蛋白质(UCP)是存在于小型啮齿类和冬眠动物的褐色脂肪组织中的特殊蛋白质，对线粒体中的氧化磷酸化进行解偶联，使氧化能以热量的形式散发的生热分子，而且，近年来在人类骨骼肌等许多组织和细胞内部均发现了该蛋白质。现已确认UCP有同族体，且不同的组织细胞中，其分布也不同(Saito M，Ohashi A，NipponYakurigaku Zasshi，118，327-333(2001))。本发明的解偶联蛋白质表达促进是指解偶联蛋白质基因表达量高于通常量的状态，它可按照分子生物学的方法进行评价。分子生物学的方法是指，从组织细胞中提取全部RNA，使用逆转录酶(RTReverse transcriptase)转变成DNA，用PCR法(聚合酶链反应)进行定量的定量RT-PCR法。
本发明的体温升高剂的解偶联蛋白质表达促进效果可利用定量RT-PCR法，通过试验进行评价。根据此评价方法可知，与未服用体温升高剂的老鼠肝脏相比，服用后具有2.5～5倍的；而对于老鼠脂肪组织，服用后具有1.2～3倍的极佳的解偶联蛋白质表达促进效果。
本发明体温升高剂具有平稳消耗多余能量，具有通过发热预防和/或改善肥胖等生活习惯病的效果，以及使体内脂肪难以蓄积的低蓄积效果。
由于本发明的制品起到了上述体温升高的作用，所以，除具有预防肥胖效果、改善肥胖效果、以及体内脂肪低蓄积效果等直接效果之外，还有可能通过这些效果，达到预防和/或改善糖尿病、动脉硬化、高血脂、高血压等生活习惯病的效果，以及减肥效果。
本发明的体温升高剂中还可添加高度不饱和脂肪酸或含该脂肪酸的脂肪酸酯、共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酸酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上，以达到添加某种效果和/或增效的作用。由此，可达到提高体温升高功能、改善血液循环不良的效果，且对PMS的一种症状也具有良好的效果。
而且还可配合γ-亚麻酸，二聚γ-亚麻酸，钙、镁、锌、铁等矿物盐类，维生素B6、维生素E等维生素类，贯叶连翘、红花、藏红花、蜜蜂花等干草药及其提取物中的1种或2种以上。通过配合这些成份，不仅可以升高体温，而且还能同时保有这些成份本身所具功能，是一种更优选形态。不仅有可能提高体温升高效果，而且还具有口服时爽口等效果。而且，特别是由于它们大多是可适用于女性PMS症的成份，所以也适用作含这些成份的女性用制剂。
本发明的优选实施方式设计以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的体温升高剂。中链脂肪酸三甘油酯如上所述。
当本发明的体温升高剂使用特别优选方式的中链脂肪酸三甘油酯时，其含量无特殊限定，其优选例可以为0.5质量％以上、优选为3质量％以上，更优选为3～99.9质量％，进一步优选为5～99.9质量％，再进一步优选为8～99.9质量％，特别优选为15～99.9质量％。
而以其为主要含有成份时，其含量可为，例如50～99.9质量％，优选为70～99.9质量％，更优选为90～99.9质量％。
因中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，即，中链脂肪酸的存在，可产生各种功能。在本发明中，不同含量或不同的甘油脂肪酸酯的构造，其效果特性也不相同。
含量需在能达到功能的范围内，优选为在上述范围内，且优选为对人体产生副作用的可能性越低越好，而在商业或工业上，优选为含量尽可能低。
且因结构不同导致吸收途径不同等原因，使得其效果强弱，时间特性(即时性、持续性)、其它因素的表现等也会不同。利用该结构不同，可对功能强度、时间特性等以及安全性进行设计。例如，可举出甘油与至少1个以上的中链脂肪酸结合的脂肪酸酯(下称为“MLCT”)、尤其是中链脂肪酸结合位置和其它脂肪酸种类经过特定设计的甘油脂肪酸酯(下称为“结构体”或“结构油脂”)。含MLCT或结构体(结构油脂)的制剂等中的中链脂肪酸、该MLCT以及结构油脂的含量可参考上述内容。
如上所述，中链脂肪酸的含量需在能实现功能的范围内，优选在上述范围内，且产生对人体副作用的可能性越低越好；而在商业或工业上优选为含量尽可能低。
从上述角度进行研究后，例如，以长期摄取或改善体质为目的时，中链脂肪酸占总脂肪酸的比率可为3～23质量％，优选为4～20质量％，更优选为5～17质量％，进一步优选为6～15质量％，更进一步优选为7～14质量％，特别优选为8～13质量％。
本发明的体温升高剂的特征是含有如上所述的中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，可用于任一种用途，例如，可在医药品、类药物、医疗食品、保健食品等广泛领域内，用作体温升高剂或原料。此时，其在本发明体温升高剂中的配量，因用途、服用方式、服用对象的种群、年龄、性别、体重、症状轻重、健康状况等条件而异，尽管对其无统一规定，但其含量应为能发挥体温升高功能的程度。包括本发明的体温升高功能的具有各种功能的制剂，其含量理所当然应在可发挥对肥胖等生活习惯病的预防和/或治疗效果等功能的程度。本发明的体温升高剂，如上所述，其优选方式的特征是含中链脂肪酸三甘油酯，可用于任一种用途，例如，可在医药品、类药物、医疗食品、保健食品等广泛领域内，用作体温升高剂或原料。此时，其在本发明体温升高剂中的配量，因用途、服用方式、服用对象的种群、年龄、性别、体重、症状轻重、健康状况等条件而异，尽管对其无统一规定，但其含量应为能发挥体温升高功能的程度。
本发明涉及以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为有效成份的体温升高用油脂组合物。并涉及优选为以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的体温升高用油脂组合物。
中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯可由油脂类获得。且由于对油脂类的溶解性好，作为下述所示体温升高剂用饮料和食品的一种优选方式，本发明的体温升高剂以含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的油脂组合物的形式给出。而在制造含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯时，也适于采用上述方式制造该油脂组合物。
该油脂组合物中的中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯、中链脂肪酸三甘油酯的含量，在用于制剂时，指制剂中的含量，在用于饮料和食品时，指饮料和食品中的含量。用作调理用油脂时，根据对饮料和食品的使用量，其含量也不同，例如为10～90质量％，优选为20～80质量％，进一步优选为30～70质量％。用于烹调时，从油溅、油烟等烹调适用性方面考虑，浓度过高也不好，需根据用量等进行调整。
中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，由于存在中链脂肪酸，而表现出各种功能。因其含量或甘油脂肪酸酯结构的不同，其效果特性也不同。
含量需在能实现功能的范围内，优选为上述范围，且产生对人体副作用的可能性越低越好；而在商业或工业上优选为含量尽可能低。
且因结构不同导致吸收途径不同等原因，使得其效果强弱、时间特性(即时性、持续性)、其它因素的表现等也会不同。利用该结构不同，可对功能强度、时间特性等以及安全性进行设计。例如，可举出甘油与至少1个以上的中链脂肪酸结合的脂肪酸酯(下称为“MLCT”)、尤其是中链脂肪酸结合位置和其它脂肪酸种类经过特定设计的甘油脂肪酸酯(下称为“结构体”或“结构油脂”)。含MLCT或结构体(结构油脂)的制剂等中的中链脂肪酸、该MLCT以及结构油脂的含量可参考上述内容。
如上所述，中链脂肪酸的含量需在能实现功能的范围内，优选在上述范围内，且产生对人体副作用的可能性越低越好；而在商业或工业上优选为含量尽可能低。
从上述角度进行研究后，例如，以长期摄取或改善体质为目的时，中链脂肪酸占总脂肪酸的比率可为3～23质量％，优选为4～20质量％，更优选为5～17质量％，进一步优选为6～15质量％，更进一步优选为7～14质量％，特别优选为8～13质量％。
该油脂组合物的形态可以是液态、固态、半固态等任一种形态，对此无特殊限定。本发明的油脂组合物是上述体温升高剂的一种形态，是下述体温升高用饮料和食品的一种形态，还是与其相配合的原料形态。且还可用于烹调，由于这样使用后，它会含在饮料和食品中，所以也会间接地对饮料和食品造成影响。
本发明的油脂组合物，如上所述，可通过以含中链脂肪酸三甘油酯的油脂为原料，用其进行酯交换处理而获得。并且，还可从使用基因重组技术生产本发明的油脂组合物后品种得到改良的植物中，如大豆、菜籽、玉米、椰子、棕榈、橄榄、亚麻仁、向日葵、红花、山茶、棉籽、雪茄烟花等中提取而得。
如上所述得到的本发明的油脂组合物可直接使用，也可当作烹调用油脂组合物中常用的添加剂配合使用，还可用作烹调油脂组合物。
所述添加剂可以举出目的在于提高保存稳定性、提高氧化稳定性、提高热稳定性、抑制低温结晶等的聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯等。当然，也可添加允许添加到上述体温升高剂中的添加剂等。
本发明的油脂组合物除毫无疑问地可用于具有与菜籽油、玉米油、红花油、大豆油等普通市售常见食用油同等甚至更好味道的炒菜、油炸食品、腌制品等的烹调，还可用于含油脂的食品中，如调味剂、蛋黄酱、人造黄油、糖果、点心、饮料等。调理品种类不同，则风味特性各异，但还是可以制成能保持材料原味的清爽菜肴，且在炒菜时的溅油程度与普通食用油相近甚至更低。
本发明涉及含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的体温升高用饮料和食品，优选涉及含中链脂肪酸三甘油酯的体温升高用饮料和食品。由于含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的饮料和食品，尤其是含中链脂肪酸三甘油酯的饮料和食品，适于以饮料和食品形式口服，所以是发挥体温升高作用的优选形态。
中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，尤其是中链脂肪酸三甘油酯发挥体温升高效果的优选方式是口服，特别是日常不间断地服用时，优选为饮料和食品态。体温升高用饮料和食品的含量可如上所述，根据摄取次数、摄入量等进行调整而无特别限制，在为中链脂肪脂肪酸三甘油酯时，例如其含量为0.2～50质量％，优选为0.5～40质量％，更优选为1～20质量％，特别优选为2～10质量％；在为中链脂肪酸三甘油酯时，例如其含量为0.1～30质量％，优选为0.2～20质量％，更优选为0.5～10质量％，特别优选为1～5质量％。
在上述体温升高剂和体温升高剂用饮料和食品中，可根据中链脂肪酸或中链脂肪酸和中链脂肪酸残基的总量进行规定，其优选含量可由中链脂肪酸三甘油酯的含量进行换算。
中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，由于存在中链脂肪酸，而表现出各种功能。因其含量或甘油脂肪酸酯结构的不同，其效果特性也不同。
对于含量，必须是能获得功能的范围，优选为是上述范围，而且，对人体恶劣影响的可能性越低越好，进而在商业上或工业上，含量尽可能地低。
且因结构不同导致吸收途径不同等原因，使得其效果强弱，时间特性(即时性、持续性)、其它因素的表现等也会不同。利用该结构不同，可对功能强度、时间特性等以及安全性进行设计。例如，可举出甘油与至少1个以上的中链脂肪酸结合的脂肪酸酯(下称为“MLCT”)、尤其是中链脂肪酸结合位置和其它脂肪酸种类经过特定设计的甘油脂肪酸酯(下称为“结构体”或“结构油脂”)。含MLCT或结构体(结构油脂)的饮料和食品等中的中链脂肪酸、该MLCT以及结构油脂的含量可参考上述内容。
如上所述，中链脂肪酸的含量必须在能满足功能需要的范围，而且对人体产生副作用的可能性越低越好，而在商业或工业上优选为含量尽可能低。
对本发明体温升高用饮料和食品的形态无特殊限制，例如，饮料和食品可以举出饮料、营养饮品、糖果、加工食品、油脂类、乳脂品、蒸煮食品、微波加热食品、冷冻食品、调味料、保健食品等形态，对形状和特性也无特殊限制、可以是固态、半固态、凝胶态、液态、粉末状等任一种，还可采用片剂、胶囊、液体、颗粒等任一种剂型。
本发明的体温升高用饮料和食品中还可添加其它生理活性成份，以提高各种功能。例如，可举出抗氧化成份、油性成份、用于增强营养的各种维生素、矿物质、氨基酸等。对抗氧化成份无特殊限制，例如维生素E类及其衍生物，生育三烯酚类及其衍生物，芝麻素、细辛素、芝麻醇、芝麻酚林和芝麻酚等木酚素类及其配糖体，β-胡萝卜素等类胡萝卜素及其衍生物，没食子酸和鞣花酸等丹宁酸类及其衍生物，黄酮、儿茶素、栎精、无色花色素等类黄酮类，泛醌和维生素K等醌类，谷维素等阿魏酸衍生物，橄榄提取物等。为增强营养对各种维生素类、矿物质类、氨基酸类等的种类无特殊限制，但优选为符合日本食品添加剂法规的规定。
本发明的体温升高用饮料和食品可举出下述具体例，但本发明并不限于此。本发明的体温升高用饮料和食品的形态无特殊限定，例如可以举出日式年糕片、酥脆饼干、甜糯米、馒头、软糖等日式糖果，曲奇饼、饼干、爆米花、派、蛋糕、炸面圈、卡斯蒂利亚、布丁、松糕、威化饼干、黄油奶酪、乳蛋糕乳脂、奶油干酪、巧克力、巧克力点心、饴糖、糖果、口香糖、果冻、烤饼、面包、果料面包等各种西式点心，马铃薯片等日式酒吧食品，冰淇淋、冰果、果子露等冰点，乳酸饮料、乳酸菌饮料、香浓乳饮料、果汁饮料、果肉饮料、功能性饮料、碳酸饮料等清凉水饮料，绿茶、红茶、咖啡、可可等习惯性食品及其饮料，发酵乳、加工乳、干酪等乳制品，豆乳、豆腐等大豆加工食品，果酱、果实的糖浆腌制品、花浆、花生酱、果子酱等酱类，腌制品类，面条、通心粉等谷物制品类，熏肉、香肠、腊肉、干香肠、牛肉干、汉堡包等畜肉制品类，熏鱼干、鱼肠、鱼糕、烤鱼片、鱼肉丸等鱼贝类制品，鱼、贝等海产品、松鱼、青鱼、鲹鱼等各种干松制品、海胆、乌贼等盐制品、干鱿鱼、鱼等的鱼干，鲑等的熏制品，紫菜、小鱼、贝、山菜、蘑菇、海带等煮食品，咖喱、炖品等速食品，酱料、酱油、调味汁、番茄酱、肉汤、烤肉汁、咖喱油粉糊、炖料、汤精、高汤素等各种调味品，米饭类、油脂、人造黄油、膨化油脂、蛋黄酱、调味品等油脂加工品、含油脂的各种微波和冷冻食品等。能做到持续摄取的优选为米饭、各种调味品，油脂和人造黄油、膨化油脂、蛋黄酱、调味品等油脂加工品。且其形状、性质无特殊限制，可为固态、半固态、凝胶状、液态、粉末等任一种，用于保健饮食品等时，可以是片剂、软胶囊和硬胶囊中填充、加工而成的胶囊、液体、颗粒等中的任一种。
特别优选形态是油脂组合物形态的饮料和食品，或使用该油脂组合物烹调而成的饮料和食品或配制而成的饮料和食品。如上所述，由于可在中链脂肪酸三甘油酯等油脂类、中链脂肪酸三甘油酯等的制造过程中获得，所以具有优良的使用性、稳定性和制造性等。
如上所述，还可添加上述体温升高剂和油脂组合物。也可使用该油脂组合物调理制得。饮料和食品中所含的脂质成份由肝脏用体温升高剂、油脂组合物等构成时，其效果极好。
本发明所涉及的体温升高剂原料的特征是含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，特别是涉及以含中链脂肪酸三甘油酯为特征的体温升高剂原料。
本发明的体温升高剂等的特征是含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，特别是含中链脂肪酸三甘油酯，因此而具有体温升高作用。所以，含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的、尤其是含中链脂肪酸三甘油酯的制品适于用作体温升高剂的原料，尤其是高浓度含量制品更适于用作原料制剂。含量无特殊限定，例如可以是50～99.9质量％，优选为70～99.9质量％，更优选为90～99.9质量％。
由于存在中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，即存在中链脂肪酸，所以表现出各种功能。根据其含量或甘油脂肪酸酯的结构的不同，其效果特征也不相同。
且因结构不同导致吸收途径不同等原因，使得其效果强弱，时间特性(即时性、持续性)、其它因素的表现等也会不同。利用该结构不同，可对功能强度、时间特性等以及安全性进行设计。例如，可举出甘油与至少1个以上的中链脂肪酸结合的脂肪酸酯(下称为“MLCT”)、尤其是中链脂肪酸结合位置和其它脂肪酸种类经过特定设计的甘油脂肪酸酯(下称为“结构体”或“结构油脂”)。含MLCT或结构体(结构油脂)的饮料和食品等中的中链脂肪酸、该MLCT以及结构油脂的含量可参考上述内容。
本发明涉及以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为有效成份的体温升高剂，尤其涉及以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的体温升高剂。还涉及含有这些成份的油脂组合物及饮料和食品。这些中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯等具有优异的体温升高效果。本发明的中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，尤其是中链脂肪酸三甘油酯，既可由天然植物中获得，也可人工获得，任何一种方式均可，尤其是用作体温升高剂原料时，其纯度越高越好。
本发明发现了中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯具有体温升高功能，通过进一步增强、补充该功能，可制成更优选的体温升高剂。
本发明的体温升高剂中还可添加高度不饱和脂肪酸或含该脂肪酸的脂肪酸酯、共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酸酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上，以达到添加某种效果和/或增效的作用。由此，可达到提高体温升高功能、改善血液循环不良的效果，且对PMS的一种症状也具有良好的效果。
设计时，通过将尤其是中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯与不同特性的具有体温升高特性的物质组合，可调节体温升高速度、体温升高持续时间和体温升高部位等。
而且还可配合γ-亚麻酸，二聚γ-亚麻酸，钙、镁、锌、铁等矿物盐类，维生素B6、维生素E等维生素类，贯叶连翘、红花、藏红花、蜜蜂花等干草药及其提取物中的1种或2种以上。通过配合这些成份，不仅可以升高体温，而且还能同时保有这些成份本身所具功能，是一种更优选形态。不仅有可能提高体温升高效果，而且还具有口服时爽口等效果。而且，特别是由于它们大多是可适用于女性PMS症的成份，所以也适用作含这些成份的女性用制剂。
很多女性因血液循环不畅而感到烦恼，而血液循环不畅是PMS的一大症状，通过配合除血液循环不畅制剂之外的对PMS有效的其它成份，可制成相应的女性用制剂。
本发明含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯，优选为含中链脂肪酸三甘油酯，而针对PMS，通过添加对其具有改善效果的成份，可制成女性用制剂。对该PMS具有改善效果的成份可举例如下，但并不限于此。
如上所述，可配合γ-亚麻酸，二聚γ-亚麻酸，钙、镁、锌、铁等矿物盐类，维生素B6、维生素E等维生素类，贯叶连翘、红花、藏红花、蜜蜂花等干草药及其提取物中的1种或2种以上。通过配合这些成份，不仅可以升高体温，而且还能同时保有这些成份本身所具功能，是一种更优选形态。不仅有可能提高体温升高效果，而且还具有口服时爽口等效果。而且，特别是由于它们大多是可适用于女性PMS症的成份，所以也适用作含这些成份的女性用制剂。此时，通过配合上述以血液循环不畅制剂等为例的体温升高剂，可达到更好的效果。
即，本发明的优选方式，可举出含有下述(A)、(B)、(C)成份的制品。
(A)中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯；(B)选自高度不饱和脂肪酸或含该脂肪酸的脂肪酸酯、共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酸酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上；(C)选自γ-亚麻酸，二聚γ-亚麻酸，钙、镁、锌、铁等矿物盐类，维生素B6、维生素E等维生素类，贯叶连翘、红花、藏红花、蜜蜂花等干草药及其提取物中的1种或2种以上。
PMS是指1931年由Frank首次报告的在月经(＝生理)的约1周前发病的身体症候群或精神症候群，医学上定义为“从月经开始前的3～10天内，开始出现的身体、精神症状，随月经开始而减退、乃至消失的症状”(日本产科妇科学会，1990年)。该PMS的名称又被称为月经前紧张症(＝Premenstrual Tension)。而且，还有提倡女性应当从月经前症候群、月经前紧张症等医学术语的负面影响中解脱出来，不要迷信药物治疗，捕捉积极心态，提倡自我护理，等月经前体验(＝Premenstrual Experience)等其它各种表现。
PMS的代表性症状，身体症状有下腹痛、下腹紧、腰痛、乳房痛、乳房紧、肩部僵硬、头痛、食欲增加、皮肤粗糙、粉刺、腹泻、便秘等；而精神症状有焦躁、忧虑、易怒、易倦、对人粗暴、懒于打扮等。
具有这种PMS和月经中症状的闭经前女性数目非常之多，尽管症状的轻重程度不同，但可推测半数以上的闭经前女性都具有某种症状。且重度患者日常生活都会产生障碍，是单位、家庭、朋友关系等人际关系恶化的潜在原因，甚至有可能导致犯罪。随着女性进入社会的数量越来越多，有的学者还指出了女性的劳动生产率与PMS的相关性。
本发明人认为，在这种状况下，缓和并减轻症状，提高女性的QOL(生活品质)是一项重大的社会课题。
实施例下述实施例表示以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的油脂组合物对体温升高的促进效果例，它是对本发明的更具体的说明，但本发明并不受限于这些实施例。
实施例1 UCP-2的表达体内蓄积的脂肪，例如，因激素敏感性脂肪酶的作用，分解成游离脂肪酸。该游离脂肪酸在线粒体中燃烧转变成热能。对上述游离脂肪酸的燃烧转变成热能影响最大的是UCP-2。UCP-2表达在形成线粒体的膜上。UCP-2是使形成线粒体的膜内外的化学反应短路连接的特殊通道。即，UCP-2在线粒体膜上使游离脂肪酸与其它化学反应短路，转变成热量。因此，UCP-2表达量多时，游离脂肪酸会顺利燃烧。本实施例使用老鼠作试验，并确认口服本发明的主要成份的中链脂肪酸三甘油酯对UCP-2的表达有效。
实验条件将6周的Wistar雄性老鼠预先喂养1周后，分成两组(各20只)，一组为添加大豆油组，一组为添加含100％中链脂肪酸三甘油酯的油脂组合物组，自由喂食用全玉米淀粉替换AIN93标准食蔗糖的实验食物和水，测定体重、摄取量随时间变化量，喂养6周后，在断食18小时后宰杀各组老鼠，用于测定各部位的UCP-2表达量，测定部位取肝脏和副睾周围的脂肪组织。
UCP-2表达量的测定UCP-2表达量的测定可按如下方式实施，即，摘取老鼠的各测量部位，将各部位组织中的所有RNA用Isogen(Nippon Gene制)均化后，用氯仿和异丙醇提取，得到全部RNA。用分光光度计(Gene QuantPharmacia制)测定浓度后，添加M-MLV(Promega制)逆转录酶，在存在反应缓冲液0.5mM dNTP(Invitrogen制)和25μg/ml弱(dT)的15引物(Promega制)的情况下，在37℃下反应1小时，调整对应的cDNA。以调整后的cDNA为模版，设定老鼠UCP-2的引物，将喂食固体饲料(Lab MR-Stock日本农产制)的老鼠的组织的cDNA模版为标准品，用定量PCR装置(Light CyclerRoche制)测定各组来自各部位cDNA模版中的UCP-2的表达量，表达量(％)如公式1所示，用对β-肌动蛋白的表达量的相对值进行比较。
公式1UCP-2表达量(％)＝(老鼠的UCP-2表达量/老鼠的β-肌动蛋白表达量)×100利用上述方法评价了UCP-2表达促进的效果，将该结果作为UCP-2表达量(％)示于表l。
表1
*Mann-Whitney Utest将利用上述方法的UCP-2表达量与大豆油添加组比较的结果示于表1，确认添加油脂组合物组与添加大豆油组相比，UCP-2表达量在肝脏处增大约2.7倍，在副睾周围脂肪处增大约1.2倍。由此可知，以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的油脂组合物具有促进解偶联蛋白质表达的效果。
实施例2，UCP-2的表达测定以和实施例1同样的目的和方法，测定老鼠各部位UCP-2的表达。但本实施例中将测定前的绝食时间分设为6小时和18小时。测定部位为肝脏、副睾周围脂肪、皮下脂肪，以和实施例1相同的方法实现上述UCP表达量，结果示于表2。
表2
LCT大豆油添加组 MCT油脂组合物添加组由表中可知，6小时绝食后，皮下脂肪有效实现了UCP-2的表达，而18小时绝食则在肝脏和副睾周围脂肪有效实现了UCP-2的表达。
实施例3各部位UCP-2表达量的比较在体内，脂肪等燃烧时，首先脂肪燃烧，然后骨骼肌燃烧。本实施例是将服用中链脂肪酸三甘油酯与不服用时的体内各部位脂肪的燃烧形态进行比较研究。研究通过比较各部位UCP表达量随时间的变化进行。
研究方法将6周的Wistar雄性老鼠预先喂养1周后，分成两组(各20只)，即，添加大豆油组和添加含100％中链脂肪酸三甘油酯的油脂组合物组，自由喂食用全玉米淀粉替换AIN93标准食蔗糖的实验食物和水，测定体重、摄取量随时间变化量，喂养6周后，在断食6小时后宰杀各组老鼠，用于测定各部位的UCP-2表达量。结果示于表3表3
上表中，添加大豆油组的老鼠和添加中链脂肪酸三甘油组老鼠的UCP-2的表达量比较值，由以下公式2得到。
公式2表4的值＝UCP-2/UCP-2′×100UCP-2添加油脂组合物组老鼠的UCP-2UCP-2′添加大豆油组老鼠的UCP-2对上表的解释如下。即，将添加油脂组合物组的老鼠与添加大豆油组的老鼠进行比较，很明显，皮下脂肪UCP-2的表达增加。即，与内脏脂肪的UCP-2表达相比，皮下脂肪的UCP-2表达量的增加相当显著，从而可知，皮下脂肪解偶联蛋白质表达有效。
实施例4 MCT含量的影响研究为研究摄取中链脂肪酸三甘油酯(MCT)时的含量影响，进行如下实验。将6周的Wistar雄性老鼠预先喂养1周后，分成3组，即，添加大豆油组、添加含有100％中链脂肪酸三甘油酯的油脂组合物组、和添加含25％中链脂肪酸三甘油酯的油脂组合物组，绝食6小时后，用探棒从口腔强制填入乳化油脂，其填入量为根据个体重量，满足7200mg/kg。服用60分钟后，宰杀各组老鼠，用于肝脏的UCP-2表达量的测定。结果示于表4。
表4
LCT大豆油添加组MCT油脂组合物添加组MIX25MCT 25％配合组由表中可知，令人难以置信的是，MIX25老鼠的UCP-2的表达量竟然最多。即，摄取后肝脏的UCP-2的表达量，MIX25的老鼠最多，MCT组次之。UCP-2的表达量数值，利用和实施例1相同的方法求得。
实施例5食致体热产生能的比较将8周的Wistar雄性老鼠，用市售固体饲料(Lab MR-Stock日本农产制)饲养2天以上，绝食18小时后，对添加大豆组和添加含有100％中链脂肪酸三甘油酯的油脂组合物组两组(每组8只)，以5000mg/kg体重的比例，用探棒经口强制服用。然后放入可测定耗氧量和二氧化碳生成量的小动物用代谢计量系统(MK-5000R室町机械制)内，在服用满6小时后测定耗氧量和二氧化碳生成量，由所得数据计算出每小时的能耗(安静时的能耗)，比较食致体热产生能。
按上述方法评价了食致生热作用。该结果以食致体热产生量示于表5。
表5单位cal/kg/min
测定Mann-Whitney Utest*P＜0.05**P＜0.01
食致体热产生量由利用上述方法求得的耗能量的结果可以确认，直到0～2小时，添加油脂组合物组有效增加了食致体热产生。由此可知，以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的油脂组合物具有食致生热作用。
实施例6温暖感试验使6名健康女性，在偶然状态下空腹服用大豆油或以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的油脂组合物配成10质量％的乳化油脂，根据下述标准判定60分钟后身体的温暖感，以平均点表示。试验进行2次，形成大豆油和油脂组合物的交叉试验。
5点与服用前比较，服用后具有很强的温暖感4点与服用前比较，服用后具有温暖感3点与服用前比较，服用后稍有温暖感2点与服用前比，服用后没有什么温暖感1点服用前与服用后感觉一样本试验按照赫尔辛基宣言进行。按照上述方法评价了温暖感。将该结果以温暖感示于表6。
表6大豆油添加组油脂组合物添加组参测人A2 5参测人B3 4参测人C2 4参测人D3 5参测人E3 3参测人F2 4———————————————————————平均值 2.5 4.2利用上述方法求得的温暖感结果是，服用了油脂组合物的人的身体温暖感显著，由此可知，以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的油脂组合物具有食致生热作用。
实施例7片剂组合物按表7的配比，充分混合各个物质，并将该混合物压片，得到每片300mg的片剂组合物。
表7
中链脂肪酸三甘油酯60.0mg玉米淀粉 14.5mg结晶纤维素125.0mg羧己基纤维素钙110.5mg实施例8胶囊组合物按表8的配比，将各物质充分混合后，填充到胶囊内，得到胶囊组合物。
表8中链脂肪酸三甘油酯150.0mg乳糖 70.0mg玉米淀粉 38.0mg硬脂酸镁 2.0mg实施例9散剂按表9的配比，首先将中链脂肪酸三甘油酯和乳糖充分混合，然后加入羟丙基纤维素造粒。干燥后制粒，加入软质硅酐并充分混合，得到散剂。
表9中链脂肪酸三甘油酯200.0mg乳糖 791.0mg羟丙基纤维素 4.0mg软质硅酐 5.0mg实施例10凝胶软膏按表10所示配方和下述制法，调制成凝胶软膏。
表10 (％)(1)羧乙烯聚合物1.0(2)三乙醇胺1.0(3)1，3-丁二醇 10.0(4)中链脂肪酸三甘油酯 30.0
(5)纯净水 余量制法A.将成份(1)和(3)～(5)混合溶解。
B.将成份(2)加入到A中，混合均匀，得到凝胶软膏。
实施例11乳液剂按表11所示配方和下述制法，调成乳液。
表11 (％)(1)聚氧乙烯(10E.O.)山梨聚糖醇单硬脂酸酯1.0(2)聚氧乙烯(60E.O.)山梨糖醇四油酸酯0.5(3)甘油单硬脂酸酯 1.0(4)硬脂酸 0.5(5)二十二烷醇 0.5(6)角鲨烷 8.0(7)中链脂肪酸三甘油酯 20.0(8)醋酸维生素E 1.0(9)防腐剂 0.1(10)羧乙烯聚合物 0.1(11)氢氧化钠v 0.05(12)乙醇 5.0(13)纯净水 余量(14)香料 适量制法A.将成份(9)～(13)加热混合，保持70℃。
B.将成份(1)～(6)加热混合，保持70℃。
C.将A加入B中，均匀混合乳化。
D.将C冷却后，加入(7)、(8)和(14)，均匀混合，得到乳液。
实施例12注射剂按表12中所示配比，首先将(1)与(2)充分混合，然后加入适量(3)，使总量达到1ml，得到注射剂。该溶液可在用适量生理食盐水稀释后使用。
表12(1)中链脂肪酸三甘油酯200.0mg(2)聚氧乙烯硬化蓖麻油200.0mg(3)无水乙醇 适量实施例13清凉饮料将表13中所示原料均匀混合，得到保健饮料。
表13中链脂肪酸三甘油酯 2.0g蜂蜜 15.0g柠檬酸 0.1gdl-苹果酸0.1gD-山梨糖醇液(70％) 10.0g苯甲酸钠 0.1g纯净水 使总量为100g的余量实施例14谷类食品将按表14中所示配比混合后的混合物加水成型，在烘箱内加热干燥，得到球状谷类食品。
表14中链脂肪酸三甘油酯15.0g小麦粉30.0g脱脂大豆 18.5g小麦麸子 15.0g麦芽 11.5g砂糖 10.0g实施例15食用调合油脂按表15所示配比，使用搅拌机溶解，制造食用调合油脂。
表15中链脂肪酸三甘油酯 20.0g
大豆油80.0g实施例16人造黄油按常规方法将表16的原料混合，用混合机进行急冷捏合处理，得到人造黄油。
表16菜籽油22.0g中链脂肪酸三甘油酯20.0g菜籽硬化油42.0g水14.0g食盐 0.5g卵磷酯0.5g单酸甘油酯0.4g香料 适量胡萝卜素 微量实施例17调味汁按表17的配比，首先，将除大豆色拉油、中链脂肪酸三甘油酯之外的原料投入带搅拌机的可加热容器内，使用螺旋搅拌机，以100rpm的速度边搅拌，边将制品温度加热到90℃，并将制品温度保持在90℃，搅拌25分钟。随后，将制品温度冷却到20℃，与大豆色拉油、中链脂肪酸三甘油酯一起调成调味汁。
表17水46.6g黄原胶0.1g果糖葡萄糖液糖5.0g食盐 5.0gMSG 0.3g米醋(酸度10％)10.0g胡椒 适量中链脂肪酸三甘油酯10.0g
大豆色拉油22.0g实施例18蛋黄酱按表18的配比，首先，将除大豆色拉油、中链脂肪酸三甘油酯、加盐蛋黄外之外的原料混合搅拌，并加热到90℃，保持90℃下搅拌25分钟，冷却到20℃后，与大豆色拉油、中链脂肪酸三甘油酯、加盐蛋黄一起减压搅拌，得到蛋黄酱。
表18大豆色拉油45.0g中链脂肪酸三甘油酯30.0g水8.4g砂糖 1.0g谷氨酸钠 0.3g芥子粉末 0.3g食盐 1.0g米醋 4.0g加盐蛋黄 10.0g制造例1将精制菜籽油(日清制油(株)制)80质量份，与以质量比为辛酸/癸酸＝3/1的构成脂肪酸MCT20质量份混合后，在120℃、减压下搅拌，进行脱气和脱水处理，向其中加入0.1质量份的甲醇钠盐催化剂，在120℃下进行30分钟无规酯交换反应，对反应生成物用常规方法进行水洗、干燥、脱色、脱臭，得到油脂组合物A。
表19人造黄油油脂组合物A39.0g菜籽硬化油 42.0g水 17.0g食盐 0.5g卵磷酯 0.5g单酸甘油酯 0.4g
香料 适量胡萝卜素 微量将上述表19所示原料用常法混合，用混合机进行急冷捏合处理，得到人造黄油。
表20调味汁水46.6g黄原胶0.1g果糖葡萄糖液糖5.0g食盐 5.0gMSG 0.3g米醋(酸度10％)10.0g胡椒 适量油脂组合物A 32.0g按上述表20所示配比，首先，将除油脂组合物A之外的原材料投入带搅拌机的可加热容器内，用螺旋搅拌机，以100rpm转速搅拌，并将制品温度加热到90℃，将制品温度保持90℃下搅拌25分钟。随后，将制品温度冷却到20℃，与油脂组合物A混合得到调味汁。
表21蛋黄酱油脂组合物A75.0g水 8.4g砂糖 1.0g谷氨酸钠 0.3g芥子粉末 0.3g食盐 1.0g米酯 4.0g加盐蛋黄 10.0g按上述表21所示配比，首先，将除油脂组合物A、加盐淡黄之外的原料混合搅拌，并加热到90℃，保持90℃下搅拌25分钟。冷却到20℃后，与油脂组合物A、加盐蛋黄一起减压搅拌，得到蛋黄酱。
使用本发明的体温升高剂，可获得抑制肥胖等的效果，并能获得体温升高的效果。且通过强化该功能，可获得有效改善血液循环不畅的制剂等，可将其当作单功能多用途的制品，并能以各种人为对象，设计出制剂、外用剂、饮料和食品等。
权利要求
1.以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为有效成份的体温升高剂。
2.如权利要求1所述的体温升高剂，其特征在于，所述中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯中的脂肪酸残基的碳原子数为6～12。
3.如权利要求1或2所述的体温升高剂，其特征在于，所述脂肪酸的有效成份为选自己酸、辛酸、癸酸、和十二酸中的1种或2种以上。
4.以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的体温升高剂。
5.如权利要求4所述的体温升高剂，其特征在于，所述中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯中的脂肪酸残基的碳原子数为6～12。
6.如权利要求4或5所述的体温升高剂，其特征在于，所述脂肪酸有效成份为选自己酸、辛酸、癸酸、和十二酸中的1种或2种以上。
7.如权利要求1～6中任一项所述的体温升高剂，其特征在于，还含有选自高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上。
8.如权利要求1～7中任一项所述的体温升高剂，其特征在于，还含有选自维生素B族、维生素E、卵磷酯、矿物质、和药草中的1种或2种以上。
9.一种血液循环不良制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯以及(B)选自高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酸酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上。
10.一种血液循环不良制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸三甘油酯和(B)高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上。
11.一种女性用制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯、(B)高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上、以及(C)γ-亚麻酸、二聚γ-亚麻酸、钙、镁、锌、铁、维生素B6、维生素E、贯叶连翘及其提取物、红花及其提取物、藏红花及其提取物、以及蜜蜂花及其提取物中的1种或2种以上。
12.一种女性用制剂，一种女性用制剂，其特征在于，含有(A)中链脂肪酸三甘油酯、(B)高度不饱和脂肪酸及含该脂肪酸的脂肪酸酯，共轭亚油酸或含该亚油酸的脂肪酯、辣椒素类、噻唑烷二酮衍生物、蓟属植物、黑五类、以及垂体腺苷酸环化酶活性肽中的1种或2种以上、以及(C)γ-亚麻酸、二聚γ-亚麻酸、钙、镁、锌、铁、维生素B6、维生素E、贯叶连翘及其提取物、红花及其提取物、藏红花及其提取物、以及蜜蜂花及其提取物中的1种或2种以上。
13.以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为有效成份的体温升高用油脂组合物。
14.以中链脂肪酸三甘油酯为有效成份的体温升高用油脂组合物。
15.含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯的体温升高用饮料和食品。
16.含中链脂肪酸三甘油酯的体温升高用饮料和食品。
17.含中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯体温升高剂原料。
18.含中链脂肪酸三甘油酯的体温升高剂原料。
19.以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯为体温升高剂的使用方法。
20.以中链脂肪酸三甘油酯为体温升高剂的使用方法。
21.中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯在制备体温升高剂中的应用。
全文摘要
本发明提供一种体温升高剂和体温升高用饮料和食品等。本发明涉及以中链脂肪酸和/或含中链脂肪酸的甘油脂肪酸酯、尤其是中链脂肪酸三甘油脂肪酸酯为有效成分的体温升高剂、体温升高用饮料和食品。
文档编号A61P43/00GK1638755SQ0380519
公开日2005年7月13日 申请日期2003年3月3日 优先权日2002年3月4日
发明者篠原久实, 野口修, 浅见文江, 嵨田初美, 乾利之 申请人:日清奥利友集团株式会社