应用去甲司来吉兰预防和治疗周围神经病的方法

专利名称：应用去甲司来吉兰预防和治疗周围神经病的方法
发明名称应用去甲司来吉兰预防和治疗周围神经病的方法关于联邦赞助研究和开发的声明不适用关于“缩微附录”不适用发明背景1、发明领域本发明涉及单独应用司来吉兰代谢物R(-)-去甲司来吉兰(也简称为“去甲司来吉兰”或“R(-)DMS”)；单独应用其对映体ent-去甲司来吉兰(也称为“S(+)去甲司来吉兰”或“S(+)DMS”)；或者应用这两种对映体的联合物，例如外消旋混合物的方法和药物组合物。特别是，本发明提供应用这些药剂预防或治疗周围神经病的组合物和方法，特别是预防或减轻周围神经病相关症状的组合物和方法，这些症状是由疾病或接受例如化疗药物的毒性药剂引起的。
2、相关技术的描述引起周围神经病的原因种类广泛，包括遗传获得性疾病、系统性疾病和接受毒性药剂。此病的表现是运动神经、感觉神经、感觉运动神经或植物神经的功能障碍。引起周围神经病最重要的毒性药剂是治疗药物，特别是用于治疗瘤性疾病的那些药物。在某些情况中，周围神经病是癌症治疗的主要并发症，而且是限制可应用于患者的化疗药物剂量的主要因素(Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991))。对于通常使用的药物顺铂、紫杉酚和长春新碱来说，确实是这样(Broun，et al.，Am.J.Clin.Oncol.1618-21(1993)；Macdonald，Neurologic Clinics9955-967(1991)；Casey，et al.，Brain 9669-86(1973))。化疗的疗效典型地取决于剂量；因此，增加剂量可提高患者的存活率(Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991)；Oxols，Seminars in Oncology 16，suppl.622-30(1989))。发现预防和减轻剂量限制的周围神经病理学副作用的方法可使这些化疗药物更高，亦即更有疗效的剂量应用于患者。除了潜在地提高癌症化疗效果外，发现治疗周围神经病的新方法在减轻患者痛苦方面具有明显的价值，这些患者可具有广泛的系统性疾病和遗传疾病。在许多情况中，周围神经系统的进行性神经病可使人衰弱或致命。目前有少数几种药物可用于治疗周围神经病。已经发现可用于治疗周围神经病的药物实例包括治疗慢性炎症或免疫介导的多神经病的强的松和IVIg；治疗脉管炎性神经病的环磷酰胺；治疗病毒感染性神经病的泛昔洛韦、卡马西平、三环抗抑郁剂、加巴喷丁、局部利多卡因、利巴韦林和其它免疫调制剂；以及治疗细菌感染性神经病的氨苯砜、氯法齐明、利福平、硝呋莫司和苄硝唑。更昔洛韦和膦甲酸也可用于治疗HIV感染患者的巨细胞病毒多灶性周围神经病。如美国专利6,239,181所述，司来吉兰也可用于减轻、减少或消除周围神经病相关的症状，此专利在此引入作为参考。周围神经病可由下列原因引起，例如基因遗传疾病、系统性疾病、物理损伤或接受毒性或化疗药物。本领域中已知的两种不同的单胺氧化酶为单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。编码这些酶的cDNA具有不同的启动子区和不同的外显子部分，这表明它们是在不同基因部位独立编码的。另外，对这两种蛋白的分析表明它们各自的氨基酸序列是不同的。所发现的可选择性抑制MAO-B的第一种化合物是(R)-N-α-二甲基-N-2-丙炔基benzeethanamine，即所谓的L-(-)-N-α-N-2-丙炔基苯乙胺、(-)-deprenil、L-(-)-苄甲炔胺(deprenyl)、R-(-)-苄甲炔胺或司来吉兰。司来吉兰具有下面的结构式 已知司来吉兰是有用的，可通过众多给药途径和剂型将其应用于受治疗者。例如美国专利4,812,481(Degussa AG)公开了伴随的司来吉兰-金刚烷胺在口腔、口服、肠内、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、心内、肌内、腹膜内、皮内和皮下制剂中的应用。美国专利5,192,550(Alza Corporation)描述了包含一种外壁的剂型，此外壁对司来吉兰是不渗透的，而对外部流体是可渗透的。这种剂型适用于司来吉兰的口腔、舌下或颊给药。类似地，美国专利5,387,615公开了多种司来吉兰组合物，包括片剂、丸剂、胶囊、粉剂、气雾剂、栓剂、皮肤贴剂、胃肠外剂和口服液体，包括油-水悬浮液、溶液和乳剂。还公开了含有司来吉兰的持续释放(长效)制剂和装置。尽管司来吉兰是高效而具选择性的MAO-B抑制剂，但它对MAO-B的剂量依赖特异性限制了它的应用。司来吉兰在抑制MAO-B上的选择性对其口服给药后的安全分布型是重要的。通过干扰代谢，例如干扰饮食性酪胺的代谢，在周围位点(例如胃上皮、肝实质和交感神经)对MAO-A的抑制可引起毒性副作用。正常情况下，酪胺是在胃肠道中由MAO-A代谢的，但当MAO-A被抑制时，随着含酪胺食物的消耗，酪胺吸收增加，这些食物诸如为乳酪、啤酒、青鱼等。这样导致儿茶酚胺的释放，它可促成高血压反应，即所谓的“乳酪效应”。Goodman和Gilman将此效应描述为MAO-A抑制剂相关的最严重的毒性反应。司来吉兰被代谢为它的N-去甲基类似物和其它代谢物。结构上，这种N-去甲基代谢物是下式一种仲胺的R(-)对映形式R(-)DMS，此式为 至此，仍不知R(-)DMS具有MAO相关的药用作用，即有效而选择性的对MAO-B的抑制作用。为进行本发明，在测定R(-)DMS有用性的过程中，对R(-)DMS的MAO相关作用的特性进行了更完全地描述。此特性确定去甲司来吉兰对MAO-B抑制作用非常弱，而且与司来吉兰相比，对MAO-B的选择性也没有任何优势。例如，现有特性确定司来吉兰对人血小板中MAO-B的IC50为5×10-9M，而R(-)DMS的IC50为4×10-7M，提示作为MAO-B抑制剂，后者的效力比前者约小80倍。下面是在大鼠皮层富含线粒体的部分中测定的对MAO-B和MAO-A抑制作用的数据，在其中可发现上述类似的特性。
表1司来吉兰和去甲司来吉兰对MAO的抑制作用 由上表中可清楚地看到，司来吉兰作为MAO-B的抑制剂时，其效力比作为MAO-A抑制剂时约大128倍，而R(-)DMS作为MAO-B的抑制剂时，其效力比作为MAO-A抑制剂时约大97倍。因此，R(-)DMS对MAO-B的选择性与对MAO-A的选择性似乎大约相当，这与司来吉兰相似，尽管其效力基本上是下降的。在大鼠脑组织中获得类似的结果。司来吉兰对MAO-B的IC50为0.11×10-7M，而R(-)DMS的IC50为7.3×10-7M，表明R(-)DMS作为MAO-B抑制剂，其效力比司来吉兰约小70倍。在抑制大鼠脑组织中MAO-A方面，这两种化合物的效力均低下，司来吉兰为0.18×10-5，R(-)DMS为7.0×10-5。因此，在抑制MAO-A方面，在体外R(-)DMS比司来吉兰小约39倍。根据其上述药理学分布型，R(-)DMS作为MAO-B抑制剂，在效力方面，或者在选择性方面，与司来吉兰相比，它均没有任何优势。的确，上面体外数据提示，R(-)DMS用作MAO-B抑制剂，需要的量约为司来吉兰的70倍。Heinonen，E.H.等报告了R(-)DMS在体内作为MAO-B抑制剂的效力(″[R(-)Desmethylselegiline，a metabolite of selegiline，is an irreversible inhibitor of MAO-B in human subjects″，referenced in Academic Dissertation″Selegiline in the Treatmentof Parkinson′s Disease″，from Research Reports from theDepartment of Neurology，University of Turku，Turku，Finland，No.33(1995)，pp.59-61]。按照Heinonen所述，R(-)DMS在体内的MAO-B抑制作用仅为司来吉兰的五分之一，即需要10mg去甲司来吉兰才与1.8mg司来吉兰的MAO-B作用相同。在大鼠中，Borbe报告R(-)DMS是一种不可逆的MAO-B抑制剂，其效力与体外(in vitro)的司来吉兰相比约小60倍，与ex vivo的司来吉兰相比约小3倍(Barbe，H.O.，JNeural Trans.(Suppl.)32131(1990))。因此，先前所有研究者报告的数据均提示R(-)DMS与司来吉兰相比，它是一种较少优选，作用较小的MAO抑制剂，因此是一种不太需要的治疗化合物。

发明内容
本发明根据出人意料的发现，即R(-)DMS及其对映体S(+)DMS，它们具有下面结构
它们特别可用于在受试者中产生司来吉兰样作用，尽管与司来吉兰相比，其MAO-B抑制活性显著降低，而且对MAO-B选择性的提高明显缺乏。出人意料的是，R(-)DMS、S(+)DMS及其联合物，诸如这两种的外消旋混合物，都可减轻、减少或消除与周围神经病相关的全部或部分症状。本公开内容特别提供了一种方法，以保护患者免患或治疗患者由毒性药剂引起的周围神经病，此方法是应用R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的联合物，其用量足以预防、治疗、减少或消除周围神经病相关的一种或多种症状。典型地，此患者将是人，此毒性药剂将是一种化疗药物，例如用于治疗癌症的药物。尽管此方法对任何引起周围神经病的毒性化疗药物都是有效的，但它对那些具有特别严重的神经病副作用的药物最有效，诸如顺铂、紫杉酚，长春新碱和长春花碱。
本公开内容提供了新的药物组合物，其中将R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的联合物，诸如外消旋混合物，用作活性组分。还提供了新的治疗方法，包括应用这种组合物的方法。更具体的是，本发明提供 (1)一种药物组合物，它包括一定量的R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的联合物，这样定期使用一种或多种单位剂量的这种组合物，可有效地全部或部分治疗或改善接受此单位剂量的受试者的周围神经病。可配制这种组合物，以用于非口服或口服给药。
(2)一种治疗受试者周围神经病的方法，此受试者诸如为一种哺乳动物，此方法包括给这种哺乳动物应用R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的联合物，其剂量方案可有效地全部或部分预防、治疗、减少或消除此周围神经病，诸如每天给药，以单剂量给药或多剂量给药方案应用，至少约为0.0015mg/kg哺乳动物体重，此剂量是根据游离仲胺计算的。
(3)一种经皮递送系统，用于治疗受试者的周围神经病，它包括一层或多层的分层复合材料，其中至少一层包括一定量的R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的联合物，它足以提供每天的经皮给药剂量，此剂量至少约为0.0015mg游离仲胺/kg哺乳动物体重。
(4)一种给接受治疗的周围神经病受试者发药的治疗包，或者用于发药的治疗包。此包含有一种或多种单位剂量，每种这样的单位剂量包括一定量的R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的联合物，这样定期给药可有效地治疗受试者的周围神经病。这种治疗包还包括一种成品药物容器，它容纳单位剂量的R(-)DMS、S(+)DMS或它们的联合物，而且还容纳或包括标签，它用于说明此包在周围神经病治疗中的使用方法。可使此单位剂量适用于口服给药，例如为片剂或胶囊，或者可使此单位剂量适用于非口服给药。
(5)一种分发R(-)DMS、S(+)DMS或这两种联合物的方法，是分发给接受周围神经病治疗的患者。此方法包括给患者提供治疗包，此包含有一种或多种单位剂量的去甲司来吉兰、ent-去甲司来吉兰或这两种的混合物，其用量可以定期给药以有效地治疗患者的周围神经病。此包还包括成品的药物容器，它含有去甲司来吉兰、ent-去甲司来吉兰或这两种的混合物，而且还含有标签，它用于说明此包在周围神经病治疗中的使用方法。可使此包中的单位剂量适用于口服或非口服应用。
本公开内容的优选实施方式为预防或治疗需要这种预防或治疗的受试者周围神经病的方法，此周围神经病可由毒性药剂；基因遗传疾病；系统性疾病或压迫、创伤或陷入困境引起，其方法是将R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰的混合物应用于此受试者。优选此去甲司来吉兰对映体或多种对映体的用量足以预防、减少或消除这种周围神经病相关的一种或多种症状。在一个优选实施方式中，此受试者为哺乳动物，更优选为人或家畜。
在一个优选实施方式中，引起周围神经病的毒性药剂选自药物、工业化学药品和环境毒素。此药物优选为氯霉素、秋水仙碱、氨苯砜、双硫仑、胺碘酮、金、异烟肼、米索硝唑、呋喃妥因、哌克昔林、普罗帕酮、维生素B6、苯妥英、西伐他停、tacrolimus、沙利度胺或扎西他宾，它们引起的周围神经病可应用R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰的混合物进行治疗或预防。在另一个优选实施方式中，此毒性药剂为丙烯酰胺、砷、二硫化碳、六碳(hexacarbons)、铅、汞、铂、有机磷酸酯、铊或化疗药物。此化疗药物优选为顺铂、紫杉酚、长春新碱或长春花碱，而且此化疗药物是用于治疗受试者的癌症。
在一个优选实施方式中，引起周围神经病的基因遗传疾病选自进行性神经性腓骨肌萎缩、进行性肥大性间质性神经病、Riley-Day综合征、卟啉症、巨轴突神经病和弗里德赖希运动失调。在另一个优选实施方式中，系统性疾病引起的周围神经病选自获得性原发性脱髓鞘神经病、末梢对称性感觉多神经病、末梢对称性感觉运动多神经病、脉管炎性神经病、感染性神经病、特发性神经病；免疫介导神经病；营养相关神经病和副瘤神经病。在一个优选实施方式中，获得性原发性脱髓鞘神经病为慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病(CIDP)、急性炎性脱髓鞘多神经病(AIDP)或格-巴二氏综合征。在另一个优选实施方式中，感染性神经病是由单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、巨细胞病毒、白喉、麻风或莱姆病引起的。在再一个优选实施方式中，系统性疾病为酒精性多神经病、糖尿病、尿毒症、类风湿性关节炎、类肉瘤病、恶性贫血或甲状腺功能减退。在一个优选实施方式中，引起周围神经病的压迫选自腕管综合征、肘或腕处的尺神经病、膝处的腓总神经、膝处的胫神经和坐骨神经。
本公开内容的另一个优选实施方式为治疗癌症受试者的方法，它包括a)给此受试者应用已知对周围神经具有毒性作用的化疗药物，其中此化疗药物所应用的剂量可有效地延缓癌症的进展；以及b)同时给此患者应用R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰的混合物，所用剂量可有效地减少或消除与此化疗药物相关的周围神经病。
如果适宜，可增加此化疗药物的剂量，使此药物的治疗效果达到最佳，同时所应用的R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰的混合物将此药物对周围神经的毒性作用降低至最小。因此，可给受试者应用此更大剂量的化疗药物，而同时与更大剂量经常相关的周围神经病得到减少或消除。
本公开内容的优选实施方式是预防或治疗大纤维周围神经病、小纤维周围神经病、感觉性周围神经病、运动性周围神经病、感觉运动性周围神经病或植物性周围神经病的方法，其受试者需要这种预防或治疗，此方法是将R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰的混合物应用于此受试者。优选此去甲司来吉兰对映体或多种对映体的用量足以预防、减少或消除这种特定周围神经病相关的一种或多种症状。在一个优选实施方式中，此受试者为哺乳动物，更优选为人或家畜。
在一个优选实施方式中，大纤维周围神经病为大纤维感觉神经病或大纤维运动神经病，它们是由大的有髓轴突的功能异常或病理改变引起的。在另一个优选实施方式中，小纤维周围神经病是由小的有髓轴突或小的无髓轴突的功能异常或病理改变引起的。在再一个优选实施方式中，植物性周围神经病是由周围植物神经机能障碍引起的，而且此周围植物神经优选包括小的有髓神经。
本公开内容的优选实施方式是预防或治疗运动神经元疾病的方法，其受试者需要这种预防或治疗，此方法是将R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰的混合物应用于此受试者。优选此去甲司来吉兰对映体或多种对映体的用量足以预防、减少或消除这种运动神经元疾病相关的一种或多种症状。在一个优选实施方式中，此受试者为哺乳动物，更优选为人或家畜。在另一个优选实施方式中，此运动神经元疾病是由上位运动神经元、下位运动神经元或上位和下位运动神经元的变性引起的。在再一个优选实施方式中，运动神经元疾病选自进行性延髓性麻痹、脊髓性肌萎缩、Kugelberg-Welander综合征、杜兴麻痹、Postpolio综合征、韦-霍二氏病、肯尼迪病和良性灶性肌萎缩。
在优选实施方式中，所应用的R(-)-去甲司来吉兰或S(+)-去甲司来吉兰是基本上对映的纯的形式。在其它优选实施方式中，所应用的R(-)-去甲司来吉兰和/或S(+)-去甲司来吉兰是游离碱或者是酸加成盐。这种酸加成盐优选为盐酸盐。在另一个优选实施方式中，口服或非口服应用R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或这两种的联合物。优选通过避免从胃肠道吸收这些去甲司来吉兰对映体的途径来应用这些去甲司来吉兰对映体。优选的非口服给药途径是经皮、颊、舌下和胃肠外给药。在再一个优选实施方式中，按照游离胺的重量，所用的R(-)-去甲司来吉兰和/或S(+)-去甲司来吉兰的剂量为0.01-0.15mg/kg/天。
本公开内容的另一个优选实施方式为一种药物组合物，它包括R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰的混合物，以及用于治疗周围神经病的第二种治疗药物。在一个优选实施方式中，一种或多种治疗药物包括在此药物组合物中。在另一个优选实施方式中，这种药物组合物中具有一定量的R(-)-去甲司来吉兰、S(+)-去甲司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰的联合物，以及第二种治疗药物，这样一种或多种单位剂量的此组合物可有效地治疗、预防、减少或消除受试者的周围神经病。在其它优选实施方式中，所用的R(-)DMS和/或S(+)DMS为游离碱或酸加成盐。此酸加成盐优选为盐酸盐。在本公开内容的另一个优选实施方式中，用于治疗周围神经病的第二种治疗药物选自强的松、IVIg、环磷酰胺、泛昔洛韦、卡马西平、三环抗抑郁剂、氨苯砜、氯法齐明、利福平、硝呋莫司、苄硝唑、加巴喷丁、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦、阿昔洛韦、局部利多卡因和利巴韦林。
在其它的优选实施方式中，按照游离仲胺计算，此药物组合物单位剂量中的R(-)DMS、S(+)DMS或这两种对映体的联合物约为0.015-5.0mg/kg，更优选约为0.6-0.8mg/kg。在另一个优选实施方式中，此药物组合物单位剂量中的R(-)DMS、S(+)DMS或这两种对映体的联合物约为1.0mg-100.0mg，更优选约为5.0mg-10.0mg。在再一个优选实施方式中，此药物组合物用于口服给药，非口服给药，或者经皮给药。在一个优选实施方式中此药物组合物为经皮贴剂。
附图简述 下面附图是本说明书的一部分，并且对本发明的某些方面做进一步的说明。参照这些附图中的一个或多个，并结合此处提供的特殊实施方式的详细说明，可更好地理解本发明。
附

图1纯化R(-)DMS的HPLC色谱图(Microsorb MV氰基柱)。在Microsorb MV氰基柱上，通过HPLC测定R(-)DMS制剂的纯度，结果显示在附图1中。此柱的容积为4.6mm×15cm，应用一种流动相将其展开，流速为1.0ml/分，此流动相含有90％ 0.01M H3PO4(pH3.5)和10％乙腈。在40℃下开动此柱，并在波长215nm下监测流出液。色谱图显示在6.08分时出现一个主峰，并且它含有从此柱上洗脱的全部吸光物质的99.5％。没有其它峰大于0.24％。
附图2R(-)DMS的HPLC洗脱分布图(Zorbax Mac-Mod C18柱)。在Zorbax Mac-Mod SB-C18柱(4.6mm×75mm)上，通过HPLC分析同一制剂的纯度，此制剂与附图1实验中分析的制剂相同。在215nm下监测流出液，结果显示在附图2中。超过99.6％的吸光物质出现在单个大峰中，它是在2-3分钟的时间洗脱的。
附图3R(-)DMS质谱。获得纯化R(-)DMS的质谱，结果显示在附图3中。此质谱与分子量为209.72amu，分子式为C12H15N-HCl的分子一致。
附图4纯化R(-)DMS的红外光谱(KBr)。对R(-)DMS制剂进行红外光谱学分析，结果显示在附图4中。所用溶剂为CDCl3。
附图5纯化R(-)DMS的NMR光谱。将纯化R(-)DMS的制剂溶解在CDCl3中，在300nm进行1H NMR光谱学分析。结果显示在附图5中。
附图6S(+)DMS的HPLC色谱图。在4.6min×75min ZorbaxMac-Mod SB-C18柱上，通过反相HPLC检测S(+)DMS制剂的纯度。在215nm监测洗脱分布图，它显示在附图6中。约在3分钟时分布图中出现一个主峰，它含有从此柱洗脱的全部吸光物质的99％以上。
附图7纯化S(+)DMS的质谱。对附图6中检测的相同制剂进行质谱分析。质谱图显示在附图7中，并与S(+)DMS的结构一致。
附图8纯化S(+)DMS的红外光谱(KBr)。通过红外光谱分析检测附图6和7中所讨论的S(+)DMS制剂。
附图9豚鼠体内海马中MAO-B抑制。每天给豚鼠应用不同剂量的司来吉兰、R(-)-去甲司来吉兰和S(+)-去甲司来吉兰，进行5天。然后将动物处死，测定大脑海马部分中MAO-B活性。结果表达为与对照动物海马MAO-B活性比较的抑制百分率，结果显示在附图9中。这些图用于估计每种药剂的ID50剂量。司来吉兰的ID50约为0.008mg/kg；R(-)DMS的约为0.2mg/kg；S(+)DMS的约为0.5mg/kg。
发明详述 在下面的说明书中，将参考医学和药学领域技术人员所熟知的各种方法学。这些方法学描述在标准参考书中，这些参考书阐明了这些准则的原理。
本公开内容涉及应用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物预防或治疗周围神经病。周围神经病是许多基因遗传疾病和系统性疾病的常见表现。神经系统被分为两部分中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)。CNS由脑和脊髓组成，而PNS由所有其它神经组成。CNS位于身体的背侧腔内，背侧腔由容纳脑的颅腔和容纳脊髓的椎管组成。在此应用时，名词“周围神经病”指周围神经的功能异常或病理改变。位于PNS中的周围神经包括但不限于脑神经(除了第二对外)、脊神经根、背侧根神经节、周围神经干和它们的终末支、以及周围植物神经系统。CNS使用周围神经系统联系整个身体。周围神经系统的任何损伤将损害这种联系。
周围神经病亦即所谓的周围神经炎，它是许多可造成周围神经损伤的病症的表现。许多不同症状与周围神经病相关，它们是此损害的表现。根据周围神经病的原因和受损神经的特别类型，其症状变化很大。例如，这些症状可依赖于病症是影响了感觉神经纤维，还是影响了运动神经纤维，还是两者，此感觉神经纤维是将感觉信息从受影响区域传递至CNS的神经纤维，而运动神经纤维是将冲动从CNS传递至肌肉并协调运动活动的神经纤维。根据受试者临床病史、体检、肌电描记和神经传导研究(NCS)的使用、植物神经测试、脑脊液分析、以及神经活组织检查，对周围神经病进行临床诊断。因为如此多的不同病症通过影响一定范围的神经类型而表现为周围神经病，所以对周围神经病原因的临床评价和诊断将会有难度。
通过主要受影响的纤维类型可对周围神经病进行分类。周围神经由不同类型的轴突组成。例如，大纤维周围神经病典型地影响大的有髓轴突，包括运动轴突和感觉轴突，它们负责传送振动、本体感觉和光触觉。躯体感觉神经是有髓的纤维，其细胞体在背侧根神经节中(后角)。躯体运动神经纤维是有髓的纤维，其细胞体在脊髓的前角和脑干中。小纤维周围神经病主要包括下列纤维类型1)小的有髓轴突，包括植物神经纤维和感觉轴突，它们负责传送光触觉、疼痛和温度的感觉；2)小的无髓轴突，它们是感觉纤维，并促进痛觉和温度觉。许多内脏神经是无髓纤维，它们包括感觉成分和运动成分。任何类型周围神经的功能障碍，例如感觉、运动、感觉运动、植物神经或肠神经，都可表现为此处讨论的各种不同的症状。
周围神经病包括，但不限于遗传性周围神经病；原发性周围神经病；免疫介导的周围神经病；感染性周围神经病；副瘤周围神经病；毒性、营养性和药物引起的周围神经病；以及创伤性和压迫性周围神经病。本公开内容的目的是应用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的外消旋混合物，预防、治疗、减少或消除周围神经病相关的症状。
PNS中的神经可应答损伤或损害的反应方式是有限的。在周围中，细胞体一般是成丛的，即所谓的神经节。一个神经是一束轴突，它们一起在此周围神经中通行。轴突是神经细胞的单突，在正常情况下它传导细胞体及其剩余突(树突)对靶细胞的传出(外出)神经冲动。轴突可将神经冲动(动作电位)传递到一定的距离。此传出神经控制随意和非随意活动。PNS的传入部分将身体的感觉信息传送至CNS，而PNS的传出部分将CNS的信息传送至身体。在PNS中，有髓轴突被髓鞘包绕着，此髓鞘是称为许旺氏细胞的细胞提供的。有髓轴突被同轴层细胞膜包裹着，这些细胞膜来源于周围神经系统的许旺氏细胞。轴突周围髓鞘的存在提高了速度，在此速度下，它可使神经冲动沿着其长度进行传导。沿着轴突，未隔绝轴突的开放空间出现在髓鞘包裹之间。因为神经冲动有效地在隔绝细胞之间从一个空间跳至另一个空间，所以加快了神经冲动的传导。
轴突病是发生在轴突水平的损害。这种损害可造成此轴突的分裂(例如创伤)，分裂可引起损伤位点远端的轴突和髓鞘变性，这也称为华勒氏变性。对PNS的许多毒性和代谢性损伤中，轴突最末梢的部分就会变性，这也将导致髓鞘的毁坏(也称为“逆死型”，或者长度依赖性神经病)。也有许多周围神经病涉及混和性轴突变性和脱髓鞘。髓鞘质病，或者获得性脱髓鞘神经病，引起髓鞘变性，而剩下的轴突相对没有受到影响。通过提高许旺氏细胞的存活率，R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物也可治疗周围神经病，由此可降低轴突的脱髓鞘。神经元病发生在背侧根神经节或运动神经元水平，随后发生周围突的变性。
周围神经病可包括对单个神经或神经群的损害(单神经病)，或者它可涉及多个神经(多神经病)。周围神经病可为灶性、多灶性、对称性或非对称性的，而且它可由压力损伤引起，例如由直接损伤引起，或者由其它邻近机体结构压迫神经引起。创伤、压迫和套扎(entrapment)是灶性神经损伤的常见原因。周围神经肿瘤、压在神经组织上的肿瘤、异常骨生长、压在神经上的囊肿或其它聚集的流体或组织、模型、夹板、背带、拐杖或者其它器具可引起压迫。处在狭窄位置或长时间保持在一个位置都可引起神经损伤。当神经通过狭窄空间时，对神经的压迫可引起套扎周围神经病，而且局部缺血使机械因素复杂化。
周围神经病的一类为灶性神经病。灶性周围神经病包括，但不限于常见压迫性神经病，而且包括急性动脉闭塞、腕管综合征、肘(慢性尺麻痹)或腕处的尺神经病、肘处的近端正中神经、腕处的正中神经、前骨间神经、上臂的桡神经、坐骨神经、腓骨头或膝处的腓神经病、膝处的胫神经、外侧股皮肤神经(感觉异常性股痛)、大腿处外侧股皮肤神经、或者颈部颈后三角处的脊髓副神经。另外，局部缺血被认为是红细胞增多症的轻度末梢周围神经病的基础。
另一类周围神经病是感觉性神经病。感觉性周围神经病典型地包括周围感觉神经元的功能障碍或损害，它可表现为感觉的丧失、麻木、麻刺感、异常感觉(感觉异常)、烧灼感、疼痛(神经痛)、感觉下降和/或无力确定一个区域关节位置感觉，诸如四肢，或者别处。例如，受试者可感觉手指和/或脚趾麻木。感觉经常会在脚或手开始，并向身体中心进展。感觉性周围神经病可由神经细胞轴突部分的变性引起，或者可由包绕神经细胞轴突的髓鞘丧失引起。
运动性神经病是另一类周围神经病。运动性周围神经病典型地包括运动纤维的功能障碍或损害，因为对神经支持区域的冲动受到阻塞，所以它可损害此区域的活动或功能。对肌群的神经兴奋受到损害，可引起虚弱、活动减少、对活动控制的下降或缺乏、部分机体移动困难或无力(瘫痪)、肌肉功能或感觉损失、肌肉萎缩、足痛、或肌肉颤搐(自发性收缩)。这种功能障碍典型地表现为完成物理任务时笨拙，或者肌肉虚弱。例如，患者可能会在扣纽扣或梳头方面出现困难。肌肉虚弱可使患者在相当小的用力后变得精疲力竭，而且在某些情况下可出现站立或行走困难。
神经功能丧失、神经兴奋缺乏、未使用受影响区域、不活动、或者负重缺乏也可引起肌肉、骨、皮肤、毛发、爪甲和身体器官的结构性改变。周围运动神经病在受试者中表现为肌肉消瘦或萎缩(肌肉质量丢失)。
运动性神经病常常包括许多获得性原发性脱髓鞘神经病，诸如Guillain-Barre综合征。慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病(CIDP)；糖尿病；卟啉症；骨硬化性骨髓瘤；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；Castleman′s病；意义不明的单克隆丙种球蛋白病；急性砷性多神经病；淋巴瘤；白喉；HIV/AIDS；莱姆病；甲状腺功能减退；以及长春新碱毒性可引起其它近端对称运动性多神经病。脱髓鞘周围神经病包括，但不限于CIDP、骨硬化性骨髓瘤、白喉、哌克昔林毒性、氯喹毒性、FK506(tacrolimus)毒性、普鲁卡因胺毒性、齐美利定毒性、单克隆蛋白相关的周围神经病、1型和3型遗传性运动和感觉性周围神经病、以及易患压迫性麻痹的遗传敏感性。
运动性神经病也可在运动神经元病(MND)中发生，因为MND可包括对周围运动性神经元的损害。MND包括一组严重的神经系统疾病，其特征是运动神经元进行性变性，没有感觉性异常。MND可影响上级运动神经元，下级运动神经元，或者上级和下级运动神经元都影响。此处上级运动神经元是从脑通向脊髓的神经，下级运动神经元是从脊髓通向身体肌肉的神经。上级运动神经元的损害表现为痉挛、反射亢进和伸肌足底征。下级运动神经元的损害表现为丧失神经支持的肌肉进行性消瘦(萎缩)和虚弱。人的MND特征为瘫痪，以及各种其它运动征。MND包括，但不限于肌萎缩性外侧硬化症(ALS；Lou Gehrig′s病)、进行性延髓性麻痹、脊肌萎缩症(所有类型)、Kugelberg-Welander综合征、杜兴氏麻痹、脊髓灰质炎后综合征、韦-霍二氏病、肯尼迪病、幼年脊肌萎缩症、良性灶性肌萎缩和婴儿脊肌萎缩症。
在大部分MND中，上级和下级运动神经元两者均发生变性。例如，ALS的特征是肌肉虚弱、强直和自发性收缩(肌肉颤搐)。在进行性延髓性麻痹中，仅影响涉及语言和吞咽的肌肉。较少见类型的MND包括选择性变性，或是上级运动神经元变性(诸如原发性外侧硬化症)，或是下级运动神经元变性(进行性肌萎缩)。这些类型的MND之间存在相当多的重叠。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物可用于治疗MND，不论此病涉及上级运动神经元，还是涉及下级运动神经元，还是上级和下级运动神经元都被涉及。
感觉运动神经病是另一类周围神经病。感觉运动神经病涉及感觉和运动两种神经元，而且典型地表现为一种具有传入和传出纤维的混和神经。许多毒性和代谢周围神经病表现为末梢对称性或逆死型病变。末梢对称性感觉运动多神经病是由下列因素引起的内分泌疾病，诸如糖尿病、甲状腺功能减退和肢端肥大症；营养性疾病，诸如酒精中毒、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、Whipple′s病、维生素B1缺乏、胃间隔术和胃切除术后；感染性疾病，诸如HIV和莱姆病；结缔组织疾病，诸如类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、系统性狼疮、红皮病、Churg-Strauss结节性脉管炎和冷沉球蛋白血症；由丙烯酰胺、二硫化碳、二氯苯氧基乙酸、环氧乙烷、六碳、一氧化碳、有机磷酯或gluesniffing引起的毒性神经病；药物治疗，诸如长春新碱、紫杉酚、一氧化氮、秋水仙碱、异烟肼、阿米替林、乙胺丁醇、双硫仑、西咪替丁、苯妥英、氨苯砜、α-干扰素、锂、去羟肌苷、维生素B6、甲硝唑、肼苯哒嗪、顺铂、沙利度胺、维生素B6、胺碘酮、氯喹、苏拉明或金；低磷酸盐血症；癌性轴突性感觉运动多神经病；淋巴瘤性轴突性感觉运动多神经病；肉样瘤病；淀粉样变性；痛风性神经病；或者由慢性砷中毒、汞、金或铊引起的金属性神经病。
植物神经系统是周围神经系统的一部分，它控制非随意或半随意功能，诸如内脏的控制。植物神经系统也称为内脏运动神经系统，其包括的神经元中继至心肌、平滑肌和腺体的运动神经的传出。植物神经系统通常分为两部分副交感部分和交感部分；这两部分的功能活动通常彼此相反。例如，副交感部分控制加快心率的功能，而交感部分通常起到降低心率的作用。
植物性周围神经病典型地包括周围植物神经的功能障碍，它可引起器官活动的变化，并且可引起一些症状，诸如视觉模糊、复视、出汗能力降低或出汗无能(无汗症)、经常与血压下降相关的头晕或昏晕(体位性低血压)、体温调节能力下降、不耐热、诸如恶心、呕吐、便秘或腹泻的胃或肠功能紊乱，少量进食后感觉饱胀(提前饱满)、非故意减肥(超过体重的5％)、腹部肿胀、膀胱功能紊乱(例如尿失禁或排尿困难)、性功能障碍(例如男性阳痿)、心律不齐、以及其它中毒。
糖尿病(此后也称为“糖尿病”)是一种全身性疾病，它主要影响周围神经系统。糖尿病也是最常见的周围神经病的原因。事实上，患有糖尿病超过10至15年的每个个体都有一些神经病的迹象。事实上糖尿病的并发症可影响神经系统的每个方面，包括中枢神经系统及其支持结构。在糖尿病患者中可发现循环血液中异常高浓度的葡萄糖(称为高血糖)。糖尿病是中风、周围神经病、视网膜病和肾病非常重要的危险因素。与糖尿病相关的其它并发症是糖尿病酮症酸中毒和昏迷、高渗性非酮症昏迷、慢性糖尿病脑病、白内障形成和青光眼。
周围神经病是一些糖尿病最常见的并发症。这些疾病称为糖尿病神经病。大约三分之二的糖尿病患者具有一种或多种形式的糖尿病周围神经病。糖尿病神经病的一些症状是疼痛，它可为钝痛、烧灼、刺痛、压痛或酸痛和痉挛性疼痛；感觉异常，它可表现为冷、麻木感、麻刺感或烧灼感；以及腓骨触痛。周围神经病通常分为对称性和非对称性神经病。大多数糖尿病神经病主要影响下肢末梢，具有对称性感觉运动多神经病。糖尿病神经病可影响感觉和运动周围神经两者，以及植物神经系统。
糖尿病神经病可为小纤维感觉性神经病，经常伴随早期疼痛性感觉异常，或者痛觉和温度觉丧失，伴随末梢反射和本体感觉缺乏。糖尿病神经病恶病质通常在开始注射胰岛素后发生，它是一类发生在人中的严重疼痛性糖尿病神经病。糖尿病神经病也可表现为大纤维感觉性神经病；植物神经性神经病(交感和副交感神经系统两者都涉及)；运动性神经病，也称为糖尿病肌萎缩；混和性多神经病，例如混和性感觉-植物-运动多神经病；灶性压迫性神经病；以及干性神经病。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物可用于治疗具有任何糖尿病神经病表现的患者。
慢性酒精中毒者可患有周围神经病，这种周围神经病经常是疼痛性的。酒精中毒性周围神经病(或酒精中毒性多神经病)的主要症状为足和手的烧灼、刺痛和麻木。感觉丧失经常伴随足的疼痛性过敏、踝反射丧失和轻度末梢虚弱。酒精中毒性周围神经病可由乙醇的毒性作用、营养不良、或者两者引起。末梢疼痛性周围神经病也常见于HIV感染的后期。这种周围神经病的主要症状是持续的烧灼不适，通常在足上，伴随一定程度的感觉丧失；运动性受累通常较小。急性和慢性炎性脱髓鞘周围神经病也可发生于其它HIV感染的无症状人群。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物可用于治疗酒精中毒性多神经病患者，以及感染HIV并患有周围神经病的患者。
某些患有系统性脉管炎的受试者也经常患有周围神经病。典型地，脉管炎性周围神经病为局部缺血，即炎性病变引起的神经营养血管炎症的一种结果。正常情况下神经接受充足的血液供应，而且比较能抵抗缺血性损伤。因此，脉管炎性周围神经病的发生提示存在广泛的血管疾病。大约30％脉管炎性周围神经病患者具有对称性多神经病，大约30％具有非对称多神经病，大约40％具有多发性单神经病。脉管炎性周围神经病大部分见于系统性脉管炎、结节性多动脉炎、类风湿性脉管炎、斯耶格伦氏综合征、韦格内氏肉芽肿病和Churg-Strauss综合征。
炎性感觉性多神经节病(ISP)是一种包括比较单纯的感觉丧失(特别是本体感觉)和反射消失的综合征。ISP的感觉性症状可突然发生，或者可慢慢地发展，而且感觉性共济失调经常是严重而无力的。早期得到充分描述的ISP病例是瘤旁的，而且当诊断ISP时，应当考虑到基础恶性肿瘤的可能性，特别是小细胞肺癌。还报告了与ISP关联的其它情况，例如与斯耶格伦氏综合征关联的情况，其中表明存在背侧根神经节的T淋巴细胞浸润。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物可用于治疗脉管炎性周围神经病患者，以及ISP患者。
据估计约5％进入重症监护病房的患者可发生周围神经病，它可能是重度的。其特征是ICU的延长、脓毒症和器官系统衰竭，在许多引证的病例中这些是常见的。R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的外消旋混合物可用于治疗ICU中的患者，以预防或治疗周围神经病。
周围神经病存在许多诱因，它们包括，当不限于诸如化疗药物的毒性药剂、基因遗传性疾病、系统性疾病和创伤或压迫造成的神经损伤。轴突变性将会在变性的位点减慢或阻滞冲动通过神经传导。周围神经病的全身性诱因包括影响神经结缔组织或影响神经血液供应的疾病，以及代谢性或化学性疾病，还有损害周围神经组织的其它疾病。
特定的系统性疾病、局限性疾病、遗传性疾病、毒性药剂或引起周围神经病的创伤对本公开内容不是至关重要的。因此，R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的混合物对与系统性疾病相关的周围神经病是有效的，这些系统性疾病包括，但不限于急性炎性或免疫介导的周围神经病，诸如慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病(CIDP)、急性炎性脱髓鞘多神经病(AIDP)、格-巴二氏综合征、急性运动性轴突性神经病(AMAN)、急性运动性和感觉性轴突性神经病(AMSAN)、Miller-Fisher综合征、神经节炎和全自主神经病变；炎性丛病，诸如臂神经丛炎和腰骶丛炎；感染性周围神经病，诸如单纯疱疹病毒感染、带状疱疹病毒感染(带状疱疹)、乙型肝炎、丙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关的神经病、HIV感染、巨细胞病毒感染、科罗拉多蜱热、白喉、梅毒、麻风、克鲁斯氏锥虫病(恰加斯氏病)、莱姆病、空肠弯曲杆菌感染和脊髓灰质炎；尿毒症；肉毒中毒；儿童胆汁郁积性肝病；慢性呼吸功能不全；酒精中毒性神经病；多器官衰竭；脓毒症；白蛋白过少；嗜曙红细胞增多-肌痛综合征；卟啉症；低血糖；慢性非热带性口炎性腹泻；维生素缺乏；饮食性缺乏(例如维生素B12缺乏；维生素B1缺乏(脚气病)；维生素E缺乏；叶酸缺乏)；惠普耳氏病；胃切除后综合征；铁缺乏；慢性肝病；原发性胆汁性肝硬化；低磷酸盐血症；高脂血症；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；运动性共济失调；节段性回肠炎；动脉粥样硬化；痛风性神经病；感觉性神经束膜炎；斯耶格伦氏综合征；原发性脉管炎(诸如结节性多动脉炎)；Churg-Strauss脉管炎；变应性肉芽肿脉管炎；过敏性脉管炎；韦格内氏肉芽肿病；类风湿性关节炎；粘液性水肿；炎性感觉性多神经节病(ISP)；系统性红斑狼疮；混和性结缔组织病；硬皮病；肉样瘤病；脉管炎；系统性脉管炎；急性管性综合征；癌性轴突感觉运动性多神经病；淋巴瘤性轴突感觉运动性多神经病；原发性、继发性、局限性或家族性系统性淀粉样变性；甲状腺功能减退；腕管综合征；坐骨神经痛；慢性阻塞性肺病；肢端肥大症；吸收不良(口炎性腹泻、乳糜泻)；癌(感觉性、感觉运动性、晚期和脱髓鞘性)；淋巴瘤(包括何杰金氏病)；红细胞增多症；多发性骨髓瘤(溶解型、骨硬化性或孤立性浆细胞瘤)；淋巴瘤样肉芽肿病；良性单克隆免疫球蛋白病；肺癌；白血病；巨球蛋白血症；冷沉球蛋白血症；热带脊髓神经病；糖尿病；以及糖尿病性肌萎缩。周围神经病还与线粒体疾病相关。大部分周围神经病是自发性的，而且R(-)DMS、S(+)DMS或这两种的外消旋混合物也可用于预防或治疗这些周围神经病。
适于应用R(-)DMS、S(+)DMS或它们的联合物治疗的基因获得性周围神经病包括，但不限于腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth病)、遗传性淀粉样神经病、遗传性感觉性神经病(I型和II型)、卟啉性神经病、遗传引起的压迫性麻痹、先天性髓鞘过少神经病、家族性臂丛神经病、斑岩、弥漫性体血管角质瘤、肾上腺脊髓多神经病、Riley-Day综合征、进行性肥大性间质性神经病(遗传性运动-感觉神经病III)、雷弗素姆氏病、共济失调-毛细血管扩张症、遗传性高酪氨酸血症、anaphalipoproteinemia、abetalipoproteinemia、巨大轴突神经病、异染性脑白质营养不良和肾上腺脑白质营养不良、球样细胞脑白质病、以及弗里德赖希运动失调。
R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物也可用于治疗毒性药剂引起的周围神经病。引起周围神经病的毒素一般可分为三组药品和药物；工业化学品和环境毒素。当名词“毒性药剂”在此应用时，它被定义为通过其化学作用而损害周围神经系统的一种或多种成分正常功能的任意物质。这种定义包括空气传播的、作为食物或药品的污染物被摄取的、或者作为治疗方案的一部分而特意服用的药剂。
可引起周围神经病的毒性药剂包括，但不限于乙酰唑胺、丙烯酰胺、阿霉素、乙醇、烯丙基氯、阿米三嗪、阿米替林、胺碘酮、两性霉素、砷、金硫葡萄糖、氨基甲酸酯、二硫化碳、一氧化碳、卡铂、氯霉素、氯喹、考来烯胺、西咪替丁、顺铂、顺铂、碘氯羟喹、考来替泊、秋水仙碱、多粘菌素E、环丝氨酸、阿糖孢苷、氨苯砜、二氯苯氧基乙酸、二脱氧肌苷、二脱氧胞苷、二脱氧肌苷、二脱氧胸苷、二甲氨基丙腈、双硫仑、docetaxel、阿霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟肼、环氧乙烷、FK506(tacrolimus)、苯乙哌啶酮、金、六碳、己烷、激素避孕药、六羟甲基蜜胺、肼苯哒嗪、羟氯喹、丙咪嗪、消炎痛、无机铅、无机汞、异烟肼、锂、甲基水银、二甲双胍、溴甲烷、甲基肼、甲硝唑、米索硝唑、甲基N-丁基酮、呋喃妥因、氮芥、一氧化氮、有机磷酸酯、欧斯旁特、紫杉酚、青霉素、哌克昔林、马来酸哌克昔林、苯妥英、铂、多氯化联苯、扑米酮、普鲁卡因酰胺、丙卡巴肼、维生素B6、西伐他停、氰酸钠、链霉素、磺胺、苏拉明、他莫昔芬、沙利度胺、铊、甲苯、氨苯喋啶、三甲基锡、磷酸三甲酚酯、L-色氨酸、灭鼠优、长春花碱、长春地辛、大剂量维生素A、大剂量维生素D、zalcitamine、齐美利定；工业药剂，尤其是溶剂；重金属；以及sniffing胶水或其它毒性化合物。可用本公开内容治疗的其它周围神经病包括局部缺血或经受冷环境过长而引起的神经病。
尽管引起周围神经病的特定疾病、毒性药剂或创伤不是至关重要的，但在化疗药物应用于癌症患者而引起的周围神经病的治疗中，本公开内容将是特别有价值的。已知可引起周围神经病的化疗药物包括长春新碱、长春花碱、顺铂、紫杉酚、丙卡巴肼、二脱氧肌苷、阿糖孢苷、α-干扰素和5-氟尿嘧啶(见Macdonald，Neurologic Clinics9955-967(1991))。
如上所述，本公开内容包括周围神经病的治疗，它包括应用DMS全部或部分预防、减轻、减少或消除周围神经病相关的症状，此DMS的形式为R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的混合物。在此应用时，名词R(-)DMS指R(-)对映体形式的DMS，包括游离碱，及其任意酸加成盐。R(-)DMS或S(+)DMS的这些盐包括那些来源于有机酸和无机酸的盐，诸如，但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、苯二甲酸、扑酸、庚酸等等。因此，此处涉及的R(-)DMS和S(+)DMS任一或两者一起的应用包括游离碱和酸加成盐。当在此处公开的组合物和方法中单独使用R(-)DMS或S(+)DMS时，其所用的形式基本上为对映体纯形式。所涉及R(-)DMS和S(+)DMS的混合物或联合物包括旋光异构体的外消旋和非外消旋混合物两者。
R(-)DMS和/或S(+)DMS的给药途径或者可为口服(涉及胃肠吸收)，或者可为非口服(不依赖于胃肠吸收，即避免从胃肠道吸收R(-)DMS和/或S(+)DMS)。根据所应用的特殊途径，DMS的给药形式为上面所述的游离碱或者是生理上可接受的无毒酸加成盐。当给药途径例如为应用水溶液进行胃肠外给药时，特别可取的是盐，尤其是盐酸盐；以游离碱形式递送去甲司来吉兰尤其可用于经皮给药。尽管口服给药通常将是最方便的途径，但可通过口服、经口、肠内、肺、鼻、舌、静脉内、动脉内、心内、肌内、腹膜内、皮内、皮下、胃肠外、局部、经皮、眼内、颊、舌下、鼻内、吸入、阴道、直肠、或其它途径应用R(-)DMS、S(+)DMS或这两者的混合物。
通过本领域已知的方法测定用于本发明的R(-)DMS、S(+)DMS或这两者的联合物，诸如R(-)DMS和S(+)DMS的外消旋混合物的每天最佳剂量，例如根据周围神经病的严重性和被治疗的症状，接受治疗的受试者的状况，所需要治疗反应的程度，以及应用于患者或动物的伴随治疗。应用于患者的每天总剂量，典型地是人患者，应当至少是预防、减少或消除周围神经病相关的一种或多种症状所需要的剂量，此处的症状典型地是上面所述的一种症状。
通常，主治医师应用的每天非口服的起始剂量将至少约为0.01mg/kg体重，此是按照游离仲胺计算的，随后根据治疗反应逐渐增大剂量。最终每天的剂量将约为0.05mg/kg-0.15mg/kg体重(所有这些剂量也是根据游离仲胺计算的)。然而通常主治医师或兽医所应用的起始剂量将至少约为0.015mg/kg，此是按照游离仲胺计算的，随后根据给药途径和治疗反应逐渐增大剂量。典型的每天剂量将约为0.02mg/kg或0.05mg/kg至0.10mg/kg或0.15mg/kg至0.175mg/kg或0.20mg/kg或0.5mg/kg，并且可根据给药途径扩大到约1.0mg/kg甚或1.5、2.0、3.0或5.0mg/kg体重。优选每天剂量将约为0.10mg/kg至1.0mg/kg。更优选每天剂量将约为0.4mg/kg至0.9mg/kg。再优选每天剂量将约为0.6mg/kg至0.8mg/kg。另外，应当根据游离仲胺计算所有这些剂量。在其它优选实施方式中，每天剂量将约为0.01mg至1000mg/天。优选的剂量将约为0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg/天。
这些仅仅为指导性的，因为必须是主治医师根据临床条件对实际剂量进行小心地选择和测定。通过本领域已知的方法可测定最佳的每天剂量，而且一些因素可对最佳的每天剂量产生影响，这些因素诸如患者的年龄、体重，患者的临床状况，周围神经病相关的病症或疾病，接受治疗患者的周围神经病及疾病、病症的严重性，所需要治疗反应的程度，伴随治疗，以及观察到的患者或动物个体的反应。所应用的每天剂量可为单次给药方案或多次给药方案。
既可应用口服剂型，也可应用非口服剂型，而且例如，口服剂型或非口服剂型可使活性组分一下从单剂量单位中释放出来，诸如为口服组合物或舌下或颊给药，或者是在一天或几天的过程中，相当小量的活性组分从单剂量单位中连续释放，诸如经皮贴剂。可替代的是，可优选静脉内或吸入途径。可采用许多不同的剂型应用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物，包括但不限于片剂、丸剂、胶囊、粉剂、气雾剂、栓剂、皮肤贴剂、胃肠外和口服液，包括油水悬浮液、溶液和乳剂。另外，期待含有去甲司来吉兰的持续释放(长效)制剂和装置。
按照常规技术可制备含有R(-)DMS和S(+)DMS中一个，或者两者的药物组合物。例如，胃肠外给药的制剂可应用无菌等渗盐溶液，此胃肠外途径例如为肌内、静脉内、鞘内和动脉内途径。无菌缓冲溶液也可用于眼内给药。
可应用上述各种技术制备R(-)DMS和/或S(+)DMS的经皮剂量单位形式(例如参见美国专利4,861,800；4,868,218；5,128,145；5,190,763和5,242,950；以及EP-A404807，EP-A509761和EP-A593807，它们在此引入作为参考)。例如，可应用单片贴剂结构，其中直接将去甲司来吉兰加入粘合剂中，并将这种混合物铸塑在衬垫上。可替代的是，可以一种酸加成盐形式将R(-)DMS和/或S(+)DMS加入多层贴剂中，它可将这种盐转化为游离碱，例如EP-A593807(在此引入作为参考)中所述。本公开内容尤其期待的是经皮贴剂组合物，其中含有的R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物约为5mg、10mg、20mg、30mg、50mg或100mg。
也可通过一种装置应用R(-)DMS或S(+)DMS的一种或两者，此装置应用易溶的液体结晶组合物，其中例如将5至15％的去甲司来吉兰与液体和固体聚乙二醇、聚合物和非离子表面活性剂的混合物联合，可选的加入丙二醇和乳化剂。为了更详细地描述这种经皮制剂的制备，可参考EP-A5509761(在此引入作为参考)。另外，可应用下列专利中描述的技术制备R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS联合物的颊和舌下剂型，这些专利例如为美国专利5,192,550；5,221,536；5,266,332；5,057,321；5,446,070；4,826,875；5,304,379或5,354,885(在此引入作为参考)。
本制剂和方法可治疗的受试者包括人和非人受试者两种。因此，上述组合物和方法尤其提供了可用于哺乳动物的治疗，此哺乳动物包括人和家畜。因此，本方法和组合物用于治疗人、灵长目动物、犬、猫、牛、马、羊、鼠、山羊和猪类等等的周围神经病。
应用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS联合物的治疗应当持续进行，直到周围神经病相关的症状消退。既可以规则的间隔应用此药品(例如一天两次)，也可按基本上持续的方式给药，例如通过经皮贴剂。医师应当定期评价患者，例如一周一次，一月一次，一年两次等，以确定症状是否有改善以及去甲司来吉兰剂量是否需要调整。因为在中止顺铂治疗后，已表明进行性周围神经病得到延迟(例如参见Grunberg et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.2562-64(1989))，所以优选R(-)DMS、S(+)DMS或这两者联合物的给药将在化疗结束后持续一段时间(例如约1至12个月)。另外，R(-)DMS、S(+)DMS或这两者的联合物可用于预防周围神经病相关症状的发生，特别是当受试者处于发生周围神经病的危险时。
本公开内容还涉及通过联合应用化疗药物和R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS混合物而治疗癌症患者的方法，这些患者接受的治疗是已知可引起周围神经病的化疗药物。除了下面所提到的外，上面部分中讨论到的相同考虑也同样适用于此情况，其中R(-)DMS、S(+)DMS或此两者的联合物用作这些患者治疗方案的一部分。
R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的外消旋混合物可用于与任何化疗药物的联合应用，此化疗药物引起的周围神经病为一种副作用。治疗尤其优选用于化疗药物，这些化疗药物具有毒性，以致它们引起的周围神经病限制了它们的剂量。此组包括紫杉酚、顺铂、长春新碱和长春花碱。通过预防或减少这些药物相关的周围神经病，R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS联合物可允许更高单剂量的用于患者，因此增加此治疗的综合疗效。另外，应用R(-)DMS、S(+)DMS或这两者的联合物可使患者接受更高累积剂量的化疗药物。在每个治疗周期中所应用的较高剂量化疗药物，治疗周期次数的增加，或者较高剂量和更多周期的联合可使累积剂量增加。
用于本公开内容最优选的化疗药物为顺铂和紫杉酚，这两者对周围神经都有严重的毒性，这限制了安全使用的剂量(参见Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991))。尽管这些药物剂量强度是获得最佳治疗结果的重要因素，但基本上顺铂超过约75-100mg/m2(Ozols，Seminars in Oncology 1622-30(1989))和紫杉酚超过约175-225mg/m2(Gianni，et al.，J.Nat′1 Cancer Inst.871169-75(1995))典型地是不能使用的。
应用顺铂引起的周围神经病相关的症状包括感觉性多神经病，它具有感觉异常、振动和本体感觉丧失、痛觉和温度觉丧失以及深层腱反射减弱(参见Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991)；Ozols，Seminars in Oncology 16，suppl.622-30(1989))。与诸如长春新碱和紫杉酚等的其它药物相关的症状包括踝关节的深层腱反射丧失，它可能进展为完全反射消失、末梢对称性感觉丧失、运动性虚弱、足下垂、肌肉萎缩、便秘、肠梗阻、尿潴留、阳痿和体位性低血压(Id.；Casey，et al.，Brain 9669-86(1973))。对于本公开内容，或者当患者判断这些症状是无法忍受时，或者当患者的医师判断它们对患者的健康造成如此严重威胁，以致必须减小化疗药物的剂量或中止其使用时，这些症状的严重性被认为是不能接受的。
通过临床考虑将确定R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的混合物特殊的给药途径，这种给药途径对于接受化疗药物治疗的患者是最优选的，而且此途径可包括上述递送或剂型的任何途径。可优选避免胃肠吸收的给药途径。因此，优选途径将典型地包括经皮、胃肠外、舌下和颊给药。
在某些情况下，按照本公开内容应用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS联合物的患者，在开始R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS混合物治疗的同时，将已经接受了化疗。因此，化疗药物剂量的上限可能已经确立，超过此剂量患者将经受不可接受的严重周围神经病。在这些情况下，应当继续化疗药物的应用，并开始R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS联合物的治疗。化疗药物与R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS联合物彼此相对的精确给药时间不是关键的，只要它们的治疗效果同时发生即可。例如，化疗药物与R(-)DMS、S(+)DMS或这两者的联合物在单个剂型中给药，或者彼此在一小时或两小时内应用，这些都不是必需的。
在患者服用多种药品或者有某些原因相信他们对R(-)DMS、S(+)DMS或此两者联合物异乎寻常地敏感的情况下，以低的起始剂量(例如0.01mg/kg)开始将是可取的，这样可确保此受试者可耐受这种药物。一旦确立此起始剂量，则可向上调节剂量。应当通过受试者在一段时间后或者是受试者的医师根据一个规则对R(-)DMS、S(+)DMS或此两者的联合物对周围神经病症状的影响进行评价。一旦确定可有效减少症状的R(-)DMS、S(+)DMS或此两者联合物的浓度，则可提高化疗药物的剂量，直到确立新的上限，即直到确立的剂量不能被超越，且没有引起不可接受的副作用。在化疗药物停用后，应当在一段时间内继续应用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物，以预防延迟和进行性周围神经病。例如，在化疗结束后，受试者可继续接受R(-)DMS、S(+)DMS或此两者的联合物一个月或更多。
上述相同基础步骤可用于开始化疗的受试者。在这些情况下，必须确立化疗药物的剂量和R(-)DMS、S(+)DMS或这两者联合物的剂量。优选步骤是在应用化疗药物开始之前，用R(-)DMS、S(+)DMS或此两者联合物预处理受试者。例如，在开始应用化疗药物前，将每天给受试者10mg R(-)DMS、S(+)DMS或此两者联合物，进行一周。然后按照上面所述，优化此化疗药物与R(-)DMS、S(+)DMS或此两者联合物的剂量。另外，在停止应用化疗药物后，应当继续应用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的联合物。
本公开内容还包括治疗周围神经病的方法，它是通过给患者应用药物组合物进行的，此药物组合物包括R(-)DMS、S(+)DMS或此两者联合物(它们是按照本领域已知的方法方便地制备的，如实施例1所述)和已知可治疗周围神经病的一种或多种附加治疗药物。已知可治疗多种周围神经病症状的治疗药物包括，但不限于强的松、IVIg、环磷酰胺、泛昔洛韦、卡马西平、三环抗抑郁剂、氨苯砜、氯法齐明、利福平、硝呋莫司、苄硝唑、加巴喷丁、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦，阿昔洛韦、局部利多卡因和利巴韦林。这种药物组合物可用于预防或治疗周围神经病。与R(-)DMS、S(+)DMS或此两者的混合物联合使用以治疗周围神经病的这些治疗药物也可以独立的制剂应用于患者。因此，本公开内容期待治疗药物的分离给药，或者是时间上的间隔给药，特别是当此治疗剂和DMS对映体或DMS对映体具有协同治疗作用。
上述组合物和方法的成功应用，需要应用治疗有效量R(-)DMS或S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS联合物。如上所述，而且尽管其对于MAO-B抑制特性明确较差，但R(-)DMS及其对映体在治疗周围神经病方面，似乎至少不比司来吉兰更差。
下面的实施例是用于说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当领会到，在下面实施例中公开的技术表示发明人发现的技术，以使在本发明的实现中运行良好，而且因此为了其运行，可将其看作是优选方式的组成部分。但是，根据本公开内容，本领域技术人员应当领会到，在特殊实施方式中可进行许多改变，这些实施方式是公开的，而且在不背离本发明的精神和范围的情况下还获得类似或相似的结果。下面的实施例仅仅是用于举例说明，而且并不是用于限制本发明的范围。
实施例1R(-)DMS和S(+)DMS的制备
A.R(-)-去甲司来吉兰
按照本领域已知的方法制备R(-)DMS。例如，按照美国专利4,925,878所述，去甲司来吉兰是制备司来吉兰的已知化学中间体。在轻度升高的温度下(70-90℃)，通过应用等克分子量的反应性炔丙基卤化物，处理在惰性有机溶剂中的R(-)-2-氨基苯丙烷(左旋苯异丙胺) 溶液可制备去甲司来吉兰，此有机溶剂诸如为甲苯，反应性炔丙基卤化物诸如为炔丙基溴，Br-CH2-C≡-CH。可选择地是，可在一种酸受体下进行此反应，酸受体诸如为碳酸钾。然后用水系酸提取反应混合物，例如应用5％盐酸，并将提取液加至碱中。分离形成的非水性层，并用例如苯进行提取，蒸馏，并在减压下干燥。
可替代的是，应用R(+)-2-氨基苯丙烷的盐与一种诸如酒石酸的弱酸，在水-不可混合溶剂和水性碱的两相系统中可进行这种炔丙基化，这与美国专利4,564,706号中所述的司来吉兰的制备相似。
B.S(+)-去甲司来吉兰 按照上述制备去甲司来吉兰的方法，可方便地由对映体S(+)-2-氨基苯丙烷(右旋苯异丙胺)制备S(+)DMS，即
C.旋光对映体的混合物
可由对映体混合物，包括上述氨基苯丙烷起始原料的外消旋混合物，方便地制备去甲司来吉兰R(-)和S(+)对映体形式的混合物，包括外消旋去甲司来吉兰。
D.转化为酸加成盐
通过常规技术，诸如用无机酸处理，可将N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯丙烷转化为一种生理上可接受的非毒性酸加成盐，N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯丙烷可为旋光活性形式，也可为外消旋形式。例如，在盐酸去甲司来吉兰的制备中应用含氯化氢的异丙醇。还可通过常规技术，诸如再结晶或色谱法，进一步纯化游离碱或盐。
实施例2基本上纯的R(-)DMS的特性
基本上纯的R(-)DMS制剂的外观为一种白色结晶固体，熔点为162-163℃，旋光度为[α]D23c＝-15.2+/-2.0，此是在水作溶剂，浓度为1.0M下测定的。在Microsorb MV氰基柱上通过HPLC分析，R(-)DMS纯度为99.5％(见附图1的色谱图)，在Zorbax Mac-Mod SB-C18柱上通过HPLC分析，R(-)DMS纯度为99.6％(见附图2的色谱图)。任何单个杂质的浓度均不大于或等于0.5％。重金属的浓度小于10ppm，盐酸苯丙胺的浓度小于0.03％。用于溶解此制剂的最后的溶剂，乙酸乙酯和乙醇的浓度均小于0.1％。对此制剂进行质谱分析(见附图3)，其质谱与分子量为209.72amu，化学式为C12H15NHCl的化合物相一致。附图4和5中分别显示红外光谱和NMR谱。这些也与R-(-)-DMS的已知结构相一致。
实施例3基本上纯的S(+)DMS的特性
基本上纯的S(+)DMS制剂的外观为一种白色粉末，熔点约为160.04℃，特异旋光度为+15.1，此是在22℃的水中，浓度为1.0M下测定的。在Zorbax Mac-Mod SB-C18柱上通过反相HPLC分析，此制剂的纯度约为99.9％(见附图6)。盐酸苯丙胺的浓度小于0.13％(w/w)。对此制剂进行质谱分析，其质谱与分子量为209.72，化学式为C12H15NHCl的化合物相一致(见附图7)。进行红外光谱学检查，其结果也与S(+)DMS的结构一致(见附图8)。
实施例4去甲司来吉兰(DMS)的R(-)和S(+)对映体对人血小板MAO-B和豚鼠脑MAO-B和MAO-A活性的作用
人血小板MAO仅仅由此酶的B型异构体组成。在本研究中，测定这两种DMS的对映体在体外和体内对此酶的抑制，并与司来吉兰引起的抑制进行比较。本研究还测定这两种DMS对映体对豚鼠的海马组织MAO-A和MAO-B的抑制活性。豚鼠脑组织是一种的优良动物模型，它可用于研究脑多巴胺代谢，多种形式MAO的酶动力学，以及与这些酶相互作用的新药剂的抑制特性。此动物中多种形式MAO的动力学特性与人脑组织中发现的特性相似。最后，将此试验药剂应用于豚鼠，并估计它们在体内可充当脑MAO抑制剂的程度。
A.试验方法 体外本试验系统应用豚鼠海马均浆MAO-A(14C-5-羟色胺)或者人血小板和豚鼠海马均浆MAO-B(14C-苯乙胺)的特异底物的体外转化。在S(+)DMS、R(-)DMS或司来吉兰存在情况下测定每种底物的转化率，并与这些药剂不存在时的同工酶活性进行比较。由这些值计算抑制百分率。通过比较引起50％抑制(IC50值)的每种药剂浓度而评价其效力。
体内处死动物前，在体内皮下(sc)应用R(-)DMS、S(+)DMS或司来吉兰，一天一次，应用5天。制备含有酶的海马均浆，并在体外测定MAO-A和MAO-B的活性。进行这些实验，以阐明DMS对映体能够进入脑组织，并抑制MAO活性。
B.结果
体外MAO-B抑制活性
表2和3中为MAO-B抑制的结果。表4是与司来吉兰比较的MAO-B抑制的IC50值和效力。
表2人血小板浓度的MAO-B抑制

表3豚鼠海马的MAO-B抑制

表4豚鼠MAO-B抑制的IC50值处理 人血小板 豚鼠海马皮层司来吉兰 5nM(1) 1nM(1)R(-)DMS 400nM(80) 60nM(60)S(+)DMS 1400nM(2800) 1200nM(1200)()＝与司来吉兰相比效力的下降
如所观察到的，作为MAO-B抑制剂，R(-)DMS的效力比S(+)DMS高20-35倍，而且两种对映体的效力均低于司来吉兰。
体外MAO-A抑制活性
表5为测定豚鼠海马中MAO-A抑制的实验结果。表6为这两种DMS对映体和司来吉兰的IC50值。
表5豚鼠海马的MAO-A抑制

表6MAO-A抑制的IC50值处理 豚鼠海马皮层中MAO-A的IC50司来吉兰 2.5μM(1)R(-)DMS 50.0μM(20)S(+)DMS 100.0μM(40)()＝与司来吉兰相比效力的下降
作为MAO-A抑制剂，R(-)DMS的效力是S(+)DMS的两倍，而且这两者的效力比司来吉兰低20-40倍。另外，这些药剂作为MAO-A抑制剂的效力比作为海马脑组织的MAO-B抑制剂低2-3个数量级，即100至1000倍。因此，可将DMS每种对映体和司来吉兰归类为脑组织中的选择性MAO-B抑制剂。
体内实验结果
通过皮下注射在体内应用DMS的每种对映体，一天一次，连续5天，然后测定脑MAO-B活性的抑制。在早先的研究中，发现司来吉兰的ID50为0.03mg/kg；而且R(-)DMS和S(+)DMS两者所测定的效力比司来吉兰约小10倍。在最近对大群动物进行的研究中，显示作为MAO-B抑制剂，事实上R(-)DMS的效力比司来吉兰约低25倍，S(+)DMS的效力约低50倍。附图9中显示结果，表7显示ID50值。
表7给药5天后脑MAO-B的ID50值处理 豚鼠海马皮层中MAO-B的ID50司来吉兰 0.008mg/kg(1)R(-)DMS0.20mg/kg(25)S(+)DMS0.50mg/kg(60)
()＝与司来吉兰相比效力的下降
此实验表明DMS对映体在体内给药后通过血脑屏障，并抑制脑MAO-B。还表明，作为MAO-B抑制剂，体外观察的每种DMS对映体和司来吉兰之间效力的差异在体内条件下基本上被减小。
在测定5s.c.治疗对豚鼠皮质(海马)MAO-A活性的作用的实验中，发现司来吉兰给药剂量为1.0mg/kg时，其产生的抑制活性为36.1％。R(-)DMS给药剂量为3.0mg/kg时，其产生的抑制为29.8％。S(+)DMS在最高试验剂量(10mg/kg)下未产生任何可观测到的抑制，此提示它具有更小的穿透反应潜能。
C.结论
在体外，R(-)DMS和S(+)DMS都具有充当MAO-B和MAO-A抑制剂的活性。每种对映体对MAO-B是有选择性的。S(+)DMS的效力低于R(-)DMS，而且在抑制MAO-A和MAO-B方面，这两种DMS对映体的效力都低于司来吉兰。
在体内，表明这两种对映体在抑制MAO-B方面具有活性，提示这些对映体能够穿透血脑屏障。这些药剂抑制MAO-B的能力提示这些药剂在治疗低多巴胺性疾病方面是有价值的，此疾病诸如ADHD和痴呆。
实施例5去甲司来吉兰对映体的体内神经保护作用
将DMS对映体应用于摇摆鼠，以检测这些药剂预防神经病学退化的能力，这种摇摆鼠是一种运动性神经疾病的动物模型，特别是肌萎缩性侧索硬化(ALS)的动物模型。摇摆鼠表现为进行性恶化性前肢软弱、步态失调和前肢肌肉屈曲挛缩。
A.试验方法
在随机双盲研究中，通过腹膜内注射，每天将0.1mg/kg的R(-)DMS、S(+)DMS或安慰剂应用于摇摆鼠，进行30天。试验结束时测定这些鼠的握力、跑动时间、静止运动活性，并对爪姿态异常和步态异常进行半定量评分。制备试验药品并将其给予这些动物的研究者与分析行为改变的研究者不同。
基本上按照Mitsumoto等在Ann.Neurol.36142-148(1994)中描述的方法进行分析和评分。通过让小鼠用两个前爪抓住一根导线，而测定此动物前爪的握力。此导线与克肌力计连接，并对此小鼠的尾部进行牵引，直到迫使此动物放开导线。放开导线时肌力计的读数作为握力的测定值。
跑动时间定义为经过一特定距离所必须的最短时间，例如2.5英尺，并记录几次试验的最佳时间。
按照基于挛缩程度的等级对爪姿态异常进行评分，按照从正常步态到无力用爪支撑身体的等级对步态异常进行评分。
将动物转移至测试区，此区的地板上覆盖方格，通过这样来测定运动活性。通过在设定的时间间期中小鼠移动的方格数，来测定活性，例如在9分钟的时间内。
B.结果
在研究开始时，所有组在各变量中没有差异，此提示3个组在基线时是可比的。在所有3个组中体重的增加是相同的，此提示在各动物中未发生严重的副反应。表8显示试验动物平均握力的差异。
表8用R(-)DMS或S(+)DMS处理的摇摆鼠的平均握力

N＝所分析动物的数目
第一周结束时所有动物的握力明显下降。研究结束时，对照组动物的握力最小。处理动物组中握力的变异性使此数据的统计分析未出现有意义的结果，但是，剂量为0.1mg/kg时，DMS处理动物的平均握力大于对照组。这些结果提示可能剂量太低，而且应当进行较高剂量的研究。
还对跑动时间、静止运动活性、半定量爪姿态异常分级和半定量步态异常分级进行了试验。但是，这些试验中没有一个显示这三组间存在差异。
实施例6R(-)DMS和S(+)DMS引起的免疫系统恢复
在动物和人的免疫学功能中存在随年龄相关的下降，这使老年个体更易患感染性疾病和癌症。美国专利5,276,057和5,387,615提出司来吉兰可用于治疗免疫系统机能障碍。进行本实验，以确定是否R(-)DMS和S(+)DMS也可用于治疗这种机能障碍。应当认识到，支持一个患者正常免疫学防御力的能力，在各种急性和慢性疾病的治疗中都将是有益的，这些疾病包括癌症、AIDS、细菌和病毒感染、以及某些类型的周围神经病。
A.试验步骤
本实验采用一个大鼠模型，以测定R(-)DMS和S(+)DMS恢复免疫学功能的能力。将这些大鼠分为下列实验组1)年轻大鼠(3月大，无任何处理)；2)老年大鼠(18-20月大，无任何处理)；3)注射生理盐水的老年大鼠；4)司来吉兰处理的老年大鼠，剂量为0.25mg/kg体重；5)司来吉兰处理的老年大鼠，剂量为1.0mg/kg体重；6)R(-)DMS处理的老年大鼠，剂量为0.025mg/kg体重；7)R(-)DMS处理的老年大鼠，剂量为0.25mg/kg体重；8)R(-)DMS处理的老年大鼠，剂量为1.0mg/kg体重；9)S(+)DMS处理的老年大鼠，剂量为1.0mg/kg体重。
经ip每天给这些大鼠应用生理盐水或试验药剂，进行60天。然后使它们经过一个另外的10天“清洗期”，在此期间不给任何处理。此期结束时，处死动物，取出它们的脾脏。然后分析脾细胞的各种因素，这些因素可显示免疫系统功能。特定地，进行标准试验以测定下面各项1)刀豆球蛋白A刺激脾细胞引起的γ-干扰素的体外产生；2)体外刀豆球蛋白A诱导的白介素2的产生；3)IgM阳性脾细胞的百分率(IgM是B淋巴细胞的标志)；4)CD5阳性脾细胞的百分率(CD5是T淋巴细胞的标志)。
B.结果
表9和表10显示司来吉兰、R(-)DMS和S(+)DMS对通过大鼠脾细胞刀豆球蛋白A诱导的干扰素产生的影响。表9显示细胞干扰素产生存在明显下降，它随年龄发生。司来吉兰、R(-)DMS和S(+)DMS均引起γ-干扰素水平的恢复，其最显著的增长出现剂量为1.0mg/kg体重时。
表9年龄对T细胞功能的影响*

*用刀豆球蛋白A刺激大鼠脾细胞后测定T细胞活性测定TH、细胞因子、IL-2和IFN-γ。年轻与老年相比，p＝0.0004表10IL-2和IFNg均值和％对照

*无任何处理的老年大鼠(22月大) 表10显示，R(-)DMS、S(+)DMS和司来吉兰能够恢复老年大鼠脾细胞中γ-干扰素产生的程度。干扰素-γ是一种与T细胞相关的细胞因子，它可抑制病毒复制，并调节各种免疫学功能。它影响B细胞产生的抗体种类，正调节I类和II类MHC复合抗原，并提高巨噬细胞介导的胞内寄生虫杀灭的效率。
组织学免疫荧光研究显示大鼠脾中神经支配随年龄的显著丧失。当用R(-)DMS处理鼠时，动物脾中神经支配显著升高，而且这种升高存在剂量-反应模式。S(+)DMS对组织学检查没有显示出任何作用，尽管对干扰素-γ产生有适度的提高。用R(-)DMS或S(+)DMS处理没有提高IL-2的产生，此提示这些药剂的作用限制在IFN-γ产生上。
C.结论
组织学检查获得的结果、干扰素的产生以及IgM阳性脾细胞的百分率支持此结论，即DMS对映体能够至少部分地恢复年龄依赖的免疫系统功能的丧失。IFN-γ获得的结果尤其重要。在人和动物中，成功地从病毒或其它病原体感染中恢复的能力与IFN-γ产生相关联。另外，对于减弱的宿主免疫引起的疾病或病症，R(-)DMS和S(+)DMS似乎将具有有益的治疗作用。此将包括AIDS、对疫苗的反应、感染性疾病、癌症化疗和癌症引起的不良免疫学作用、以及某些类型的周围神经病。
实施例7剂型的实例
A.去甲司来吉兰贴剂干重基础组分 (mg/cm2)Durotak87-2194粘合剂丙烯酸类聚合物 重量的90份去甲司来吉兰 重量的10份 完全混和这两种成分，将它们铸塑在薄膜衬板上(例如Scotchpak9723聚酯)，并干燥。将此衬板切成块，应用含氟聚合物释放衬垫(例如Scotchpak1022)，并将这些贴剂密封在箔袋中。在治疗人神经元变性或神经元创伤引起的病症中，每天应用一片贴剂，使每24小时提供1-10mg去甲司来吉兰。
B.眼科溶液
在适量100ml无菌水中溶解盐酸盐的去甲司来吉兰(0.1g)、1.9g硼酸和0.004g硝酸苯汞。对此混合物进行灭菌，并密封。它可在眼科中用于治疗神经元变性或神经元创伤引起的病症，例如青光眼性视觉神经病和斑点变性。
C.静脉内溶液
将1g为盐酸盐的去甲司来吉兰溶解在足够的0.9％等渗盐溶液中，使终容积为100ml，由此制备1％的溶液。用柠檬酸将此溶液缓冲至pH4，密封，灭菌，而生成一种1％的溶液，它适于静脉内给药治疗神经元变性或神经元创伤产生的病症。
D.口服剂型
按照下列组分制备含有去甲司来吉兰的片剂和胶囊(mg/单位剂量)去甲司来吉兰1-5微晶纤维素 86乳糖41.6柠檬酸 0.5-2
柠檬酸钠 0.1-2硬脂酸镁 0.4其中柠檬酸和柠檬酸钠的比率约为1∶1。
实施例8应用R(-)DMS治疗顺铂诱导神经病的小鼠模型
研究去甲司来吉兰治疗周围神经病的能力，此神经病为顺铂诱导神经病的小鼠模型中的神经病。将雄性CD1小鼠分为6组，15个一组，这些小鼠在实验开始时的体重为15至20g，并按照下面给药1组对照-生理盐水加缓冲液2组顺铂加缓冲液3组顺铂加司来吉兰4组单独司来吉兰5组顺铂加R(-)-去甲司来吉兰6组单独R(-)-去甲司来吉兰
通过腹膜内注射将顺铂应用于小鼠，剂量为10mg/kg体重，一周1次，连续进行8周。通过皮下给药将司来吉兰和R(-)-去甲司来吉兰应用于小鼠，剂量为1mg/kg体重，一周5次，连续进行8周。另外，每天给小鼠皮下注射生理盐水，以保持水合作用和正常肾功能。
顺铂治疗满8周后，每组存活的小鼠数量见表11，其起始数量均为15只表11存活的处理小鼠1组14(对照)2组12(顺铂)3组11(顺铂加司来吉兰)
4组15(司来吉兰)5组7(顺铂加R(-)-去甲司来吉兰)6组13(R(-)-去甲司来吉兰)
除了接受顺铂和R(-)-去甲司来吉兰的组，其它的死亡低于顺铂周围神经病研究中所发生的。这可能是由于每天实验期间生理盐水注射产生的过度水合作用。
在司来吉兰和R(-)-去甲司来吉兰最后给药后的那天，对本实施例所述的存活小鼠进行所有的行为试验。顺铂典型地可产生大纤维感觉性神经病。轻拍尾部试验用于检查这些小鼠小纤维感觉神经元的功能。通过脊髓介导的反射，此试验测定动物对热有害刺激物的反应。通过宽松地限制这些鼠，而进行此轻拍尾部试验，并使它们的尾部暴露在一定距离的聚焦光柱下。然后测定小鼠从光柱中撤回其尾部的潜伏期。当在顺铂诱导的严重神经病中观察到轻拍尾部阈值的显著改变时，这已是一个可变的发现，因为小纤维神经元不是对顺铂敏感的主要总体。如下面表12所示，对于轻拍尾部阈值，不同组存活数量间的差异没有显著意义表12尾部存活阈值对照7.0±0.3秒(均值±SEM)顺铂7.8±0.8秒(均值±SEM)顺铂+司来吉兰 7.9±0.5秒(均值±SEM)司来吉兰8.7±0.6秒(均值±SEM)顺铂+R(-)-去甲司来吉兰 7.4±0.8秒(均值±SEM)R(-)-去甲司来吉兰 6.9±0.4秒(均值±SEM)
本体感觉试验用于评定司来吉兰和R(-)-去甲司来吉兰对顺铂诱导神经病的小鼠周围神经功能的作用。本体感觉是大纤维感觉形式，在顺铂诱导周围神经病存在情况下它是典型地异常。使小鼠处于旋转的桩上，并除去可见的线索，通过测定此小鼠保持它们平衡的能力，本体感觉试验可分析大纤维感觉神经元的功能。此能力需要小鼠感觉其四肢在空间中处于何处，以及桩在何处旋转，这些即是本体感觉功能。
将小鼠置于完全黑暗房间的旋转桩上，并计时，直到它们从桩上掉下来，最长时间为20秒。此试验的结果显示在表13中，此结果具有显著的意义，并提示司来吉兰和R(-)-去甲司来吉兰可有益地保护小鼠不受顺铂诱导周围神经病的影响。
表13本体感觉试验对照18±1.3*秒(均值±SEM)顺铂8.3±2.6秒(均值±SEM)顺铂+司来吉兰 14.8±1.7*秒(均值±SEM)司来吉兰16.4±1.7*秒(均值±SEM)顺铂+R(-)-去甲司来吉兰 20±0*秒(均值±SEM)R(-)-去甲司来吉兰 17.1±1.1*秒(均值±SEM)
ANOVA分析所得到的所有p值均为0.0004。应用Krukal-Wallis非参数AVOVA检验获得的近似p值为0.0035。应用Student-Newman-Keuls多比较检验进行单个比较。*提示此组与顺铂组之间存在差异，其p值＜0.05。
由上面数据可见，除了顺铂处理组外，其它组与对照组之间没有一个具有显著差异。另外，顺铂加R(-)-去甲司来吉兰组中的小鼠是本体感觉试验中最成功的，因为它与顺铂加司来吉兰组不同的是，此组中所有小鼠能在此桩上保持完整的20秒，尽管它们接受了顺铂处理。
因为顺铂主要影响大纤维感觉功能，它将典型地引起感觉神经中神经传导速度的异常。大的髓鞘包绕良好的纤维对传导速度起大部分的作用；因此，患有顺铂诱导神经病的小鼠中这种测量值受到损害。轴突完整性主要决定活动潜在幅度，所以它不太可能受到影响。所有组的小鼠在司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰最后给药后1周，对各组小鼠进行电生理学试验。在尾神经中获得此化合物传导速度和活动潜在幅度的测定值，此尾神经通过尾部。如下面表14所示，数据提示顺铂显著降低神经传导速度，而且应用司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰不能阻止这种作用。对于活动潜在幅度，顺铂处理组之间的差异没有任何统计学意义。
表14电生理学研究距离温度潜伏期 幅度NCV均值 40mm35.71.25 62.832.3对照SD 0.7 0.15 13.63.2均值 40mm34.21.45 59.727.8*顺铂SD 1.2 0.14 17.22.6均值 40mm33.71.43 81.83 28.5顺铂+司来吉兰SD 0.5 0.13 19.42.5均值 40mm35.41.25 52.65 32.3司来吉兰SD 1.2 0.12 16.82.8均值 40mm34.11.6 45.28 25.6*顺铂+R(-)DMSSD 1.8 0.11 5.9 1.8均值 40mm35.81.3 56.031.2R(-)DMSSD 0.8 0.1 8.2 3.3
对于传导速度，ANOVA分析获得的所有p值均为0.0001。应用Student-Newman-Keuls多比较检验进行组间比较。*表明此组与对照组之间存在差异，其p＜0.05。
电生理学试验后，处死小鼠，取出四个脊神经节，并应用放免法测定神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)。CGRP是普遍存在的神经肽，它主要与小纤维感觉神经元相关，但它也在大纤维神经元中表达。认为CGRP在调节痛觉中起作用，但它在脊神经节中可能还有更广泛的作用。因为在接受顺铂处理后，发现在脊神经节中CGRP显著减少，所以测定CGRP的水平。与期待的一样，在顺铂处理的小鼠中发现CGRP表达显著下降。如表15所示，司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰处理也不能改善小鼠CGRP表达的下降。
表15CGRP水平对照424.8±27fmol/神经节(均值±SEM)顺铂163.2±30.6*fmol/神经节(均值±SEM)顺铂+司来吉兰 238.24±27.6*fmol/神经节(均值±SEM)司来吉兰372.9±33.3fmol/神经节(均值±SEM)顺铂+R(-)-去甲司来吉兰 227.4±51.6*fmol/神经节(均值±SEM)R(-)-去甲司来吉兰 331.8±18.3*fmol/神经节(均值±SEM)
ANOVA分析获得的所有p值为0.0001。应用Student-Newman-Keuls多比较检验进行单个比较。*表明此组与对照组存在差异，其p＜0.05。
如上面数据所示，顺铂可引起存活小鼠的感觉性周围神经病。表明在本体感觉、神经传导速度和感觉神经节的CGRP表达方面，顺铂处理小鼠与对照小鼠之间存在显著差异。在本体感觉功能的行为测定值中，还用司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰处理的动物明显地好于单独用顺铂处理的小鼠。但是，司来吉兰或R(-)-去甲司来吉兰都似乎不能阻止顺铂处理引起的神经传导速度和CGRP表达的改变。一种可能的解释是功能性本体感觉依赖于除正常神经功能的那些方面外的因素，那些正常神经功能负责神经传导速度和CGRP表达。因为不知道CGRP特异表达在负责本体感觉的大纤维神经元中，所以存在这种二分法并不奇怪。另外，CGRP表达的功能性意义，以及它与临床神经病的关系仍不清楚。
实施例9长春新碱引起的周围神经病的治疗
为子宫内膜患者提供长春新碱的静脉内药团注射，每周剂量为1.4mg/m2。长春新碱的毒性作用引起手指和脚趾的感觉丧失，踝阵挛反射丧失，虚弱和体位性低血压。经口服将5mg R(-)DMS和/或S(+)DMS应用于患者，一天两次，一次在早餐时，一次在午餐时。在此期间，继续长春新碱的治疗，并通过医师根据每周的基础评价肿瘤反应和毒性副反应。在继续治疗后，与周围神经病相关的症状消退。在此时刻，长春新碱的剂量增加至1.8mg/m2，并且此过程继续。如果在另一轮化疗结束时，再增加剂量，直到达到上限。给予长春新碱最终剂量后，R(-)DMS和/或S(+)DMS的给药保持一个月。
实施例10去甲司来吉兰对映体与顺铂联合应用
给患卵巢癌的患者每周注射顺铂，剂量为120mg/m2。同时，给此患者口服R(-)DMS和/或S(+)DMS，剂量为5mg，一天两次。在一周结束后，评价患者周围神经病的表现。如果没有出现任何症状，则保持R(-)DMS和/或S(+)DMS的剂量，并将顺铂剂量提高至140mg/m2/周，继续此过程，直到确定顺铂上限。评价此治疗对肿瘤进展的作用，以确定此处理的效力。
实施例11紫杉醇引起的周围神经病的治疗 用R(-)DMS和/或S(+)DMS口服(10mg/天)治疗乳腺癌患者，为期1周。在此时期结束时，通过静脉内滴注此药品开始紫杉醇的治疗，剂量为175mg/m2，为期3小时。每3周重复此治疗，共循环10次，每次循环紫杉醇的剂量增加25mg/m2。在此期间，继续R(-)DMS和/或S(+)DMS的治疗，并通过医师根据每周的基础评价肿瘤反应和毒性副反应。持续增加紫杉醇的剂量，直到副反应严重至不能接受。紫杉醇结束治疗后，继续用R(-)DMS和/或S(+)DMS治疗1个月。
实施例12应用紫杉醇及R(-)DMS和/或S(+)DMS可替代的治疗方案
通过经皮贴剂，用R(-)DMS和/或S(+)DMS治疗乳腺癌患者，剂量约为0.10mg/kg/天，为期1周。在此时期结束时，通过静脉内滴注此药品开始紫杉醇的治疗，剂量为175mg/m2，为期3小时。每3周重复此治疗。在此期间，继续R(-)DMS和/或S(+)DMS的治疗，并通过医师根据每周的基础评价肿瘤反应和毒性副反应。如果周围神经病严重至不能接受，则R(-)DMS和/或S(+)DMS的剂量增加到约0.15mg/kg/天。如果不能接受的副反应持续存在，则将紫杉醇的剂量减小到125mg/m2。只要对肿瘤进展获得有益的作用，或者直到不能消除不可接受的副反应，治疗循环将继续延长一个周期。紫杉醇结束治疗后，继续用R(-)DMS和/或S(+)DMS治疗1个月。
实施例13糖尿病神经病引起的周围神经病的治疗
应用R(-)DMS和/或S(+)DMS口服(10mg/天)治疗糖尿病患者，此患者尚未患糖尿病神经病。通过医师定期评价R(-)DMS和/或S(+)DMS的早期治疗，以确定患者是否发生任何糖尿病神经病。持续长期应用R(-)DMS和/或S(+)DMS，以减小患者糖尿病神经病发生的可能性，或者消除患者糖尿病神经病的发生。在具有糖尿病神经病的糖尿病患者中，经口服(20mg/天)应用R(-)DMS和/或S(+)DMS减少和/或逆转糖尿病神经病的症状。持续治疗，直到症状减少或消退，然后每天口服应用10mg R(-)DMS和/或S(+)DMS，以减小随后糖尿病神经病发生的可能性，或者消除随后糖尿病神经病的发生。
实施例14酒精性神经病引起的周围神经病的治疗
通过经皮贴剂，应用R(-)DMS和/或S(+)DMS治疗患有酒精性周围神经病的患者，剂量为0.05mg/kg/天。通过医师定期评价R(-)DMS和/或S(+)DMS的治疗，以确定患者是否继续遭受酒精性神经病的痛苦。长期应用R(-)DMS和/或S(+)DMS可能是必须的，直到此患者消除酒精性神经病的诱因。
按照本公开内容，没有进行不适当的实验，则可生产和实施此处公开并要求保护的所有组合物和方法。在借助优选实施方式对本发明的组合物和方法进行描述的同时，对于本领域的熟练技术人员来说，很明显在不违背本发明的概念、精神和范围的情况下，可对这些组合物和/或方法，以及这些方法的步骤和步骤的顺序进行各种改变。更特别的是，很明显化学上或生理学上相关的某些药剂可取代此处描述的药剂，并获得相同或相似的结果。显然对于本领域技术人员来说，所有这些类似的取代物和修改被认为是符合附加的权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念。
权利要求
1.一种预防或治疗受试者大纤维周围神经病的方法，此受试者需要这种预防或治疗，此方法包括给该受试者应用一定量的去甲司来吉兰，此量足以预防、减少或消除与大纤维周围神经病相关的一种或多种症状。
2.权利要求1的方法，其中大纤维周围神经病为大纤维感觉神经病。
3.权利要求1的方法，其中大纤维周围神经病为大纤维运动神经病。
4.权利要求1的方法，其中大纤维周围神经病是一种糖尿病性神经病的表现。
5.权利要求1的方法，其中大纤维周围神经病是由化疗药物引起的。
6.权利要求5的方法，其中应用此化疗药物治疗癌症。
7.权利要求1的方法，其中去甲司来吉兰的形式为其R(-)对映体，基本上不含S(+)对映体。
8.权利要求1的方法，其中去甲司来吉兰的形式为其S(+)对映体，基本上不含R(-)对映体。
9.权利要求1的方法，其中通过一种途径应用去甲司来吉兰，此途径避免从胃肠道中吸收去甲司来吉兰。
10.权利要求9的方法，其中通过颊、舌下或胃肠外应用此去甲司来吉兰。
11.权利要求9的方法，其中经皮应用此去甲司来吉兰。
12.权利要求1的方法，其中受试者为人。
13.权利要求1的方法，其中根据游离胺的重量，此去甲司来吉兰的使用剂量为0.01mg/kg/天至0.15mg/kg/天。
14.一种预防或治疗受试者小纤维周围神经病的方法，此受试者需要这种预防或治疗，此方法包括给该受试者应用一定量的去甲司来吉兰，此量足以预防、减少或消除与小纤维周围神经病相关的一种或多种症状。
15.权利要求14的方法，其中小纤维周围神经病是由小的有髓轴突的异常功能或病理学改变引起的。
16.权利要求14的方法，其中小纤维周围神经病是由小的无髓轴突的异常功能或病理学改变引起的。
17.权利要求14的方法，其中小纤维周围神经病是糖尿病性神经病的表现。
18.权利要求14的方法，其中小纤维周围神经病是由化疗药物引起的。
19.权利要求18的方法，其中此化疗药物用于治疗癌症。
20.权利要求14的方法，其中此去甲司来吉兰的形式为其R(-)对映体，而且基本上不含S(+)对映体。
21.权利要求14的方法，其中此去甲司来吉兰的形式为其S(+)对映体，而且基本上不含R(-)对映体。
22.权利要求14的方法，其中通过一种途径应用去甲司来吉兰，此途径避免从胃肠道中吸收去甲司来吉兰。
23.权利要求22的方法，其中通过颊、舌下或胃肠外应用此去甲司来吉兰。
24.权利要求22的方法，其中经皮应用此去甲司来吉兰。
25.权利要求14的方法，其中受试者为人。
26.权利要求14的方法，其中根据游离胺的重量，此去甲司来吉兰的使用剂量为0.01mg/kg/天至0.15mg/kg/天。
全文摘要
本公开内容涉及通过应用R(－)－去甲司来吉兰、S(+)－去甲司来吉兰或这两者的联合物，减轻周围神经病相关症状的方法。此神经病可为基因遗传疾病、系统性疾病或接受毒性药剂的结果。本公开还涉及通过联合应用化疗药物和R(－)－去甲司来吉兰、S(+)－去甲司来吉兰或这两者的混合物而治疗癌症患者的方法，此化疗药物已知对周围神经具有毒性作用。
文档编号A61P3/10GK1646109SQ03808544
公开日2005年7月27日 申请日期2003年3月4日 优先权日2002年3月4日
发明者C·D·布鲁米, A·R·迪桑托 申请人:萨默塞特医药公司