专利名称：利用司来吉兰或去甲基司来吉兰治疗创伤、烧伤和皮肤病损害的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及通过表面给予含有司来吉兰(seleginline)和/或去甲基司来吉兰(desmethylselegiline)的组合物来治疗创伤、烧伤或皮肤病损害的方法。
本发明背景A．自由基自由基是在它们的外层轨道上具有一个或多个不成对电子的分子。这些电子的存在，结合分子寻求最低的稳定的能量状态的趋势，导致自由基高活性和通常短暂的寿命。在体内经常发现的自由基是氧、超氧化物阴离子和羟基基团。这些通常称作为“氧化剂”，并且常常是电子经过分子到分子的串联的结果。
B．损伤和自由基损害如创伤和烧伤的损伤产生自由基，该自由基具有局部和全身两种作用。局部而言，自由基与组织缺血(Granger等，Gastroenterology81:22-29(1981)；Parks等，Gastroenterology82:9-15(1982))和再灌注损伤(Schiller等，Critical Care Med.21:S92-S100(1993))两者有关。全身而言，烧伤常常引起心、肺和肝脏机能障碍。研究人员已经发现当脂质过氧化作用(通常由自由基的活动引起)降低时可改善烧伤愈合(LaLonde等，J.Burns Care & Rehabilitation17:379-383(1996))。
C．光照损害皮肤暴露于紫外线和光谱的可见部分的电磁辐射和离子辐射可导致皮肤细胞中蛋白质和DNA两者的损害。这种“光照损害”与非-黑素瘤皮肤癌、免疫功能抑制和光照老化(photoaging)的诱导有关。
皮肤暴露于紫外线和离子辐射以及伴随的病理生物学改变与氧化剂的产生和抗-氧化剂水平及活性的降低密切相关(Stewart等，J.Inv.Dermatol.106:1086-1089(1996)；Darr等，Brit.J.Dermatol.127:247-253(1992))。具体地说，研究已显示在暴露于UVB辐射以后，表皮的超氧化物歧化酶活性和维生素C及维生素E的水平均降低。排出氧化剂(如通过外源性抗-氧化剂的应用)或阻止氧化剂产生(如通过减少暴露于离子辐射)能减轻或防止皮肤病损害。离子辐射的副作用包括水肿、血管扩张、真皮中淋巴细胞和中性粒细胞浸润、角质细胞角化不良和表皮海绵层细胞间水肿。
D．利用抗-氧化剂去除自由基毒性已采用许多不同的策略试图阻止或减轻自由基损害。内源性抗-氧化剂，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶，可用来保护细胞膜，而药剂如抗坏血酸和谷胱甘肽则可用于保护细胞质。其它抗-氧化剂，如α-生育酚和维甲酸，也已被用于减轻自由基的作用。
缺血后超氧化物歧化酶的应用阻止了伴有再灌注损伤的毛细血管通透性的增加(Granger等，Gastroenterology81:22-29(1981))，并且去除再灌注前和再灌注时产生的自由基可阻止或减轻多系统器官衰竭综合症的严重性(Schiller等，Critical Care Med.21:S92-S100(1993))。Stewart等已证明通过将含有抗-氧化剂如维生素C、亚硒酸盐或水溶性维生素E类物质的培养基补充到细胞周围，可减轻人角质细胞中UVB诱导的DNA损害(J.Inv.Dermatol.106:1086-1089(1996))。
E．司来吉兰和去甲基司来吉兰单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)是在中枢神经系统和周围组织中发现的酶。MAO-A和MAO-B催化伯胺(包括神经活性和血管活性胺)的氧化脱氨作用，导致毒性自由基类物质和自由基产生的串联的形成。司来吉兰是一种有效的和选择性的单胺氧化酶B抑制剂，并且已报道具有保护或恢复中枢神经系统的神经元的作用(Knoll,Mount Sinai J.Med.55:67-74(1988))。尽管司来吉兰引起该作用的确切机制尚不清楚，有证据支持其可通过减轻由单胺氧化酶和/或其它氧化剂引起的氧化损害而提供神经保护或神经元修复(Jenner等，Neurology 47:S162-S170(1996))。在这点上，司来吉兰已显示出增加内源性抗-氧化剂超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性(同上)。
去甲基司来吉兰，司来吉兰的代谢产物之一，与司来吉兰相比表现出较低的MAO-B抑制活性，并且在MAO-A的抑制方面，其活呈较大程度的降低。因此，期望去甲基司来吉兰可产生司来吉兰样的神经保护作用，并具有较低的伴随MAO-A抑制的副作用的危险。
尽管司来吉兰已被用于治疗帕金森氏病，但其用作损伤如烧伤和创伤的治疗，以及用作减轻皮肤病损害如光照损害的治疗迄今尚不清楚。本发明涉及依靠给予司来吉兰或去甲基司来吉兰来加速愈合并减少这些疾病的相关并发症的方法。
本发明概述本发明是基于含有司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的组合物能被用于创伤、烧伤和光照损害的皮肤的治疗这一发现。在烧伤和创伤的情况下，组合物应给予足够时期以促进上皮形成。在皮肤光照损害的情况下，所述组合物应给予足够时期以促进愈合，所述愈合以一种或多种与皮肤光照损害有关的症状的减轻作为依据。这些症状包括水肿、血管扩张、真皮中淋巴细胞和中性粒细胞浸润、角质细胞角化不良和表皮海绵层细胞间水肿。
尽管本发明包括以任何途径给药，但优选含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的局部组合物以表面方式给药。局部使用的组合物可以喷雾剂、贴片、软膏、霜剂、洗剂或凝胶的方式给予。如此处使用的，术语“去甲基司来吉兰”既表示所述药物的R(-)对映体形式、所述药物的S(+)对映体形式，也表示两者的外消旋混合物。在进行本方法时，可以采用基本上无所述S(+)对映体的所述R(-)对映体，反之亦然。如果一种对映体构成少于10％的合并的去甲基司来吉兰对映体，其基本上是缺乏的。组合物可以含有水、悬浮剂、增稠剂、湿润剂、防腐剂、润肤剂、乳化剂和薄膜形成剂。它们可直接施用于患者的皮肤，或者它们可作为贴片的部分使用。
尽管并非优选，非-表面途径给药也符合本发明，并且可以被采用。当非-口服使用时，司来吉兰或去甲基司来吉兰的剂量至少应为每公斤体重0.015mg，以游离仲胺为基础计算，根据给药途径和治疗后的反应，可逐步使用更高的剂量。通常，非-口服日剂量为大约0.10mg/kg，并可增加到大约1.0mg/kg(所有这些剂量再次以游离仲胺为基础计算)。
本发明详述在以下描述中，将提及医药领域中技术人员熟知的多种方法学。在阐述这些方法的一般原理的标准参考著作中描述了这些方法学。除非另外指明，否则该描述仅适用于司来吉兰，以及去甲基司来吉兰的所有对映体形式。
剂量用于本发明目的的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的最佳日剂量取决于本领域中已知的方法，该方法以临床情况为基础，如损伤的严重性、接受治疗的患者的状况、期望的治疗反应和给予患者或动物的伴随的治疗。然而，一般希望主治医生或兽医使用含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间(优选1×10-9摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间)浓度的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的局部用组合物。应给予足够的组合物以完全覆盖个体皮肤上的损害区域。
如果医生选择非-口服途径给予，至少应每日给予至少0.015mg/kg的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰，更常用剂量为大约0.10mg/kg。所述日剂量可增加到大约1.0 mg/kg。在所有情况下，剂量均以给予的所述药剂的游离仲胺为基础计算。这些准则进一步需要由主治医生或兽医根据接受治疗个体的年龄、体重、临床状况和观察到的反应而谨慎地测定准确的剂量。
局部用组合物可每日数次给予创伤、烧伤或光照损害的皮肤。同样，非-口服制剂的日剂量可以单个或多个剂量方案给予。此外，可采用允许活性药剂持续释放的剂型(如透皮贴片)给药。
剂型给药途径如以上所提到的，表面局部给药和局部用剂型通常首选用于本方法。然而，文献中描述的司来吉兰给药的许多剂型的任何一种均可采用，并且需要时可包括去甲基司来吉兰。例如，U.S.4,812,481公开了，以口、胸、内服、肺、直肠、鼻、阴道、舌、静脉内、动脉内、心内、肌肉内、腹腔内、皮内和皮下用制剂与金刚胺联合使用的司来吉兰的用途。U.S.4,192,550描述了一种司来吉兰的剂型，该剂型具有一个外壁，在外壁上有一个或多个孔，其对司来吉兰不能渗透但是对外部液体可渗透。这种剂型可适用于口服、舌下和口腔给药。同样，U.S.4,387,615公开了多种司来吉兰组合物，包括片剂、丸剂、胶囊、散剂、气雾剂、栓剂、皮肤贴片、胃肠外制剂和口服液体(包括油混悬剂、溶液和乳剂)。那里进一步公开的是内含司来吉兰的缓释(长效)制剂和装置。
可按照常规技术制备局部用剂型，通常优选霜剂。局部霜剂可以是化妆品样柔和的水包油剂、霜剂/洗剂/乳剂，含有所需特别浓度的司来吉兰和/或去甲基司来吉兰。这种湿润霜剂形式可含有载体、维持载体在合适pH的缓冲系统以及可接受的抗微生物防腐系统。所述霜剂可进一步含有增稠剂、湿润剂、润肤剂、乳化剂和薄膜形成剂。制备合适制剂的方法是本领域中所熟知的(参见如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，A.Oslo.ed.,Easton PA(1980))。
利用在本领域中已被描述的多种技术能制备透皮剂型。在美国专利号4,861,800、4,868,218、5,128,145、5,190,763和5,242,950以及国外专利文件EP-A404807、EP-A509761和EP-A593807中均可发现实施例。可采用单层贴片的整体结构，在该贴片中将药物直接与粘附剂结合并将该混合物浇铸到背材布片上。EP-A593807描述了一种组合物，在该组合物中司来吉兰作为酸加成盐通过将其结合到多层贴片中而给予，该多层贴片促使所述盐转化为司来吉兰的游离碱形式。人们也可采用一种使用易溶液体结晶组合物的装置，例如，在该组合物中5-15％的司来吉兰与液体和固体聚乙二醇混合物、聚合物和非-离子表面活性剂混合物，任选加入丙二醇和乳化剂。这种透皮制剂制备的更进一步的细节可参考EP-A5509761。
利用在例如U.S.5,192,550、5,221,536、5,266,332、5,057,321、5,446,070、4,826,379或5,354,885中描述的技术可制备司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的口腔和舌下使用的剂型。
司来吉兰或去甲基司来吉兰的化学形式本发明不限于任何司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的具体形式，并且药物既可作为游离碱也可作为药学上可接受的酸加成盐而被使用。在后一情况下，通常优选盐酸盐。然而，也可使用得自有机和无机酸的其它盐。
治疗方式此处公开的方法可用于人类和非人类两种患者。关于后者，所述方法特别(但并非唯一)针对家庭哺乳动物如犬和猫类。
在创伤和烧伤病例中，应连续给予司来吉兰和/或去甲基司来吉兰治疗直到完成上皮形成。对于皮肤病损害，应连续治疗直到有关症状如水肿、血管扩张、淋巴细胞和中性粒细胞浸润或表皮海绵层细胞间水肿消退。所述药物既可以有规律的间期给予(如，每日两次)，也可以基本上连续的方式(如，经由透皮贴片)给予。
实施例实施例1司来吉兰和去甲基司来吉兰对光照损害的保护作用司来吉兰和/或去甲基司来吉兰防止光照损害的能力可与因暴露于UVB辐射而致细胞凋亡的数目的减少有关。前期研究显示当暴露于600-800J/m2时，生长于无血清培养基中的人初始角质细胞对紫外线导致的细胞凋亡敏感。此外，缺乏生长因子，尤其是胰岛素，将增加角质细胞对UVB辐射的敏感性而在紫外线水平为200J/m2时即发生细胞凋亡。
将生长于完全的，和缺乏生长因子(GFD)的培养基中的两组人初始角质细胞用于全部四组的培养物中。然后将角质细胞置于GFD或含有0、1×10-9、1×10-8、1×10-7、1×10-6、1×10-5、1×10-4和1×10-3M司来吉兰或去甲基司来吉兰的完全培养基中。24小时后加入药物，用0或200J/m2的UVB照射生长于GFD培养基中的角质细胞，用0或800J/m2的UVB照射生长于完全培养基中的角质细胞。应用形态学检查法、DAPI染色法、膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素-荧光活化细胞分检器(Annexin V-FITC FACS)分析法和PARP切割分析法，测定角质细胞在照射后15小时凋亡发生情况。
首先，用形态学检测角质细胞的凋亡迹象。在形态学检查之后，通过胰酶消化并低速离心沉淀收集细胞。将每份沉淀分成三部分用于剩余的检测。
DAPI染色是用于检测细胞凋亡时细胞核浓缩的特征的。用PBS洗涤每份细胞沉淀的一个等份，用Histochoice固定，然后将其再悬浮于DAPI染色液中1小时。随后用PBS洗涤细胞并用cytospins将其装载于显微玻片上。然后通过落射荧光显微镜使细胞显影并确定凋亡细胞的百分率。
膜联蛋白V-FIT FACS分析法是用于测定暴露于细胞外的磷脂酰丝氨酸的。在细胞凋亡早期，部分细胞浆膜的易位导致细胞内正常的磷脂酰丝氨酸移向胞浆膜表面外侧。膜联蛋白V可与细胞外的磷脂酰丝氨酸结合而且可通过流式细胞仪检测这种结合的数量。用PBS洗涤每份细胞沉淀的一个等份并将其再悬浮于结合缓冲液中。然后将细胞置于膜联蛋白V-FIT和碘化丙锭(propidium iodide)中避光孵育15分钟。在培养之后，用FACS分析法测定细胞凋亡的百分率。凋亡细胞为膜联蛋白V-FACS阳性而碘化丙锭阴性。
PARP切割分析法用于测定凋亡发生期间蛋白水解的串联。用于与凋亡有关的蛋白酶的底物的一种是多聚(二磷酸腺苷核糖)多聚酶，或PARP。切割后，PARP减小为特征是85kD的片段。将每份细胞沉淀的一个等份悬浮于含有7％尿素和蛋白裂解液的RPIA缓冲液中。得到的细胞蛋白随后通过半-干电泳转移至固相化蛋白质转移膜(Immobilin Pmembranes)上并在室温下于TSB缓冲液(150mM氯化钠；100mM Tris-碱，pH7.5；2％封闭剂B∶Boehringer Mannheim)中孵育2小时。用TSB和2％封闭剂B稀释抗-PARP的单克隆抗体(CloneC-2-10)。在孵育1小时后，用含有0.1％吐温(Tween)20的TSB缓冲液洗涤所述膜三次。完成孵育之后，将用TSB稀释生物素化的山羊(Fab′-片段)抗-鼠Ig(免疫球蛋白)加到所述膜中而且随后用含有0.1％吐温20的TSB缓冲液洗涤所述膜三次。将链霉亲和素-辣根过氧化物酶偶和物加入上述膜中并用Enhanced Chemilumine-scent Plus(Amersham)使蛋白结合带显影。用光密度测定法对全部的PARP蛋白与切割的PARP片段(85kD)进行比较以测定PARP切割的百分率。
实施例2司来吉兰和去甲基司来吉兰对烧伤的治疗作用应用二度烧伤模型测试司来吉兰和去甲基司来吉兰帮助治疗烧伤的能力。在二度烧伤中，表皮的所有表面均被破坏。表皮的覆盖是邻近于烧伤部位的残留的上皮和表皮细胞的再生。这一治疗过程的阶段被称为上皮形成。
A．材料和方法实验动物将猪用作实验用研究动物，因为它们的皮肤与人类皮肤有许多形态学上的相似。实验开始前，将7只无特异性病原体的年轻雌性的，重量在25-30公斤的猪(SPF:Ken-O-Kaw Farms,Windsor,IL)置于房中2周。给这些动物任意喂饲基础饲料并且将其分别饲养在具有控制温度(19-21℃)和光线(12h/12h LD)设备的房间。
制造创伤技术在实验当天将实验动物用标准动物夹钳夹固定。通过用无抗生素肥皂和无菌水洗涤，对动物后背及两侧备皮以供制造创伤用。在用面罩吸入isoflurane和氧气的混合气体后，将每只动物肌肉注射盐酸氯胺酮(20mg/Kg)、xylazine(2mg/Kg)和阿托品(0.05mg/Kg)进行麻醉。将五个特别设计的重量为358g的圆柱形铜杆每个均在沸水浴中加热到100℃。将铜杆从水浴中取出并在施用于皮肤表面之前吹干以避免水滴在皮肤上造成的蒸气烫伤。该铜杆以垂直位置放置在皮肤上六秒钟，施以重力提供的压力，以便造成8.5mm直径×0.8mm深度的烫伤。烫伤后即刻，用无菌刮刀去除该烫伤水泡的顶部。所述烫伤创面相互间间隔大约2cm。
在动物的前三分之二造成大约90个烫伤创面。动物的后三分之一由于在烫伤创面愈合中解剖学的差异(在该部位观察到更加快的愈合)而不能使用。将烫伤创面随机分配为7个治疗组，并以在表1中显示的方案给药。
表1治疗组动物数治疗组1 药剂A(剂量X) 药剂A(剂量Y) 药剂A(剂量Z)1 药剂A(剂量Y) 药剂A(剂量Z) 药剂B(剂量X)1 药剂A(剂量Z) 药剂B(剂量X) 药剂B(剂量Y)1 药剂B(剂量X) 药剂B(剂量Y) 药剂B(剂量Z)1 药剂B(剂量Y) 药剂B(剂量Z) 暴露于空气，对照1 药剂A(剂量X) 药剂B(剂量Z) 暴露于空气，对照1 药剂A(剂量X) 药剂A(剂量Y) 暴露于空气，对照药剂A=司来吉兰 剂量X=10-4M药剂B=去甲基司来吉兰HCl 剂量Y=10-6M剂量Z=10-8M所有七只动物均被采用，并且在创伤后7-12天的每一天分析每个治疗组的总共15个创面。编码治疗以维持双盲研究准则。所述烫伤创面用25μg的试验物质(足以覆盖每个创面)治疗。允许治疗渗透进入该部位至少20分钟时间。每一治疗均在水泡去除20分钟内给予，并且在开始5天每日一次给予治疗。
表皮移行评估自烫伤日(0天)后第7天开始，其后每天连续4到6天，用电子角膜刀切除五个烫伤创面和每个治疗部位的周边正常皮肤。弃去任何非切除的无伤的样品。将切除的创面和周边正常皮肤在0.5M NaBr中于37℃下孵育24小时。孵育后，将样品分为表皮和皮片。用显微镜检查所述表皮创面部位的缺损。如果不存在缺损(治愈)，则认为上皮形成完全。创面的任何缺损表示未达到完全治愈。为了持久地记录，将所述表皮的皮片置于纸板上。
B． 结果实验完成后，将编码显露出来并将数据制成表格。将所述治愈创面(上皮形成完全)的数除以每天创面样品的总数再乘以100。结果示于表2中。
表2上皮形成结果(综合数据)*
*创面为治愈的创面数(上皮形成完全)与评估的创面数之比0上皮形成完全的创面的百分率编码A=盐酸司来吉兰 2=10-6MB=盐酸去甲基司来吉兰3=10-8M1=10-4M所有创面均在施用后10-15分钟内吸收给予的化合物。在治疗的头三天内，在吸收施用的药剂后，所有治疗组的创面均结痂并变为白色。这在治疗组A和B中更显著。15分钟后，所述结痂的颜色又变为正常。在治疗组中均未观察到任何残余痕迹、红斑或感染。示于表2中的结果可如下述总结第7-9天无任何创面完成上皮形成。
第10天用浓度为1×10-4M和1×10-6M的盐酸司来吉兰治疗组的创面有百分之二十(20％)上皮形成完全。其它治疗组无任何创面(0％)完成上皮形成。
第11天无论是用盐酸司来吉兰(10-4M和10-6M)、盐酸去甲基司来吉兰(10-6M和10-8M)或生理盐水治疗组的创面均有百分之三十三(33％)上皮形成完全。用盐酸去甲基司来吉兰(10-4M)治疗组的创面有百分之七(7％)上皮形成完全。用盐酸司来吉兰(10-8M)治疗组，无任何创面完成上皮形成。
第12天用盐酸司来吉兰(分别为10-4M和10-6M)治疗的组，其创面有百分之三十三(33％)和百分之四十(40％)上皮形成完全。用浓度为10-8M的盐酸司来吉兰治疗组仅有百分之七(7％)上皮形成完全。用盐酸去甲基司来吉兰(分别为10-4M和10-6M和10-8M)治疗的组，其创面有百分之三十三(33％)、百分之四十七(47％)和百分之六十七(67％)上皮形成完全。用生理盐水治疗组，例如所述对照细胞，有百分之四十(40％)的创面上皮形成完全。
第13天用盐酸司来吉兰(分别为10-4M和10-6M)治疗的组，其创面有百分之三十三(33％)和百分之四十(40％)上皮形成完全。用浓度为10-8M的盐酸司来吉兰治疗组有百分之三十八(38％)的创面上皮形成完全。
用盐酸去甲基司来吉兰(分别为10-4M和10-6M和10-8M)治疗的组，其创面有百分之六十九(69％)、
百分之百(100％)和百分之六十七(67％)上皮形成完全。用生理盐水治疗组，例如所述对照组，有百分之六十七(67％)的创面上皮形成完全。
C．讨论这些研究的数据提示用盐酸司来吉兰(10-4M和10-6M)治疗的创面能比其它治疗组更早期建立上皮形成。然而，在第13天，用盐酸去甲基司来吉兰(所有浓度)治疗组有更高的上皮形成完全的百分率。用盐酸去甲基司来吉兰(10-6M)治疗组创面上皮形成完全快于所有其它治疗组。
实施例3应用司来吉兰和去甲基司来吉兰改善光照损害的皮肤的外观将在前臂和双手的背部表现出中等至严重的光照性老化的女性人群作为研究对象，随机安排接受赋形剂加司来吉兰或仅接受赋形剂。在16周之内，给研究对象提供足够的霜剂以覆盖设计的测试部位BID。在给予霜剂之前和在第二、第八、第十六和第二十四周，对测试部位的所述外观进行临床评估。
实施例4应用司来吉兰维护维甲酸对光照性老化皮肤的阳性作用将在面部和其前臂的背部表现出中等至严重的光照性老化的女性人群作为研究对象，随机安排给予赋形剂加司来吉兰的结合或仅给予赋形剂。在最初的16周之内，所有受试对象用维甲酸霜剂每日一次处理他们两侧的面部、前臂和手的表面。在随后的一周内，所有受试对象在测试部位不使用处理。在接下来的16周内，所述受试对象使用仅含有赋形剂或含有赋形剂加司来吉兰的霜剂覆盖设计的部位BID的一半。在给予霜剂之前和整个研究过程中对测试部位进行临床评估。
此处引用的所有参考文献通过引用全部结合到到本文中。对于现在已充分描述的本发明，本领域的技术人员将会理解本发明可在一个广泛和同等的条件、参数等范围内进行，而不影响本发明或其任何实施例的精髓或实施范围。
权利要求
1．在患者中治疗创伤的一种方法，其包括在足以促使所述创伤上皮形成的时间段内将含有司来吉兰(selegiline)和/或去甲基司来吉兰(desmethylselegi1ine)的组合物给予所述患者。
2．权利要求1的方法，其中所述组合物是含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间浓度的司来吉兰的局部组合物。
3．权利要求1的方法，其中所述组合物是含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间浓度的去甲基司来吉兰的局部组合物。
4．权利要求1的方法，其中所述组合物含有R(-)对映体形式的去甲基司来吉兰，而所述S(+)对映体基本上不存在。
5．权利要求1的方法，其中所述组合物含有S(+)对映体形式的去甲基司来吉兰，而所述R(-)对映体基本上不存在。
6．权利要求2或3的方法，其中所述组合物是霜剂形式。
7．权利要求2或3的方法，其中所述局部组合物是凝胶形式。
8．权利要求1的方法，其中所述组合物包含以贴片方式释药的司来吉兰。
9．权利要求1的方法，其中所述组合物包含以贴片方式释药的去甲基司来吉兰。
10．权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含选自下列的一种或多种化合物水、悬浮剂、增稠剂、湿润剂、防腐剂、润肤剂、乳化剂和薄膜形成剂。
11．在患者中治疗烧伤的一种方法，其包括在足以促使所述烧伤上皮形成的时间段内将含有司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的组合物给予所述患者。
12．权利要求11的方法，其中所述组合物是含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间浓度的司来吉兰的局部组合物。
13．权利要求11的方法，其中所述组合物是含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间浓度的去甲基司来吉兰的局部组合物。
14．权利要求11的方法，其中所述组合物含有R(-)对映体形式的去甲基司来吉兰，而所述S(+)对映体基本上不存在。
15．权利要求11的方法，其中所述组合物含有S(+)对映体形式的去甲基司来吉兰，而所述R(-)对映体基本上不存在。
16．权利要求12或13的方法，其中所述组合物是霜剂形式。
17．权利要求12或13的方法，其中所述局部组合物是凝胶形式。
18．权利要求11的方法，其中所述组合物包含以贴片方式释药的司来吉兰。
19．权利要求11的方法，其中所述组合物包含以贴片方式释药的去甲基司来吉兰。
20．权利要求11的方法，其中所述组合物进一步包含选自以下的一种或多种化合物水、悬浮剂、增稠剂、湿润剂、防腐剂、润肤剂、乳化剂和薄膜形成剂。
21．治疗患者光照损害的皮肤的一种方法，其包括在足以促进所述光照损害的皮肤愈合的时间段内将含有司来吉兰和/或去甲基司来吉兰的组合物给予所述患者。
22．权利要求21的方法，其中所述组合物是含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间浓度的司来吉兰的局部组合物。
23．权利要求21的方法，其中所述组合物是含有1×10-11摩尔/升和1×10-3摩尔/升之间浓度的去甲基司来吉兰的局部组合物。
24．权利要求21的方法，其中所述组合物含有R(-)对映体形式的去甲基司来吉兰，而所述S(+)对映体基本上不存在。
25．权利要求21的方法，其中所述组合物含有S(+)对映体形式的去甲基司来吉兰，而所述R(-)对映体基本上不存在。
26．权利要求22或23的方法，其中所述组合物是霜剂形式。
27．权利要求22或23的方法，其中所述局部组合物是凝胶形式。
28．权利要求21的方法，其中所述组合物包含以贴片方式释药的司来吉兰。
29．权利要求21的方法，其中所述组合物包含以贴片方式释药的去甲基司来吉兰。
30．权利要求21的方法，其中所述组合物进一步包含由选自下列的一种或多种化合物组成的稀释剂或载体水、悬浮剂、增稠剂、湿润剂、防腐剂、润肤剂、乳化剂和薄膜形成剂。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗创伤、烧伤和光照损害的皮肤的方法。该方法可用于人类和动物,并涉及给予含有司米吉兰和/或去甲基司米吉兰的组合物。
文档编号A61K31/137GK1300209SQ99806075
公开日2001年6月20日 申请日期1999年3月3日 优先权日1998年3月16日
发明者M·G·雷斯尼克 申请人:萨默塞特药品有限公司