制备(R)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇的方法

专利名称：制备(R)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇的方法
技术领域：
本发明涉及制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的新方法。
背景技术：
在1992年12月8日授权的第5,169,096号美国专利中已概括性地描述了α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，该专利的内容在此并入作为参考。随后在1992年7月28日授权的第5,134,149号美国专利中描述了(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，该专利的内容在此并入作为参考。1997年12月23日授权的第5,700,813号美国专利、1997年12月23日授权的第5,700,812号美国专利和1996年10月1日授权的第5,561,144号美国专利(上述专利的内容在此并入作为参考)都描述了(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇作为5HT2受体拮抗剂在治疗多种疾病中的应用，所述疾病包括精神分裂症、焦虑、各种绞痛、神经性厌食、雷诺现象、间歇性跛行、冠状或者周围血管痉挛、纤维肌痛(fibromyalgia)、心律失常、血栓疾病以及控制与神经安定治疗有关的锥体束外的症状。
以前报道的制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法涉及用α-甲氧基苯基乙酸的(+)-异构体酯化α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，产生非对映体混合物。然后通过色谱法分离非对映体，接着水解(+,+)-非对映体，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
发明简述本发明提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的各种方法。
因此，在本发明的-个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)与合适的结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂反应 其中X是卤素或甲磺酸根。
在本发明的-个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)吡啶(4)与合适的手性还原剂如(+)-β-氯二异松莰烯基(pinocamphenyl)硼烷反应。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)与合适的手性还原剂如(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷反应。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括以下步骤(a)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶甲醇(5)与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)的外消旋混合物；(b)通过选择性结晶由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)；然后(c)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)与合适的碱反应，用合适的溶剂萃取，并用常规方法分离，由此制得(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括以下步骤(a)使用例如Candida cylindracea的脂酶对α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)进行水解处理，以形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5b)的混合物；然后(b)由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5b)中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使用乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使用N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括使用1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的方法，该方法包括以下步骤(a)在合适的非质子性溶剂中使锂化藜芦醚与4-吡啶甲醛反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)；(b)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)进行催化氢化，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)；(c)在合适的碱和溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)；(d)4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)在合适的溶剂存在下与合适的还原剂反应，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)；(e)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)的外消旋混合物；(f)通过选择性结晶从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)；以及(g)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)与合适的碱反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在本发明的一个实施方案中，其提供粒径为约25-250μm的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)以及制备该物质的方法，所述方法包括(a)在一个容器中使用约4-20％待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，制备包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)接种晶体的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇饱和溶液；(b)在另一个容器中，将(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇于中等温度(约35-70℃的温度)下具有高的溶解度，使得当与步骤a中形成的溶液中的接种晶体合并时该溶剂可形成超饱和溶液，由此产生剩余的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的溶液；(c)将步骤(b)中形成的溶液添加在步骤(a)形成中的溶液内，同时通过添加合适的反溶剂调节溶剂组成，以通过使分离温度下的溶解度最小来保持可接受的产率；以及(d)使溶液中的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在接种晶体上结晶。
本发明还包括某些在(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的制备中有用的中间体，它们是(1)(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)；(2)4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)；(3)(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)；(4)4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)；(5)4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)；以及(6)4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)。
本发明还提供在制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)中有用的各种中间体的新制备方法。例如，其提供制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)的方法，包括使用合适的催化剂如铑-炭对4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)进行催化氢化。其提供制备(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)的方法，包括使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)与合适的手性还原剂如(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷或者9-O-(1,2-异亚丙基-5-脱氧-α-D-呋喃木糖基-9-硼二环[3.3.1]壬烷钾反应。其还提供制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)的方法，包括以下步骤(a)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)与合适的手性酸如(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯酰基)酒石酸或者(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐和(S)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐的外消旋混合物；(b)由(S)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐中分离(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐；以及(c)使(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐与合适的碱反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)。还提供制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)的方法，包括用合适的催化剂如铑/氧化铝或者铑/炭使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)进行催化氢化还原。另外，还提供制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)的方法，包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)与合适的还原剂反应。
在另一个实施方案中，其提供治疗精神分裂症、焦虑、各种绞痛、神经性厌食、雷诺现象、间歇性跛行、冠状或周围血管痉挛、纤维肌痛、心律失常、血栓形成疾病以及控制与神经抑制治疗有关的锥体束外症状的方法，该方法包括给药有效量的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，其中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的粒径为约25-250μm。
在另一个实施方案中，其提供包含有效量的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的药物组合物，其中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的粒径为约25-250μm。
在另一个实施方案中，其提供制备包含有效量之(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的药物组合物的方法。
发明详细描述合成路线A描述了本发明制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的各种方法。
合成路线A 在合成路线A步骤a中，使用本领域技术人员已知的技术和方法使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)的哌啶官能团与结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
例如，对映体过量(ee)在约80％至大于99％之间的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)在合适的碱如碳酸钾存在下在合适的有机溶剂如乙腈或含水四氢呋喃中与结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂(其中X是合适的离去基团如卤素、甲磺酸基等)反应，其中可任选地存在合适的催化剂如碘化钠。通常在室温至100℃的温度下一起搅拌反应物共约2-25小时。所得的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可通过本领域技术人员已知的萃取方法从反应区中回收，而且ee通常为约85％至大于99％。所得的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可通过除去溶剂来纯制，以及(1)溶解在合适的溶剂或溶剂混合物如乙醇/甲苯中，然后在约5-30℃的温度下与硅胶一起搅拌约30分钟-5小时；或者(2)用偏亚硫酸钠水溶液洗涤萃取处理后的有机萃取物，得到ee为约90至大于99％的物质。所得的物质可进一步通过在合适溶剂如异丙醇中的结晶来纯制。
合成路线A步骤a中制得的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的ee可通过以下将在合成路线E中描述的选择性酶促酯水解技术或者通过在合成路线B、C和D或者在合成路线A步骤c表1中所述的使用(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸的非对映体盐分离技术来增加。
在合成路线A步骤b中，将4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基-1-氧-乙基)哌啶(4)转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中，使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基-1-氧-乙基)哌啶(4)与合适的手性还原剂如(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷相接触。反应物通常在约5-30℃的温度下一起搅拌约2-100小时。反应通常用乙醛淬灭，然后通过本领域技术人员已知的萃取方法从反应区中回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，并可通过色谱法纯制，通常形成ee为60-85％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
合成路线A步骤b中制得的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的ee可通过以下将在合成路线E中描述的选择性酶促酯水解技术或者通过在合成路线B、C和D或者在合成路线A步骤c表1中所述的使用(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸的非对映体盐分离技术来增加。
在合成路线A步骤c中，将4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
例如在合适的溶剂如四氢呋喃中，使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)与合适的还原剂如(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷相接触。反应物通常在约5-30℃的温度下一起搅拌约20分钟-10小时。反应物通常用合适的氧化剂如双氧水处理，然后通过本领域技术人员已知的萃取方法从反应区中回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，并可通过色谱法纯制，通常形成ee大于75％的物质。
合成路线A步骤c中制得的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的ee可通过以下将在合成路线E中描述的选择性酶促酯水解技术或者通过在以下合成路线B、C和D中所述的使用(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸的非对映体盐分离技术来增加。或者，可如表1所示使用各种其他手性酸表1
a将等摩尔量的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)和手性酸溶解在丙酮中，所得溶液在室温下缓慢蒸发至干，得到盐。b用甲醇溶解该手性酸。c非对映体过量％是如下测定的用1M氢氧化钠在水/乙酸乙酯中将盐转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)、然后进行HPLC分析。
在合成路线A步骤d中，α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)可通过非对映体盐分离技术或者选择性酶促水解进行光学纯制，得到(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。将α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的非对映体盐分离技术描述在合成路线B、C和D中。选择性酶促水解技术描述在合成路线E中。在此所用术语“α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)”是指对映体纯度为约0-5％的物质。
在合成路线B和C中，在光学纯度方面通过使用(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸的非对映体盐分离技术提高不同光学纯度的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)样品，得到(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
合成路线B 在合成路线B步骤a中，α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)的混合物。在合成路线B步骤b中，通过过滤从(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)的混合物中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)。
例如，在合适的有机溶剂或溶剂混合物中，如2-丁酮、甲醇、甲醇/水、甲基乙基酮、乙醇、乙酸、乙酸/甲基乙基酮、乙酸/水、或乙酸/甲醇，其中优选为甲醇，使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在50℃-所选溶剂或溶剂混合物的回流温度下与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸接触一段时间，该时间范围是形成均匀溶液所必须的时间-约24小时。然后通常在20分钟-20小时的时间内将反应混合物冷却至0-40℃的范围，任选用高对映体过量(大于95％)的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)接种晶种。另外，当结晶出现完全时，可任选地添加几滴浓硫酸，并将混合物保持在室温-50℃的温度下一段时间，该时间的范围是10分钟-5小时。当在合成路线B步骤a中使用乙酸/水时，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)的熔点是170-172℃，而当在合成路线B步骤a中使用甲醇时，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)的熔点是110-115℃。另外，在乙酸/水中形成的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)在丙酮中溶解性较差，需要添加水来溶解。这些发现表明，从乙酸/水中回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)和从甲醇中回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)具体不同的晶形，其中从乙酸/水中回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)是更稳定的形式。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)通常由反应混合物中沉淀出来，然后通过过滤(3a)从反应区中回收，而大多数的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)留在滤液中。通常情况下，从反应区中回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)具有约75％-95％的对映体过量(ee)。
在合成路线C中，将(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
合成路线C 在合成路线C步骤a中，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)的ee可任选地通过1次或多次重结晶来提高，通常使用乙酸、乙酸/水、丙酮、丙酮/水、甲醇、甲基乙基酮、甲醇/水或乙醇作为结晶溶剂。在重结晶后，在混合物于加热时变为均匀后，通常在20分钟-20小时的时间内将其冷却至0-40℃的温度，任选地用高对映体过量(大于95％)的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)接种晶体。所述重结晶通常形成ee为约85-100％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐。在此，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a＇)是指进行1次重结晶的物质，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a")是指进行2次重结晶的物质，而(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)是指进行3次重结晶的物质。本领域技术人员很容易地认识到，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a＇、3a"、或3a)的ee通常与从反应区中分离出来的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)的ee以及所用的重结晶次数相互不同。
在合成路线C步骤b中，将(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a、3a＇、3a"、或3a)用合适的碱处理转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
例如，在合适的有机溶剂如甲苯、含水甲苯、甲醇/甲苯、含水甲醇/甲苯、含水甲醇/四氢呋喃、四氢呋喃或含水四氢呋喃中，在0-75℃的温度下使对映体过量通常在95％至大于99％范围内的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a、3a＇、3a"、或3a)与合适的碱如含水碱(氨水、氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液等)或者有机碱(如三乙胺等)接触约15分钟-5小时的时间。通常用本领域已知的萃取方法从反应区中回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，并可通过1次或多次重结晶来纯制，例如用2-丙醇、甲醇、甲醇/水、或者2-丙醇/甲醇/水的混合物，通常形成对映体过量在约97％至大于99％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
在合成路线C步骤b中，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸可通过用合适的酸如盐酸处理碱性含水相来回收。所回收的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸通常通过过滤由反应区中回收，并可循环用于合成路线B步骤a中。
在合成路线C步骤c中，重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)(合成路线C步骤a)的母液或者滤液包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)的外消旋混合物，而且可用合适的含水碱处理，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，其可循环用于合成路线B步骤a中。
例如，包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)的外消旋混合物的重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)(合成路线C步骤a)的母液或者滤液，在合适的有机溶剂如甲苯、含水甲苯、甲醇/甲苯、含水甲醇、四氢呋喃或者含水四氢呋喃中，在0-75℃的温度下与含水碱如氨水、氢氧化钠、碳酸钾等接触约15分钟至5小时的时间。通常用本领域已知的萃取方法从反应区中回收外消旋混合物α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，并可在用于合成路线B步骤a之前通过1次或多次重结晶来纯制。
在合成路线C步骤c中，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸可通过用合适的酸如盐酸处理碱性含水相来回收。所回收的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸通常通过过滤由反应区中回收，并可循环用于合成路线B步骤a中。
在合成路线D中，在合成路线B步骤b中拆分(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐时得到的母液或滤液包含(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)作为主要成分，其可转化为α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，并可循环用于合成路线B步骤a中。
合成路线D
在合成路线D步骤a中，在合成路线B步骤b中拆分(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐时得到的母液或滤液包含(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)作为主要成分，其可通过用合适的碱处理来转化为(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。或者，在用上述的合适碱处理之前，可由合成路线B步骤b得到的母液或滤液中分离(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)。
例如，包含(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3b)作为主要成分的、在合成路线B步骤b中拆分(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸盐(3a)时得到的母液或滤液，在合适的有机溶剂如甲苯、含水甲苯、甲醇/甲苯、含水甲醇、四氢呋喃或者含水四氢呋喃中，在0-75℃的温度下与含水碱如氨水、氢氧化钠、碳酸钾等接触约15分钟至5小时的时间。通常用本领域已知的过滤或萃取方法从反应区中回收(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)，并可用重结晶来纯制。
在合成路线D步骤a中，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸可通过用合适的酸如盐酸处理碱性含水相来回收。所回收的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)-酒石酸通常通过过滤由反应区中回收，并可循环用于合成路线B步骤a中。
在合成路线D步骤b中，(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)用合适的酸进行外消旋化，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
例如，在合适的溶剂如四氢呋喃、含水四氢呋喃、甲醇、异丙醇/水、含水甘醇二甲醚中，通常在所选溶剂的回流温度下，使(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)与合适的酸如盐酸或硫酸接触约2-40小时的时间。α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)通常用本领域已知的过滤或萃取方法从反应区中回收，并在用于合成路线B步骤a之前通过重结晶纯制。
如上所述，合成路线A步骤d包括通过非对映体盐分离技术或者选择性酶促水解对α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)进行光学纯制，使其成为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。合成路线B、C和D描述了将α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的非对映体盐分离技术，而合成路线E描述了将α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的选择性酶促酯水解技术，其是通过相应的丁酸酯转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
合成路线E 在合成路线E中，使用本领域技术人员已知的技术和方法将α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)转化为其丁酸酯。
例如，在合适的溶剂如氯仿中，优选存在合适的酸清除剂如三乙胺和合适的催化剂如二甲基氨基吡啶时，使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在回流温度下与丁酰氯接触2-24小时的时间。通常用本领域已知的萃取方法从反应区中回收α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)，并可通过色谱法纯制。
在合成路线E步骤b中，使用例如Candida cylindracea的脂酶在合适的介质如0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)中对α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)进行酶促水解，其中温度为约35-50℃，共进行约5小时-5天的时间。该酶选择性水解(R)-丁酸酯，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5b)的混合物。
在合成路线E步骤c中，例如用色谱法从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5b)中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
合成路线A中所用的起始物可用各种方法来制备。例如，合成路线A步骤a中所用的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)可用合成路线F中所示的各种方法来制备。合成路线A步骤b中所用的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)可如合成路线J所示来合成。合成路线A步骤a中所用的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)可如第5,169,096号美国专利、合成路线C、合成路线D或者合成路线I所示来制备。
如上所述，合成路线A步骤a中所用的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)可如合成路线F所示来制备。
合成路线F 在合成路线F步骤a中，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)的酮官能团被选择性地还原，形成(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)。
例如，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)与合适的手性还原剂接触，例如(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷或者9-O-(1,2-亚异丙基-5-脱氧-α-D-呋喃木糖基)-9-硼二环[3.3.1]壬烷钾。通常情况下，试剂在合适的溶剂如四氢呋喃中接触，温度为-50℃至室温，时间为10小时-10天。(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收，而(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)的对映体过量通常为约80％-大于99％。
在合成路线F步骤b中，(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)的1,1-二甲基乙基酯保护基被脱除，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)。
例如，(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)与合适的酸如盐酸水溶液或三氟乙酸接触，温度为约5℃-室温，时间为5分钟-5小时。用本领域已知的过滤或萃取方法从反应区中回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)，并通过重结晶纯制。
在合成路线F步骤c中，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)的酮官能团被选择性地还原并脱除1,1-二甲基乙基酯保护基，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)与硼氢化钠接触，温度为0℃至室温，时间为约30分钟-10天。可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收中间体4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶，1,1-二甲基乙基酯(未显示)，并用色谱法纯制。中间体4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶，1,1-二甲基乙基酯上的1,1-二甲基乙基酯保护基可脱除，并基本上如合成路线F步骤b中所述由反应区中回收4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)-甲基]哌啶(11)。或者，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)的1,1-二甲基乙基酯官能团可首先如上所述通过酸处理来脱除，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶，其再如上所述进行还原，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
在合成路线F步骤d中，使4-吡啶甲醛(9)与锂化藜芦醚反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)。
例如，在合适的非质子性溶剂如己烷、四氢呋喃、甲苯、己烷和甲苯的混合物、或者己烷、四氢呋喃和甲苯的混合物存在下，使4-吡啶甲醛(9)与锂化藜芦醚反应，温度为约-25℃至30℃以上，时间为30分钟至10小时。用本领域已知的萃取方法从反应区中回收形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)，然后通过重结晶纯制。
在合成路线F步骤e中，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)的吡啶官能团被还原，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
例如，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)用5％铑-炭或者铑-氧化铝作为催化剂在合适的溶剂如甲醇、甲苯、乙酸或它们的混合物中进行催化氢化。该反应的条件通常为55-150psig的压力、室温-80℃的温度，共进行约2-20小时的时间。4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)可在过滤催化剂后通过浓缩来从反应区中回收。
在合成路线F步骤f中，使用非对映体盐分离技术从外消旋的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)。
例如。在回流温度下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)在合适的溶剂如异丙醇存在下与合适的手性酸如(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯甲酰基)酒石酸或者(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸接触。冷却后，选择性结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇的酸加成盐，并可如上在合成路线B中所述通过过滤从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇的酸加成盐中分离。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇的酸加成盐的对映体过量可进一步如合成路线C步骤a中对于(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)所述通过重结晶来提高。用如合成路线C步骤b中对于(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)所述的合适碱处理，所产生的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)的对映体过量通常为85％至大于99％。可进一步如合成路线E中对于(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)所述通过选择性酶促水解技术来提高(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)的对映体过量。另外，可使用类似于合成路线B、C和D中所述的技术来回收拆分试剂，并从重结晶和盐形成母液中回收外消旋的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
在合成路线F步骤g中，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)的吡啶和酮官能团可被还原，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
例如，在合适的溶剂如甲醇中，使用如铑-炭或铑-氧化铝作为合适的催化剂，对4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)进行催化氢化。氢化反应的条件通常为在室温下55psig，共进行约10小时-48小时。通常通过过滤催化剂然后浓缩来从反应区中回收4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
在合成路线F步骤h中，在35-100℃的加热温度下，用合适的酸如盐酸或三氟乙酸处理(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)，由此可被外消旋化为4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(11)，时间为15分钟-15小时。可通过本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(11)。
用于合成路线F步骤a和c中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)可如合成路线G所示来制备。用于合成路线F步骤g中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)可如合成路线H所示来制备。
如上所述，用于合成路线F步骤a和c中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)可如合成路线G所示来制备。
合成路线G
在合成路线G步骤a中，4-哌啶羧酸(13)的哌啶官能团被保护，形成1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)。
例如，4-哌啶羧酸(13)在合适的碱如氢氧化钠存在下在合适的溶剂如叔丁醇、含水乙醇或乙醇中在0-50℃的温度下与二叔丁基二碳酸酯接触约30分钟-24小时。小心用合适的酸如盐酸淬灭后，用本领域已知的萃取方法从反应区中回收1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)。
在合成路线G步骤b中，1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)的4-羧酸官能团与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应，形成4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)。
例如，1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)首先与用于形成1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)之活化形式的试剂接触，所述试剂例如是1,1′-羰基二咪唑或草酰氯。当使用1,1′-羰基二咪唑时，合适的溶剂是二氯甲烷等，而反应物通常在室温下接触30分钟-5小时。当使用草酰氯时，合适的溶剂是甲苯等，优选在合适的催化剂如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行接触。反应物通常在15-50℃下接触约10分钟-2小时。活化形式的1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯然后在室温下与N,O-二甲基羟基胺接触约3-15小时。无论使用何种试剂，都可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)，并用合适的溶剂如庚烷或庚烷混合物重结晶。
在合成路线G步骤c中，4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)与锂化藜芦醚反应，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)。
例如，通常在-78℃至室温下，4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)与锂化藜芦醚在四氢呋喃中的溶液接触约6-24小时。可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)，并可通过色谱法纯制。
在合成路线G步骤d中，1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)与锂化藜芦醚反应，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)。
例如，在-78℃至0℃下，1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(4)首先与正丁基锂在合适的溶剂如四氢呋喃中的溶液接触约15分钟-2小时。反应混合物然后用锂化藜芦醚处理，通常为四氢呋喃溶液，温度为-5℃-室温，时间为2-24小时。可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)，并通过色谱法纯制。
在合成路线G步骤e中，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)被保护，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)。
例如，在合适的碱如氢氧化钠和合适溶剂如含水乙醇存在下，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)与二叔丁基二碳酸酯在室温下接触30分钟-10小时。4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)可用本领域已知的萃取方法从反应区中合适。
用于合成路线G步骤e中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)可如第5,169,096号美国专利或者合成路线L所述进行制备。
如上所述，用于合成路线F步骤g中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)可如合成路线H所示来制备。
合成路线H
在合成路线H步骤a中，4-氰基吡啶(17)与锂化藜芦醚反应，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(13)。
例如，4-氰基吡啶(17)在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚、己烷、甲苯或它们的混合物中于低于6℃-室温的温度下与锂化藜芦醚接触30分钟-5小时。用合适的酸如盐酸淬灭后，可用本领域己知的萃取方法从反应区中回收4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(13)。
在合成路线H步骤b中，4-吡啶羧酸(18)与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应，形成4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]吡啶(19)。
例如，4-吡啶羧酸(18)首先与用于形成4-吡啶羧酸(18)之活化形式的试剂接触，所述试剂例如是1,1′-羰基二咪唑或草酰氯。当使用1,1＇-羰基二咪唑时，合适的溶剂是二氯甲烷等，而反应物通常在室温下接触30分钟-5小时。当使用草酰氯时，合适的溶剂是甲苯等，优选在合适的催化剂如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行接触。反应物通常在15-50℃下接触约10分钟-2小时。活化形式的4-吡啶羧酸然后在室温下与N,O-二甲基羟基胺接触约3-15小时。无论使用何种试剂，都可用本领域己知的萃取方法从反应区中回收4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]吡啶(19)，并可通过蒸馏纯制。
在合成路线H步骤c中，4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]吡啶(19)与锂化藜芦醚反应，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)。
例如，通常在-78℃至室温下，4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]吡啶(19)与锂化藜芦醚在合适的溶剂如四氢呋喃中接触约1-24小时。用合适的酸如乙酸或盐酸淬灭后，可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)。
在合成路线G步骤d中，4-吡啶羧酸(18)与锂化藜芦醚反应，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)。
例如，通常在-78℃至室温下，4-吡啶羧酸(18)与锂化藜芦醚在合适的溶剂如四氢呋喃中接触约6-24小时。用合适的酸如乙酸或盐酸淬灭后，可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)。
如上所述，用于合成路线A步骤c中的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)描述在第5,169,096号美国专利中，或者如合成路线C、合成路线D或合成路线I所述来制备。
如上所述，用于合成路线A步骤c中的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)可如合成路线I所述来制备。
合成路线I
在合成路线I步骤a中，将4-[1-氧-1-(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)还原，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
例如，在合适的溶剂如甲苯、四氢呋喃、或者甲苯/四氢呋喃混合物中，4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)与合适的还原剂如二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼烷接触，温度为约-15℃至60℃，时间为30分钟-10小时。用合适的碱如氢氧化钠或二乙烯三胺淬灭后，可通过本领域已知的萃取方法从反应区中回收α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，并可通过重结晶纯制。
在合成路线I步骤b中，4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基1-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)被还原为α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
例如，4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)与合适的还原剂如硼氢化钠或者氢化铝锂在约0℃-室温的温度下接触2-24小时，对于硼氢化钠合适的溶剂是例如乙醇，而对于氢化铝锂合适的溶剂例如是四氢呋喃。可通过本领域已知的萃取方法从反应区中回收α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，并可通过重结晶纯制。
在合成路线I步骤c中，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(20)被还原为α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
例如，在合适溶剂如甲苯、四氢呋喃等中，在约-20℃至60℃下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(20)与合适的还原剂如硼烷或硼烷-二甲基硫醚复合物接触约1-5小时。用合适的碱如二乙烯三胺淬灭后，可通过本领域已知的萃取方法或者通过过滤从反应区中回收α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
用于合成路线I步骤a中的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)可如合成路线J所述来制备。用于合成路线I步骤b中的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)可如第5,169,096号美国专利或者如合成路线K所述来制备。用于合成路线I步骤c中的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(20)可如合成路线M所述来制备。
如上所述，用于合成路线I步骤a中的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)可如合成路线J所述来制备。
合成路线J 在合成路线J步骤a中，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)。
例如，在合适的碱性清除剂如氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)和有机胺碱(如二乙胺和二异丙基乙基胺)存在下，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)在合适的溶剂如甲苯或含水甲苯中与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂如4-氟苯基乙酰基氯反应，温度为约-15℃至室温，时间为约30分钟-5小时。可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)。
在合成路线J步骤b中，4-哌啶羧酸(13)与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)。
例如，在合适的碱性清除剂如氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)和碳酸盐(如碳酸钾和碳酸钠)存在下，4-哌啶羧酸(13)在合适的含水介质如如或者水与丙酮的混合物中与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂如4-氟苯基乙酰基氯反应，温度为约0-50℃，时间为约10分钟-5小时。可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)。
在合成路线J步骤c中，N-(4-氟苯乙酰基)-4-羧基哌啶(21)与N,O-二甲基羟基胺反应，形成N-(4-氟苯基乙酰基)-4-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶(22)。
例如，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)首先与用于形成N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)之活化形式的试剂接触，所述试剂例如是1,1＇-羰基二咪唑或草酰氯。当使用1,1′-羰基二咪唑时，合适的溶剂是二氯甲烷等，而反应物通常在室温下接触30分钟-5小时。当使用草酰氯时，合适的溶剂是甲苯等，优选在合适的催化剂如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行接触。反应物通常在15-50℃下接触约10分钟-12小时。活化形式的N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶然后在室温下与N,O-二甲基羟基胺接触约3-15小时。无论使用何种试剂，都可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收N-(4-氟苯基乙酰基)-4-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶(22)，并通过蒸馏纯制。
在合成路线J步骤d中，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶(22)与锂化藜芦醚反应，形成4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)。
例如，通常在-78℃至室温下，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶(22)与锂化藜芦醚在合适的溶剂如四氢呋喃中接触约2-12小时。用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)，并可通过色谱法纯制。
在合成路线J步骤e中，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)与锂化藜芦醚反应，形成4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)。
例如，通常在-78℃至室温下，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)与锂化藜芦醚在合适的溶剂如四氢呋喃中接触约2-12小时。用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)，并可用色谱法纯制。
在合成路线J步骤f中，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)与氢氧化锂反应，形成N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶锂盐(21a)。
例如，在合适的含水溶剂系统如含水四氢呋喃中，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)在0-50℃下与氢氧化锂单水合物接触约5分钟-5小时。可用本领域已知的方法从反应区中回收N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶锂盐(21a)，所述方法例如是用甲苯进行共沸蒸馏。
在合成路线J步骤g中，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶锂盐(21a)与锂化藜芦醚反应，形成4-[1-氧-1-(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)。
例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中，N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶锂盐(21a)在-25℃至室温的温度下与锂化藜芦醚接触约15分钟-12小时。可用本领域已知的方法从反应区中回收4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(4)，并通过色谱法纯制。
如上所述，用于合成路线J步骤a中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)可如第5,169,096号美国专利或者合成路线L所述进行制备。
如上所述，用于合成路线I步骤b中的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)可如第5,169,096号美国专利或者如合成路线K所述来制备。
合成路线K 在合成路线K步骤a中，使用本领域普通技术人员已知的技术和方法，使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)与结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂反应，形成4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)。
例如，在合适碱如碳酸钾存在下，并任选在合适的催化剂如碘化钠或碘化钾存在下，使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)在合适的有机溶剂如乙腈或含水四氢呋喃中与结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂(其中X是合适的离去基团，如卤化物、甲磺酸等)反应。反应物通常一起在室温-所选溶剂的回流温度下搅拌约2-25小时。可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收所得的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)。
在合成路线K步骤b中，4-哌啶羧酸乙基酯(23)与对氟乙酰苯和硫反应，形成乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)。
例如，在合适的溶剂如甲苯中，4-哌啶羧酸乙基酯(23)在催化剂量的对甲苯磺酸存在下与对氟乙酰苯和硫反应，其温度应足以共沸除去水。在约3-7小时的时间内除去水。用本领域已知的萃取方法从反应区中回收乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)，并通过蒸馏或色谱法纯制。
在合成路线K步骤c中，乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)被还原为1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)。
例如，乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)在合适的溶剂如四氢呋喃中于室温下与合适的还原剂如硼烷·二甲基硫醚复合物接触约15分钟-3小时。用甲醇淬灭后，通过浓缩溶剂从反应区中回收1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)，并可通过蒸馏纯制。
在合成路线K步骤d中，1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)水解为1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(26)。
例如，1-(4-羰基乙氧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)在回流温度下与合适的水解剂如盐酸水溶液和/或乙酸水溶液接触30分钟-5小时。可通过浓缩溶剂从反应区中回收1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(26)，并通过结晶来纯制。
在合成路线K步骤e中，1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(26)与N,O-二甲基羟基胺反应，形成1-[4＇-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶子基]-2-(4＇-氟苯基)乙烷(27)。
例如，1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(26)首先与用于形成1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(26)之活化形式的试剂接触，所述试剂例如是1,1＇-羰基二咪唑或草酰氯。当使用1,1＇-羰基二咪唑时，合适的溶剂是氯仿、二氯甲烷等，而反应物通常在室温下接触30分钟-5小时。当使用草酰氯时，合适的溶剂是甲苯等，优选在合适的催化剂如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行接触。反应物通常在15-50℃下接触约10分钟-12小时。活化形式的1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷然后在室温下与N,O-二甲基羟基胺接触约3-15小时。无论使用何种试剂，都可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收1-[4′-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶子基]-2-(4＇-氟苯基)乙烷(27)，并通过蒸馏纯制。
在合成路线K步骤f中，1-[4′-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶子基]-2-(4＇-氟苯基)乙烷(27)与锂化藜芦醚反应，形成4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)。
例如，通常在-20℃至室温下，1-[4＇-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶子基]-2-(4＇-氟苯基)乙烷(27)与锂化藜芦醚在合适的溶剂如四氢呋喃中接触约30分钟-8小时。用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)。
在合成路线K步骤g中，用本领域已知的技术和方法使4-哌啶羧酸乙基酯(23)与结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂反应，形成1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)。
例如，在合适碱如碳酸钾存在下，并任选在合适的催化剂如碘化钠或碘化钾存在下，使4-哌啶羧酸乙基酯(23)在合适的有机溶剂如乙腈或含水四氢呋喃中与结构(2)的4-氟苯基乙基烷基化剂(其中X是合适的离去基团，如卤化物、甲磺酸等)反应。反应物通常一起在室温-所选溶剂的回流温度下搅拌约2-25小时。可用本领域已知的萃取方法从反应区中回收所得的1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)。
在合成路线K步骤h中，1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)与氢氧化锂反应，形成1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷锂盐(25a)。
例如，在合适的含水溶剂系统如含水四氢呋喃中，1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)在室温-80℃下与氢氧化锂单水合物接触约1-24小时。可用本领域已知的方法从反应区中回收1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷锂盐(25a)，所述方法例如是共沸蒸馏。
在合成路线K步骤i中，1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷锂盐(25a)与锂化藜芦醚反应，形成4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯乙基)-哌啶(6)。
例如，在合适的溶剂如四氢呋喃中，1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷锂盐(25a)在-25℃至20℃的温度下与锂化藜芦醚接触约30分钟-24小时。可用本领域已知的方法从反应区中回收4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯乙基)-哌啶(6)。
如上所述，用于合成路线J步骤a以及用于合成路线K步骤a中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)可如第5,169,096号美国专利或者如合成路线L所述进行制备。
合成路线L 在合成路线L步骤a中，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)脱保护，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)。
例如，任选在合适的溶剂如四氢呋喃中，4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在室温-60℃的温度下与合适的酸如三氟乙酸或盐酸水溶液接触30分钟-24小时。用合适的碱如氢氧化钠处理，然后用本领域已知的萃取方法，由此可从反应区中回收4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)。
用于合成路线L步骤a中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)可如合成路线G所述来制备。用于合成路线L步骤b中的4-[(甲氧基甲基氨基)-羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)可如合成路线G步骤b所述进行制备。
如上所述，用于合成路线I步骤c中的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)-哌啶(20)可如合成路线M所述来制备。
合成路线M 在合成路线M步骤a中，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)。
例如，在合适的溶剂如甲醇、甲苯、甲苯/甲醇、含水甲苯、甲醇/乙酸、甲醇/乙酸/甲苯或者甲苯/乙酸中，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)在合适碱如氢氧化钠存在下与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂如4-氟苯基乙酰基氯反应15分钟-5小时，温度为0-50℃。用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)，并通过蒸馏纯制。
在合成路线M步骤b中，4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)被还原为4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)。
例如，在合适的溶剂如乙醇中，任选在合适催化剂如氢氧化钠存在下，4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)在室温下与合适的还原剂如硼氢化钠接触2-24小时。用本领域已知的萃取方法从反应区中回收4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)，并通过色谱法纯制。
用于合成路线M步骤a中的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)可如合成路线F步骤c、e和f所述来合成。用于合成路线M步骤b中的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)可如合成路线J所述来制备。
合成路线N为制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的优选方法。
合成路线N 在合成路线N步骤a中，如合成路线F步骤d所述，4-吡啶甲醛(9)与锂化藜芦醚反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)。
在合成路线N步骤b中，如合成路线F步骤e所述，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)的吡啶官能团被还原，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
在合成路线N步骤c中，如合成路线M步骤a所述，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)。
在合成路线N步骤d中，如合成路线I步骤c所述，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)被还原为α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
在合成路线N步骤e中，如合成路线B步骤a所述，α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)的混合物。
在合成路线N步骤f中，如合成路线B步骤b所述，从(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)的混合物中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)。
在合成路线N步骤g中，如合成路线C步骤b所述，用合适的碱处理，由此将(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的ee可任选地在转化为(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)之前通过如合成路线C步骤a所述的重结晶来提高。
以下实施例为合成路线A-M中所述的典型合成方法。这些实施例仅是用于说明，而不是对本发明范围的限制。在此所用术语的含意如下“g”为克；“mmol”为毫摩尔；“ml”为毫升；“bp”为沸点；“mp”为熔点；℃为摄氏度；“mmHg”为毫米汞柱；“μl”为微升；“μg”为微克；“nm”为纳米；“μM”为微摩尔浓度；“HPLC”为高效液相色谱；而“ee”为对映体过量。
实施例1合成路线A，步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在保持于氮气下的合适反应器中加入4-氟苯乙基醇(2.6kg,18.6mol)和18L二氯甲烷。将搅拌的溶液冷却并保持在0-5℃，并同时以较快的速度添加三乙胺2.85kg(28.2mol)。将反应温度保持在0-5℃，并在1小时的时间内添加甲磺酰氯(2.5kg,21.8mol)。在0-5℃下保持经搅拌的反应混合物1小时，然后在约2小时的时间内将其温热至室温。用0.5kg的33％盐酸于10L水中的溶液稀释反应混合物。分离有机相，并用0.2kg的33％盐酸在5L水中的溶液洗涤。合并酸萃取物，并用5L二氯甲烷萃取。合并有机相，并用2×15L的水洗涤，然后用硫酸钠(2kg)干燥。过滤掉干燥剂，并用2×5L的二氯甲烷洗涤。在大气压下蒸发掉绝大部分的溶剂，最终量在35℃/500torr蒸馏掉，产生4-氟苯乙基醇甲磺酸酯(4.17kg)。
在保持于氮气下的合适反应器中加入在实施例45的合成路线F、步骤a和b中制得的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)(3.7kg,14.7mol,95.5％ee)，然后加入碳酸钾(2.65kg,19.2mol)、碘化钠(0.25kg,1.67mol)和60L的乙腈。在15小时的时间内缓慢地将经搅拌的反应混合物加热至75℃。将反应混合物冷却至50℃后，用15L的水稀释。在低于50℃、500-200torr下蒸馏掉溶剂。将残留物冷却至25℃，然后添加25L的水。用2×35L的二氯甲烷萃取混合物。合并有机萃取物，用2×35L的水洗涤，然后添加硫酸钠(5kg)和活性炭(0.3kg)。搅拌30分钟后，过滤掉干燥剂和活性炭，并用2×10L的二氯甲烷洗涤。在500torr下于低于40℃的温度下蒸馏掉溶剂。所得到的残留物用30L的异丙醇稀释，然后将搅拌的混合物加热至25℃，以得到完全的溶解。在17小时的时间内缓慢地将经搅拌的反应混合物冷却至室温，然后冷却至17℃。过滤掉结晶的固体，用2×3L冷的异丙醇洗涤，然后空气干燥，得到标题化合物(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(3.25kg,59％产率,98.5％ee)。
在保持于氮气下的合适反应器中加入(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(3.25kg)、6.8L乙醇和34L甲苯。搅拌混合物直至得到溶液，然后加入硅胶(5kg)。在18℃下搅拌混合物2小时。过滤掉硅胶，并用2L乙醇/10L甲苯的混合物洗涤两次。在低于50℃、500-200torr下浓缩滤液形成残留物。该残留物用5L异丙醇稀释，并在低于50℃、200torr下蒸馏掉溶剂。所得残留物用8.5L异丙醇稀释。将搅拌的混合物加热至70-75℃直至得到完全溶液。将经搅拌的混合物冷却至60℃，然后用光学纯度为99％ee的实验室材料接种。在20小时的时间内缓慢地将经搅拌的混合物冷却至20℃。过滤出结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，用2×1L冷的异丙醇洗涤，然后在低于40℃的循环炉中干燥，产生标题化合物(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(2.75kg,85％回收率，ee＞99％)。
可用以下方法代替硅胶纯化法。约1g的粗(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)/5ml甲苯的溶液顺序地用0.125g偏亚硫酸氢钠/5ml水的溶液、0.04g偏亚硫酸氢钠/1.8ml水的溶液、和2×2.5ml的饱和氯化钠溶液洗涤。
实施例2合成路线A、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)(1.5g,3.8mmol)于四氢呋喃(10ml)中的溶液用(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷(6.0g,18mmol)处理。在室温下搅拌所得的溶液60小时。用乙醛(1ml)处理反应混合物，并搅拌过夜。混合物用NaOH(2N)处理，并在甲苯中萃取。有机萃取物用水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩，形成一油状物。进行快速色谱纯制(SiO2,3∶1 EtOAc/甲苯)，得到标题化合物(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(0.6g,40％产率，90∶10(R∶S))。
实施例3合成路线A、步骤c(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在室温下搅拌4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)-哌啶(6)盐酸盐(212g,0.52mol)、氢氧化钠水溶液(1N,1L)、和二氯甲烷(2L)的混合物30分钟。分离各相，并用二氯甲烷(1L)萃取含水层。合并有机溶液，并用盐水(1.5L)洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤混合物，并浓缩滤液(30℃/20torr)，形成一残留物，该残留物溶解在无水四氢呋喃(400ml)中。所得溶液添加在4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶-β-二异松莰烯基硼烷((+)-Ipc2BCl,500g,1.56mol)于四氢呋喃(860ml)中的溶液内，然后在室温下搅拌混合物3天。于10℃下在1.5小时的时间内向该溶液中添加水(210ml)和30％双氧水(260ml)。用二氯甲烷(2L)萃取所得混合物。有机层用10％亚硫酸氢钠(1L)、5％氢氧化钠(1L)和盐水(1L)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤混合物，并浓缩滤液(30℃/20torr)，然后将所形成的残留物分为两个部分。每个部分用快速色谱法(SiO2,10cm×15cm，用2L的己烷、3L的1∶4 乙酸乙酯∶己烷、4L的1∶1 乙酸乙酯∶己烷和4L的1∶19 甲醇∶乙酸乙酯洗脱)。合并所希望的馏分(TLC,Rf为0.28,1∶19 甲醇∶乙酸乙酯)，并浓缩(35℃/20torr)，形成标题化合物(5)，其为白色固体[富含(R)，130g,67％产率，82％ee]；m.p.=105-108℃。IR(KBr)3558,3422,3141,2962,2942,2833,2804,1600,1584,1510,1478,1430,1302,1266,1222,1081,1041,1006,836,792,755cm-1；1H NMR(CDCl3)δ6.7-7.2(m,7H，芳基),4.63(d,1H,J=8.5Hz,CHO),3.87(s,6H,OCH3＇s),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.7(m,2H),2.5(m,3H),1.8-2.1(m,3H),1.7(m,1H),1.2-1.6(m,3H)；13C NMR(CDCl3)δ161.3(d,JF-C=242.3Hz),152.4,146.5,136.4,136.0,130.0,123.9,119.3,115.0(d,JF-C=10.5Hz),111.4,74.5,60.9,55.7,53.7,42.8,32.9,28.8,28.7；19F NMR(CDCl3)δ-118.1；MS(CI,CH4)m/z(相对强度)374(MH+,65％),356(68),364(27),342(6),322(8),264(100),236(7)；[α]D20=+10.3°(c1.04,CHCl3)；C22H28FNO3的分析计算值(373.5)C,70.75；H,7.56；N,3.75。实测值C,70.53；H,7.73；N,3.63。
实施例4合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)搅拌α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(16.5g,44mmol)在2-丁酮(100ml)中的悬浮液，并在其中添加(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(19.3g,44mmol)。将混合物加热至回流，并添加另外50ml的2-丁酮。将所得的澄清溶液冷却至室温，并同时搅拌，并在添加晶种(用四氢呋喃得到，使用等摩尔量的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)和(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇、3a"或3a))，形成沉淀。3小时后，收集沉淀物，用2-丁酮洗涤，然后干燥，得到富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(13.2 g,37％,87％ee)。
用270ml的2-丁酮重结晶富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质，得到非对映体纯的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(10.1g,28％产率)。
实施例5合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml的玻璃圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(3.41g,9.1mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(3.98g,9.5mmol)和甲基乙基酮(31ml)。将该浆液加热至回流直至溶液变为均匀。在1-1.5小时的时间内将所得的黄色溶液冷却至室温，并使其结晶。在约30-35℃下发生富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质的成核。然后将浆液冷却至0-5℃，并在该温度下保持2.5小时。在粗糙的烧结玻璃漏斗上分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质，并用9ml的冷甲基乙基酮洗涤。湿的滤饼在65℃的真空炉中干燥至恒重，产生3.27g的富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质，产率为41.3％，纯度为90.7％ee。在100ml玻璃圆底烧瓶中，将富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(3.1g,3.9mmol)悬浮在甲基乙基酮(62ml)中。将浆液加热至回流(78.8℃)，然后在10-15分钟的时间内将所得的均匀溶液冷却至室温。在结晶经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)后，使浆液冷却至0-5℃，并在该温度下保持1-1.5小时。然后在烧结玻璃漏斗上通过过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)，并用10ml的甲基乙基酮洗涤。湿的滤饼在65℃的真空炉中干燥至恒重，产生经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(2.62g,35.9％,97.1％ee)。
实施例6合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在三颈圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(36.6g,98mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(42.9g,103mmol)和甲基乙基酮(330ml)。将该混合物加热至回流约20分钟。当内部温度为45℃时，几乎均匀的溶液开始结晶。当实现回流时，溶液几乎均匀。使烧瓶隔热，以使缓慢冷却。2小时后，溶液冷却至50℃，并又变为均匀。添加经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a、3a＇、3a"或3a)晶种，并使所得的混合物冷却至室温。在分离前，在冰浴中冷却浆液。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离产物。滤饼用冷的甲基乙基酮(50ml)洗涤，并通过抽气干燥。富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质的总产量为26.8g，纯度为92.5％ee。将富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质悬浮在甲基乙基酮(520ml)中，并将混合物加热至回流约15分钟。使均匀溶液冷却至室温。过夜搅拌后，添加经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇、3a"或3a)晶种，并在室温下搅拌混合物24小时。在烧结玻璃漏斗上过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)。滤饼用冷的甲基乙基酮(50ml)洗涤，并在真空炉中干燥，产生经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)，其为白色固体(14.8 g,99％ee)。
实施例7合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a")在1L有夹套的反应器中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(41.8g,0.11mol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(49.9g,0.12mmol)和甲基乙基酮(375ml)。在30℃下搅拌混合物1小时，在此期间溶液开始变为均匀，然后结晶。在约1小时的时间中将浆液加热至58-60℃，并在此温度下消化过夜。在约11小时的时间中使浆液冷却至5℃，然后在烧结玻璃漏斗上过滤分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质。滤饼用冷的甲基乙基酮(100ml)洗涤，得到富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(34.5g,86％ee)。将富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(33.8g,43mmol)悬浮在甲基乙基酮(675ml)中，并在51℃下消化约2小时。然后在约7.5小时的时间中使浆液冷却至4℃。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)，用冷的甲基乙基酮(100ml)洗涤，然后抽气干燥，得到经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(30.8g,87％ee)。经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(29.5g,37mmol)和甲基乙基酮(590ml)添加在1L有夹套的反应器中，然后将混合物加热至回流。得到均匀的黄色溶液，使其在约1小时的时间中冷却至51℃。在51℃下1小时后，添加经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇、3a"或3a)晶种以诱导结晶。在51℃下又经过1.5小时后，过夜使浆液冷却至6℃。在烧结玻璃漏斗上过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a")，用冷的甲基乙基酮(70ml)洗涤，抽气干燥，并在真空炉中过夜干燥，产生经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a")(15.6g,99％ee)。
实施例8合成路线B、步骤a和步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)在45℃下于Camile控制的1L有夹套的反应器中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(39.6g,106mmol)。使溶液冷却至30℃，并添加(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(46.6g,111mmol)。另外的甲基乙基酮(60ml)淋洗液添加有(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。在30℃下(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸立即溶解，并使夹套温度下降到20℃。当内部温度达到24℃时，发生快速成核和结晶。然后在5小时的时间中使混合物冷却至0℃，并在分离前保持0℃。在烧结玻璃漏斗上过滤分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质。滤饼用冷的甲基乙基酮(75ml)洗涤，然后在真空炉中过夜干燥，产生富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(48g,79％ee)。
实施例9合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(2.06g,5.5mmol)和(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(2.4g,5.7mmol)以及甲醇(17ml)。将浆液加热至回流并溶解。然后使澄清的均匀溶液冷却至室温，非常快速地结晶出富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质。接着在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质，并用冷甲醇(10ml)洗涤湿滤饼，产生富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.21g,88.4％ee)。在回流下用甲醇(21ml)重结晶富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.10g,2.7mmol)。回流溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷冻至0-5℃。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)，得到1.86g,44％产率，＞99％ee。
实施例10合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(2.14g,5.7mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(2.5g,6.0mmol)和90％甲醇、10％水(9.5ml)。使浆液加热至回流并溶解。然后将澄清的均匀溶液冷却至室温，非常快速地结晶出富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质。加热该浆液以溶解一些非对映异构体，直至浆液变稀。使混合物缓慢冷却至室温。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质，并用90％甲醇、10％水洗涤湿滤饼，产生富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.4g,52％产率，90％ee)。在回流下用90％甲醇、10％水(23ml)重结晶富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.26g,2.9mmol)。将溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷冻至0-5℃。在45℃时开始成核及结晶。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离，产生经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(1.93g,44.0％产率，＞99％ee)。
实施例11合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(2.3g,6.2mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(2.69g,6.4mmol)以及乙醇(10ml)。将浆液加热至回流并溶解。然后使澄清的均匀溶液冷却至室温，非常快速地结晶出富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质。接着在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质，并用冷乙醇(11ml)洗涤湿滤饼，产生富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.65g,53％产率，89％ee)。在回流下用乙醇(108ml)重结晶富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.36g,3.0mmol)。将回流溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷冻至0-5℃。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离，得到经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(1.68g,38％产率，96％ee)。
实施例12合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(2.02g,5.4mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(2.5g,6mmol)以及乙醇(13ml)。将浆液加热至回流并溶解。然后使澄清的均匀溶液冷却至室温，非常快速地结晶出富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质。加热稠的浆液，以使大多数的晶体溶解，然后缓慢冷却至室温。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离并用冷乙醇(10ml)洗涤湿滤饼，产生富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.13g,49％产率，92％ee)。用乙醇(58ml)重结晶富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(1.96g,2.4mmol)。将回流溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷冻至0-5℃。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离，产生经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(1.73g,43％产率，＞99％ee)。
实施例13合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)将α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(53.9g,144mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(63.0g,150mmol)和甲醇(563ml)添加在1L的Camile控制的夹套反应器中。将混合物加热至回流，以制得均匀的溶液。混合物大约回流1小时，然后在3.5小时的时间内冷却至25℃。在达到25℃的期间，当内部温度是48℃时，发生非常快速的结晶(用纤维光探测器监视)。当内部温度达到室温时，在表面形成飘浮物(不能搅拌)。将混合物加热至62℃，使浆液变稀。在62℃下消化该稀浆液3小时，然后以4℃/小时的速率冷却4小时，接着以8℃/小时的速率冷却至0℃。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质，干燥后得到58.6g,94％ee。在回流下将富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(45.5g)溶解在甲醇(500ml)中。使混合物保持回流共30分钟，然后以4℃/小时的速率冷却5小时，最后以8℃/小时的速率冷却至0℃。浆液在0℃下保持过夜，然后在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)。滤饼用冷的甲醇(75ml)洗涤，然后在真空炉中干燥，形成经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(37.8g,＞99％ee)。
实施例14合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml的圆底烧瓶中，使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(3.21g,8.6mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(2.17g,5.2mmol)和乙酸(0.35g,5.8mmol)在甲基乙基酮(29ml)中成为浆液。在加热到50℃时，浆液变为均匀。然后将溶液冷却至室温，并用经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的晶体接种。5天后，在冰浴中冷却浆液，并在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离，由此形成富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.76g,39.6％产率，92％ee)。将富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(2.62g,3.3mmol)添加在100ml圆底烧瓶中，该烧瓶中含有甲基乙基酮(52ml)。将浆液加热至回流。非对映异构体盐不进入溶液中，并在回流下添加额外的甲基乙基酮(600ml)直至晶体完全溶解。溶解后立即在旋转蒸发器上浓缩溶液，共蒸发350ml的甲基乙基酮。黄色溶液用经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)接种，然后在冰浴中冷冻。冷却约2小时后，开始结晶。在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤浆液，并用10ml的甲基乙基酮洗涤，得到经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(0.98g,15％产率，＞99％ee)。
实施例15合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(3.0g,8mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(1.71g,4.1mmol)、乙酸(0.29g,4.8mmol)和甲醇(12ml)。将浆液加热至回流(65℃)，然后在约2.5小时的时间内将所得的均匀溶液冷却至室温。发生成核，然后是快速结晶。浆液在45℃下消化，然后冷却至室温。分离前，浆液在冰浴中冷却，然后在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤。用冷的乙醇(6ml)洗涤湿滤饼，然后干燥，得到富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(1.64g,25.4％产率，95％ee)，其为白色针状物。在100ml的圆底烧瓶中富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(1.53g,2mmol)用甲醇(18ml)重结晶。冷却后，将浆液加热至40℃，使晶体消化1小时，然后冷却至室温。在冰浴中冷却混合物，然后在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离，由此形成经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(1.45g,24.1％产率，＞99％ee)。
实施例16合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在100ml的圆底烧瓶中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(2.87g,7.7mmol)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(3.35g,8mmol)和甲醇(31ml)。将混合物加热至回流，以形成均匀的溶液。该溶液冷却至50℃，并使其结晶。一旦结晶完全，立即添加浓硫酸(5滴)，然后在50℃下消化混合物约2小时。冷却浆液至室温，然后在冰浴中冷冻，接着分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质。在粗糙的烧结玻璃漏斗上分离产物，其为白色固体。滤饼用冷甲醇(10ml)洗涤，得到富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(3.1g,89％ee)。在回流下将富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(3.0g)溶解在甲醇(35ml)中。使混合物缓慢冷却至室温。在48℃时开始成核并结晶。在冰浴中冷冻浆液，然后在粗糙的烧结玻璃漏斗上过滤分离，由此形成经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(2.8g,97.6％ee)，其为白色固体。
实施例17合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)1L的Camile控制的、底部排出的、直壁式、有夹套的反应器上设置一个玻璃头，该玻璃头包括不锈钢热电耦、氮气吹入器、纤维光探测器、搅拌器和水添加管。水添加管插在液面之上，并使水以滴落的方式沿所述壁下滑。活塞泵提供缓慢且稳定的气流。搅拌器是4个桨叶的推动器，对于向下流动的泵倾斜45°。该容器中添加α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(72.8g)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(45.1g)和50％乙酸(300g)。在57℃的夹套温度下于350rpm搅拌混合物。在53℃下加热内容物共10分钟使其完全溶解。0.5小时后，在55℃下于溶液中接种94％ee的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇或3a")。1小时后，以0.14ml/min的速率开始添加75g的去离子水。添加约2/3的水后，使添加速率增加至0.23ml/min。该添加需要7.9小时。1.5小时后，以0.15℃/min的速率将浆液由57℃冷却至35℃。在35℃下搅拌浆液11小时，然后分离。由烧瓶排出内容物至烧杯中，然后立即在温热的350ml的M(10-15μm)烧结玻璃漏斗上通过抽滤分离。283g的母液是澄清的淡黄色。湿滤饼在漏斗上用112g的40％乙酸(40℃)淋洗。合并的母液和淋洗液重量为437g。将滤饼153.5g转移至平底盘上，然后在通风橱中干燥，得到72.22g的白色晶体。对所添加的晶种进行校正，富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质的重量产率为91.7％。用HPLC测定，晶体产物包含50.4wt％的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸和47.1wt％的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。用手性HPLC测定，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的面积百分比为94.3％∶5.7％或者88.6％ee。合并的母液和淋洗溶液包含1.56wt％的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸和8.82wt％的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。用手性HPLC测定，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的比例为11.1％∶88.9％。(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸的总量为94％，而α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的总量为96％(假设原料的分析值为100％)。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的归-化摩尔计量比为50.7∶49.3。
实施例18合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在1L的圆底烧瓶中于回流下将由实施例38的外消旋母液中回收的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(39.5g,0.1mmol)和(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(46.46g,0.1mmol)溶解在甲醇(400ml)中。抽滤澄清的溶液，以除去任何不溶性的硫酸钠，然后缓慢冷却至室温。在40℃下开始结晶。在冰浴中冷冻浆液，然后过滤分离，用冷冻甲醇(50ml)洗涤，接着干燥至恒重(46.5g,55％,87.5％ee)。富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(45.38g)在回流下溶解于甲醇(460ml)中，冷却，然后过滤分离。用冷冻的甲醇(50ml)洗涤白色固体，然后干燥至恒重，由此形成经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(40.58g,49.6％,98.6％ee)。
实施例19合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a")在装备有冷水冷凝器、加热套、磁力搅拌器和氮气管的500ml圆底烧瓶中混合α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(17.68g,47mmol；由实施例37的母液外消旋化回收)、(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(20.79g,50mmol)和甲醇(197ml)，然后加热至回流。溶液在55℃下结晶，并同时冷却至室温。在冰浴中将浆液冷冻至0℃。抽滤晶体，并用甲醇(25ml)洗涤，然后在真空炉中干燥至恒重。分离富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(15.22g)，产率为40.6％(最大产率为50％)，而且光学纯度为79.9％。
然后重结晶经干燥的晶体。在500ml的圆底烧瓶中，使富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(15.0g)与甲醇(195ml)混合。浆液加热至回流，然后缓慢冷却至室温，在约50℃时发生结晶。在冰浴中冷冻浆液30分钟，然后抽滤。用甲醇(20-25ml)洗涤，然后在真空炉中干燥至恒重。分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(12.94g)，产率为35％(以第一结晶的产率为基础)，光学纯度为96.5％。经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)仍低于所希望的纯度99％，因此进行第二次重结晶。
96.5％ee纯的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(12.75g)与甲醇(200ml)混合，然后加热至回流。将溶液冷却至室温并结晶。在冰浴中冷冻浆液30分钟，然后用粗糙的烧结玻璃漏斗抽滤。分离经第二次重结晶纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a")(10.53g)，产率为28.9％(以第二次结晶为基础)，光学纯度为98.9％。
实施例20合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在保持于氩气中的合适反应器内，用约51kg的二甲苯使对甲氧基苯甲酸(39.5kg,260mol)成为浆液1。添加草酰氯(27.7kg)，同时使温度保持低于约60℃。在50-60℃之间加热混合物约1小时直至形成均匀的溶液。将混合物加热至约100℃，然后过滤除去任何残留的草酰氯。使混合物冷却至60-70℃。在第二合适的反应器中，用约45kg的二甲苯使(2S,3S)-(-)-酒石酸(12.7kg,85mol)成为浆液2。添加温热的对甲氧基苯甲酰氯溶液(70℃以上)，然后将混合物加热至约135℃共约3小时。使混合物冷却至约60℃。添加约13kg的草酰氯，并将混合物加热至约65℃共至少1小时。将反应混合物加热至约70℃，以部分地溶解酸酐3。将混合物保持在该温度下约1小时。将混合物冷却至约-10℃共约1小时，由此使结晶完全，然后过滤分离酸酐。湿的滤饼用约38kg的冷二甲苯洗涤，通常产生22-36kg(13-20％二甲苯)的酸酐(70-91％的产率)4。
在合适的反应器中添加二甲苯湿滤饼形式的酸酐(28kg,60mmol)、丙酮(78kg)和26kg的水。在回流(60℃)下加热该混合物约2小时。在混合物(约60℃)中添加约190kg的水，使(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸沉淀。蒸馏除去丙酮，直至混合物的温度达到约80℃。冷却混合物至约5℃，然后过滤分离产物。用约38kg的水冲洗反应器和输送管路。用约170kg的水洗涤湿滤饼，通常形成23-33kg(带有5-30％的溶剂)的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(64-104％产率)5。在约70-80℃下(真空)干燥产物6。
在合适的反应器中添加异丙醇湿滤饼形式的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(40.0kg,107mol)和(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(46.8kg,112mol)。添加约285kg的甲醇，然后将混合物加热至约65℃。在至少1小时的时间中使混合物冷却至低于5℃，然后过滤回收富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(85-90％ee)。湿滤饼用约28kg的甲醇洗涤，通常形成48-49kg富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(45-50％产率)7。
在合适的反应器中添加富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质和约383kg的甲醇8。在约65℃下加热混合物。在至少1小时的时间内将混合物冷却至低于5℃，然后过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(98-100％ee)9。滤饼用约43kg的冷甲醇洗涤，通常形成37.4-39.3kg经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(90-95％产率)，其为甲醇湿滤饼9。1过滤以前批料中的酸酐时产生的母液包含对甲氧基苯甲酰氯和酸酐，并可回收。用于各批中的对甲氧基苯甲酸的精确量根据母液的分析来测定。2当所用批料是使用如注脚1所述由过滤以前批料的酸酐产生的母液时，减少使酒石酸浆液化所用的二甲苯的量。调节二甲苯的添加量，以保持结晶步骤中的酸酐浓度。3混合物用酸酐接种，以有助于结晶。4产率用HPLC分析和干燥失重来测定。5产率是结合干燥失重和HPLC分析来测定的。6可合并其他批料的产物来干燥。7富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质的重量以HPLC分析为基础。％ee是用手性HPLC分析测定的。8富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质的干重用作甲醇添加量的基础。9产率是用HPLC分析测定的。％ee是用手性HPLC法测定的。
实施例21合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)
在保持于惰性气体中的合适反应器内，用约385kg的二甲苯使对甲氧基苯甲酸(361kg,2376mol)成为浆液1。添加草酰氯(约329kg)，同时使温度保持低于约60℃。在50-60℃之间加热混合物约1小时直至形成均匀的溶液。将混合物加热至约100℃，然后过滤除去任何残留的草酰氯。使混合物冷却至60-70℃。在第二合适的反应器中，用约340kg的二甲苯使(2S,3S)-(-)-酒石酸(117kg,783mol)成为浆液2。添加温热的对甲氧基苯甲酰氯溶液(70℃以上)，然后将混合物加热至约135℃共约3小时或者直至氯化氢产生停止。使混合物冷缓慢却至约60℃。添加约155kg的草酰氯，并将混合物加热至约65℃至少1小时。将反应混合物加热至约70℃，以部分地溶解酸酐3。将混合物保持在该温度下约1小时。将混合物冷却至约-10℃，由此使结晶完全。在约-10℃下保持浆液约1小时，然后过滤分离酸酐。湿的滤饼用约290kg的冷二甲苯洗涤，通常产生200-330kg的酸酐(70-96％的产率)4，其是包含约13-20％二甲苯的湿滤饼。
在合适的反应器中添加二甲苯湿滤饼形式的酸酐(256kg,549mmol)、丙酮(710kg)和240kg的水。在回流(60℃)下加热该混合物约2小时。在约60℃的混合物中添加约1740kg的水，使(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸沉淀。蒸馏除去丙酮，直至混合物的温度达到约80℃。冷却混合物至约5℃，然后过滤分离产物。用约350kg的水冲洗反应器和输送管路。用约1550kg的水洗涤湿滤饼，通常形成210-302kg的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(64-104％产率)5，其是含有5-30％溶剂的湿滤饼。合并六个批次的产物，然后在约70-80℃(真空下)干燥产物。
在合适的反应器中添加异丙醇湿滤饼形式的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(40.0kg,107mol)和(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(46.8kg,112mol)。添加约285kg的甲醇，然后将混合物加热至约65℃。在至少1小时的时间中使混合物冷却至低于5℃，然后过滤回收富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(85-90％ee)。湿滤饼用约10kg的甲醇洗涤，通常形成48-49kg富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(45-50％产率)6。
在合适的反应器中添加富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质和约380kg的甲醇7。在约65℃下加热混合物。将混合物冷却至低于5℃，然后过滤分离经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)8。滤饼用约40kg的冷甲醇洗涤，通常形成37.4-39.3kg经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(90-95％产率，98-100％ee)，其为甲醇湿滤饼9。1过滤以前批料中的酸酐时产生的母液包含对甲氧基苯甲酰氯和酸酐，并可回收。用于各批中的对甲氧基苯甲酸的精确量根据母液的分析来测定。2当所用批料是使用如注脚1所述由过滤以前批料的酸酐产生的母液时，减少使酒石酸浆液化所用的二甲苯的量。调节二甲苯的添加量，以保持结晶步骤中的酸酐浓度。3混合物用酸酐接种，以有助于结晶。4产率用HPLC分析和干燥失重来测定。5产率是结合干燥失重和HPLC分析来测定的。6富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质的重量以HPLC分析为基础。％ee是用手性HPLC分析测定的。7从合成路线B步骤c中由(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)向(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)转化时所产生的滤液中回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，以及从在合成路线B步骤c中重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇时产生的滤液回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，它们以异丙醇湿滤饼的形式与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸按1∶1的摩尔比添加在反应器中。回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇中，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的对映体过量通常为95％。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(或等价物，对于回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇进行调节)的干重用作甲醇添加量的基础。8通过蒸馏从拆分结晶时的滤液中回收甲醇，以重新用于该反应步骤。9产率是用HPLC分析测定的。％ee是用手性HPLC法测定的。
实施例22合成路线B、步骤a和步骤b，以及合成路线C、步骤a(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)在保持于惰性气体中的合适反应器内，用约385kg的二甲苯使对甲氧基苯甲酸(361kg,2.37kmol)成为浆液1。添加草酰氯(约330kg)，同时使温度保持低于约60℃。在50-60℃之间加热混合物约1小时直至形成溶液。将混合物加热至约100℃，然后通过大气压下的蒸馏除去任何残留的草酰氯。使混合物冷却至约70℃。在第二合适的反应器中，用约340kg的二甲苯使(2S,3S)-(-)-酒石酸(117kg,0.78kmol)成为浆液2。在浆液中添加对甲氧基苯甲酰氯溶液，然后将混合物加热至约135℃共约3小时或者直至氯化氢产生停止。使混合物冷却至约60℃。添加约155kg的草酰氯，并将混合物加热至约65℃至少1小时。将反应混合物加热至约70℃，以部分地溶解酸酐。将混合物保持在该温度下至少1小时3。将混合物冷却至约-10℃，由此使结晶完全。然后过滤分离酸酐，湿的滤饼用约290kg的冷二甲苯洗涤，通常产生280kg(约17％二甲苯)的酸酐(约80％的产率)4。
在合适的反应器中添加二甲苯湿滤饼形式的酸酐(256kg,639mmol)、丙酮(710kg)和240kg的水。在回流(60℃)下加热该混合物至少2小时。在约60℃的混合物中添加约1740kg的水。大气压下蒸馏除去丙酮，直至混合物的温度达到约80℃。冷却混合物至约5℃。过滤混合物。用约350kg的水冲洗反应器。用约1550kg的水洗涤湿滤饼，通常形成250kg(带有约5-30％溶剂)的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(约80％产率)5。合并六个批次的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸，然后在约70℃真空干燥。
在合适的反应器中添加异丙醇湿滤饼形式的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(40.0kg,107mol)和(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(46.8kg,112mol)。添加约285kg的甲醇，然后将混合物加热至约65℃6。混合物冷却至约5℃，然后过滤回收富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(85-90％ee)。湿滤饼用约10kg的甲醇(约5℃)洗涤，通常形成40kg富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质(47％产率)7,8。滤液包含主要富含(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3b)的物质7。在合适的反应器中添加富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质和约380kg的甲醇6,9。在约65℃下加热混合物。将混合物冷却至约5℃。过滤混合物，并用约40kg的冷甲醇洗涤滤饼，通常形成38kg经纯制的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(90-95％产率，98-100％ee)，其为甲醇湿滤饼10。滤液主要包含α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(基本上是3a和3b的外消旋混合物)7。1过滤以前批料中的酸酐时产生的母液包含对甲氧基苯甲酰氯和酸酐，并可回收。用于各批中的对甲氧基苯甲酸的精确量根据母液的分析来测定。2当所用批料是使用如注脚1所述由过滤以前批料的酸酐产生的母液时，减少使酒石酸浆液化所用的二甲苯的量。调节二甲苯的添加量，以保持结晶步骤中的酸酐浓度。3混合物用酸酐接种，以有助于结晶。4产率用HPLC分析和干燥失重来测定。5产率是结合干燥失重和HPLC分析来测定的。6由拆分结晶(合成路线B步骤b)的滤液蒸馏回收的甲醇可用于该反应步骤中。7滤液储存在约5℃用于合成路线C步骤a中。8富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的物质的重量以HPLC分析为基础。％ee是用手性HPLC分析测定的。9从合成路线B步骤c的滤液通过蒸馏至约14-30wt％的溶液、结晶和过滤回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，以及在最终重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇时回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，以异丙醇湿滤饼的形式与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸按1∶1的摩尔比添加在反应器中。回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的对映体过量通常为95％。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)(或等价物，对于回收的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)进行调节)的干重用作甲醇添加量的基础。10产率是用HPLC分析测定的。％ee是用手性HPLC法测定的。
实施例23合成路线C、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(10.1g)与100ml 6.5N氨水及100ml甲苯在室温下一起搅拌2小时。分离甲苯层，并用50ml甲苯萃取水层2次。用30ml的10％氢氧化钾溶液和30ml盐水洗涤经合并的甲苯层，在硫酸钠上干燥，过滤，然后蒸发，得到标题化合物(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，其为白色固体(＞99％ee)；[α]578+23.8°(c=0.5,MeOH)。
实施例24合成路线C、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在50L的圆底反应器中进行搅拌，由此将(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇或3a")(9.1kg,8.0kg干重)悬浮在甲苯(20.1kg)中。在18-38℃之间于约60分钟的时间内添加碳酸钾水溶液(13.7kg的12.8wt％溶液)。在40-45℃之间加热混合物，并同时搅拌30分钟。停止搅拌，然后使各相分离。将温度保持在40-45℃的范围内以进行倾析。倾析各相，并在制备中使含水相(约18.5kg)冷却，用于回收(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸1。甲苯溶液用另外的碳酸钾水溶液(4kg的12.5wt％溶液)萃取。在40-45℃的范围内继续进行搅拌。使各相沉降，并在40-45℃的范围内倾析含水相。弃掉含水相(约4.4kg)。如果需要除去残留的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸，可用另外的碳酸钾水溶液(4kg的12.5wt％溶液)萃取甲苯溶液。在40-45℃的范围内继续进行搅拌。使各相沉降，并在40-45℃的范围内倾析含水相。弃掉含水相。在进一步处理之前，分析甲苯相(约23.6kg)，以计算wt％(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(通常范围是12-16wt％)和wt％(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(通常范围是0.2wt％-不可检测的0.04wt％)。甲苯相(23.6kg，包含约3.5kg的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3))喷射加入或者连续加入至20L旋转蒸发器中，以保持适当的工作体积。在＜40℃和35-65mmHg下除去溶剂，直至添加完成而且顶部的溶剂馏出消失。添加2-丙醇(10.5kg)，然后在＜40℃和约35mmHg下顶部除去溶剂，直至共沸除去残留的甲苯。添加2-丙醇(7.5kg)，然后在氮气中将20L的罐加热至约70℃，以溶解(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。用0.2μm过滤器光滑(polish)过滤溶液，同时转移至50L结晶器中。结晶器在氮气氛中搅拌，并以＜0.2℃/min的速率冷却至室温。合并20L旋转蒸发器中的3个批料，作为一个50L结晶器批料。在约62℃下加热50L烧瓶至稀的浆液，然后在大于6小时的时间中冷却至＜10℃，由此重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。在14英寸直径的陶瓷漏斗上用聚丙烯过滤布真空过滤分离(R)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)晶体，保留0.5μm的颗粒。湿滤饼用约2.6kg冷并经过滤(0.2μm)的2-丙醇洗涤，转移至干燥盘中，然后在32-36℃和35-65mmHg下于真空炉中干燥至恒重。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的干燥晶体(干燥失重=8-13％)是大、白色、三角形状的，重量约为9.5kg(分离产率为90％)。1初始搅拌时的含水相用2-丙醇(6.9kg)稀释。在约1.5小时的时间中，向(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸钾盐的搅拌溶液中添加盐酸(5wt％,19.9kg)。混合物的温度在添加期间保持低于约30℃。过滤分离沉淀出来的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。滤饼用约16kg的水洗涤，然后抽干。对回收的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸分析残留的对甲氧基苯甲酸(通常不可检测)，并得到干燥失重(35-82％)。
实施例25合成路线C、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)将从实施例18得到的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(40.58g,98.6％ee)悬浮在搅拌(260ml)中，然后用12.8％碳酸钾水溶液(61g)中和。在60℃下甲苯各相约30分钟。分离各相，然后用12.8％碳酸钾水溶液(30g和14g)萃取有机相2次。旋转蒸发除去甲苯。残留固体溶解在2-丙醇中，旋转蒸发浓缩，然后溶解在2-丙醇(28ml)中并结晶。在冰浴中冷却浆液，然后过滤。分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，产率为16.2g(99.8％ee,102％分析)。在初始甲苯中从实施例38的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)中得到(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的产率为32.5％。
实施例26合成路线C、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在装有加热套、冷水冷凝器、磁力搅拌器和氮气管的500ml圆底烧瓶中，将从实施例19得到的98.8％ee(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a")(10.41g,13.2mmol)悬浮在甲苯(54ml)中。在该悬浮液中添加12.8wt％碳酸钾水溶液(15.6g)。在60℃下搅拌各相45分钟，然后分离。用另外的碳酸钾(4.2g)第2次萃取上部的有机相。在60℃下再搅拌各相30分钟，然后开始分离。分析上部的有机相，并发现包含9.5wt％(4.57g,12.2mmol)(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。汽提溶液至成为油状物，然后溶解在2-丙醇中。浓缩溶液至白色残留物。该残留物溶解在2-丙醇(10.6g)中，产生30wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶液。将该溶液加热至回流，冷却至室温，然后使其结晶。在60℃下消化晶体45分钟。然后将浆液冷却至室温，在冰浴中冷冻，最后进行抽滤。湿滤饼用4-6ml的冷冻2-丙醇洗涤。分析母液，表明有2.2wt％(0.26g)的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。分离晶体，得到83.1％的产率(以所用的(R)-对映体盐的重量为基础)，而产物的光学纯度为99.9％。
实施例27合成路线C、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在合适的反应器中于25℃下制备从实施例20得到的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(为甲醇湿滤饼，98-100％ee)(8.9kg,11.2mmol)在甲苯(20kg)中的混合物。添加约14kg的13％碳酸钾水溶液1，由此中和上述盐。将混合物加热至40℃，然后分离各相。将含水相转移至单独的反应器中，并从该相中回收(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸2。包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的甲苯溶液用约4kg的13％碳酸钾水溶液萃取，并弃掉含水相。甲苯溶液3进行真空蒸馏4浓缩。添加约11kg的异丙醇，并将混合物温热至40℃，然后通过真空蒸馏4除去异丙醇和残留的甲苯。在约70℃下将残留物溶解在约8kg的异丙醇中，使用约0.2kg的异丙醇作为淋洗液澄清分离溶液。经过过滤的溶液加热至约62℃，然后冷却至约10℃，并通过过滤分离5(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。滤饼用约3kg的异丙醇洗涤，然后在约30℃下真空干燥(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。用HPLC分析测定，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为10kg(19％产率)。113％的碳酸钾水溶液是通过将约2.3kg的无水碳酸钾溶解在15.7kg的水中制得的。2水溶液用约10kg的异丙醇稀释，然后通过添加约19kg的约5％盐酸(通过用约15.6kg的水稀释约3.4kg的32％盐酸制备的)变为酸性。过滤分离沉淀出来的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。湿滤饼用约19kg的水洗涤。回收的固体通常重10kg，其干燥失重通常为35-82％。该混合物用HPLC分析对甲氧基苯甲酸的存在。3所得到的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)甲苯溶液的浓度范围用HPLC分析测定为11.6-16wt％。用HPLC分析测定，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸可在不可检测-0.2％之间变化，而且用手性HPLC分析测定，对映体过量在98-99％之间变化。4继续进行蒸馏，直至不再有溶剂被凝集。53轮中的异丙醇有机相合并在一个合适的反应器中，并作为一个批料进行处理。
实施例28合成路线C、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在合适的反应器中于50℃下制备从实施例21得到的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(为甲醇湿滤饼，98-100％ee)(29.5kg,37.2mmol)在甲苯(74kg)中的混合物。添加约59kg的13％碳酸钾水溶液1，由此中和上述盐。将混合物保持在50℃，然后分离各相。将含水相转移至单独的反应器中，并从该相中回收(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸2。包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的甲苯溶液在50℃下与约13kg的13％碳酸钾水溶液混合，然后弃掉含水相。使用约35.4kg异丙醇与8.9kg水的混合物作为淋洗液过滤甲苯溶液。包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的甲苯溶液在50℃下与约30kg的水混合，然后弃掉含水相。蒸馏除去约245kg的溶剂，由此使溶剂由甲苯更换为异丙醇和水。在蒸馏液的第一个49kg增加后，在溶液中添加另外的35.4kg异丙醇和8.9kg水，使得总共141.6kg的异丙醇和35.6kg的水。在溶液中添加约9.3kg的水，并同时使温度保持在70℃或更高。然后将溶液冷却至低于0℃，并过滤分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。滤饼用约9.1kg的异丙醇洗涤。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为12.3kg(HPLC分析产率为89％)。仍残留在滤液3中的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可进行回收，并返回至合成路线B步骤a中，以提高其对映体过量4。
在合适的容器中添加约0.6kg(干重)(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(异丙醇/水的湿滤饼)。添加约3.6kg的甲醇，以溶解(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)5。过滤溶液。在合适的惰性容器中以恒定的比例合并并快速混合连续添加的甲醇溶液和约57kg的水，由此形成接种晶体的浆液。使用约0.2kg的异丙醇来冲洗甲醇溶液添加，并使用约33kg的水将接种晶体冲洗入容器中6。浆液保持在15-20℃下。在单独的惰性容器中，将0.9kg(干重)的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(为异丙醇/水的湿滤饼)溶解在约54kg的异丙醇中。搅拌溶液并加热至溶解(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，然后保持在15-20℃下。将异丙醇溶液过滤在接种晶体浆液中。在单独的惰性容器中，将10.8kg(干重)的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶解在约39.1kg异丙醇和约9.7kg水中。搅拌溶液并加热至溶解(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，然后保持在约65℃下。将异丙醇溶液过滤在接种晶体浆液中，并同时使浆液保持在15-25℃下。使用约6.5kg的异丙醇作为淋洗液。将约58.2kg的水添加在浆液中，并同时将温度保持在15-25℃。将浆液冷却至0℃，然后过滤分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。滤饼用约18kg的水洗涤，然后在约70℃下真空干燥(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为11.4kg(用HPLC分析测定产率为93％)。仍残留在滤液7中的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可回收并返回至合成路线B步骤a中，以提高对映体纯度8。113％的碳酸钾水溶液是通过将约2.3kg的无水碳酸钾溶解在15.7kg的水中制得的。2约21kg的水溶液用约10kg的异丙醇稀释，然后通过添加约19kg的约5％盐酸(通过用约15.6kg的水稀释约3.4kg的32％盐酸制备的)变为酸性。过滤分离沉淀出来的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。湿滤饼用约19kg的水洗涤。回收的固体通常重10kg，其干燥失重通常为35-82％。该混合物用HPLC分析对甲氧基苯甲酸的存在。3该滤液与最终重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)时的滤液合并，以回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)用于再循环。4残留在滤液中的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可如下来回收浓缩溶液，并同时添加异丙醇(如果需要)以将沸点保持在低于90℃，然后冷却至约0℃，接着过滤分离。滤饼用异丙醇洗涤。如果合并该处理步骤、合成路线B步骤c的滤液和最终重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的滤液，则(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为约1.0kg(用HPLC分析产率为41％，用手性HPLC分析测定(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的对映体过量为95％)。5部分甲醇被保留，并用作过滤后的冲洗液。6如果更多的水与甲醇溶液混合，则降低冲洗量，以使与甲醇溶液混合的总水量保持不变。7碱水解非对映体盐分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)时的异丙醇滤液可与最终重结晶时的滤液合并，以回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)循环使用。8残留在滤液中的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可如下来回收浓缩溶液收，并同时添加异丙醇(如果需要)以将沸点保持在低于90℃，然后冷却至约0℃，接着过滤分离。滤饼用异丙醇洗涤。如果合并该处理步骤、合成路线B步骤c的滤液和最终重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)时的滤液，则(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为约1.0kg(用HPLC分析产率为41％，用手性HPLC分析测定(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的对映体过量为95％)。
实施例29合成路线C、步骤b(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在合适的反应器中加入实施例22中得到的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a＇)(为甲醇湿滤饼，98-100％ee)(100kg,126mol)和甲苯(250kg)，并将混合物温热至约50℃。添加约195kg的13％碳酸钾水溶液1，并分离各相2。在50℃下用约50kg的13％碳酸钾水溶液1萃取包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的甲苯溶液，然后弃掉含水相。在50℃下用约100kg的水萃取甲苯溶液，然后弃掉含水相。过滤有机相。使用约120kg异丙醇与30kg水的混合物作为过滤淋洗液。分批添加异丙醇和水总共至480kg的异丙醇和120kg的水，由此使溶剂由甲苯更换为异丙醇和水。在该混合物中添加约30kg的水，并同时使温度保持在约65℃。然后将溶液冷却至低于0℃，并过滤分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。滤饼用约30kg的冷异丙醇洗涤。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为42kg(HPLC分析产率为89％)3。
在合适的容器中添加约2.0kg(干重)(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(异丙醇/水的湿滤饼)。添加约12.2kg的甲醇6，然后过滤溶液。在合适的容器中以恒定的比例连续添加(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶液和约300kg的水7，由此形成接种晶体的浆液。接种晶体的浆液保持在15℃下(溶液A)。在单独的容器中加入3.1kg(干重)的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(为异丙醇/水的湿滤饼)和约180kg的异丙醇(溶液B)。将该溶液加热至25℃以上，然后保持在约20℃。将溶液B过滤在接种晶体浆液(溶液A)中，形成溶液C。在单独的容器中加入35.6kg(干重)的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(异丙醇/水的湿滤饼)、约85kg异丙醇和约22kg水(溶液D)。将混合物加热至约65℃。将该溶液(溶液D)过滤至溶液C中，并同时将温度保持在约25℃。使用约22kg的异丙醇作为淋洗液。将约138kg的水添加在浆液中，并同时将温度保持在15-25℃。将混合物冷却至0℃，然后过滤分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。滤饼用约80kg的水洗涤，然后在约70℃下真空干燥(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为38.7kg(用HPLC分析测定产率为95％)8。113％的碳酸钾水溶液是通过将约2.3kg的无水碳酸钾溶解在15.7kg的水中制得的。2合适的反应器中添加包含(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸钾盐(61.8kg)的初始碳酸钾水溶液(见注脚4)。然后添加约186kg的水和盐酸(106kg,32％)，并用约9kg的水冲洗添加管线。使混合物脱气至少1小时，并测定溶液的pH值以证实pH为2(见注脚5)。在浆液中添加丙酮，并使混合物温热至约70℃。然后再测定pH以确保pH为2(见注脚5)。然后将混合物冷却至约70℃，并在该温度下保持约2小时，然后冷却至约15℃。回收的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸用过滤来收集。湿滤饼用约185kg的水洗涤，以提供约45kg经回收的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸(用HPLC分析测定产率为80％)。3该步骤的滤液可与最终重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)时的滤液合并，以回收(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)用于合成路线B步骤a再循环。4多批次的含水溶液可合并进行处理。溶液中(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸的wt％通常为约2wt％，其是用HPLC测定的。5可添加另外的盐酸，以实现所希望的pH。6部分甲醇被保留，并用作过滤后的冲洗液。7部分水(通常为30kg)被保留，并用于将接种晶体冲洗入容器中。8残留在滤液中的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可如下来回收浓缩溶液收，并同时添加异丙醇(如果需要)以将沸点保持在低于90℃，然后冷却至约0℃，接着过滤分离。滤饼用异丙醇洗涤。如果合并该处理步骤、合成路线B步骤c的滤液和最终重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)时的滤液，则(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的产量通常为约1.0kg(用HPLC分析产率为41％，用手性HPLC分析测定(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的对映体过量为95％)。
实施例30合成路线C、步骤cα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)将合成路线C步骤a中富含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(3a)的物质的第二次重结晶时的母液(滤液)在旋转蒸发器中浓缩至泡沫状。在甲醇(4.25g)和水(5.4g)中使残留物(3.6g,4.6mmol)形成浆液。在该浆液中滴加碳酸钾(0.8g,4mmol)在水(5.4ml)中的溶液。搅拌浆液约30分钟，得到白色晶体浆液，其在50℃下消化1小时，然后冷却并过滤分离白色固体。固体滤饼用冷冻的2-丙醇(1.6ml)洗涤。分离的产物干燥至恒重，产生1.4g,98％分析和83％产率。手性HPLC证实其是α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
含水的甲醇滤液添加在32％盐酸(1ml)在水(7.2ml)中的溶液内，然后过滤分离(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸，并干燥至恒重，1.5g，92％分析，79％回收。
实施例31合成路线D、步骤a和bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)将287.18g合成路线B步骤b的拆分母液样品和洗涤溶液1添加在1L有夹套的底部排干的反应器中，该反应器还含有46g四氢呋喃和125g的50％氢氧化钠溶液，并将该混合物温热至40℃。除去391.7g碱性含水相。有机相用30g盐水洗涤，并除去45.86g含水相。将45.66g有机相2添加在100ml有夹套的底部排干的反应器中，该反应器还含有22.5g水和14.76g硫酸。在回流下加热混合物过夜。手性HPLC分析表明，该混合物是外消旋的。将混合物冷却至20℃，并用44g甲苯、24g 50％氢氧化钠溶液、和10g水稀释。除去68.8g含水相。有机相用15g的水洗涤，然后除去16g的含水相。加热有机相以除去32.2g蒸馏液，直至115℃的内部温度，然后冷却至70℃，接种并冷却至0℃。过滤收集固体，并用3g的2-丙醇洗涤，得到9.35g的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(产率62％)。蒸发母液至残留物为4.15g(理论值的28％)。1进行结晶，其中使用30.0g的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)、18.0g的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸、81g的乙酸、189g的水和47g的30％乙酸水溶液作为洗涤液；HPLC分析为5.14wt％(15g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇异构体。2HPLC分析表明包含13.7g的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇异构体。
实施例32合成路线D、步骤a(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)将合成路线B步骤b的拆分甲醇母液(滤液)的一部分(465.44g)浓缩至0.67g/ml1。在1-1.5小时的时间中将浓缩液滴加在经搅拌的甲苯(590ml)、水(304ml)和固体碳酸钾(44.34g,0.32mol)的悬浮液中。在50-60℃搅拌各相15分钟。形成两个相，并用2L分离漏斗进行分离。倾析底部含水相，并分析残留的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。HPLC分析表明在溶液(8.7g)中有1.3wt％的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。用甲苯(290ml)对含水相进行第二次萃取。在60℃下搅拌各相半个小时，然后进行分离2。经两次萃取的含水相的分析表明在溶液中有0.42wt％(2.76g)的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)和8.65wt％(56.6g)的(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。
合并两个顶部有机相，并分析(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)3。真空蒸发甲苯，由此将有机相浓缩至油状。将残留的油状物溶解在2-丙醇中，然后进行第二次蒸发以除去残留的甲苯。假设在有机相中有84.7g的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)，将浓缩油状物溶解在2-丙醇(350ml)中，直至达到30wt％的溶液。然后将该溶液加热至回流，并缓慢冷却使其结晶。在冰浴中使浆液冷冻至0-5℃，然后用粗糙的烧结玻璃漏斗进行抽滤。湿滤饼用冷冻的2-丙醇(100ml)洗涤，然后干燥至恒重。分离浆液，得到55.6g的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)白色晶体，产率为66.8％。过滤时的母液表明在溶液中有9.0wt％(24.2g)的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。由母液中收集第二批晶体，得到8.7g的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。回收的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的总产率为68.7％。1溶液的分析表明，在溶液中有约44wt％的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3b)。所有单位比例都是以溶液(201g,0.25mol)中(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的计算重量为基础。2将回收(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇时的含水相滴加在稀酸溶液中，该酸溶液由32％盐酸(73.13g,0.64mol)和水(400ml)组成。开始时缓慢进行滴加，以避免(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸象taffy样物质沉淀。一旦形成晶体，可增加添加速率。形成白色晶体，并在50-60℃下消化1小时。用粗糙的烧结玻璃漏斗抽滤晶体，并用水(200ml)洗涤。经分离的晶体在真空炉中于60℃下干燥，直至达到恒重(73.58g)。(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸的分离产率为69％。3HPLC分析表明，溶液中有9.5wt％(84.7g)的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。
实施例33合成路线D、步骤bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在装有冷水冷凝器、磁力搅拌器和氮气管的100ml圆底烧瓶中，合并(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)(4.82g,13mmol)、甲醇(18ml)、水(6ml)和37％盐酸(5.46g,55mmol)，然后加热至回流(76℃)。周期性地对反应溶液进行取样，以检查(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)向α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的转化。回流24小时后，反应完全。将溶液冷却至室温，然后用50％氢氧化钠(4.2g)中和。搅拌各相10分钟后，用旋转蒸发除去甲醇。将甲苯(29ml)添加在残留物中并同时搅拌，使各相分离，然后倾析有机相并抽提至固体。因为形成乳液，所以相分界线不明显。分析浓缩甲苯相时得到的白色残留物。分析表明仅有10.4wt％的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
实施例34合成路线D、步骤a和bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)将合成路线B步骤b的拆分甲醇母液的一部分浓缩至固体(185.6g的盐)。将残留物溶解在甲醇中至0.67g/ml的浓度。然后将甲醇溶液滴加在甲苯(464g)、水(280g)和碳酸钾(40.86g,0.3mol)的搅拌悬浮液中。在50℃搅拌各相半小时，然后使它们分离。底部含水相用甲苯(250ml)进行第二次萃取。合并两个有机相，然后在旋转蒸发上浓缩至固体。然后将固体(通过分析为82g,0.22mol的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c))溶解在异丙醇(382ml)和水(127ml)中。在该溶液中添加37％盐酸(138g,1.4mol)。将溶液加热至回流共17小时。将溶液冷却至室温，然后用50％氢氧化钠(112.8g,1.41mol)中和。缓慢进行添加以控制放热。搅拌各相10分钟，然后在旋转蒸发器上除去异丙醇。在残留物中添加甲苯(500ml)。搅拌各相10分钟，然后进行分离。底部含水相用甲苯(200ml)进行第二次萃取。合并有机相，然后在旋转蒸发上进行浓缩，直至得到约30wt％的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。将浆液加热至回流，然后缓慢冷却至40℃，其中接种晶种。溶液结晶，并冷却至室温。在冰浴中冷冻浆液半小时，然后用粗糙的烧结玻璃漏斗抽滤。湿滤饼用50ml的冷冻异丙醇洗涤，然后干燥至恒重。分离浆液得到19.96g的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(23.6％产率，95％分析)。母液包含3.3％(4.22g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
实施例35合成路线D、步骤bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在装有磁力搅拌器、冷水冷凝器和氮气管的250ml圆底烧瓶中，合并97.5％纯的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)(10.49g,28mmol)、水(13ml)、甘醇二甲醚(40ml)和37％盐酸(13.86g,140mmol)，然后加热至回流(76℃)。首先分析溶液，表明在溶液中有14.4wt％(10.39g)的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。将澄清均匀溶液加热4-5小时。在外消旋化结束时分析反应溶液，表明(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的光学纯度为1.1％。将溶液冷却至室温，然后用50％氢氧化钠(11.25g,140mmol)中和。冷却溶液，然后添加碱以有助于控制添加期间的放热。搅拌反应混合物5-10分钟。通过旋转蒸发回收甘醇二甲醚。在残留物中添加甲苯(53ml)。搅拌各相并加热至70℃。在60℃下分离各相。除去底部含水相，并用甲苯(27ml)进行第二次萃取。加热各相并在分离前搅拌15分钟。合并有机相，分析表明溶液中有9.5wt％(8.2g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。在含水相中基本上没有产物剩余。在旋转蒸发器上汽提有机溶液至固体。将残留物溶解在2-丙醇(15g)中，得到α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的35wt％溶液。将该溶液加热至回流，然后冷却至室温。溶液结晶，温热浆液，然后在45-50℃下消化晶体30分钟。然后将浆液冷却至室温，并在冰浴中冷冻30分钟。用粗糙的烧结玻璃漏斗抽滤晶体。湿滤饼用17ml的2-丙醇洗涤，然后在60℃的真空炉中干燥。母液表明在溶液中有2.6wt％(0.66g)的的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。分离α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)晶体，以(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的初始使用量计算，产率为69.7％。晶体分析为＞100％，而且(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的光学纯度为1.2％。
实施例36合成路线D、步骤bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在装有冷水冷凝器、磁力搅拌器和氮气管的250ml圆底烧瓶中，合并97.5％纯的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)(10.4g,28mmol)、水(13ml)、甘醇二甲醚(40ml)和38％硫酸(9.75g,97mmol)，然后加热至回流。首先分析澄清的均匀溶液，表明在溶液中有15.5wt％(8.97g)的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。回流5小时后，溶液分析表明有13.9wt％的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。将反应混合物冷却至室温，然后用50％氢氧化钠(15.59g)中和。需要额外的水(15ml)来溶解所形成的硫酸钠盐。通过旋转蒸发除去反应混合物中的甘醇二甲醚。在残留物中添加甲苯(53ml)。形成两个相，搅拌各相并加热至70℃。冷却至60℃并分离各相。底部含水相用甲苯(26ml)进行第二次萃取。合并两个有机萃取液，分析表明溶液中有11.1wt％(8.84g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。在旋转蒸发器上汽提有机溶液至固体，然后溶解在2-丙醇(20g)中，得到α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的30wt％溶液。将该溶液加热至回流，然后冷却至室温并结晶。在50下消化晶体30分钟，然后在冰浴中冷冻至约0℃。用粗糙的烧结玻璃漏斗抽滤晶体，并用10ml的2-丙醇洗涤。湿滤饼在真空炉中干燥至恒重。母液分析表明在溶液中有4.4wt％(1.33g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。分离α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)晶体，产率为76.6％，白色晶体的纯度为98.7％。
实施例37合成路线D、步骤bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在装有冷水冷凝器、磁力搅拌器和氮气管的500ml单颈圆底烧瓶中，合并97.5％纯的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)(20.43g,55mmol)、四氢呋喃(71.5ml)、水(35ml)、和硫酸(19.27g,196mmol)。首先分析溶液，表明在溶液中有14.7wt％(20.4g)的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。将溶液加热回流12小时。将溶液冷却至室温，并在冰浴中冷冻用于中和。在反应溶液中缓慢添加50％氢氧化钠(30.1g,0.38mol)。该添加是放热的。然后通过旋转蒸发除去四氢呋喃。将残留物溶解在甲苯(72ml)中。在混合物中添加过量的水(30ml)来溶解所形成的硫酸钠盐。搅拌各相并加热至70℃共30分钟。分离各相，而且底部含水相用甲苯(37ml)进行第二次萃取。合并两个有机萃取液，并进行分析。相分离必须在温热下实现，以确保α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)保留在溶液中，而硫酸钠盐仍溶解在含水相中。上部有机相的分析表明溶液中有16.8wt％(19.6g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。第二次萃取后，在含水相中没有残留产物存留。在旋转蒸发器上汽提有机溶液至白色固体，然后溶解在2-丙醇(25.5g)中，得到α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的30wt％溶液。将该溶液加热至回流，然后冷却至室温。溶液结晶并在冰浴中冷冻30分钟。通过抽滤分离浆液。湿滤饼用10ml的冷冻2-丙醇洗涤，然后干燥至恒重。母液分析表明有9.0wt％(5.71g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。然后在旋转蒸发器上浓缩溶液至原始重量的一半，并结晶。在冰浴中冷冻晶体，然后用粗糙的烧结玻璃漏斗抽滤。第二次产物的母液分析表明在溶液中有4.0wt％(1.11g)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。合并两批晶体并干燥至恒重。分离浆液产生100％纯的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)晶体，产率为87.4％，(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)的光学纯度为16.3％。再加上母液中的重量，产率升高至92.8％。
实施例38合成路线D、步骤a和bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在旋转蒸发器上将合成路线B步骤b的浓缩拆分母液(302.3g，分析38.5wt％非对映体盐(116g、147mmol的盐))浓缩成约0.67g/ml的溶液。将该溶液滴加在甲苯(250ml)、水(175ml)和碳酸钾(25.58g,0.185mol)的悬浮液中。混合物在40℃下搅拌30分钟(通过分析有机相包含14.1wt％、49.8g的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c)。含水相1包含1.3wt％、5g的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c))。蒸发除去甲苯，得到白色固体(60g)。该残留物溶解在四氢呋喃(174ml)、水(75ml)和硫酸(47.6g,0.48mol)中。(分析淡黄色溶液，表明有14.8wt％、50.3g的(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3c))。
在回流下加热混合物32小时。16小时后，添加额外部分的硫酸(6.5g,66mmol)。将反应混合物冷却至室温，并小心地用50％氢氧化钠水溶液(87.92g,1.1mol)中和。在旋转蒸发器上真空蒸馏四氢呋喃，添加甲苯，然后在60-70℃下搅拌混合物约30分钟。在60℃下倾析各相，并用甲苯(80ml)对含水相进行第二次萃取。合并甲苯相，然后在旋转蒸发上进行浓缩以除去水。分析溶液(29.7％、43.2g的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5))，加热至回流，然后缓慢冷却。需要在50℃下接种晶种。在50℃下消化浆液，然后在过滤分离前冷却至0-5℃。湿滤饼用冷冻的甲苯(30ml)洗涤，然后干燥至恒重，得到α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(40.25g,81％产率，97.5％分析)。1在40℃下将包含(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸的含水相添加在32％盐酸(42.57g,0.37mol)和水(234ml)的溶液中。(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸以白色固体沉淀。过夜将溶液冷却至室温，并在过滤分离前放置在冰浴中45分钟。用冷水洗涤经回收的固体，抽滤、并最终在真空炉中干燥至恒重，得到47.55g的产物(77％回收)。
实施例39合成路线D、步骤a和bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在合适的反应器中添加实施例21中合成路线B步骤b的拆分滤液，其包含约88.7kg的非对映体盐。蒸馏浓缩该混合物至约46％，用HPLC分析测定。在浓缩的滤液中添加约220kg甲苯和150kg的13％碳酸钾水溶液1。将溶液温度控制在约50℃，然后分离各相。有机相保留，但弃掉含水相2。蒸馏浓缩有机溶液，直至不再收集到馏出物。在反应器中添加约130kg的四氢呋喃以溶解蒸馏残留物。在反应器中添加约60kg的水和约39kg的硫酸(98％)。将溶液加热至回流(约75℃)共约18小时，或者直至用手性HPLC测定混合物的对映体过量低于4％。将溶液冷却至低于40℃，同时添加约62kg的50％氢氧化钠溶液以中和硫酸。检查溶液的pH，以确保其为7。蒸馏除去约113kg的溶剂，然后添加约125kg的甲苯。蒸馏约170kg的溶剂，然后添加约65kg的甲苯，以完成溶剂交换为甲苯，产生浓度为20-30wt％的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，其用HPLC测定。然后将溶液保持在约70℃。添加约355kg的水，由此溶解盐，然后分离各相3。弃去含水相。将溶液冷却至低于-10℃，并过滤收集α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)4。湿滤饼用约5kg的冷异丙醇洗涤，通常产生约31kg的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(用HPLC分析测定产率为74％)。113％碳酸钾溶液是通过将约20kg的碳酸钾溶解在130kg的水中制备的。2含水相可用约65kg的甲苯再萃取两次，以提高回收率。合并所有的有机相，并弃去含水相。3有机相可通过相分离后的共沸蒸馏(甲苯、异丙醇、和水)来干燥。4α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)可如下由滤液(228kg)中回收真空浓缩至约11wt％(见注脚1)，然后在约25℃下用约3.4当量的1N盐酸(50kg)酸化。弃去有机相，并用氢氧化钠中和含水相。将α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)萃取入甲苯(85kg)中，并弃去含水相。蒸馏浓缩甲苯溶液至约25-30wt％，其用HPLC分析测定。将溶液冷却至低于-10℃，然后过滤收集α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。湿滤饼用约5kg的冷异丙醇洗涤，通常产生约2.3kg的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，其是用HPLC分析测定。
实施例40合成路线D、步骤a和bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)
在合适的反应器中添加合成路线B步骤b的拆分滤液和实施例22中合成路线C步骤a之包含约277kg非对映体盐(0.35kmol)的重结晶滤液。在约25℃下真空浓缩该混合物。添加约1600kg的甲苯和1110kg的13wt％碳酸钾水溶液1。将混合物保持在50℃下，然后分离各相。含水相保留2，并包含(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。有机溶液进行蒸馏浓缩。
添加四氢呋喃(940kg)、约450kg的水和硫酸(98％,274kg,2.74kmol)。将混合物加热至回流(约75℃)共约18小时，或者直至混合物的对映体过量低于4％，其是用HPLC分析测定的。将溶液冷却至约25℃，并同时添加50％氢氧化钠溶液(44kg,5.56kmol)和约1080kg的甲苯。然后将混合物温热至约50℃。分离各相，并弃去含水相。大气压下蒸馏除去溶剂，直至温度达到约105℃。然后将混合物冷却至约70℃。添加约276kg的水，并分离各相。弃去含水相。大气压下蒸馏除去甲苯，直至温度达到约110℃3。将溶液冷却至低于-10℃，并过滤收集α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)4。湿滤饼用约220kg的冷甲苯洗涤，通常产生约100kg的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(用HPLC分析测定产率为77％)。113％碳酸钾溶液是通过将约144kg的碳酸钾溶解在966kg的水中制备的。2含水相可用约65kg的甲苯再萃取两次，以提高回收率。合并所有的有机相，以回收(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。3α-(2,3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的浓度用质量平衡来估算。如果需要，可重新添加甲苯，以得到浓度在15-30％之间的α-(2,3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(用HPLC分析测定)。4α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)可如下由滤液中回收真空浓缩至约11wt％(见注脚1)，然后在约25℃下用1N盐酸(50kg)酸化。弃去有机相，并用氢氧化钠中和含水相。将α-(2,3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)萃取入甲苯中，并弃去含水相。蒸馏浓缩甲苯溶液至约25-30wt％，其用HPLC分析测定。将溶液冷却至低于-10℃，然后过滤收集α-(2,3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。湿滤饼用冷异丙醇洗涤，通常产生另外的α-(2,3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，其是用HPLC分析测定。
实施例41合成路线E、步骤aα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)在氮气下于10分钟的时间内在α-(2,3-二甲氧基苯基)-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(100g,0.27mol)、三乙胺(75ml,54g,0.54mol)、和二甲基氨基吡啶(1.64g,0.01mol)在氯仿(1.8L)中的溶液内添加丁酰氯(140ml,1.34mol)。在回流下搅拌所得的溶液16小时。冷却至室温，然后用5％碳酸钠水溶液(3×2L)、饱和碳酸氢钠溶液(2L)、盐水(2L)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤混合物，并浓缩滤液(35℃/20torr)，然后通过快速色谱(SiO2,10cm×15cm，用己烷(2L)、1∶4乙酸乙酯∶己烷(4L)和1∶2乙酸乙酯∶己烷(4L)洗脱)。合并所希望的部分，然后浓缩(35℃/20torr)，得到α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)。
实施例42合成路线E、步骤b和步骤c(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)于室温下搅拌由Candida cylindracea得到的脂酶20g(Sigma,665单位/mg固体；4780单位/mg蛋白)在400ml蒸馏水中的悬浮液30分钟。在12000g下离心溶液20分钟。收集上清液，并在搅拌下分批添加硫酸铵(140g)。搅拌混合物2小时，然后离心(12000g,20分钟)。弃去上清液，并相对于蒸馏水过夜透析在30ml蒸馏水中的沉淀溶液。经透析的溶液用于以下的实验中。
向α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)(2.77g,6.2mmol)在t-BuOMe(10ml)中的溶液内添加Baker二氧化硅(8.3g,40μ)。蒸发醚后，将二氧化硅转移至180ml的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)中，然后添加25ml经部分纯制的脂酶(100g粗品=230ml的溶液)。在45℃下搅拌悬浮液4天。过滤反应混合物，由此使反应停止。用乙酸乙酯(300ml)萃取滤液和二氧化硅。有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到一残留物，该残留物用柱色谱(60gBaker二氧化硅(40μ)；乙酸乙酯/庚烷=3∶1)。((S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5b)的Rf为0.455，而(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的为0.06)。洗脱酯后，将洗脱液换为甲醇/乙酸乙酯=3∶7，以回收黄色油状的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(1.08g,46％,98％ee)。用乙酸乙酯/庚烷重结晶两次，得到(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，其为白色晶体化合物(770mg,33％,99％ee)；m.p.=114-116℃；[α]D=14.3(c=1；CHCl3)。1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(m,3H)，1.7(m,1H)，1.9-2.0(m,3H)，2.35(brd,1H)，2.5(m,2H)，2.8(m,2H)，2.93(brd,1H)，3.07(brd,1H)，3.88(s,6H)，4.63(d,1H)，6.34(dd,1H,J=1.5,8.1Hz)，6.89(dd,1H,J=1.5,7.8Hz)，6.94(dd,2H,J=8.8,J=8.8Hz)，7.05(dd,1H,J=9,7.9Hz)，7.13(dd,2H,J=5.4,8.7Hz)19F NMR(CDCl3,282.2MHz)δ118.5(brs，未解析质子耦合)IR(KBr)3150,1430,1222cm-1MSm/e(相对强度)402(23),374(100),356(62),264(60)分析C22H28FNO3(MW373.5)的计算值C,70.75；H,7.56；N,3.75。实测值C,70.47；H,7.84；N,3.86。
实施例43合成路线E、步骤aα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)在氮气下于10分钟的时间内在富含(R)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的物质(100g,0.27mol)、三乙胺(75ml,54g,0.54mol)、和二甲基氨基吡啶(1.64g,0.01mol)在氯仿(1.8L)中的溶液内添加丁酰氯(140ml,1.34mol)。在回流下搅拌所得的溶液16小时。冷却至室温，然后用5％碳酸钠水溶液(3×2L)、饱和碳酸氢钠溶液(2L)、盐水(2L)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤混合物，并浓缩滤液(35℃/20torr)，然后通过快速色谱纯制(SiO2,10cm×15cm，用己烷(2L)、1∶4乙酸乙酯∶己烷(4L)和1∶2乙酸乙酯∶己烷(4L)洗脱)。合并所希望的部分(TLC,Rf为0.45,1∶1乙酸乙酯∶己烷)，然后浓缩(35℃/20torr)，得到油状的富含(R)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)的物质(116g,82％ee,98％产率)。IR(净)3069,3040,2941,2877,2803,1735,1643,1601,1588,1510,1482,1374,1268,1221,1180,1089,1005,827,752cm-11H NMR(CDCl3)δ6.8-7.2(m,7H，芳基),5.85(d,1H,J=7.5Hz,CHO),3.91(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),3.0(m,2H),2.8(m,2H),2.5(m,2H),2.30(t,2H,J=7.5Hz,CH2CO),1.9(m,1H),1.8(m,2H),1.6(m,2H),1.5(m,4H),0.90(t,3H,J=7.5Hz,CH3)13C NMR(CDC13)δ172,161.3(d,JF-C=243.0Hz),152.4,146.4,133.6,130.0(d,JF-C=8.0Hz),123.9,118.6,115.1(d,JF-C=21.3Hz),111.3,73.6,60.4,55.6,53.4,40.9,36.4,32.7,27.8,18.4,13.719F NMR(CDCl3)δ-117.9MS(CI,CH4)m/z(相对强度)444(MH+,57％),424(35),356(100),334(98)[α]D20=+4.8(c=1.03;CHCl3)分析C26H34FNO4·0.3H2O(448.9)的计算值C,69.55;H,7.77;N,3.12。实测值C,69.49;H,7.90;N,2.94。
实施例44合成路线E、步骤b和步骤c(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)向富含(R)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯(5a)的物质(72g,0.16mol,82％ee)在t-BuOMe(320ml)中的溶液内添加硅胶(EM Science,230-400目，215g)。浓缩所得的浆液(35℃/20torr)，形成淡黄色粉末。在45℃下搅拌该粉末、经部分纯制的Candida cylindracea脂酶(17.1g，相当于522g得自于Sigma的粗酶)在磷酸盐缓冲液(0.1M,pH7,5.2L)中的混合物共4天。添加乙酸乙酯(4L)，并在室温下搅拌混合物1小时。过滤除去固体，然后分离滤液中的两个相。用乙酸乙酯(2L)萃取固体和含水层。浓缩经合并的有机溶液(35℃/20torr)形成残留物，该残留物用快速色谱纯制(SiO2,10cm×15cm，用1∶1乙酸乙酯∶己烷(8L)和1∶19乙酸乙酯∶甲醇(8L)洗脱)。合并所希望的部分(TLC,Rf0.16，丙酮)，并浓缩(35℃/20torr)至形成残留物，该残留物溶解在二氯甲烷(800ml)中。溶液用0.5N氢氧化钠(2×600ml)、盐水(600ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤溶液，并浓缩(30℃/20torr)滤液，所形成的固体用环己烷(2L)重结晶，得到白色固体的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)(31g,52％产率，99.9％ee)；m.p.=113-114℃;[α]D20=14.0°(c=0.49；CHCl3)。分析C22H28FNO3(373.5)的计算值C,70.75;H,7.56;N,3.75。实测值C,70.62;H,7.60;N,3.61。
实施例45合成路线F、步骤a和b(R)-α-[(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(1)在保持于氩气中的合适反应器内添加(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷(18.2kg,56.7mol)和4L四氢呋喃。在搅拌下将该混合物冷却并保持在低于-10℃，同时在2小时的时间内添加4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)(15.05kg,39.8mol,13.03kg理论)在4L四氢呋喃中的溶液。在搅拌下将该混合物保持在低于-10℃共20小时，然后低于-5℃共20小时，再低于+5℃共30小时，最后在15℃下保持4天。用11L四氢呋喃稀释反应混合物，然后添加二乙醇胺(6kg,57.1mol)在18L四氢呋喃中的溶液，同时将反应温度保持在低于20℃。将反应混合物转移至更大的反应器中，然后在大气压下蒸馏出19L的四氢呋喃。用30L的水稀释混合物，然后在约300torr、低于45℃的温度下蒸馏出残留的四氢呋喃。在5分钟的时间内添加5kg的33％盐酸在40L水中的溶液，并同时维持15℃的反应温度。用75L庚烷萃取反应混合物。分离有机相，并用2.2kg的33％盐酸在20L水中的溶液、0.55kg的33％盐酸在5L水中的溶液连续萃取。合并酸萃取物，并用20％氢氧化钠(23.9kg,119.5mol)和5L水的混合物稀释。含水碱溶液在室温下搅拌17小时，产物同时结晶。冷却经搅拌的混合物，并在5℃下维持1小时，然后过滤产物，并用3L的水洗涤。在室温下干燥后，得到的量为6.45kg(72.9％ee)。将该6.45kg添加在43L丙酮和86L水的溶液中。在回流下加热经搅拌的溶液30分钟，然后在20小时的时间内缓慢冷却至室温。冷却至3℃后，过滤出产物，用2×3L水洗涤，然后在40℃下空气干燥，得到4.6kg(93％ee)。将该4.6kg添加在11L丙酮和22L水的溶液中。在回流下加热经搅拌的混合物30分钟，然后在20小时的时间内冷却至室温。在冷却至3℃后，过滤出产物，用2×2L水洗涤，然后在40℃下空气干燥，得到(R)α-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(1)(34％产率,95.5％ee)。
实施例46合成路线F、步骤a(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(8)1,23,5-二-异亚丙基-D-呋喃木糖(70.66g,0.30mol)用硫酸(0.1M,300ml)处理。搅拌时，木糖缓慢溶解。30分钟后，用氨水(pH9.0)使反应淬灭，然后减压除去一半的水。含水层用盐水(100ml)稀释，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。常规处理产生油状物。Kugelrohr蒸馏形成1,2-O-异亚丙基-D-呋喃木糖(40g,68.5％)；b.p.120-135℃/0.4mmHg。
将1,2-O-异亚丙基-D-呋喃木糖(8.35g,43.9mmol)溶解在吡啶(50ml)中；将所得溶液冷却至0℃，然后用甲苯磺酰氯(10.0g,52.5mmol)和二甲基氨基吡啶(0.5g)处理。在0℃下反应16小时后，用水(50ml)淬灭溶液，并用甲苯(50ml)稀释。有机相分离，干燥，过滤，然后在＜40℃下减压浓缩(吡啶仍残留在有机相中)。将油状物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用10％乙酸萃取，用水洗涤，然后用碳酸氢钠(饱和)萃取。有机相干燥，过滤并减压浓缩，产生白色固体。在加热下将该固体溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用己烷(50ml)稀释，用Celite 7助滤剂过滤，然后冷却至0℃，形成1,2-O-异亚丙基-5-(对甲苯磺酰基)-D-呋喃木糖，其为白色固体(10.1g,67％产率)；m.p.137-8℃。
将1,2-O-异亚丙基-5-(对甲苯磺酰基)-D-呋喃木糖(10.0g,29mmol)于0℃下添加在甲醇钠溶液(用1.3g,56mmol的钠添加在50ml甲醇中制得)中。过夜使反应混合物温热至室温。用氯化铵(饱和，20ml)使反应淬灭，然后减压浓缩除去甲醇。用水(30ml)稀释浆液，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩，产生油状物。进行Kugelrohr蒸馏，形成3,5-无水-1,2-O-异亚丙基呋喃木糖，其为透明油状物(4.1g,82％产率)；b.p.55-70℃/0.5mmHg。
将3,5-无水-1,2-O-异亚丙基呋喃木糖(4.0g,23mmol)溶解在醚中，然后分批地用固体氢化铝锂(1.76g,46mmol)处理。添加完成后，在回流下加热反应混合物16小时。缓慢添加丙酮(4ml)和10％乙酸/水(35ml)，由此使反应淬灭。用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物，然后用助滤剂处理。搅拌30分钟后，离心悬浮液；用助滤剂过滤上清液，然后分离各相。含水相用碳酸氢钠、然后饱和氯化钠中和。混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。离心管中的沉淀物重新悬浮在50％水/乙酸乙酯混合物(100ml)中。搅拌30分钟后，重新离心混合物。过滤上清液，然后分离各相。含水相与原始含水相合并，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩，产生一油状物。进行Kugelrohr蒸馏，形成5-脱氧-1,2-O-异亚丙基-D-呋喃木糖，其为固体(3.05g,76％产率)；m.p.70-72℃。
9-BBN的四氢呋喃溶液(0.5M,45ml,22.5mmol)用5-脱氧-1,2-O-异亚丙基-D-呋喃木糖溶液(3.90g,22.4mmol,15ml四氢呋喃)处理，并在室温下搅拌2小时，然后在回流下搅拌1小时，以完全形成9-O-(1,2-异亚丙基-5-脱氧-α-D-呋喃木糖基)-9-硼二环[3.3.1]壬烷。将溶液冷却至室温，然后通过导管转移至包含氢化钾固体(2.0g,49mmol)的烧瓶中。反应混合物温热并同时搅拌。搅拌4小时后，在氩气下使反应混合物放置过夜。使用澄清溶液(0.35mM，在氢化硼试剂中)来还原4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)。
将4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)(1.0g,2.9mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液冷却至-40℃，然后用-40℃的氢化硼试剂溶液(10ml,0.35mM,3.5mmol)处理。反应混合物温热至-15℃，并使它们在该温度下反应18小时。用甲醇、氯化铵(饱和)淬灭反应。将产物萃取入甲苯中。经过常规处理后，残留物进行快速色谱分离，得到(R)-4-(1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基))-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(8)(0.64g,63％,80％ee)。
实施例47合成路线F、步骤c4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)在50ml装有氮气吹入管的烧瓶中加入0.19g(0.54mmol)的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(7)和10ml的四氢呋喃。将溶液冷却至0℃，然后添加0.10g(2.6mmol)的小片硼氢化钠。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌5天。将反应混合物倾倒在分离漏斗中的50ml四氢呋喃和10ml水内。然后用盐水(3×15ml)洗涤四氢呋喃溶液，并在硫酸镁上干燥。过滤溶液，然后蒸发，产生0.22g的无色油状物。用柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯的甲苯溶液作为洗脱液)纯制粗的中间体4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶1,1-二甲基乙基酯，在除去溶剂后得到无色油状的标题化合物(11)(0.15g,79％)。
将中间体4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶1,1-二甲基乙基酯冷却至0℃，用三氟乙酸(约10ml)处理，然后在室温下搅拌1小时。真空浓缩，将残留物溶解在水(约30ml)中，用己烷(约2×10ml)中，然后用固体氢氧化钠(约1.8g)处理。用二氯甲烷(3×20ml)萃取所得的含水溶液，用盐水洗涤(约20ml)，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将所得残留物溶解在乙醇(约10ml)中，冷却至0℃，用无水氯化氢气体处理直至呈酸性，用醚(约10ml)处理，然后搅拌1小时。过滤收集得到的固体，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。
实施例48合成路线F、步骤d4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)在装备有机械搅拌器、氮气吹入管、添加漏斗和热电耦的2L三口圆底烧瓶中添加58.52g(0.42mol)的藜芦醚和350ml的四氢呋喃。将所得溶液冷却至-14℃。在添加漏斗中加入160ml的2.5M正丁基锂(400mmol)己烷溶液。在15分钟的时间内将丁基锂添加在反应容器中，并同时使反应温度保持在-10至-15℃之间。在丁基锂添加接近结束时，白色固体开始在反应容器中沉淀。将反应混合物温热至室温。因为锂化藜芦醚难以搅拌，所以用100ml的额外四氢呋喃稀释。在室温下于氮气中搅拌反应混合物2小时，然后用冰浴冷却至2℃。
添加漏斗中加入40.45g(0.38mol)的4-吡啶甲醛(9)在200ml四氢呋喃中的溶液。在1小时的时间内将4-吡啶甲醛的溶液添加在反应容器中，同时将反应温度保持在低于10℃。使反应混合物温热至室温，然后搅拌3.5小时。
将反应混合物冷却至1℃，然后用285.78g的20％氯化钠水溶液在7分钟内淬灭。反应混合物的温度在淬灭期间增加至8℃。搅拌经淬灭的溶液5分钟。将混合物转移至分离漏斗中，并分离各相。含水相重量为277.54g。有机相用286.73g的20％氯化钠水溶液洗涤。含水相重量为296.98g；有机相重量为853.65g，并包含9.2％的标题化合物(10)(85％产率)。
在分离实验中，发现标题化合物(10)可以固体形式分离。萃取后，有机相在无水硫酸镁上干燥，用中等烧结的玻璃漏斗过滤，然后使用旋转蒸发器并在室温下用真空炉过夜蒸发至干。粗的黄色固体为14.77g，将其在200ml庚烷中成为浆液，并加热至70℃。以25ml的增加量添加乙酸乙酯，直至固体几乎完全溶解；需要200ml的乙酸乙酯。将溶液冷却至室温，同时用磁搅拌棒搅拌。将溶液储存在-5℃的冰箱中过夜。用中等烧结的玻璃漏斗真空过滤反应混合物，由此分离固体。固体用50ml的混合庚烷洗涤，然后在室温下于真空炉中干燥过夜，形成淡黄色固体状的标题化合物(10)(10.90g)；m.p.126-128℃。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d,2H,J=5.5Hz，芳香),7.32(d,2H,J=5.5Hz，芳香),7.08-6.86(m,3H，芳香),5.97(d,1H,J=5.5Hz,ArCH),4.41(d,1H,J=5.5Hz,OH),3.85(s,3H,OCH3),3.62(s,3H,OCH3)13C NMR(CDCl3)δ153.5,152.7,149.5,146.4,136.4,124.3,121.3,119.9,112.6,70.9,60.5,55.8
实施例48a合成路线F、步骤d4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)在2L烧瓶中将72g的藜芦醚溶解在300g甲苯中，然后在-10℃至30℃以上的温度下添加155.3g的丁基锂的甲苯溶液。在室温下搅拌混合物1-4小时。在室温下添加在180ml甲苯中的4-吡啶甲醛(9)40g。搅拌反应混合物30分钟-5小时。然后将溶液冷却至约5℃，并用200ml的水淬灭。将溶液加热至40-85℃，接着冷却至-5℃。过滤收集产物，并用60g水和60g甲苯洗涤。产量为约80g的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)。
实施例48b合成路线F、步骤d4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)在2L烧瓶中将72g的藜芦醚溶解在300g四氢呋喃中，然后在-10℃至30℃以上的温度下添加155.3g的丁基锂的甲苯溶液。在室温下搅拌混合物1-4小时。在室温下添加在180ml甲苯中的4-吡啶甲醛(9)40g。搅拌反应混合物30分钟-5小时。然后将溶液冷却至约5℃，并用200ml的水淬灭。分离各相，然后蒸馏有机相除去四氢呋喃。残留物在-5℃的甲苯中处理。过滤收集4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)，并用60g的甲苯洗涤。
实施例48c合成路线F、步骤d4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)在2L烧瓶中将48g的藜芦醚溶解在200g甲苯中，然后在4℃至6℃的温度下添加138g的丁基锂溶液(15％己烷溶液)。在约5℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌3小时。在室温下添加在120g甲苯中的4-吡啶甲醛(9)26.7g。搅拌反应混合物4.5小时。然后将溶液冷却至约5℃，并用133ml的水淬灭。将溶液加热至80℃。分离有机层，用67ml水洗涤，并分离。共沸蒸馏除去残留的水。接着将溶液冷却至-15℃至-5℃。过滤收集产物，并用27g冷甲苯洗涤。产量为约50g的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)(81％产率)。
实施例48d合成路线F、步骤d4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)在装备有机械搅拌器、热电耦、氮气吹入管和添加漏斗的2L三口圆底烧瓶中加入7.51g(0.51mol)的藜芦醚和469.64g四氢呋喃。将所得溶液冷却至-14℃。在添加漏斗中加入125.50g(0.48mol)的24.6wt％丁基锂己烷溶液。在7分钟的时间内将丁基锂溶液添加在反应容器中，并同时使反应温度保持在-13℃至-16℃之间。将反应混合物温热至0℃1小时，然后温热至室温3.3小时。将反应混合物冷却至-13℃。在添加漏斗中加入39.59g(0.37mol)的4-吡啶甲醛在177.15g四氢呋喃中的溶液。在1.3小时的时间内将醛溶液添加在反应容器中，同时使反应混合物的温度保持在-9至-14℃之间。在-10℃下搅拌反应混合物1小时，然后在1小时的时间内温热至0℃。用201.58g的自来水淬灭反应混合物。反应混合物的温度在添加水的期间保持低于10℃。搅拌10分钟后，经淬灭的溶液用322.51g的甲苯稀释。除去含水相。有机相用100.83g的自来水洗涤。大气压蒸馏浓缩有机层。当蒸馏温度达到87℃时，添加额外的86.06g甲苯。当蒸馏温度达到101℃时，停止蒸馏。收集到的馏出物重量为812.36g。将反应混合物缓慢冷却至-15℃。真空过滤分离产物，用44.32g甲苯洗涤，然后在室温下用真空炉干燥过夜，得到66.94g(74％产率)的标题化合物，其为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d,2H,J=5.5Hz，芳香)，7.32(d,2H,J=5.5Hz，芳香)，7.08-6.86(m,3H，芳香)，5.97(d,1H,J=5.5Hz)，4.41(d,1H,J=5.5Hz)，3.85(s,3H,OCH3)，3.62(s,3H,OCH3)13C NMR(CDCl3)δ153.5,152.7,149.5,146.4,136.4,124.3,121.3,119.9,112.6,70.9,60.5,55.8实施例49合成路线F、步骤d4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)在保持于惰性气氛中的合适反应器内添加藜芦醚(36kg,261mol)和约240kg的四氢呋喃。添加丁基锂(63kg,242mol,24.6％，在己烷中)，并同时使温度保持在约0℃。用约5kg的四氢呋喃冲洗添加管。将反应化合物保持在约0℃下至少1小时，然后加热至约25℃，并在此保持约3小时。在第二合适的容器中，使4-吡啶甲醛(9)(20kg,187mol)与约90kg的四氢呋喃混合。4-吡啶甲醛/四氢呋喃溶液添加在锂化藜芦醚浆液中，其添加速率使温度保持在约-10℃。使反应混合物保持在约-15℃下至少1小时，然后温热至约0℃约1小时。在反应混合物中添加水(约100kg)，同时将温度保持在约10℃。添加甲苯(约160kg)，然后分离各相。用约50kg的水洗涤有机相，并分离各相。通过大气压蒸馏来浓缩有机相中的产物，将其调节至约20wt％。合适的四氢呋喃范围是约10-20wt％，其是用GC分析测定的。冷却溶液至低于-15℃，然后过滤收集4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶。湿滤饼用约20kg的冷甲苯洗涤，产生标题化合物(10)(30kg,70％产率)。
实施例50a合成路线F、步骤e4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)将4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)(10.1g,41mmol)溶解在100ml甲醇中，然后用5％铑-炭催化剂氢化。反应结束时，过滤除去催化剂。滤液重量为111.51g。反应器和催化剂滤饼用甲醇洗涤。合并的洗涤液重量为170.27g，并包含7.6％的标题化合物(11)。
实施例50b合成路线F、步骤e4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)在1L的Parr反应器中添加12.43g(0.051mol)的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)、5.74g的5％铑-炭催化剂、和237g的甲醇。将溶液温热至40℃，然后用100psi氢处理5.5小时。反应结束时，过滤溶液，并用108g添加在滤液中的甲醇洗涤催化剂滤饼。经过滤的溶液重量为310.45g。用高压液相色谱分析甲醇溶液中的标题化合物。发现甲醇溶液包含3.7wt％的标题化合物。这相当于11.5g(90％产率)的标题化合物。
在室温下用旋转蒸发器和真空炉将标题化合物的甲醇溶液样品蒸发至干。分离出的标题化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.06-6.82(m,3H，芳香),4.61(d,1H,J=7.8Hz),3.86(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),3.09(d,1H,J=12.2Hz),2.97(d,1H,J=12.2Hz),2.58-2.41(m,4H),2.01-1.97(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.30-1.17(m,3H)13C NMR(CDCl3)δ152.5,146.6,136.6,123.9,119.7,111.4,74.3,60.9,55.7,46.4,43.3,29.9,29.7实施例51a合成路线F、步骤e4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)
于25℃下在合适的惰性反应器中添加甲苯湿滤饼形式的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)(13.6kg,55.5mol)和水湿滤饼形式的5％铑-炭催化剂(2.7kg，用水制成50％湿)。添加约190kg的甲醇，然后在50℃下用氢气将反应器加压至100psig共约4-12小时。过滤除去催化剂，并用约7kg的甲醇洗涤反应器和催化剂。使用去离子水最终洗涤催化剂湿滤饼。合并反应器淋洗液和反应混合物滤液。4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)的浓度为约7wt％，形成约13kg(90％平均产率)的标题化合物(11)。
实施例51b合成路线F、步骤e4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)于25℃下在合适的惰性反应器中添加甲苯湿滤饼形式的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶(10)118kg(481mol)和23.6kg的5％铑-炭催化剂。在该浆液中添加约850kg的甲醇和29kg的冰乙酸，然后在40℃下用氢气将反应器加压至100psig共约4-12小时1。过滤除去催化剂，并用约150kg的甲醇洗涤反应器和催化剂2。使用去离子水最终洗涤催化剂湿滤饼。合并反应器淋洗液和反应混合物滤液。4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)的浓度通常为约10wt％，形成约116kg(96％平均产率)的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。1使用反应混合物的HPLC分析来确定反应转化至少为98％。2为增加安全性，可使用去离子水最终洗涤催化剂湿滤饼。34-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)的重量百分数和产率是根据HPLC分析测定的。
实施例52合成路线F、步骤f(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)在100ml SOCl2中添加对甲苯甲酸(0.55mol)，然后在室温下搅拌过夜。蒸发过量的SOCl2，产生对甲苯甲酰氯。添加(2R,3R)-(+)-酒石酸(25g,166mmol)，搅拌混合物，并在170℃下加热1小时。使混合物冷却至100℃，然后添加200ml甲苯。将混合物冷却至室温，并添加另外100ml甲苯。收集沉淀物，用甲苯淋洗并干燥。在300ml丙酮和200ml水的混合物中回流粗产物2小时。然后添加200ml水，并蒸发丙酮。添加另外200ml的水，然后收集沉淀物，用水淋洗并干燥。在200ml甲苯中回流产物15分钟，然后在混合物还热时收集沉淀物。用50ml温热甲苯淋洗沉淀物并干燥，得到(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯甲酰基)酒石酸。
将4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)(11.0g,43.8mmol)和17.0g(40.1mmol)的(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯甲酰基)酒石酸溶解在400ml回流的异丙醇中。使混合物冷却至室温。收集沉淀物，用异丙醇淋洗并干燥，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇，(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯甲酰基)酒石酸盐。在250ml异丙醇中重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇，(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯甲酰基)酒石酸盐。
(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇，(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯甲酰基)酒石酸盐(7g)与10ml浓氨水和20ml甲醇一起搅拌。2小时后，添加30ml的水，然后蒸发甲醇/氨水。添加另30ml的水，然后收集沉淀物，用水淋洗，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)，其ee通常为85％。
用1N盐酸酸化含水层，并收集沉淀物，然后干燥，以回收(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯甲酰基)酒石酸。
实施例53合成路线F、步骤f(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)在100ml SOCl2中添加对甲氧基苯甲酸(77g,0.55mol)，然后在室温下搅拌过夜。蒸发过量的SOCl2，产生对甲氧基苯甲酰氯。添加(2R,3R)-(+)-酒石酸(25g,166mmol)，搅拌混合物，并在170℃下加热1小时。使混合物冷却至100℃，然后添加200ml甲苯。将混合物冷却至室温，并添加另外100ml甲苯。收集沉淀物，用甲苯淋洗并干燥。在300ml丙酮和20ml水的混合物中回流粗产物2小时。然后添加200ml水，并蒸发丙酮。添加另外200ml的水，然后收集沉淀物，用水淋洗并干燥。在200ml甲苯中回流产物15分钟，然后在混合物还热时收集沉淀物。用50ml温热甲苯淋洗沉淀物并干燥，得到(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。
将4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)(11.0g,43.8mmol)和17.0g(40.1mmol)的(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸溶解在400ml回流的异丙醇中。使混合物冷却至室温。收集沉淀物，用异丙醇淋洗并干燥，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇，(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐。在250ml异丙醇中重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇，(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐。
(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇，(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐(7g)与10ml浓氨水和20ml甲醇一起搅拌。2小时后，添加30ml的水，然后蒸发甲醇/氨水。添加另30ml的水，然后收集沉淀物，用水淋洗，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇(1)(1.8g,＞99％ee)。
用1N盐酸酸化含水层，并收集沉淀物，然后干燥，以回收(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。
实施例54合成路线F、步骤g4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)
4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)(2.10g,8.6mmol)在甲醇(10ml)中的溶液用5％Rh/氧化铝(0.72g)处理。在Parr振动器中于55psig下氢化22小时。用Celite 7助滤剂过滤后，减压浓缩滤液，得到标题化合物(11)，其为固体(2.0g,92％产率)。
实施例55合成路线F、步骤g4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)将4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)(10.09g,42mmol)溶解在100ml甲醇中，然后使用5％铑-碳作为催化剂进行氢化。反应结束时，过滤除去催化剂。滤液重量为113.90g。用甲醇洗涤反应器和催化剂滤饼。合并的洗涤液重量为165.26g。
在室温下使用旋转蒸发器和真空炉将甲醇溶液样品蒸发至干。分离出标题产物(11)，其为白色固体，m.p.171-173℃。1H NMR(CDCl3)δ7.06-6.82(m,3H，芳香),4.61(d,1H,J=7.8Hz,ArCH),3.86(s,3H,OCH3),3.85(s,3H,OCH3),3.09(d,1H,J=12.2Hz),2.97(d,1H,J=12.2Hz),2.58-2.41(m,4H),2.01-1.97(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.30-1.17(m,3H)13C NMR(CDCl3)δ152.5,146.6,136.6,123.9,119.7,111.4,74.3,60.9,55.7,46.4,43.3,29.9,29.7
实施例56合成路线G、步骤a1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)在500ml有夹套的底部排干的树脂锅中，该树脂锅带有4个连接头，这4个连接头分别装配机械搅拌器、顶部有氮气吹入管的回流冷凝器、带有热电耦的隔热壁、以及带有与氮气源连接的针的隔片，装入4-哌啶羧酸(13)(15.0g,0.12mol)、50％氢氧化钠水溶液(10.4g,0.13mol)、水(90g)、和乙醇2B(79.5g)。将反应混合物温热至50℃，并通过注射器一次性添加二碳酸二叔丁基酯(26.7g,0.122mol)(6℃放热)，然后搅拌反应混合物1.25小时。将反应物冷却至5℃，并添加盐酸溶液(15.0g的37％)，使产物沉淀。在粘稠的浆液中添加水(130g)，并通过抽滤收集产物，然后真空(28Hg,58℃)干燥72小时，形成标题化合物(14)，其为白色晶体物质(23.9g,91％),m.p.150-151℃。1H NMR(CDCl3)δ4.10(m,2H),2.84(t,2H,J=11.7Hz),2.47(m,1H),1.90(m,2H),1.62(m,2H),1.45(s,9H,(CH3)Si)13C NMR(CDCl3)δ180.0,154.8,79.8,43.1,40.9,28.5,27.5实施例57合成路线G、步骤a1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)在0℃下向4-哌啶羧酸(13)(16.2g,0.125mol)在氢氧化钠水溶液(1M,150ml)和叔丁醇(100ml)中的溶液内添加二碳酸二叔丁基酯(30.0g,0.137mol)在叔丁醇(50ml)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜。在0℃下添加盐酸淬灭反应，然后用醚(3×200ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并真空浓缩，形成标题化合物(14)，其为絮状的白色固体(28.4g,99％)；m.p.149-150℃。
实施例58合成路线G、步骤a1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)将包含1.0L(1mol)1N氢氧化钠的3L三口烧瓶冷却至0℃。向保持于0℃下的含水溶液中添加4-哌啶羧酸(13)(108g,0.84mol)和500ml叔丁醇。将200g(0.92mol)二叔丁基二碳酸酯在500ml叔丁醇的溶液放置在压力相同的添加漏斗中，并在45分钟的时间内添加在反应混合物中，同时将温度保持低于5℃。添加完成后，使反应物温热至室温，然后再搅拌22小时。使用旋转蒸发器在40℃下使雾状的反应混合物体积减少一半。在3L烧瓶中使所得溶液冷却至5℃，然后在30分钟的时间内向冷却的溶液中添加500ml(1.5mol)的3N盐酸。用四氢呋喃(3×500ml)萃取所得的粘稠浆液，然后在硫酸钠上干燥经合并的萃取物。过滤除去干燥剂，然后蒸发溶剂(20mmHg,40℃)，得到标题化合物(14)，其为白色固体(189.5g,99％产率)。
实施例59合成路线G、步骤a1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)在4℃下于30分钟的时间内将固体二碳酸二叔丁基酯(300g,1.37mol)添加在4-哌啶羧酸(13)(162g,1.25mol)在含水氢氧化钠(1N,1.5L)和叔丁基醇(1.5L)中的溶液内。在室温下搅拌所得的反应混合物18小时。将所得溶液浓缩(40℃/20torr)至一半体积。在4℃下于30分钟的时间内将盐酸水溶液(3N,750ml)添加在浓缩溶液中。用乙醚(3×2L)萃取所得的浆液。合并的醚溶液干燥(硫酸镁)。过滤混合物，然后浓缩滤液(30℃/20torr)，在空气干燥后得到标题化合物(14)(277g,97％)，m.p.145-147℃。1H NMR(CDCl3)δ4.01(d,2H,J=12.0Hz,CHN＇s),2.83(dd,2H,J=12.0Hz,CHN＇s),2.5(m,1H,CH),1.9(m,2H),1.6(m,2H),1.46(s,9H)13C NMR(CDCl3)δ180.2,154.7,79.8,43.0,40.8,28.4,27.7MS(CI,CH4)m/z(相对强度)230(MH+,32％),174(100),156(71),130(25)IR(KBr)3451,3208,3002,2974,2932,1734,1661,1452,1431,1393,1369,1283,1170,1159,1035,924,862cm-1C11H19NO4(229.3)的分析计算值C,57.62;H,8.35;N,6.11。实测值C,57.68;H,8.62;N,6.00。
实施例60合成路线G、步骤a1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)
在4℃下缓慢地将二碳酸二叔丁基酯(1295.8g,5.94mol)添加在4-哌啶羧酸(13)(700g,5.42mol)在含水氢氧化钠(1N,6.5L)和叔丁基醇(6.5L)中的溶液内。在室温下搅拌所得的反应混合物过夜。将所得溶液浓缩(48℃/20torr)至一半体积，然后通过添加盐酸(10％,2.6L)淬灭。过滤沉淀出的白色固体，用水洗涤(1L)，然后空气干燥，得到标题化合物(14)(1178g,100％),m.p.144-146℃。1H NMR(CDCl3)δ4.1(d,2H,J=12.0Hz),2.91(t,2H,J=12.0Hz),2.5(m,1H),2.0(m,2H),1.7(m,2H),1.52(s,9H)实施例61合成路线G、步骤a1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)将4-哌啶羧酸(10kg,77.4mol)和50L水添加在合适的容器中，该容器保持在氮气氛下。将经搅拌的混合物冷却至5℃。添加20％氢氧化钠(17kg,85mol)和70L的乙醇，并同时将反应温度保持在5℃。在15分钟的时间内将二碳酸二叔丁基酯(17.8kg,81.6mol)在65L乙醇中的溶液添加在经搅拌的反应混合物中。停止冷却，并搅拌反应混合物总共22小时。在150torr下，在低于50℃时从反应混合物中共蒸馏出150L的溶剂。用110L水稀释残留物，并将经搅拌的混合物冷却至5℃。用22L的水和33％盐酸(10kg)稀释经搅拌的混合物。在5℃下搅拌2小时后，过滤出产物，用2×5L洗涤，然后在150torr、低于40℃的温度下干燥，得到16.5kg，产率为93％。
实施例62合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在3L装备有机械搅拌器以及与吹入管连接的气体出口的Morton烧瓶中添加1L的二氯甲烷和189g(0.82mol)的1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)。剧烈搅拌溶液1小时，以使所有固体都溶解，得到无色、略雾状的溶液。在15分钟的时间内分批地添加1,1＇-羰基二咪唑(147g,0.91mol)在250ml二氯甲烷中的浆液。小心在添加过程中会产生大量的气体。添加完成后，搅拌淡黄色的反应混合物4小时，此后大多数的气体产生停止。在反应混合物中添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(88.5g,0.91mol)，该混合物然后在室温下搅拌额外的24小时。所得黄色溶液与乳状无色固体的混合物顺序地用1N盐酸(2×1.5L)、饱和碳酸氢钠溶液(1.5L)、和盐水(1L)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并浓缩溶液，得到淡绿色的油状物。蒸馏该油状物(185℃,1mmHg)，形成标题化合物(15)，其在室温下固化(177g,84％产率)。
实施例63合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在室温和氮气下分批地将1,1′-羰基二咪唑(200g,1.23mol)添加至1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(257g,1.12mol)在250ml二氯甲烷中的溶液内。搅拌2小时后，溶液用N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(120g,1.23mol)。所得混合物在室温下搅拌18小时。混合物顺序地用盐酸(1N,2×2L)、饱和碳酸氢钠溶液(2L)、和盐水(2L)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)，然后过滤。浓缩滤液(30℃/20torr)，残留物进行蒸馏(150℃/0.9torr)，形成标题化合物(15)(276g,91％产率)。IR(净)2973,2934,1693,1663,1421,1366,1289,1234,1171,1132,1032,998,939,870,770cm-11H NMR(CDCl3)δ4.1(m,2H,CHN＇s),3.70(s,3H,OCH3),3.19(s,3H,NCH3),2.8(m,3H),1.7(m,4H,CH2＇s),1.47(s,9H,t-Bu)13C NMR(CDCl3)δ175.6,154.6,79.4,61.5,43.3,38.1,32.2,28.3,27.9MS(CI,CH4)m/z(相对强度)273(MH+,20％),217(100),199(52),173(23)C13H24N2O4(272.3)的分析计算值C,57.33;H,8.88;N,10.29。实测值C,57.19;H,9.14;N,10.29。
实施例64合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在水冷却和干燥氮气下分批地将1,1＇-羰基二咪唑(21.5g,0.133mol)添加至1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(27.85g,0.1206mol)在300ml二氯甲烷中的溶液内。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后分批地用N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(12.9g,0.132mol)处理，同时用水冷却。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后顺序地用盐酸(1M,2×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、和盐水(200ml)洗涤。分离出的标题化合物(15)为粘稠的无色油状物，然后真空浓缩并进行kugelrohr蒸馏(31.76g,97％)；bp155-160℃[炉温]，1.75mmHg。
实施例65合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在氮气下分批地将羰基二咪唑(922.8g,5.69mol)添加至1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(1177.5g,5.42mol)在二氯甲烷(11.5L)中的溶液内。室温下搅拌所得混合物2小时，然后一次性加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(550g,5.64mol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后顺序地用盐酸(5％,2×4L)、饱和碳酸氢钠溶液(2×4L)、和盐水(2×4L)洗涤。有机层干燥(硫酸镁)并过滤。浓缩滤液(35℃/50torr)，形成粘稠油状的标题化合物(15)，其随后结晶为蜡状白色固体(1289.5g,87.4％产率)，m.p.68-70℃。IR(KBr)3436,2872,2934,1693,1663,1420,1233,1170,1132cm-11H NMR(CDCl3)δ4.1(m,2H)3.70(s,3H,OCH3),3.19(s,3H,NCH3),2.8(m,3H),1.7(m,4H),1.46(s,9H,t-Bu)13C NMR(CDCl3)δ175.6,154.6,79.4,61.5,43.1,38.1,32.2,28.4,27.9MS(CI/CH4)m/z(相对强度)273(MH+,8％),217(100),199(50),171(30)C13H24N2O4的分析计算值实施例66合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在250ml装配有机械搅拌器、氮气吹入管、125ml带有塞子的添加漏斗和带有热电耦的温度计插孔的四口烧瓶中放入1,1＇-羰基二咪唑(7.2g,0.044mol)和二氯甲烷(20g)。添加漏斗中装入1,4-哌啶二碳酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(10.0g,0.043mol)和二氯甲烷(75g)的溶液。将该溶液在2分钟的时间内添加在反应混合物中，导致快速的二氧化碳形成。在28℃下搅拌反应混合物2小时。
在500ml装配有机械搅拌器、氮气吹入管、带有热电耦的温度计插孔以及带有隔膜的125ml添加漏斗的四口烧瓶中放入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.9g,0.049mol)和二氯甲烷(38g)。在20分钟的时间内将咪唑酰胺中间体/二氯甲烷溶液添加在N,O-二甲基羟基胺盐酸盐和二氯甲烷的浆液中。所得浆液在28℃下搅拌2小时。在反应混合物中添加碳酸氢钠(4.3g)和水(75g)。在室温下搅拌30分钟后，使各相放置并分离20分钟。分离各相，并在有机相中添加甲苯(100g)。浓缩溶液，并通过旋转蒸发共沸干燥(29Hg，浴温60℃)，得到粘稠油状的粗标题化合物。将该油状物和庚烷(25g)放入100ml有夹套并底部排出的树脂锅中，该锅还装有四个连接头，它们分别装备机械搅拌器、带有热电耦的温度计插孔、氮气吹入管和塞子。使浆液温热至60℃，然后在2小时的时间内缓慢冷却至10℃。使溶液保持在10℃(成核温度)下共1小时，然后冷却至3℃，并搅拌过夜。抽滤收集标题化合物，并用冷的庚烷(7g,约0℃)洗涤。湿滤饼在空气中干燥24小时，得到标题化合物(15)，其为白色晶体物质(10.5g,89％)，m.p.69-71℃。1H NMR(CDCl3)δ4.08(m,2H,CHN＇s),3.66(s,3H,-OCH3),3.13(s,3H,-NCH3),2.76(m,3H),1.51(m,4H,CH2＇s),1.40(s,9H,t-Bu)13C NMR(CDCl3)δ175.5,154.7,121.6,79.5,61.6,43.3,36.1,28.5,28.0IR(KBr)2973,2935,1694,1663,1421,1367,1289,1133,998,870,770cm-1在250ml装配有机械搅拌器、氮气吹入管、和隔膜的三口烧瓶中放入4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(10.0g,0.037mol)和正庚烷(40g)。使该混合物回流，然后用包含Celite7助滤剂的中等烧结的玻璃漏斗过滤溶液。然后将溶液放置在另一个250ml装配有机械搅拌器、氮气吹入管和塞子的三口烧瓶中。在2小时的时间内使溶液缓慢冷却至室温(23℃)(接近38℃时成核)。将浆液冷却至0℃，抽滤收集标题化合物，并用冷的正庚烷(6g,0℃)洗涤。湿滤饼在空气中干燥24小时，得到(15)，其为白色晶体物质(9.4g,94％)，m.p.69-71℃。1H NMR(CDCl3)δ4.14(m,2H,CHN＇s),3.72(s,3H,-OCH3),3.19(s,3H,-NCH3),2.82(m,3H),1.66(m,4H,CH2＇s),1.46(s,9H,t-Bu)13C NMR(CDCl3)δ175.5,154.6,121.5,79.4,61.5,43.2,36.0,28.4,27.9
在250ml装配有搅拌棒、氮气吹入管、带有热电耦的温度计插孔和塞子的三口烧瓶中放入4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(10.0g,0.037mol)和正庚烷(30g)。使混合物温热至65℃，然后用包含Celite 7助滤剂的中等烧结的玻璃漏斗过滤。使溶液缓慢冷却，并在约35℃时开始成核。在室温(23℃)下搅拌浆液过夜，然后冷却至0℃共1小时。抽滤收集标题化合物，并真空干燥(29Hg,40℃)6小时，得到(15)，其为白色晶体物质(9.2g,92％)；m.p.69.5-71℃。
实施例67合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在保持于氮气氛中的合适反应器内放入7.6kg的1,1′-羰基二咪唑和15L的二氯甲烷。在30分钟的时间内添加1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(10.5kg,45.8mol)在62L二氯甲烷中的溶液，同时使温度保持在20℃。在室温下搅拌反应混合物2小时后，添加0.1kg的1,1＇-羰基二咪唑。在搅拌下向混合物中添加4.55kg的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐在32L二氯甲烷中的溶液。在28℃下搅拌反应混合物24小时，然后添加0.52kg的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐和0.7kg的1,1＇-羰基二咪唑。在28℃下继续搅拌48小时。用碳酸氢钠(4.5kg,53.6mol)在46L水中的溶液稀释经搅拌的反应混合物。分离有机相，并用氯化钠(7kg)在46L水中的溶液洗涤。分离有机相，并用硫酸钠(4kg)干燥。过滤掉干燥剂，并用2×5L的二氯甲烷洗涤。在500torr、低于50℃的温度下除去溶剂。残留物用5L的庚烷稀释，然后在500torr、低于50℃的温度下除去溶剂。总共添加40L的庚烷，将搅拌溶液加热至70℃以得到溶液。在18小时的时间内将经搅拌的溶液冷却至室温，然后冷却并保持在10℃下共12小时，接着冷却至0℃。过滤结晶的固体，并在室温下干燥，得到11.1kg(89％产率)。
实施例68合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在保持于氮气氛中的合适反应器内放入1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(24.9kg,109mol)和1,1＇-羰基二咪唑(19.6kg,121mol)。逐渐添加约206kg的二氯甲烷，然后在约25℃下搅拌该溶液至少1小时1。将该混合物添加在经搅拌的第二反应器中，该第二反应器包含N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(12.0kg,123mol)和约112kg二氯甲烷的浆液。在28℃以上搅拌反应混合物至少4小时2。蒸馏除去二氯甲烷，然后添加甲苯。用约198kg的5.5wt％碳酸氢钠水溶液萃取甲苯浆液，并搅拌混合物至少15分钟3。有机相和含水相分离，并弃掉含水相。真空蒸馏除去甲苯，产生一油状物。然后添加约63kg的庚烷。将混合物加热至60℃以上，然后过滤。过滤器用约10kg的庚烷冲洗。将滤液冷却至-15℃。过滤分离固体，并用约25kg的冷庚烷洗涤，通常得到26.6kg-28.1kg(干重)的4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(90-95％产率)。该物质可以湿滤饼的形式用于合成路线C步骤c中4。1可取出样品并用GC分析，以测定转化状态。如果检测到低于3面积％的1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)，则反应完全。如果需要，反应时间可延长，或者添加另外的1,1＇-羰基二咪唑以使反应完全。2可对浆液进行取样并用GC分析4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯，以测定转化率。如果需要，可延长反应时间或者添加更多的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐以使反应完全。如果检测到5面积％的咪唑酯，则反应完全。35.5wt％碳酸氢钠水溶液是通过将11kg碳酸氢钠溶剂在187kg水中制得的。4母液可通过真空蒸馏来浓缩，以得到第二批。如第一批产物时所述进行重结晶。
实施例69合成路线G、步骤b4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在100ml装配有机械搅拌器、顶部带有氮气吹入管的60ml添加漏斗以及带有热电耦的温度计插孔的三口烧瓶中放入1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)(3.0g,0.013mol)、N,N-二甲基甲酰胺(约106ml,0.13mmol)和甲苯(45g)。在添加漏斗中装入草酰氯(1.26ml,0.014mol)和甲苯(5g)的溶液。草酰氯/甲苯溶液的添加速度应保持中等的气体产生(约10分钟)。在添加期间内部反应温度达到38℃。在室温下搅拌反应物40分钟。在250ml装配有机械搅拌器、温度计、顶部有氮气吹入管的125ml添加漏斗、以及塞子的四口烧瓶中放入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.45g,0.015mol)、水(25g)和50wt％氢氧化钠水溶液(2.32g,0.029mol)，产生澄清溶液。添加漏斗中装入酰氯/甲苯溶液，然后在室温下于5分钟的时间内添加该溶液。处理反应物过夜，然后停止搅拌，并分离各相。有机相通过旋转蒸发浓缩(28Hg，浴温58℃)，形成粘稠澄清液体状的粗标题化合物。进一步真空干燥(0.05mmHg，25℃)，得到粗的标题化合物(2.4g,67％)。粗产物用庚烷(20g)重结晶，得到标题化合物，其为白色晶体物质(2.3g,65％)，m.p.69-71℃。
实施例70合成路线G、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在-78℃和氮气下在10分钟的时间内将正丁基锂(2.5M,452ml)的己烷溶液添加在藜芦醚(149g,1.08mol)在无水四氢呋喃(1.2L)中的溶液内。在0℃下搅拌所得溶液1小时，然后在室温下搅拌4小时。在-65℃下于20分钟的时间内将4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(275g,1.01mol)在四氢呋喃(800ml)中的溶液添加在反应浆液中。将混合物温热至室温，搅拌18小时，然后用饱和氯化铵溶液(1L)淬灭。搅拌1小时后，分离各相，含水层用乙醚(1L)萃取。合并的有机溶液用盐水(2L)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤混合物，并浓缩滤液(30℃/20torr)，形成一残留物(413g)。溶液可直接用于实施例108的合成路线L、步骤a中。
实施例71合成路线G、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在250ml装配有机械搅拌器、隔膜、带有热电耦的温度计插孔和氮气吹入管的四口烧瓶中放入藜芦醚(17.8g,0.129mol)和125g的四氢呋喃。将该溶液冷却至-20℃，然后通过注射器加入33.8g(0.125mol)的23.3wt％正丁基锂己烷溶液。正丁基锂/己烷溶液的添加速度应使添加期间的内部反应温度保持在低于-10℃。然后将溶液温热至0℃，并保持该温度1小时，在此期间形成白色沉淀物。然后将溶液温热至25℃并搅拌2小时，接着冷却至-20℃。
在500ml有夹套的底部排干的树脂锅中放入28.9g(0.092mol)的4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(28.9g,0.092mol,87％纯)和80g的四氢呋喃，所述树脂锅装配有机械搅拌器、热电耦、顶部有氮气吹入管的回流冷凝器、隔膜和塞子。将溶液冷却至-17℃，然后通过导管加入冷的锂化藜芦醚/四氢呋喃浆液，同时使内部反应温度保持在低于-10℃(15分钟的添加时间)。然后温热反应混合物至10℃，并搅拌3小时。可直接将该溶液用于实施例109的合成路线L步骤a中。
实施例72合成路线G、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在藜芦醚(16.6g,0.120mol)的四氢呋喃(130ml)溶液中于-78℃下添加正丁基锂(50.5ml,2.5M的己烷溶液，0.126mmol)。在1小时的时间内将所得混合物温热至室温，然后在该温度下搅拌4小时，接着再冷却至-78℃，并用4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(30.71g,0.1128mol)的四氢呋喃(180ml)溶液处理所得浆液。过夜使反应混合物温热至室温，然后再冷却至0℃，并通过添加饱和氯化铵溶液(110ml)淬灭。含水层用醚(110ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(220ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到标题化合物(7)。
实施例73合成路线G、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在500ml装配有机械搅拌器、隔膜、带有热电耦的温度计插孔和氮气吹入管的四口烧瓶中放入17.8g(0.129mol)藜芦醚和125g的四氢呋喃。将该溶液冷却至-20℃，然后通过注射器加入48.9ml(0.122mol)的2.5N正丁基锂己烷溶液，其添加速度应使内部反应温度保持在低于-10℃。然后将溶液温热至0℃，并保持该温度1小时，在此期间形成白色沉淀物。然后将溶液温热至25℃并搅拌2小时，接着冷却至-20℃。
在500ml有夹套的底部排干的树脂锅中放入25.0g(0.092mol)的4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)和80g的四氢呋喃，所述树脂锅装配有机械搅拌器、热电耦、顶部有氮气吹入管的回流冷凝器、隔膜和塞子。将溶液冷却至-17℃，并保持在氮气氛中。通过导管在氮气下于30分钟的时间内加入锂化藜芦醚/四氢呋喃浆液，同时使内部反应温度保持在低于-10℃。然后将所得的澄清的橙色溶液温热至0℃(2小时)，最后达到25℃(16小时)。在室温下，用32.5g(0.61mol)氯化铵和110g的水淬灭反应混合物。搅拌20分钟后，使各相静置20分钟，然后分离。有机相在7.5g的硫酸镁上干燥。过滤并旋转蒸发浓缩(27Hg，浴温35℃)，形成62.4g的标题产物(7)在四氢呋喃中的粗溶液(46.2wt％,90％产率)。
实施例74合成路线G、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在氮气氛下于1L装配有机械搅拌器、温度计插孔、和压力平衡添加漏斗的烧瓶中放入500ml四氢呋喃和49ml(0.38mol)藜芦醚。将溶液冷却至-15℃；并在添加漏斗中装入160ml(2.5M,0.42mol)的正丁基锂。将正丁基锂溶液在25分钟的时间内添加在反应混合物中，同时使反应温度保持低于-10℃。添加完成后，将淡绿色溶液保持在0℃下共1小时，然后在室温下保持2小时，产生非常粘稠的浆液。在氮气氛下将包含82.3g(0.32mol)的4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)在300ml四氢呋喃中的溶液的3L Morton烧瓶冷却至-15℃，并将锂化藜芦醚浆液冷却至0℃。将锂化藜芦醚浆液在15分钟的时间内添加在4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯溶液中，同时使温度保持在低于-10℃。在-15℃下搅拌所得的淡绿色浆液15分钟，然后温热至室温，使反应混合物变为澄清。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后用500ml饱和氯化铵溶液淬灭。含水相用甲苯(2×250ml)萃取，其然后与四氢呋喃溶液合并。有机溶液用盐水(2×25ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤溶液，并通过旋转蒸发浓缩，得到140g橙色油状物。该粗的油状物在350g硅胶上用20％乙酸乙酯甲苯溶液作为洗脱液进行快速分离。蒸发溶剂，得到88.9g的橙色油状物。然后将该橙色油状物放置在kugelrohr中共3小时(80℃,1mmHg)，以除去大多数的藜芦醚，得到标题混合物(7)，其仍残留在锅中，为橙色糖浆状物质(55.9g,50％)。
实施例75合成路线G、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在保持于氮气下的合适反应器中添加藜芦醚(5.53kg,39.8mol)和55L的四氢呋喃。在搅拌下将溶液冷却并保持在低于-10℃，同时在30分钟的时间内添加正丁基锂(11.95kg,37.3mol,20％己烷溶液)。使混合物温热至0℃共1小时，然后温热至20℃共2小时。在保持于氮气下的单独的反应器中添加4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(10.9kg,40.0mol)和四氢呋喃(45L)，然后冷却至低于-10℃。搅拌混合物并保持低于-10℃，同时在1.5小时的时间内添加藜芦醚溶液。在搅拌下于17小时的时间内缓慢地将混合物温热室温。在搅拌下用氯化铵溶液(14.5kg，在40L水中)、然后用10L水和15L甲苯稀释混合物。分离有机相，并用2×20L的甲苯萃取含水相。有机萃取物合并，用氯化钠在10L水中的溶液洗涤，然后用硫酸钠(5kg)干燥。过滤掉干燥剂，并用2×5L甲苯洗涤。在45℃/300torr下蒸发滤液，然后在50℃/20torr下蒸馏残留的溶剂，得到标题化合物(7)(15.05kg，理论13.96kg(4.38％甲苯))。
实施例76合成路线G、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在保持于氮气下的合适反应器中添加藜芦醚(12.5kg,90.0mol)和约87kg的四氢呋喃。将溶液冷却并保持在低于-10℃，同时添加正丁基锂(22.9kg,83.3mol,23.3％己烷溶液)。使混合物温热至0℃共1小时，然后温热至25℃至少2小时。在保持于氮气下的单独的反应器中添加庚烷湿滤饼形式的4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)(15.6kg,57.3mol，干重)和约66kg的四氢呋喃。混合物冷却至低于-10℃1，然后添加锂化藜芦醚，其速率应将温度保持在低于-10℃。将混合物温热至25℃至少6小时2。完成时，标题化合物可用于实施例108合成路线H步骤a中作为反应溶液。1对溶液进行取样，然后用GC分析以测定4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)的存在量。2对溶液进行取样，然后用GC分析以证实完全形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)。如果4-[(甲氧基甲基氨基)羰基]-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(15)低于3面积％，则反应进行完全。
实施例77合成路线G、步骤d4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)0℃下向1.2ml(9.4mmol)藜芦醚在25ml四氢呋喃的溶液中添加4.0ml(10mmol)正丁基锂，由此制备锂化藜芦醚。在0℃下搅拌溶液1小时，在室温下搅拌3小时，然后再冷却至0℃。在100ml烧瓶中将1,4-哌啶二羧酸，1-(1,1-二甲基乙基)酯(14)的溶液溶解在40ml四氢呋喃中，并冷却至-78℃，然后添加4.0ml(10mmol)的正丁基锂。45分钟后，通过导管添加锂化藜芦醚溶液。使白色浆液温热至室温。16小时后用25ml氯化铵溶液淬灭反应化合物。用盐水(2×25ml)洗涤有机相，然后在硫酸镁上干燥。过滤，然后蒸发溶剂，得到1.41g的红色油状物。用柱色谱纯制(硅胶，20％乙酸乙酯己烷溶液)，得到标题化合物(7)，其为橙色油状物(0.40g,13％产率)。
实施例78合成路线G、步骤e4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)在1L装配有机械搅拌器、带有热电耦的温度计插孔、氮气吹入管和塞子的四口烧瓶中放入33.0g(0.12mol)的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶盐酸(16)、21.5g(0.27mol)的50wt％氢氧化钠水溶液、330g的2B乙醇和99.0g的水。在该溶液中一次性添加29.7g(0.14mol)的二碳酸二叔丁基酯，导致16℃的放热、在添加二碳酸二叔丁基酯之前溶液是澄清的。几分钟内形成白色沉淀物。在室温下于氮气氛中搅拌反应混合物4小时。用包含Celite助滤剂的粗糙烧结玻璃漏斗抽滤除去沉淀盐，然后浓缩溶液形成包含白色残留物的液体。粗产物溶解在250g的水和250g的搅拌中，然后分离各相。含水相用150g的额外甲苯萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到标题化合物(7)(28.3g,90％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.09-6.92(m,3H，芳香),4.04(d,1H,J=12.7Hz),3.86(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.24-3.17(m,1H),2.80(t,2H,J=11.9Hz),1.82(dd,2H,J=12.9,2.1Hz),1.59(qd,2H,J=11.7,4.2Hz),1.42(s,9H,-Si(CH3)3)13C NMR(CDCl3)δ205.7,154.6,152.7,147.0,134.0,124.2,120.2,115.0,79.3,61.6,55.9,48.0,43.3,28.3,27.8实施例79合成路线H、步骤a4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)在500ml装配有回流冷凝器、添加漏斗、热电耦、机械搅拌器和氮气吹入管的四口圆底烧瓶中放入23.55g(171mmol)藜芦醚和140ml的四氢呋喃。将所得溶液冷却至-77℃。在添加漏斗中放入64ml的2.5M正丁基锂(160mmol)己烷溶液。将丁基锂在11分钟的时间内添加在反应容器中。添加结束时的反应混合物的温度为-70℃。在35分钟的时间内使反应混合物温热至室温。在7.5℃下，在烧瓶中沉淀出固体。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用冰浴冷却至2℃。
在添加漏斗中放入7.76g(74.6mmol)的4-氰基吡啶(17)在40ml四氢呋喃中的溶液。在16分钟的时间内将4-氰基吡啶的溶液添加在反应容器中，同时维持反应混合物的温度低于6℃。在添加头几滴4-氰基吡啶溶液时，反应混合物的颜色由黄色转变为紫黑色。将反应混合物温热至室温，然后搅拌3小时。
将反应混合物冷却至0℃，然后在添加漏斗中放入130ml的2.5M盐酸溶液。在12分钟的时间内将盐酸添加在反应容器中，同时保持反应混合物的温度低于30℃。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过旋转蒸发浓缩溶液，以除去四氢呋喃。残留水溶液的pH为1.1。添加50ml的45％氢氧化钾水溶液，由此将水溶液的pH调节为11.5。反应混合物的颜色由紫色变为黑绿色。碱性水溶液用300ml甲苯萃取。在分离漏斗中于含水相和有机相的界面处形成黑色不溶性油状物。分离有机相和含水相。大多数的不溶性油状物仍黏附在分离漏斗的壁上。在无水硫酸镁中干燥有机相，用中等烧结的玻璃漏斗过滤，然后使用旋转蒸发器和真空炉在室温下蒸发干燥过夜。所得的黑色油状物重量为24.75g。将产物溶解在100ml甲醇中，溶液重量为98.35g，并包含9.4％标题化合物(12)(51％产率)。
实施例80合成路线H、步骤bN-甲基-N-甲氧基异烟酰胺(19)将4-吡啶羧酸(18)(17.0g,0.138mol)悬浮在二氯甲烷(200ml)中，然后用1,1′-羰基二咪唑(25g,0.154mol)处理。1分钟的诱导期后，开始产生二氧化碳，而且溶液变为均匀。在室温下搅拌2小时后，用N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(20g,0.20mol)处理该溶液，然后在室温下搅拌过夜。用1N氢氧化钠淬灭反应混合物，然后分离各相。正常处理后，浓缩有机相，产生油状物。进行kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(19)，其为澄清液体(14.34g,62％产率)；b.p.120-135℃/0.5mmHg。
实施例81合成路线H、步骤bN-甲基-N-甲氧基异烟酰胺(19)在2L装配有磁搅拌棒、回流冷凝器、和氮气吹入管的圆底烧瓶中顺序放入84.30g(0.69mol)的4-吡啶羧酸(18)、1000ml二氯甲烷、和125.84g(0.78mol)的1,1′ -羰基二咪唑。约1分钟的诱导时间后，开始产生二氧化碳。添加1,1＇-羰基二咪唑后约15分钟，反应容器中的固体已溶解。使反应混合物在氮气氛中于室温下搅拌2.5小时。
一次性在反应容器中加入100.45g(1.03mol)的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐。反应混合物的温度增加至二氯甲烷的沸点。在添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐时连接沉淀出白色固体。在室温下搅拌反应混合物过夜。
用500ml的1M氢氧化钠溶液淬灭反应。反应容器中的固体溶解。在室温下搅拌所得的两相系统5分钟。将反应混合物转移至分离漏斗中，并分离各相。用500ml另外的1M氢氧化钠溶液洗涤二氯甲烷层。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，用中等烧结的玻璃漏斗过滤，然后使用旋转蒸发器和真空炉在室温下蒸发干燥过夜。淡黄色的残留物重量为103.83g，然后通过Kugelrohr蒸馏纯制。在100-110℃和2.5mmHg下蒸馏标题化合物(19)。经蒸馏的产物重量为96.78g，其相应于85％的产率。1H NMR(CDCl3)δ8.71(d,2H,J=6.0Hz，芳香),7.52(d,2H,J=6.0Hz，芳香)，3.55(s,3H,OCH3),3.37(s,3H,NCH3)13C NMR(CDCl3)δ167.5,149.8,141.5,121.9,61.3,33.0实施例82合成路线H、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)藜芦醚(8.04g,58.2mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液在-70℃下用丁基锂(26ml,2.5M己烷溶液，65mmol)处理。添加完全后，使反应混合物温热至室温，然后搅拌2小时。将混合物冷却至-70℃，然后用N-甲基-N-甲氧基异烟酰胺(19)(9.15g,55.1mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液处理。所得浆液在1小时的时间内缓慢温热至室温。当反应混合物达到0℃时，其变为均匀。在室温下3小时后，用10％乙酸(水溶液，100ml)淬灭反应。搅拌45分钟后，减压除去四氢呋喃，残留物用甲苯(150ml)稀释。用碳酸氢钠中和后，分离各相，并对有机相进行常规处理，得到一油状物。进行Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(12)，其为黑色油状物(12.77g,95％产率)，b.p.130-150℃/0.05mmHg。
实施例83合成路线H、步骤c4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)在1L装配有回流冷凝器、添加漏斗、热电耦、机械搅拌器和氮气吹入管的四口圆底烧瓶中放入55.45g(0.40mol)藜芦醚和350ml的四氢呋喃。将所得溶液冷却至-78℃。在添加漏斗中放入175ml的2.5M正丁基锂(0.44mol)己烷溶液。将丁基锂在20分钟的时间内添加在反应容器中。反应混合物的温度在添加期间升高至-69℃。在45分钟的时间内使反应混合物温热至室温。在5℃下，白色固体开始沉淀。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至-79℃。在添加漏斗中放入61.74g(0.37mol)的N-甲基-N-甲氧基异烟酰胺(19)，其溶解在200ml四氢呋喃中。将添加漏斗中的溶液在18分钟的时间内加至反应容器中。反应混合物的温度在添加期间升高至-68℃。反应混合物缓慢温热至室温，然后搅拌过夜。
搅拌过夜后，反应容器中的所有固体几乎都已溶解。用500ml的2.5M盐酸淬灭反应混合物。所得混合物在室温下搅拌3小时。使用旋转蒸发器浓缩反应混合物。所得溶液用500ml的2.5M盐酸稀释，然后转移至分离漏斗中。水溶液用3×200ml甲苯萃取。甲苯萃取液弃去。含水相的pH为0.08。含水相的pH用82ml的50％氢氧化钠溶液调节至11.0。碱性含水层用2×500ml甲苯萃取。甲苯萃取液合并，然后用无水硫酸镁干燥。用中等烧结的玻璃漏斗过滤溶液，然后在室温下使用旋转蒸发器和真空炉过夜蒸发至干。棕色固体残留物重量为71.71g。
粗产物悬浮在1000ml混合庚烷中，然后加热至约65℃。固体不是完全可溶的。冷却溶液，然后添加100ml乙酸乙酯。所得浆液加热至55℃以溶解固体。冷却溶液，然后在-5℃下保持6小时。用中等烧结的玻璃漏斗真空过滤，由此分离白色固体，用100ml混合庚烷洗涤，然后在室温下在真空炉中干燥过夜，形成标题化合物(12)。经干燥的固体重量为61.62g(68％产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.77(d,2H,J=5.8Hz，芳香),7.58(d,2H,J=5.8Hz，芳香),7.59-6.98(m,3H，芳香),3.91(s,3H,OCH3),3.66(s,3H,OCH3)13C NMR(CDCl3)δ195.4,152.9,150.5,147.6,144.3,132.6,124.2,122.3,120.9,115.7,61.5,56.1实施例84合成路线H、步骤d4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶(12)在250ml装配有回流冷凝器、添加漏斗、机械搅拌器、和氮气吹入管的三口圆底烧瓶中放入9.0g(65mmol)藜芦醚、6.0g(49mmol)的4-吡啶羧酸(18)、和75g的四氢呋喃。将反应化合物冷却至-12℃。在添加漏斗中放入46ml的2.5M正丁基锂(115mmol)己烷溶液。将丁基锂在15分钟的时间内添加在反应容器中。反应混合物的温度在添加期间升高至0℃。将反应混合物温热至29℃，然后在氮气氛中搅拌9小时。在29℃下再搅拌反应混合物3小时。HPLC分析表明标题产物(12)为39.8％。
实施例85合成路线I、步骤aα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在100ml有夹套的树脂锅中放入二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(10ml的70wt％甲苯溶液)和甲苯(15g)，该树脂锅装配有四接头，每个接头分别带有机械搅拌器、带有热电耦的温度计插孔、顶部带有氮气吹入管的冷凝器和60ml压力平衡添加漏斗。在添加漏斗中放入4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)(10g)和甲苯(35g)。在25℃下于10分钟的时间内将4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶/甲苯溶液缓慢添加在氢化物/甲苯溶液中(导致38℃放热)。在室温下搅拌反应物1.5小时(28℃)。添加5％氢氧化钠水溶液(6.96g)，由此淬灭反应，导致白色颗粒状固体的沉淀。添加另外3.0g的5％氢氧化钠水溶液，并搅拌浆液10分钟，然后静置并使各相分离共30分钟。分离各相，含水相用甲苯(50g)萃取，合并的甲苯相用5％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，有机相通过旋转蒸发浓缩(28Hg，浴温58℃)，形成标题化合物(5)，其为桔红色溶液(30.65g)。
实施例86a合成路线I、步骤aα-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在5L装配有机械搅拌器、带有热电耦的温度计插孔、带有塞子的1L压力平衡添加漏斗、以及顶部带有氮气吹入管的回流冷凝器的四口Morton烧瓶中放入4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)(635g的29.9wt％甲苯溶液,189.8g,0.49mol)。将溶液冷却至-12℃，然后在添加漏斗中分两批放入硼烷/四氢呋喃溶液(9.88g的9.0M溶液)。在20分钟的时间内将硼烷/四氢呋喃溶液添加在4-[1-氧-1-(2，3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶/甲苯溶液中，导致内部反应温度为8℃。在1小时的时间内使反应混合物温热至55℃，并保持该温度1.5小时，然后将反应混合物冷却至25℃，并在5分钟的时间内添加甲醇(124g)(首先观察到气体的快速生成)。搅拌20分钟后，一次性添加二亚乙基三胺(133g)，产生混浊溶液。然后将溶液温热至65℃，并在此温度下保持2小时。使反应混合物冷却至低于40℃的温度，然后添加水(1216g)和四氢呋喃(900g)。搅拌混合物20分钟，然后使各相静置并分离(20分钟)。分离各相，以包含标题化合物(2.46kg)的湿溶液形式储存有机相。
浓缩溶液，然后将14.96g的粗α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)放入250ml的单颈烧瓶中，该烧瓶装有搅拌棒并含有异丙醇(35g)。将混合物温热至70℃，然后用中等烧结的玻璃漏斗过滤。使溶液缓慢冷却至室温，约为40℃，然后添加50mg的接种晶体(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。然后过夜搅拌溶液并结晶。将溶液冷却至0℃，然后在粗糙的烧结玻璃漏斗上收集晶体产物。湿滤饼用冷的异丙醇(20g,-5℃)洗涤，然后在50℃下真空干燥(26Hg)18小时，形成标题化合物(5)，其为白色晶体物质(8.57g,57％),m.p.113-114℃。1H NMR(CDCl3)δ7.15-6.63(m,7H，芳香),4.66-4.61(m,1H),3.66(s,3H,-OCH3),3.65(s,3H,-OCH3),3.11(d,1H,J=10.3Hz),2.96(d,1H,J=11.0Hz),2.80-2.75(m,2H),2.60-2.50(m,3H),2.11-1.91(m,3H),1.67-1.65(m,1H),1.53-1.20(m,3H)13C NMR(CDCl3)δ163.0,159.8,152.5,146.6,136.4,136.1,130.0,129.9,123.7,119.7,115.2,114.9,111.6,96.2,74.5,60.8,60.7,55.8,53.7,42.8,32.8,28.7实施例86b合成路线I、步骤aα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在500ml装配有机械搅拌器、带有热电耦的温度计插孔、带有塞子的250ml压力平衡添加漏斗、以及顶部带有氮气吹入管的回流冷凝器的四口Morton烧瓶中放入67.1g(10.0g,0.054mol)的29.8wt％4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)甲苯溶液。将溶液冷却至-11℃，然后在添加漏斗中放入104g的1.0M硼烷/四氢呋喃溶液。在5分钟的时间内将硼烷/四氢呋喃溶液添加在4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶/甲苯溶液中，导致内部反应温度为2℃。在1小时的时间内使反应混合物温热至55℃，并保持该温度1.5小时，然后将反应混合物冷却至40℃，并在5分钟的时间内添加13g甲醇(首先观察到气体的快速生成)。搅拌20分钟后，一次性添加14g二亚乙基三胺，产生混浊溶液。然后将溶液温热至65℃，并在此温度下保持2小时。使反应混合物冷却至低于35℃的温度，然后添加130g的水和130g的四氢呋喃。搅拌混合物20分钟，然后使各相静置并分离(20分钟)。分离各相，并以湿溶液(250.1g)的形式储存有机相。HPLC分析表明250.1g的溶液包含17.9g(93％产率)的粗α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
将14.96g的粗α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)和35g的异丙醇放入250ml的单颈烧瓶中，该烧瓶装有搅拌棒。将混合物温热至70℃，然后用中等烧结的玻璃漏斗过滤。使溶液缓慢冷却至室温，约为40℃，然后添加50mg的接种晶体(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。然后过夜搅拌溶液并结晶。将溶液冷却至0℃，然后在粗糙的烧结玻璃漏斗上收集晶体产物。湿滤饼用冷的异丙醇(20g,-5℃)洗涤，然后在50℃下真空干燥(26Hg)18小时，得到12.9g(86％)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，其为白色晶体物质，m.p.113-114℃。1H NMR(CDCl3)δ7.15-6.63(m,7H，芳香),4.66-4.61(m,1H),3.66(s,3H,-OCH3),3.65(s,3H,-OCH3),3.11(d,1H,J=10.3Hz),2.96(d,1H,J=11.0Hz),2.80-2.75(m,2H),2.60-2.50(m,3H),2.11-1.91(m,3H),1.67-1.65(m,1H),1.53-1.20(m,3H)13C NMR(CDCl3)δ163.0,159.8,152.5,146.6,136.4,136.1,130.0,129.9,123.7,119.7,115.2,114.9,111.6,96.2,74.5,60.8,60.7,55.8,53.7,42.8,32.8,28.7实施例87合成路线I、步骤aα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)向实施例94的合成路线J步骤a中的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)甲苯溶液中添加1M硼烷(165kg,184mol)在四氢呋喃中的溶液，同时保持温度低于25℃。硼烷溶液管用约16kg的四氢呋喃冲洗。将溶液加热至约60℃至少3小时。冷却溶液，然后添加甲醇(21kg)，并将温度维持在低于25℃。然后将溶液加热至约40℃，持续至少30分钟。在25℃下向该溶液添加二乙烯三胺(22.2kg)，并将溶液加热至65℃以上至少3小时。将溶液冷却至约25℃，然后添加约186kg的四氢呋喃和204kg的水。分离各相1。有机相通过真空蒸馏浓缩2。在除去大多数的四氢呋喃时，形成两个相。将温度保持在约60℃，同时添加甲苯(566kg)，然后分离各相。通过真空蒸馏将有机相中α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的浓度调节为25-30wt％3。将溶液冷却至低于-10℃，然后过滤收集α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。湿滤饼用约14kg的冷异丙醇洗涤，通常形成25.0kg的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。1溶液中α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的重量百分数是用HPLC分析测定的。2直至添加水的3次有机相合并在合适的反应器中，并作为一个批料处理。3α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的重量百分数是用HPLC分析测定的。需要调节浓度时，可添加额外的甲苯。
实施例88a合成路线I、步骤aα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)(21.86g,58.8mmol)在乙醇(400ml)中的溶液在0℃下用硼氢化钠(4.45g,117.6mmol)处理。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后重新冷却至0℃，并通过添加饱和氯化铵水溶液(300ml)使反应淬灭。所得混合物在真空中浓缩，以除去大多数的乙醇，然后用二氯甲烷(4×300ml)萃取。合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物在硅胶板上(梯度乙酸乙酯-9∶1乙酸乙酯∶甲醇)洗脱，得到白色半固体的泡沫。残留物用过量的乙酸酐(20ml)、吡啶(20ml)以及在二氯甲烷(20ml)中的催化量DMAP(约100mg)处理。在室温下搅拌2天并在回流下过夜加热后，起始物被完全消耗掉。用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤反应混合物，干燥，然后色谱分离(乙酸乙酯∶甲醇 19∶1)，由此分离相应的乙酸盐。真空浓缩反应混合物，用二氯甲烷(约500ml)稀释，用水(2850ml)洗涤，干燥，然后真空浓缩，从而回收乙酸盐。该物质在四氢呋喃(500ml)中的溶液用过量的氢化铝锂(4.5g)在0℃下处理。所得混合物然后过夜温热至室温。在0℃下添加水(5ml)、稀氢氧化钠水溶液(10％,10ml)和另一部分的水(10ml)，将反应淬灭。该混合物温热至室温，并搅拌1小时，干燥(硫酸镁)，从硅胶塞中用四氢呋喃(500ml)过滤，然后真空浓缩。在环己烷中重结晶，由此进行纯制，得到标题化合物(5)，其为白色固体(16.6g,76％),m.p.128-129℃。
实施例88b合成路线I、步骤bα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在25ml装配有磁搅拌棒和带有氮气吹入管的回流冷凝器的单口烧瓶中放入1.0g(0.003mol)的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)、0.2g(0.005mol)的硼氢化钠和6.0g的乙醇(2B)。将反应混合物温热至回流，并在氮气氛中搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，然后通过旋转蒸发浓缩，得到白色浆液。在该浆液中添加30g的甲苯和20g的20wt％碳酸钾水溶液。搅拌该混合物15分钟，然后分离各相。有机相共沸蒸馏干燥，然后通过大气压蒸馏来浓缩，得到17wt％溶液。使溶液缓慢冷却，然后使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)结晶。抽滤收集产物，用甲苯洗涤，然后真空(30Hg)下于60℃干燥8小时，得到0.81g(81％产率)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，其为白色晶体物质，m.p.113-114℃。1H NMR(CDCl3)δ7.15-6.63(m,7H，芳香),4.66-4.61(m,1H),3.66(s,3H,-OCH3),3.65(s,3H,-OCH3),3.11(d,1H,J=10.3Hz),2.96(d,1H,J=11.0Hz),2.80-2.75(m,2H),2.60-2.50(m,3H),2.11-1.91(m,3H),1.67-1.65(m,1H),1.53-1.20(m,3H)13C NMR(CDCl3)δ163.0,159.8,152.5,146.6,136.4,136.1,130.0,129.9,123.7,119.7,115.2,114.9,111.6,96.2,74.5,60.8,60.7,55.8,53.7,42.8,32.8,28.7
实施例89合成路线I、步骤cα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在100ml装配有机械搅拌器、氮气吹入管、回流冷凝器、添加漏斗和热电耦的四口圆底烧瓶中放入5.06g(13.1mmo1)的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)和25ml甲苯。所得溶液冷却至-16℃。在添加漏斗中放入30ml的1M硼烷-四氢呋喃复合物(30mmol，在四氢呋喃中)。在7分钟的时间内将硼烷-四氢呋喃复合物添加至反应容器中，同时将反应混合物的温度保持在-8至-17℃之间。在1.5小时的时间内将反应混合物的温度温热至55℃，并在该温度下保持2小时。
将反应混合物冷却至室温。在添加漏斗中放入3.33g的甲醇，其是在4分钟的时间内添加至反应容器中的。发现快速形成气体，而且在添加期间反应混合物的温度由23℃升高至29℃。在室温下搅拌反应混合物30分钟。一次性将3.55g二乙烯三胺添加至反应容器中。在添加二乙烯三胺时反应混合物变为混浊。将反应混合物加热至70℃，并在该温度下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至40℃，并添加在包含31.97g水和23.93g四氢呋喃的溶液中。将溶液转移至分离漏斗中，然后分离各相。有机相重量为81.83g，并包含5.14％的标题化合物(5)。
使用旋转蒸发器浓缩该溶液，然后在真空炉中于室温下干燥过夜，得到白色固体状的标题化合物(5)。
实施例90合成路线I、步骤aα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在250ml有夹套的底部排干的树脂锅中放入95.1g(0.041mol)从实施例113合成路线M步骤a中得到的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)在甲苯中的溶液，所述树脂锅装配有带热电耦的温度计插孔和四个接头，四个接头分别连接机械搅拌器、60ml添加漏斗、顶部带有氮气吹入管的回流冷凝器。添加漏斗中放入8.8ml(0.09mol)的硼烷-二甲基硫醚。将硼烷-二甲基硫醚复合物于25℃下在10分钟的时间内滴加至4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)/甲苯中。将反应混合物温热至50℃(观察到产生二甲基硫醚)，并在该温度下于氮气氛中保持3小时。然后将混合物冷却至约30℃，并在添加漏斗中放入10.7g的甲醇。因为快速形成气体，将头三分之一的甲醇缓慢添加。然后将反应混合物温热至50℃，并在添加漏斗中放入11.5g(0.11mol)的二乙烯三胺(DETA)。一次性添加DETA，并将反应混合物温热至60℃，然后搅拌3小时，之后添加49.2g的水。将混合物冷却至55℃，然后分离各相。用包括接受器的蒸馏头替换回流冷凝器，并将溶液温热。共沸蒸馏干燥溶液，然后浓缩。使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在甲苯中的34.2wt％溶液过夜缓慢冷却至室温，然后冷却至-20℃。抽滤收集产物，用8.2g的冷异丙醇(5℃)洗涤，然后在70℃下真空(31Hg)干燥，得到12.5g(82％)的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)，其为白色晶体物质，m.p.113-114℃。1H NMR(CDCl3)δ7.15-6.63(m,7H，芳香),4.66-4.61(m,1H),3.66(s,3H,-OCH3),3.65(s,3H,-OCH3),3.11(d,1H,J=10.3Hz),2.96(d,1H,J=11.0Hz),2.80-2.75(m,2H),2.60-2.50(m,3H),2.11-1.91(m,3H),1.67-1.65(m,1 H),1.53-1.20(m,3H)13C NMR(CDCl3)δ163.0,159.8,152.5,146.6,136.4,136.1,130.0,129.9,123.7,119.7,115.2,114.9,111.6,96.2,74.5,60.8,60.7,55.8,53.7,42.8,32.8,28.7实施例91合成路线I、步骤cα-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)在合适的反应器中放入4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)(63.6kg,164mol，约18wt％甲苯溶液)，然后通过添加甲苯将浓度调节为约12wt％。在该溶液中添加硼烷甲基硫醚复合物96.1％(27.2kg,344mol)，并将温度保持在25℃1。将溶液加热至约50℃至少3小时。将甲醇(41.3kg)添加在溶液中，并将温度保持在约50℃。然后将溶液加热至65℃。添加二乙烯三胺(44.5kg)，并用约9kg的甲醇冲洗转移管。将溶液在约65℃下保持至少3小时。添加水(约190kg)，同时将温度保持在高于约55℃，然后分离各相。
用约190kg的水洗涤有机相，然后在约60℃下分离各相。通过大气压蒸馏将有机相中α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的浓度调节至约14-30wt％2。将混合物冷却至约-15℃，然后过滤收集α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。湿滤饼用约32kg的甲苯洗涤，得到约49kg的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)(80％产率)3,4。1调节浓度时所用的一部分甲苯可保留用于冲洗硼烷甲基硫醚溶液转移管。2α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)的浓度用质量平衡来估算。需要调节浓度时，可额外添加甲苯。3使用干燥时的失重和HPLC分析测定产率。4真空浓缩至11wt％(用HPLC测定)，然后在约25℃下用1N盐酸酸化，由此可从滤液中回收α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。弃掉有机相，含水相用氢氧化钠水溶液中和。将α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)萃取入甲苯中，然后弃掉含水相。通过大气压蒸馏浓缩甲苯溶液至25-30wt％(见注脚2)。溶液冷却至约-10℃，然后过滤收集α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。湿滤饼用冷异丙醇洗涤，得到另外的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(5)。
实施例92合成路线J、步骤a4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)在1L装配有机械搅拌器、氮气吹入管和125ml添加漏斗的三口烧瓶中放入4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)(106.1g的19.24wt％甲苯溶液，20.4g,0.08mol)和二异丙基乙基胺(16.8g,0.13mol)。将溶液冷却至-12℃，并在添加漏斗中放入4-氟苯基乙酰基氯(71.5g的26.55wt％甲苯溶液，19.0g,0.11mol)。在17分钟的时间内添加酰氯/甲苯溶液，其速率应将内部反应温度保持低于5℃。使反应混合物温热至25℃，然后搅拌1小时。在反应混合物中添加浓盐酸(4.7g)和水(100g)。搅拌反应混合物5分钟，分离各相，然后通过旋转蒸发浓缩有机相(29Hg，浴温为60℃)，得到橙棕色溶液(128.4g)。无需进一步的纯制，将该4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)溶液用于实施例85合成路线I步骤a中。
实施例93合成路线J、步骤a4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)在500ml装配有机械搅拌器、125ml添加漏斗、和氮气吹入管的三口烧瓶中放入4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)(85.9g的17.34wt％甲苯溶液，14.83g,0.059mol)、水(l5g)和50wt％的氢氧化钠水溶液(7.2g,0.09mol)。将溶液冷却至10℃，然后在添加漏斗中放入4-氟苯基乙酰基氯(64.2g的19.1wt％甲苯溶液，12.25g,0.071mol)。在5分钟的时间内添加酰氯/甲苯溶液，产生12℃的放热。使两相反应混合物温热至25℃，并搅拌1小时。在反应混合物中添加20wt％的氯化钠水溶液(15g)。分离各相，然后通过旋转蒸发浓缩有机相(28Hg,60℃)，得到棕色溶液(154g)。无需进一步的纯制将该标题化合物(4)溶液用于合成路线E步骤a中。
在硅胶上用快速色谱法(1∶1庚烷/乙酸乙酯)进行纯制，得到标题化合物，其为粘稠透明油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.24-6.93(m,7H，芳香),4.42(br-单峰，1H),3.87(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.67(s,2H,Ph-CH2-CO-),3.25(m,1H),3.08(t,1H,J=5.8Hz),3.81(t,1H,J=5.7Hz),1.84-1.76(m,2H),1.47(br-单峰,2H)13C NMR(CDCl3)δ205.3,169.2,163.4,160.2,152.8,147.1,133.8,130.7,130.2,130.1,124.2,120.4,115.7,115.4,115.3,96.1,61.7,56.0,47.7,45.6,41.5,40.1实施例94合成路线J、步骤a4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)在合适的反应器中放入4-氟苯基乙酸(79.4kg,515mol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5kg,6.8mol)和甲苯(318kg)。添加草酰氯(68.3kg,538mol)，其添加速率应使温度保持低于35℃。在约25℃下搅拌溶液至少7小时，通常形成22.1wt％的4-氟苯基乙酰基氯溶液1。
在合适反应器中放入4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)(20.4kg,86.3mol，约20wt％甲苯溶液)、50wt％氢氧化钠溶液(11.6kg,145mol)和约29kg的水。将混合物冷却至约10℃。添加4-氟苯基乙酰基氯-甲苯溶液(17.0kg,90.2mol)，其添加速率应将温度保持低于25℃。用约10kg的甲苯冲洗添加管，并将混合物保持在约25℃下至少30分钟2。分离各相，并用20wt％氯化钠溶液(29kg)洗涤有机相。通过真空蒸馏浓缩有机溶液至约为原始体积的1/33，并以甲苯溶液用于实施例87合成路线I步骤a中。1对溶液取样，并用HPLC分析，以测定4-氟苯基乙酰基氯的重量百分数和产率。2对溶液取样，并用HPLC分析，以确定4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)的形成。3对浓缩物取样并称重，以通过HPLC分析确定4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)的量。如果水含量超过300ppm，可添加额外的甲苯，并继续蒸馏，而水含量用Karl Fischer分析。
实施例95a合成路线J、步骤bN-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)
对氟苯基乙酸(31.4g,0.203mol)用SOCl2(45ml,0.62mol)处理，并在回流下加热所得溶液4小时。用甲苯稀释反应混合物，然后通过蒸馏浓缩，以除去残留的SOCl2。当馏出物的温度达到114℃(时，停止蒸馏，并将反应混合物冷却至室温。
将4-哌啶羧酸(13)(31.5g,0.24mol)在100ml氢氧化钠水溶液(10g,0.25mol氢氧化钠)中的溶液冷却至0℃，该氢氧化钠溶液中具有pH计，然后分批地用酰氯溶液处理；在添加酰氯期间定期地添加10wt％氢氧化钠水溶液，以将反应混合物的pH保持在9-9.5之间。添加完成后，在室温下搅拌混合物90分钟，以使反应完全。用6N盐酸使混合物酸化至pH为2.0，以沉淀出产物。过滤出产物，用水洗涤，而滤饼在回流下于乙醚中形成浆液3小时。过滤混合物，在60℃过夜干燥产物，形成标题化合物(21)(42.81g,79％产率)。
实施例95b合成路线J、步骤bN-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)在100ml装配有磁搅拌棒、60ml添加漏斗、塞子和氮气吹入管的三口烧瓶中放入5.0g(0.039mol)的异3-哌啶甲酸(13)、20g的丙酮、20g的水和2.7g(0.02mol)的碳酸钾。将混合物温热至约32℃，并观察到形成气体。在添加漏斗中放入7.3g(0.039mol)的4-氟苯基乙酰基氯。在10分钟的时间内将4-氟苯基乙酰基氯添加在反应混合物中。反应混合物冷却至25℃，然后搅拌1.5小时。将反应混合物转移至单口烧瓶中，然后通过旋转蒸发浓缩，形成白色浆液。该浆液用39ml(0.039mol)的1N盐酸水溶液和50g甲苯处理。搅拌30分钟后，分离各相，然后浓缩有机层。所得残留物用50g的乙酸乙酯和30g的水处理。分离各相，并通过旋转蒸发将有机相的体积减少至约50％。在25℃下静置溶液72小时并结晶。浆液冷却至0℃，通过抽滤收集产物，然后在50℃下真空干燥(30Hg)8小时，得到7.3g(67％产率)的N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)，其为白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ11.0(br,1H,-CO2H),7.22-7.17(m,2H),7.00(t,2H,J=8.6Hz),4.39(d,1H,J=13.5Hz),3.80(d,1H,J=13.2Hz),3.72(s,2H),3.11(t,1H,J=11.0Hz),2.90(t,1H,J=10.8Hz),2.85-2.49(m,1H),1.95(dd,1H,1J=9.0,2J=3.2Hz),1.82(dd,1H,1J=9.1,2J=2.8Hz),1.51(qt-d,1H,1J=10.9,2J=3.8Hz),1.43(qt-d,1H,1J=11.0,2J=3.8Hz)13C NMR(CDCl3)δ178.6,169.6,163.4,160.1,130.6,130.2,115.7,115.4,45.3,41.2,40.4,40.0,28.0,27.5实施例96合成路线J、步骤cN-(4-氟苯基乙酰基)-4-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶(22)在二氯甲烷(100ml)中使N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)(10.0g,37.7mmol)成为浆液，并用固体羰基二咪唑(7.33g,45mmol)处理。搅拌2小时后，溶液用N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.25g,54mmol)处理，并使反应过夜进行。用1N盐酸(150ml)使反应淬灭，然后分离各相。有机相用水(150ml)洗涤，并用1/2饱和的碳酸氢钠萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩。所得油状物在205℃、0.5mmHg压力下通过Kugelrohr蒸馏，但是该样品进行快速色谱分离(4cm×16cm SiO2柱，乙酸乙酯)，得到标题化合物(22)，其为无色油状物(11.7g,98％)。
实施例97合成路线J、步骤d4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)将藜芦醚(3.80g,27.5mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却至-70℃，然后用丁基锂的己烷溶液(2.5M,11ml,27.5mmol)处理。反应混合物温热至室温，然后搅拌3小时。混合物冷却至-70℃，并通过滴加N-(4-氟苯基乙酰基)-4-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶(22)(4.04g,13.1mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液来处理。反应混合物缓慢温热至室温，然后搅拌过夜。用氯化铵(饱和，40ml)淬灭反应，用甲苯(60ml)稀释，然后分离各相。有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩，形成一油状物。进行快速色谱分离(SiO2,4cm×15cm柱，30％乙酸乙酯/甲苯，该物质填放在柱上作为洗脱液)，形成标题化合物(4)(1.86g,4.8mmol)。
实施例98a合成路线J、步骤e4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)将藜芦醚(5.4g,39mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液冷却至-70℃，然后用丁基锂的己烷溶液(2.5M,16ml,40mmol)处理。反应混合物温热至室温。3小时后，使浆液冷却至-70℃，并用N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)(3.0g,11mmol)在四氢呋喃(50ml)中的浆液来处理。反应浆液温热至室温，然后搅拌过夜。用氯化铵淬灭反应，用甲苯稀释，然后分离各相。有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩。所得油状物进行快速色谱分离(SiO2,30％乙酸乙酯/甲苯)，形成油状的标题化合物(4)(1.0g,23％产率)。
实施例98b合成路线J、步骤fN-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶锂盐(21a)在1L装配有磁搅拌棒和氮气吹入管的烧瓶中放入15.0g(0.053mol)的N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶(21)、2.24g(0.053mol)的氢氧化锂单水合物、175g的四氢呋喃、和75g的水。混合物在25℃下搅拌30分钟，然后通过旋转蒸发除去溶剂。在所得的残留物中添加500g的甲苯，然后通过旋转蒸发共沸干燥浆液。在所得的白色固体中添加200g的甲苯，并通过抽滤收集产物。湿滤饼用甲苯洗涤，然后真空(29Hg)下于65℃干燥18小时，得到15.2g(99％产率)的N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶锂盐(21a)，其为白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),7.13(t,2H,J=8.9Hz),4.35(d,1H,J=13.5Hz),4.01(d,1H,J=14.3Hz),3.82(s,2H),3.17(dt,1H,1J=12.9,2J=2.6Hz),2.81(dt,1H,1J=12.5,2J=2.3Hz),2.46-2.36(m,1H),1.86(t,2H,J=13.4Hz),1.44(qt-d,2H,1J=13.3,2J=3.8Hz)13C NMR(CDCl3)δ186.5,174.9,166.1,162.9,133.8,133.3,118.4,118.1,49.1,46.8,45.2,41.7,31.9,31.4实施例98c合成路线J、步骤g4-[1-氧-1-(2,3-二甲氢基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)在100ml装配有磁搅拌棒、隔膜、40ml添加漏斗和温度计的三口烧瓶中放入4.3g(0.031mol)的藜芦醚和35g的四氢呋喃。将溶液冷却至-25℃，然后在添加漏斗中放入12.8ml(0.032mol)的2.5N正丁基锂己烷溶液。添加正丁基锂溶液，其添加速率应使内部反应温度保持低于0℃。在0℃下保持溶液1小时，然后温热至25℃共1小时。所得浆液然后冷却至-25℃。
在250ml装配有机械搅拌器、带有热电耦的温度计插管、隔膜、氮气吹入管的四口烧瓶中放入7.0g(0.025mol)的N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶锂盐(21a)和35g的四氢呋喃。浆液冷却至-20℃，然后将锂化藜芦醚浆液通过导管在5分钟的时间内加入。反应混合物温热至0℃共1小时，然后温热至25℃。在25℃下搅拌6小时后，用20.0g的氯化铵饱和水溶液淬灭反应。添加甲苯(20g)，并分离各相。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粘稠油状物。在EM硅胶(230-400目)上使用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)进行纯制，得到3.0g(31％产率)的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)，其为粘稠油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.24-6.93(m,7H，芳香),4.42(br-单峰，1H),3.87(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.67(s,2H,Ph-CH2-CO-),3.25(m,1H),3.08(t,1H,J=5.8Hz),3.81(t,1H,J=5.7Hz),1.84-1.76(m,2H),1.47(br-单峰，2H)13C NMR(CDCl3)δ205.3,169.2,163.4,160.2,152.8,147.1,133.8,130.7,130.2,130.1,124.2,120.4,115.7,115.4,115.3,96.1,61.7,56.0,47.7,45.6,41.5,40.1实施例99合成路线K、步骤a4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)将固体碳酸钾(184g,1.33mol)和KI(5.5g,0.03mol)添加于4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)(190g,0.67mol)和2-(4-氟苯基)乙基溴(135g,0.67mol)在四氢呋喃(3L)和水(720ml)中的溶液内。所得混合物在回流下搅拌18小时。浓缩混合物(40℃/20torr)，以除去大多数的四氢呋喃。所得水溶液用二氯甲烷(3×1.2L)萃取，合并的有机溶液用盐水(1.5L)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。用硅胶垫(SiO260,230-400目，10cm×16cm i.d.)过滤混合物，然后用乙酸乙酯(5L)洗涤SiO2。合并的滤液浓缩(35℃/20torr)，所得残留物溶解在乙酸乙酯(2L)中。溶液用氯化氢气体处理，直至溶液变为酸性(湿pH试纸)。混合物过滤，空气干燥后得到标题化合物(6)，其为米色固体(226g,84％)，m.p.232-234℃。IR(KBr)3431,2935,2629,2548,1676,1580,1512,1476,1487,1317,1267,1227,1161,1076,1017,1001,954,836,764cm-11H NMR(DMSO-d6)δ11.0(s,1H,HCl),7.0-7.4(m,7H，芳基),3.85(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.6(m,1H),3.4(m,2H),3.2(m,2H),3.0(m,4H),2.0(m,4H)13C NMR(DMSO-d6)δ203.6,161.1(d,JF-C=241.0Hz),152.5,146.6,133.4,133.3,132.7,130.6,124.3,119.8,116.1,115.4(d,JF-C=21.2Hz),61.3,56.5,56.0,50.9,44.9,28.4,25.019F NMR(DMSO-d6)δ-116.0MS(CI,CH4)m/z(相对强度)372(MH+,100),352(36),320(10),262(88)C22H26FNO3HCl(470.9)的分析计算值C,64.78；H,6.67；N,3.43。实测值C,64.54；H,6.86；N,3.30实施例100合成路线K、步骤a4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)在2-(4-氟苯基)乙基醇(13.4ml,107mmol)在无水甲苯(150ml)中的溶液内于0℃下添加三溴化磷(21.1ml,224mmol)。所得混合物在室温下搅拌5天，然后再冷却至0℃，接着添加碎冰(200g)。用乙醚(2×120ml)萃取含水层，合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。蒸馏得到2-(4-氟苯基)乙基溴，其为无色油状物(14.08g,31％),b.p.@12mmHg。
4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)(18.5g,64.7mmol)、2-(4-氟苯基)乙基溴(13.2g,65.0mmol)、碳酸钾(17.92g,129.7mmol)和碘化钾(0.54g,3.25mmol)在四氢呋喃(300ml)和水(70ml)中的混合物在回流下加热过夜。所得混合物冷却，然后真空浓缩，除去四氢呋喃。残留物用二氯甲烷(3×120ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(150ml)洗涤，用乙酸乙酯(500ml)通过硅胶塞过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物(6)，其为黄色油状物(22.69g,94％)。
实施例101合成路线K、步骤b乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)在250ml装配有磁搅拌棒、Dean-Stark汽水阀、回流冷凝器和氯化钙干燥管的烧瓶中放入4-哌啶羧酸乙基酯(23)(79.82g,0.507mol)、对氟乙酰苯(46.75g,0.338mol)、硫(13g,0.406mol)、对甲苯磺酸(1.0g)和甲苯(60ml)。反应混合物在回流下加热，共沸除去水2.25小时，然后保持回流另外1.75小时，接着冷却，用甲苯(300ml)稀释，并用盐酸(2N,250ml)萃取。有机相用水(100ml)洗涤，然后将水洗涤液与酸相合并，并再用甲苯(100ml)萃取。将甲苯萃取液与原始有机相合并，用水(150ml)洗涤，用碳酸氢钠(250ml，饱和)萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物用20％乙醇水溶液(100ml)稀释，并用助滤剂处理。助滤剂用20％乙醇水溶液(100ml)淋洗，合并滤液和洗涤液，并从粘稠的黑色油状物中倾析出。减压浓缩澄清的黄色乙醇水溶液，残留的油状物重新溶解在甲苯(500ml)中，然后重新浓缩以除去残留的水。油状物由SiO2柱(14cm高×9cm直径)中通过，用甲苯(2L)洗脱，然后用20％乙醇甲苯溶液(2L)洗脱，得到标题化合物(24)(57.94g,88％纯度的物质，49％产率)。用Kugelrohr蒸馏纯制少量的该物质，b.p.180-195℃/0.8mmHg。
实施例102合成路线K、步骤c1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)纯净的乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶(24)(20.61g,66mmol)在室温下用BH3XSMe2溶液(40ml的2M四氢呋喃溶液)处理。约30秒后开始产生气体，而且反应混合物温热。在室温下搅拌30分钟后，用甲醇(200ml)淬灭反应，然后通过大气压蒸馏浓缩，以除去B(OMe)3。残留物用另外的200ml甲醇处理，然后继续蒸馏。用甲苯稀释浓缩物，然后减压浓缩。该甲苯稀释继续浓缩，以确保完全除去B(OMe)3。Kugelrohr蒸馏(b.p.148-160℃/0.8mmHg)形成标题化合物(25)(13.19,73％产率)。
实施例103合成路线K、步骤d1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(26)在回流下加热1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)(13.6g,48.7mmol)、乙酸(50ml)和盐酸(50ml,6M)共3小时。通过大气压蒸馏浓缩混合物至一半体积，然后减压除去残留的溶剂。残留物用异丙醇(100ml)重结晶，得到标题化合物(26)(9.82g,70％产率)，m.p.1215-221℃。
实施例104合成路线K、步骤e1-[4＇-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶子基]-2-(4＇-氟苯基)乙烷(27)1-(4-羧基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(26)(4.36g,15.2mmol)在氯仿(30ml)中的浆液用1,1′-羰基二咪唑(2.75g,17mmol)处理。在添加的30秒内，开始产生二氧化碳，而且溶液变得澄清。在室温下搅拌45分钟后，用N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.1g,21mmol)处理溶液，并搅拌过夜。浆液浓缩浆液，并在甲苯中重新形成浆液，然后重新浓缩，以确保完全除去氯仿。残留物在50％甲苯/乙醚(100ml)中搅拌，并用氢氧化钠(2.5M,60ml)萃取。分离有机相，用水萃取两次(分别为60ml)，干燥，过滤，然后浓缩。固体残留通过Kugelrohr蒸馏纯制(b.p.155-171℃/1mmHg)，得到标题化合物(27)，其为白色固体(3.80g,85％产率)。
实施例105a合成路线K、步骤f4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)藜芦醚(2.0g,14.5mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液在-60℃下用丁基锂(6ml的2.5M己烷溶液)处理。反应混合物在45分钟的时间内温热至20℃，然后使黄色浆液冷却至-20℃，并用1-[4＇-(N,O-二甲基羟基氨基羧基)哌啶子基]-2-(4′-氟苯基)乙烷(27)(3.8g,12.9mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液处理。添加完成后，使反应混合物温热至室温，然后反应45分钟，接着用水淬灭，并用甲苯稀释。分离有机相，用水洗涤，干燥，过滤，然后浓缩，得到油状的标题化合物(6)。
实施例105b合成路线K、步骤g1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)在500ml装配有机械搅拌器、顶部带有氮气吹入管的回流冷凝器和塞子的三口烧瓶中放入13.0g(0.083mol)的4-哌啶羧酸乙基酯(23)、19.9g(0.091mol)的4-氟苯基乙基甲磺酸酯(2)、12.6g(0.091mol)的碳酸钾、1.37g(0.091mol)的碘化钠和208g的乙腈。反应混合物温热至75℃，然后在氮气中搅拌过夜。冷却至25℃后，将反应物转移至1L单口烧瓶中，该烧瓶包含56g的水。通过旋转蒸发浓缩混合物，形成黄色含水溶液。用二氯甲烷(2×75g)萃取该含水溶液，然后合并的萃取液在硫酸镁上干燥。过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到23g(99％产率)的1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)，其为淡黄色液体(纯度97面积％，用GC分析)。1H NMR(CDCl3)δ7.13(t,2H,J=7.3Hz),6.97-6.91(m,2H),4.15-4.08(m,2H),2.90(t,2H,J=11.0Hz),2.75(t,2H,J=7.3Hz),2.54(t,2H,J=9.1Hz),2.31-2.24(m,1H),2.06(t,2H,J=11.2Hz),1.91(d,2H,J=11.5Hz),1.83-1.70(m,2H),1.24(t,3H,J=7.0Hz)13C NMR(CDCl3)δ175.0,163.0,159.8,136.1,130.1,130.0,115.2,114.9,60.6,60.2,53.0,41.2,32.9,28.4,14.2实施例105c合成路线K、步骤h1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷锂盐(25a)在100ml装配有磁搅拌棒、顶部带有氮气吹入管的回流冷凝器和带有热电耦的温度计插孔的二口烧瓶中放入5.0g(0.018mol)的1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷(25)、0.75g(0.018mol)的氢氧化锂单水合物、40g的四氢呋喃和20g的水。混合物温热至63℃，并在氮气氛中于该温度下保持过夜(18小时)。反应混合物冷却至25℃，然后通过旋转蒸发浓缩，得到浆液。添加甲苯(150g)，然后通过旋转蒸发除去，以共沸干燥产物。所得固体在真空(27Hg)下于70℃干燥6小时，得到4.6g(＞99％产率)的1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷锂盐(25a)，其为白色粉末。1H NMR(D2O)δ7.02(t,2H,J=6.3Hz),6.44(t,2H,J=8.4Hz),3.00-2.95(m,2H),2.82-2.75(m,2H),2.58-2.48(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.97-1.72(m,4H),1.54-1.42(m,2H)13C NMR(D2O)δ187.6,165.8,162.6,139.1,133.2,133.1,118.3,118.0,62.9,55.6,47.7,47.2,34.3,31.8,31.5
实施例105d合成路线K、步骤i4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)在100ml装配有磁搅拌棒、隔膜、带有热电耦的温度计插孔和氮气吹入管的三口烧瓶中放入1.8g(0.013mol)的藜芦醚和30g的四氢呋喃。溶液冷却至-20℃，然后通过注射器添加5.1ml(0.013mol)的23.3wt％正丁基锂己烷溶液。添加正丁基锂/己烷溶液，其速率应将添加期间的内部反应温度保持低于-10℃。将浆液温热至25℃，搅拌2小时，然后冷却至-20℃。
在100ml带夹套的底部排干的树脂锅中，该树脂锅装配有4个连接头，每个连接头装有机械搅拌器、带有热电偶的温度计插孔、顶部带有氮气吹入管的回流冷却器、以及隔膜，添加3.0g(0.012mol)的1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷锂盐(25a)和30g四氢呋喃。浆液冷却至-15℃，然后通过导管添加冷却的锂化藜芦醚/四氢呋喃浆液，同时将内部反应温度保持低于-5℃。在5℃下保持反应混合物1小时，然后温热至6℃。氮气氛中反应混合物在6℃下搅拌过夜(15小时)。用GC分析确定反应是否完全。在反应混合物中添加50g的水(6℃)，然后将溶液温热至25℃。分离各相，然后用硫酸镁干燥有机相。过滤并旋转蒸发浓缩，得到3.1g(70％产率)的4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)哌啶(6)。1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.19(m,2H),7.15-7.08(m,3H),7.00(t,2H,J=8.5Hz),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.70-3.60(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.27-3.10(m,2H),3.01-2.60(m,3H),2.45-2.31(m,2H),2.16(d,2H,J=14.1Hz)13C NMR(CDCl3)δ203.7,152.5,146.6,133.4,133.35,132.7,130.6,124.3,119.8,115.5,115.2,61.3,56.5,56.0,50.1,48.7,44.9,39.5,28.4,25.0实施例106合成路线L、步骤a4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基(7)(约0.1128mol)冷却至0℃，用三氟乙酸(85ml)处理，然后在室温下搅拌1小时。真空浓缩后，将物质溶解在水(300ml)中，用己烷(2×110ml)洗涤，然后用固体氢氧化钠(18g)处理。所得含水溶液用二氯甲烷(3×170ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(220ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。所得残留物溶解在乙醇(110ml)中，冷却至0℃，用干燥氯化氢气体处理，用乙醚(110ml)稀释，然后搅拌1小时。所得固体通过过滤收集，然后用乙醇和乙醚(1∶1,110ml)的混合物洗涤，得到4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)盐酸盐，其为白色固体(19.18g,53％)。
实施例107合成路线L、步骤a4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)在25ml装配有带热电耦的温度计插孔、回流冷凝器、塞子和磁搅拌棒的三口烧瓶中放入4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基(7)(1.1g,3.0mmol)和9.7g的四氢呋喃。4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基(7)溶解后，一次性加入6.3g的3N盐酸水溶液。在室温下搅拌反应物18小时，然后加热至60℃共4小时，得到4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶盐酸盐。
在250ml包含搅拌棒的烧瓶中放入4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-哌啶盐酸盐(13.2g,0.046mol)、66g的2-丁醇和6.6g的水。将混合物加热至回流，然后缓慢冷却至室温。将晶体浆液冷却至0℃，然后通过真空过滤收集产物。湿滤饼用10g的2-丁醇(0℃)洗涤，然后在90℃下真空(25Hg)干燥72小时。干燥后得到4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶盐酸盐(10g,76％)，m.p.198-200℃。1H NMR(D2O)δ7.32-7.24(m,2H，芳香),7.14(s,2H,J=7.4Hz，芳香),4.89(s,1H,-NH),3.94(s,3H,-OCH3),3.85(s,3H,-OCH3),3.62-3.51(m,3H),3.19(dt,2H,J=12.5,2.6Hz),2.18(d,2H,J=12.1Hz),1.95-1.80(m,2H)13C NMR(D2O)δ210.4,155.6,149.6,135.2,128.3,120.1,65.1,59.3,47.6,46.3,27.4IR(KBr)3433,2935,2711,1670,1577,1473,1420,1314,1256,1003,992,750cm-1在250ml装配有搅拌棒和回流冷凝器的单口烧瓶中加入5.0g(0.017mol)的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶盐酸盐(16)(5.0g,0.017mol)、2.0g的50wt％氢氧化钠水溶液和70g的水。溶液在25℃下搅拌1小时，然后添加75g的甲苯。搅拌30分钟后，分离各相，并用硫酸镁5g干燥有机相。过滤和旋转蒸发浓缩(29Hg，浴温60℃)得到淡黄色液体。在25℃下进一步真空(0.05mmHg)浓缩该液体，得到4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)，其为淡黄色粘稠油状物(3.97g,94％)。1H NMR(D2O)δ7.12-6.96(m,3H，芳香),3.89(s,3H,-OCH3),3.87(s,3H,-OCH3),3.27-3.10(m,3H),2.71-2.64(m,3H)13C NMR(D2O)δ206.2,152.6,146.9,134.1,124.1,120.2,114.8,61.6,55.8,48.3,45.8,28.8实施例108合成路线L、步骤a4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)向实施例76合成路线G步骤c得到的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基(7)反应溶液中添加约188kg的水和37％盐酸(39kg,395mol)。在约18小时的时间内将反应物加热至约60℃1。混合物冷却至约25℃，然后添加约47kg的甲苯。分离各相，并弃掉有机相。在含水相中添加约78kg的水、50wt％氢氧化钠溶液(31kg，391mol)和约99kg的甲苯。分离各相，并弃掉含水相。有机相通过真空蒸馏浓缩。4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)在溶液中的浓度在17-53wt％之间1，得到14.6-17.9kg的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)(65-76％产率)。1对溶液取样，并用HPLC分析，以确定完全脱保护，形成4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)。如果检测到低于5面积％的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯(7)，则反应完全。
实施例109合成路线L、步骤a4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)将三氟乙酸(1.1kg,745ml)添加在实施例70之合成路线G步骤c的残留物中，然后在室温下搅拌混合物1小时。所得溶液浓缩(35℃/20torr)，然后将残留物溶解在水(2.5L)中。水溶液用己烷(2×1L)洗涤，并用50％氢氧化钠(300g)处理。所得溶液用二氯甲烷(3×1.5L)萃取。合并的有机溶液用盐水(2L)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤该混合物，然后浓缩滤液(30℃/20torr)。残留物溶解在无水乙醇(1L)中，并用氯化氢(气体)在搅拌下处理，直至溶液呈酸性(湿pH试纸)。在混合物中添加乙醚(1L)，并搅拌1小时。过滤收集固体，并用1∶1的乙醇∶二乙基醚(1L)洗涤，空气干燥后得到标题化合物(16)(212g,74％),m.p.198-200℃。IR 3433,2934,2711,2509,1670,1578,1472,1420,1314,1266,1224,1002,992,750cm-11H NMR(CDCl3)δ9.6(brs,1H),9.4(brs,1H),7.0(m,3H，芳基),3.89(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.4(m,3H),3.1(m,2H),2.2(m,2H),2.1(m,2H)13C NMR(CDCl3)δ203.4,152.6,147.0,132.6,124.6,120.5,115.6,61.7,55.9,44.5,42.8,24.8MS(EI)m/z(相对强度)249(m+,38),218(21),193(100),165(49),122(15),82(17),77(19),56(60)C14H19NO3HCl(285.7)的分析计算值C,58.84;H,7.05;N,4.90。实测值C,58.56;H,7.14;N,5.01。
实施例110合成路线L、步骤a4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)哌啶(16)在0℃下向实施例71合成路线G步骤c的反应混合物中添加187.5g的水和62.5g的37％盐酸水溶液。将该反应混合物温热至60℃，并搅拌12小时(观察到中等的气体形成)。反应混合物冷却至40℃，然后添加75g的甲苯。分离各相，并弃掉有机相。含水相冷却至0℃，并添加50g的50wt％氢氧化钠水溶液，同时将内部反应温度保持低于25℃。所得的淡绿色溶液(pH12.7)变为紫-棕色，而且在添加200g甲苯时最终变为桔红色。搅拌混合物30分钟，然后放置，并进行相分离30分钟。分离各相，真空蒸馏(29Hg，浴温60℃)，由此共沸干燥有机相。浓缩溶液至其原始体积的40％，得到标题化合物(16)，其为淡桔红色-棕色溶液(17.35g,14.6wt％溶液，80％产率)。
实施例111合成路线M、步骤a4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)
在100ml装配有回流冷凝器、机械搅拌器、添加漏斗、热电耦和氮气吹入管的四口圆底烧瓶中放入3.23g(13.1mmol)的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)和50ml甲苯。4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)没有完全溶解在甲苯中。在反应容器中加入4ml的5N氢氧化钠水溶液(20mmol)。用冰浴将反应混合物冷却至2℃。在添加漏斗中放入2.71g(15.7mmol)的4-氟苯基乙酰基氯，其溶解在15ml甲苯中。将酰氯溶液在12分钟的时间内添加在反应容器中。反应混合物的温度在添加期间保持低于4℃。添加酰氯时，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶开始溶解。但是，在酰氯完全添加之前，在反应容器中形成胶状的固体球。为溶解固体，在反应容器中添加10ml的水。使胶状固体溶解需要约15分钟。在室温下搅拌反应混合物1小时。
用25ml的20％氯化钠水溶液稀释反应混合物，然后转移至分离漏斗中。有机相在无水硫酸镁上干燥，用中等烧结的玻璃漏斗过滤，然后在室温下使用旋转蒸发器和真空炉蒸发至干过夜。分离出的产物(20)是淡绿色泡沫，其重量为5.34g，并无需进一步纯制用于合成路线E步骤c中。
实施例112合成路线M、步骤a4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)在合适的反应器中加入4-氟苯基乙酸(122.5kg,795mol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.37kg,5.1mol)和甲苯(490kg)。添加草酰氯(105.2kg,829mol)，其速率应使温度保持在35℃。在约25℃下搅拌该溶液至少7小时，通常形成约22.1wt％的4-氟苯基乙酰基氯溶液(99％产率，用HPLC分析测定)。
在合适的惰性反应器中加入4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)(45.6kg,181mol，约6wt％甲醇溶液)，并通过大气压蒸馏将4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)的浓度调节为约20wt％或更高1。添加甲苯(约550kg)，并继续蒸馏直至温度达到110℃。添加甲苯2，并同时回流，将混合物调节为约9wt％的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)溶液。将反应混合物冷却至30℃，使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)沉淀3，然后添加50wt％氢氧化钠溶液(17.4kg,217mol)和约182kg的水。添加4-氟苯基乙酰基氯/甲苯溶液(32.8kg,190mol)，其速率应使温度保持在约25℃。用10kg的甲苯4冲洗添加管。分离各相，有机相用约180kg的水洗涤。浓缩并大气压蒸馏有机相5。用HPLC分析测定，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)的浓度为约18wt％，得到约67kg的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)(95％产率)6。1除去约三分之二的原始溶剂，4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)所达到的wt％。实际的wt％可用HPLC分析溶液来得到。2重新添加的甲苯量通过称重蒸馏物和初始添加的甲苯量来确定。3在此阶段可分离4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)，并希望通过冷却至约20℃然后过滤分离来增加其纯度。4对混合物取样，并用HPLC分析，以证实4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)的形成。如果检测到4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)低于3％(面积百分数)，则反应完全。5对溶液取样，并用Karl Fischer滴定测定水含量。如果水含量高于500ppm，则可添加另外的甲苯，并继续蒸馏。6通过过滤器过滤4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)/甲苯溶液，然后储存在鼓中用于合成路线I步骤c。
实施例113a合成路线M、步骤a4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)在1L装配有继续搅拌器、添加漏斗以及与水清除器连通的氮气吹入管的三口烧瓶中放入60.0g(0.389mol)的4-氟苯基乙酸、0.18g(0.002mol)的N,N-二甲基甲酰胺和250g的甲苯。在添加漏斗中放入50.4g(0.397mol)的草酰氯，然后在10分钟的时间内添加于反应混合物中，导致气体形成(观察到4.7℃放热)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时(气体形成完全)，并用氮气清洗反应烧瓶的头部空间10分钟，然后储存该物质。溶液的HPLC分析表明，19.1wt％的溶液是4-氟乙酰基氯，因此产率为99％。通过真空蒸馏(0.15mmHg)纯制粗的4-氟苯基乙酰基氯，得到澄清液态4-氟苯基乙酰基氯，产率为90％。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.21(m,2H，芳香),7.05(t,2H,J=8.6Hz，芳香),4.11(s,2H,-CH2)13C NMR(CDCl3)δ171.6,164.2,160.9,131.2,131.1,127.1,127.0,116.4，115.7,52.1在250ml有夹套的底部排干的树脂锅中，该树脂锅装配带有热电耦的温度计插孔和四连接头，该四连接头分别连接有机械搅拌器、带有接受器的蒸馏头、和两个塞子，其中加入实施例90合成路线I步骤c之108.4g(0.027mol)的6.2wt％4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)甲醇溶液。加热溶液，然后收集81.6g的甲醇蒸馏物。在该浆液中添加80.7g的甲苯，并继续蒸馏。当锅和蒸馏头温度稳定在110℃(收集114g的蒸馏物)时，终止蒸馏。在浆液中添加额外的25.9g甲苯，然后温热至110℃，以完全溶解所有的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)。冷却该溶液，并在28℃下结晶30分钟。在该浆液中添加2.55g(0.032mol)的50wt％氢氧化钠水溶液和26.9g的水。在烧瓶中装配添加漏斗，该漏斗中加入22.2g(0.028mol)的22.2wt％4-氟苯基乙酰基氯甲苯溶液。搅拌三相混合物15分钟后，在5分钟的时间内滴加4-氟苯基乙酰基氯/搅拌溶液。这导致形成两相溶液。在氮气氛下于室温搅拌混合物2小时，然后用HPLC监测。用HPLC确定反应完全，停止搅拌，然后使相发生分离。分离各相，有机相用13.4g水洗涤。甲苯/4-氟苯基乙酰基氯溶液共沸干燥，然后蒸馏浓缩，直至锅和蒸馏头稳定达到110℃。蒸馏产生31.9g的淡黄色溶液，用HPLC芳香测定，其包含30.6wt％的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)(95％产率)。
浓缩，然后在EM硅胶(230-400目，粒径为0.040-0.063mm)上通过快速色谱进行纯制，使用庚烷和乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱液，得到经纯制的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)，其为粘稠的澄清油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.13 (m,2H，芳香),7.05-6.93(m,3H，芳香),6.87-6.82(m,2H，芳香),4.61-4.54(m,2H,-CH2),3.91-3.65(m,6H,-OCH3),6.54(d,2H,J=9.4Hz),3.02-2.71(m,1H),2.63(s,1H),2.60-2.35(m,1H),2.02-1.80(m,2H),1.32-1.09(m,4H)13C NMR(CDCl3)δ169.0,163.3,160.0,152.4,146.4,136.1,135.9,131.0,130.2,130.1,123.9,119.4,119.3,115.5,115.2,111.6,111.5,73.5,73.2,60.7,60.3,55.7,46.2,46.1,43.0,42.0,41.9,40.0,28.9,28.7,28.3,27.9实施例113b合成路线M、步骤a4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)在500ml装配有机械搅拌器、带有热电耦的温度计插孔、125ml底部有氮气吹入管的添加漏斗、以及蒸馏头的四口烧瓶中放入70.5g(0.031mol)的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)，其是11.1wt％的甲醇溶液(包含2.9wt％的乙酸)。温热该溶液，然后通过大气压蒸馏除去约2/3的甲醇。在浓缩溶液中添加110g的甲苯，并继续蒸馏，直至蒸馏头的温度达到98℃。在溶剂交换结束时，甲苯的单位比例调节为10。这可通过测定蒸馏物的蒸馏和初始甲苯添加量来完成。使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶(11)/甲苯/乙酸溶液冷却至60℃。在该溶液中添加47g的水。所得浆液搅拌15分钟，并在添加漏斗中加入27.1g(0.034mol)的21.7wt％4-氟苯基乙酰基氯甲苯溶液。在40℃下向浆液中一次性加入4-氟苯基乙酰基氯/甲苯溶液，产生4℃的放热。在添加的几分钟内，三相系统变为两相系统。反应混合物冷却至室温，并搅拌2小时。分离各相，有机相用15.7g的1N盐酸溶液和15.7g的水洗涤。4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)/甲苯溶液通过旋转蒸发浓缩并共沸干燥，得到95％产率的4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)，其是11.5wt％的甲苯溶液。
实施例114合成路线M、步骤a4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(20)用1滴5N氢氧化钠和硼氢化钠(0.20g,5.2mmol)处理4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶(4)(1.0g,2.5mmol)、乙醇(10ml)的溶液。所得溶液在室温下搅拌过夜，用丙酮(2ml)淬灭，然后再搅拌30分钟。减压浓缩溶液，残留物在乙酸乙酯(30ml)和2N氢氧化钠(30ml)之间分配。分离各相，有机相用水、盐水(饱和)洗涤，然后干燥。进行快速色谱分离(SiO2，3∶1乙酸乙酯/甲苯)，得到标题化合物(20)，其为半固体(0.69g,70％产率)。
如上所述，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)是5HT2受体拮抗剂，可用于治疗多种疾病，包括精神分裂症、焦虑、各种绞痛、神经性厌食、雷诺现象、间歇性跛行、冠状或者周围血管痉挛、纤维肌痛、心律失常、血栓疾病以及控制与神经安定治疗有关的锥体束外的症状。本发明提供治疗这些疾病的方法，包括给药有效量的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，其平均粒径约为25-250μm,此等治疗是根据1992年7月28日授权的第5,134,149号美国专利、1997年12月23日授权的第5,700,813号美国专利、1997年12月23日授权的第5,700,812号美国专利、以及1996年10月1日授权的第5,561,144号美国专利中提供的技术和方法，这些文献在此并入作为参考。
在治疗患者时，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的有效量可用固体单元剂量剂型口服给药，而且本发明还提供包含有效量的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)与一种或多种惰性成分组合的药物组合物。该药物组合物可包含非特定粒径的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)或者可包含平均粒径为25-250μm的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
在此所用术语“惰性成分”是指药物领域中已知的治疗惰性的成分，其可单独或者以各种组合的形式使用，并包括例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、助滑剂、甜味剂、抗氧剂、稳定剂、包衣剂等，如美国药典ⅩⅩⅡ，1990(1989 The United States Pharmacopoeia Convention,Inc.)，第1857-1859页所述，该文献在此并入作为参考。例如，可单独或者组合使用以下惰性成分粘合剂，如明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、预明胶化的淀粉、providone、纤维素衍生物包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基纤维素(HPC)、蔗糖等；稀释剂，如碳酸钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素等；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、氢化植物油等；助滑剂，如二氧化硅、滑石等；崩解剂，如藻酸、甲基丙烯酸、DVB、交联PVP、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠、crospovidone、polacrilin钾、淀粉甘醇酸钠、淀粉、预明胶化的淀粉等。优选的惰性成分组合包括乳糖单水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
根据本发明的优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
根据本发明的更优选药物组合物如下
如上所述，在所有上述组分中，组合物中的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)可具有非特定的粒径或者具有约25-250μm的粒径。
如果本发明的药物组合物为固体单元剂量剂型时，如片剂，则希望组合物具有成分均匀性。因为当药物成分的粒径分布接近于所用赋形剂的粒径分布时，可提高固体单元剂量剂型的成分均匀性，所以在固体单元剂量剂型组合物如片剂中，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)最优选是，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的粒径分布接近成型片剂时所用的赋形剂的粒径分布。
例如，如上所示，本发明的优选药物组合物包含乳糖单水合物作为主要成分。在任何给定量的乳糖单水合物时，不低于约50wt％的乳糖单水合物的粒径通常在约75-250μm之间。因此，由于当药物成分的粒径分布接近于所用赋形剂的粒径分布时，可提高固体单元剂量剂型的成分均匀性，优选的是在本发明之包含乳糖单水合物作为主要成分的组合物中，不低于约50wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的粒径在约75-250μm之间。
因此，本发明还包括选择性结晶技术，其中可制备粒径范围在25-250μm之间的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，包括粒径范围在约75-250μm之间的颗粒不低于约50wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)。
该结晶技术通常形成粒径范围约为25-250μm的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，更通常的是粒径为约30-240μm，而且最通常且最优选的是粒径为38-224μm。如此结晶得到的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)还通常具有以下粒径分布约3-60wt％的物质具有小于45μm的粒径，0.5-60wt％的物质具有大于90μm的粒径，约25-85wt％的物质具有45-90μm的粒径。更通常的是，粒径分布如下约5-55wt％的物质具有小于40μm的粒径，1-55wt％的物质具有大于95μm的粒径，约30-80wt％的物质具有40-95μm的粒径。最通常而且最优选的是粒径分布如下约8-53wt％的物质具有小于38μm的粒径，33-78wt％的物质具有38-101μm的粒径，约2-50wt％的物质具有101-224μm的粒径。
该结晶方法可分两个步骤进行。首先，使用约4-20％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)作为超饱和结晶中的晶种，然后调节溶剂组成(不使晶种溶解)，使得随着剩余(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的加入，在已有的晶种晶体上形成结晶。然后，将(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的浓溶液添加在晶种中，使得溶剂组成和温度变化产生超饱和度，这通过在已有晶种上的结晶来缓解。
例如，首先在一个容器中，使用约4-20％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，形成包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)晶种的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)饱和溶液(溶液1)。接下来，将剩余的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)热溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在中等温度(如35-70℃)下具有高度的溶解度，使得所选择的溶剂在与溶液1中的晶种合并时产生超饱和溶液，要不然该溶剂适合用于重结晶(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)，如含水异丙醇，由此形成溶液2。然后，将溶液2添加在溶液1中，如果需要可通过添加合适的反溶剂如水来调节溶剂组成，以便通过使分离温度下的溶解度最小来保持可接受的产率。然后使溶解的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)在已有的晶种上生长。在此所用术语“反溶剂”是指对于所述物质而言溶解性差的溶剂，当将该溶剂添加在所述物质的溶液中时，使该物质沉淀或者使其溶解性变低。
溶液1可如下制备首先将约1-6％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶解在合适的溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)具有相对较高的溶解度，如甲醇(溶液3)。溶液3和合适的反溶剂如水合并，优选以恒定的速率和恒定的比例连续将溶液3和反溶剂输送至一个单独的容器中，由此形成溶液4。其次，在单独的容器中，约3-12％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的溶解度与在溶液2中所用的溶剂相比更低，如异丙醇，由此形成溶液5。第三，将溶液5添加在溶液4中，形成包含晶种(溶液1)的饱和溶液。
或者，溶液1可如下制备首先将约1-6％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶解在合适的溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)具有相对较高的溶解度，如甲醇(溶液3)。溶液3和合适的反溶剂如水合并，优选以恒定的速率和恒定的比例连续将溶液3和反溶剂输送至一个单独的容器中，由此形成溶液4。在溶液4中形成的小晶体的沉淀物通过过滤分离。第二，在单独的容器中，约3-12％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的溶解度与在溶液2中所用的溶剂相比更低，如异丙醇，由此形成溶液5。第三，将从溶液4中分离的晶种添加在溶液5中，形成包含晶种(溶液1)的饱和溶液。
在典型的制造方法中，包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的片剂可用以下方法来制造，其中所有的组分都已在制造前过筛。(1)在合适的混合器中加入(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)和一部分乳糖，然后混合，由此制造包括(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)和乳糖的预混物。(2)将剩余乳糖的一半加入在另一个合适的混合器中，然后在该混合器中加入交联羧甲基纤维素钠、纤维素(优选微晶纤维素)、以及预混物，接着加入剩余的乳糖。(3)混合赋形剂和预混物。(4)在混合物中添加硬脂酸镁和胶体二氧化硅。(5)混合各成分。然后(6)将最终混合物压制成片剂。可在片剂上包覆薄膜包衣。在步骤(1)中使用的那部分乳糖通常为组合物中所用的总乳糖的15-40重量％、更通常为20-30重量％。
例如，在步骤(1)中添加约28重量％的总乳糖，然后在步骤(2)中加入79重量％的总乳糖中的剩余51重量％。该组合物的组成如下
在另一个实施例中，在步骤(1)中添加约23重量％的总乳糖，然后在步骤(2)中加入74重量％的总乳糖中的剩余51重量％。该组合物的组成如下
在另一个典型的制造方法中，包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)的片剂可用以下方法来制造，其中所有的组分都已在制造前过筛。(1)在合适的混合器中加入(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅，然后混合，由此制造包括(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的预混物。(2)将预混物由筛网中过筛并加入到另一个混合器中，然后混合。(3)将硬脂酸镁过筛并加入到包括已过筛的预混物的混合器中，然后混合。以及(4)将最终混合物压制成片剂。可在片剂上包覆薄膜包衣。
权利要求
1.一种化合物，其是(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇。
2.一种化合物，其是4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶。
3.-种化合物，其是(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于熔点范围是约110-115℃。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于熔点范围是约170-172℃。
6.一种化合物，其是4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶。
7.一种化合物，其是4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶。
8.一种化合物，其是4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶。
9.一种化合物，其是粒径为约25-250μm的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，粒径范围是约30-240μm。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，粒径范围是约38-224μm。
12.如权利要求9所述的化合物，其中，约3-60wt％的化合物具有小于45μm的粒径，0.5-60wt％的化合物具有大于90μm的粒径，而约25-85wt％的化合物具有45-90μm的粒径。
13.如权利要求10所述的化合物，其中，约5-55wt％的化合物具有小于40μm的粒径，1-55wt％的化合物具有大于95μm的粒径，而约30-80wt％的化合物具有40-95μm的粒径。
14.如权利要求11所述的化合物，其中，约8-53wt％的化合物具有小于38μm的粒径，33-78wt％的化合物具有38-101μm的粒径，而约2-50wt％的化合物具有101-224μm的粒径。
15.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇与以下结构的4-氟苯基乙基烷基化剂反应 其中X是卤素或甲磺酸基。
16.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)吡啶与合适的手性还原剂反应。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述手性还原剂是(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷。
18.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯基乙基)吡啶与合适的手性还原剂反应。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述手性还原剂是(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷。
20.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-吡啶甲醇与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的外消旋混合物；(b)通过选择性结晶由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐；(c)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
21.制备α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在合适的溶剂中与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应。
22.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的方法，该方法包括通过选择性结晶从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐。
23.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应。
24.如权利要求21所述的方法，其中，所述的合适溶剂是2-丁酮。
25.如权利要求21所述的方法，其中，所述的合适溶剂是甲醇。
26.如权利要求21所述的方法，其中，所述的合适溶剂是含水乙酸。
27.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)对α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯进行选择性酶促水解处理，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇与(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯的混合物；(b)由(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇丁酸酯中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
28.如权利要求27所述的方法，其中，选择性酶促水解是通过使用Candida cylindracea的脂酶进行的。
29.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使用乙基N-(4-氟苯基硫代乙酰基)-4-羧基哌啶。
30.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使用1-(4-乙氧羰基哌啶)-2-(4-氟苯基)乙烷。
31.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括使用N-(4-氟苯基乙酰基)-4-羧基哌啶。
32.制备粒径范围在25-250μm内的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)在一个容器中，使用约4-20％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，产生包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇晶种的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇饱和溶液；(b)在另一个容器中，将剩余的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在中等温度下具有高度的溶解度，使得在与步骤a中形成的溶液中存在的晶种合并时产生超饱和溶液，由此制备剩余的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的溶液；(c)将步骤(b)中形成的溶液添加在步骤(a)中形成的溶液中，同时通过添加合适的反溶剂调节溶剂组成，以便通过使分离温度下的溶解度最小来保持可接受的产率；(d)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在晶种上结晶。
33.如权利要求32所述的方法，其中，步骤(a)之包含晶种的饱和溶液是通过如下步骤形成的(1)在一个容器中，将约1-6％的待结晶的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇具有相对较高的溶解度；(2)在单独的容器中合并步骤(1)的溶液和合适的反溶剂；(3)在单独的容器中，将约3-12％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇溶解在溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2溶剂中，在该溶剂中(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的溶解度与步骤(1)中所用的溶剂相比更低；然后(4)将步骤(3)的溶液添加在步骤(2)的溶液。
34.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(1)的溶液和合适的反溶剂是通过连续地将这两种物质输送至合适的容器中而在步骤(2)中被合并的。
35.如权利要求34所述的方法，其中，步骤(1)的溶液和合适的反溶液以恒定的速率和恒定的比例连续送至合适的容器中。
36.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(1)中所用的溶剂是甲醇。
37.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(2)中所用的反溶剂是水。
38.如权利要求33所述的方法，其中，步骤(3)中所用的溶剂是异丙醇。
39.如权利要求32所述的方法，其中，步骤(b)中所用的溶剂是含水异丙醇。
40.如权利要求32所述的方法，其中，步骤(c)中所用的反溶剂是水。
41.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶的方法，该方法包括使用合适的催化剂对4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶进行催化氢化处理。
42.如权利要求41所述的方法，其中，所述催化剂是铑-炭催化剂。
43.制备(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯的方法，该方法包括使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸，1,1-二甲基乙基酯与合适的手性还原剂反应。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述手性还原剂是(+)-β-氯二异松莰烯基硼烷。
45.如权利要求43所述的方法，其中，所述手性还原剂是9-O-(1,2-异亚丙基-5-脱氧-α-D-呋喃木糖基)-9-硼二环[3.3.1]壬烷钾。
46.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的手性酸反应，形成(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐和(S)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐的外消旋混合物；(b)由(S)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐中分离(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐；以及(c)使(R)-4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶手性酸盐与合适的碱反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶甲醇。
47.如权利要求46所述的方法，其中，所述手性酸是(2R,3R)-(-)-二-(对甲苯酰基)酒石酸。
48.如权利要求46所述的方法，其中，所述手性酸是(2R,3R)-(-)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸。
49.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶的方法，该方法包括使4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)吡啶与合适的原剂反应。
50.如权利要求49所述的方法，其中，所述还原剂是铑/氧化铝。
51.如权利要求49所述的方法，其中，所述还原剂是铑/炭。
52.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶的方法，该方法包括使4-[1-氧-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶与合适的原剂反应。
53.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶的方法，该方法包括在合适的非质子性溶剂中使锂化藜芦醚与4-吡啶甲醛反应。
54.如权利要求53所述的方法，其中，所述非质子性溶剂是甲苯。
55.如权利要求53所述的方法，其中，所述非质子性溶剂是甲苯和四氢呋喃的混合物。
56.如权利要求53所述的方法，其中，所述非质子性溶剂是甲苯和己烷的混合物。
57.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶的方法，该方法包括在合适的碱及合适的溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的4-氟苯基乙酰基化剂反应。
58.制备α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括在合适的溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶与合适的还原剂反应。
59.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶在合适的溶剂存在下与合适的还原剂反应，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇；(b)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的外消旋混合物；(c)通过选择性结晶从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐以及(d)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
60.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)在合适的碱和溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶；(b)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶在合适的溶剂存在下与合适的还原剂反应，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇；(c)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的外消旋混合物；(d)通过选择性结晶从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐；以及(e)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
61.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)对4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶进行催化氢化，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶；(b)在合适的碱和溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶；(c)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶在合适的溶剂存在下与合适的还原剂反应，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇；(d)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的外消旋混合物；(e)通过选择性结晶从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐；以及(f)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
62.制备(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法，该方法包括以下步骤(a)在合适的非质子性溶剂中使锂化藜芦醚与4-吡啶甲醛反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶；(b)对4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶进行催化氢化，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶；(c)在合适的碱和溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶；(d)使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶在合适的溶剂存在下与合适的还原剂反应，形成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇；(e)使α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇与(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸反应，形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐和(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐的外消旋混合物；(f)通过选择性结晶从(S)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐中分离(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐；以及(g)使(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，(2S,3S)-(+)-二-(对甲氧基苯甲酰基)酒石酸盐与合适的碱反应形成(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
63.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶的方法，该方法包括以下步骤(a)在合适的非质子性溶剂中使锂化藜芦醚与4-吡啶甲醛反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶；(b)对4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶进行催化氢化，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶；以及(c)在合适的碱和溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶。
64.制备4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶的方法，该方法包括以下步骤(a)对4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]吡啶进行催化氢化，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶；以及(b)在合适的碱和溶剂存在下使4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]哌啶与合适的4-氟苯基乙酰基化试剂反应，形成4-[1-羟基-1-(2,3-二甲氧基苯基)甲基]-N-2-(4-氟苯-1-氧-乙基)哌啶。
65.-种药物组合物，其包括(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、乳糖单水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、以及硬脂酸镁。
66.如权利要求65所述的药物组合物，其包括约3-15wt/wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、约50-90wt/wt％的乳糖单水合物、约3-15wt/wt％的微晶纤维素、约2-10wt/wt％的交联羧甲基纤维素钠、约0.1-1wt/wt％的胶体二氧化硅、以及约0.1-2wt/wt％的硬脂酸镁。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其包括约4-11wt/wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、约70-85wt/wt％的乳糖单水合物、约5-11wt/wt％的微晶纤维素、约3-6wt/wt％的交联羧甲基纤维素钠、约0.2-0.5wt/wt％的胶体二氧化硅、以及约0.4-0.8wt/wt％的硬脂酸镁。
68.如权利要求67所述的药物组合物，其包括约5wt/wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、约79wt/wt％的乳糖单水合物、约10wt/wt％的微晶纤维素、约5wt/wt％的交联羧甲基纤维素钠、约0.4wt/wt％的胶体二氧化硅、以及约0.5wt/wt％的硬脂酸镁。
69.如权利要求67所述的药物组合物，其包括约10wt/wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、约74wt/wt％的乳糖单水合物、约10wt/wt％的微晶纤维素、约5wt/wt％的交联羧甲基纤维素钠、约0.4wt/wt％的胶体二氧化硅、以及约0.5wt/wt％的硬脂酸镁。
70.如权利要求67所述的药物组合物，其包括约6wt/wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、约83wt/wt％的乳糖单水合物、约6wt/wt％的微晶纤维素、约3wt/wt％的交联羧甲基纤维素钠、约0.2wt/wt％的胶体二氧化硅、以及约0.75wt/wt％的硬脂酸镁。
71.如权利要求67所述的药物组合物，其包括约7wt/wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、约80wt/wt％的乳糖单水合物、约7wt/wt％的微晶纤维素、约4wt/wt％的交联羧甲基纤维素钠、约0.3wt/wt％的胶体二氧化硅、以及约0.75wt/wt％的硬脂酸镁。
72.如权利要求65所述的药物组合物，其中，(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的粒径为25-250μm。
73.如权利要求72所述的药物组合物，其中，不低于约50wt％的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇具有约75-250μm之间的粒径，而且不低于50wt％的乳糖单水合物具有75-250μm之间的粒径。
74.如权利要求73所述的组合物，其中，所述固体单元剂量剂型是片剂。
75.制造包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、乳糖单水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、和硬脂酸镁的片剂的方法，该方法包括以下步骤(1)在合适的混合器中加入(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)和一部分乳糖，然后混合，由此制造包括(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(3)和乳糖的预混物；(2)将剩余乳糖的一半加入在另一个合适的混合器中，然后在该混合器中加入交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、以及预混物，接着加入剩余的乳糖并混合；(3)在混合物中添加硬脂酸镁和胶体二氧化硅，并混合成最终混合物；然后(4)将最终混合物压制成片剂。
76.如权利要求75所述的方法，其中，在步骤(1)中使用的那部分乳糖为组合物中所用的总乳糖的15-40重量％。
77.如权利要求76所述的方法，其中，在步骤(1)中使用的那部分乳糖为组合物中所用的总乳糖的20-30重量％。
78.制造包含(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、乳糖单水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、和硬脂酸镁的片剂的方法，该方法包括以下步骤(1)在合适的混合器中加入(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅，然后混合，由此制造包括(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的预混物；(2)将预混物由筛网中过筛并加入到另一个混合器中，然后混合；(3)将硬脂酸镁过筛并加入到包括已过筛的预混物的混合器中，然后混合；以及(4)将最终混合物压制成片剂。
79.治疗精神分裂症、焦虑、各种绞痛、神经性厌食、雷诺现象、间歇性跛行、冠状或周围血管痉挛、纤维肌痛、心律失常、血栓形成疾病的方法，该方法包括向需要的患者给药有效量的粒径为约75-250μm的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
80.控制与神经抑制治疗有关的锥体束外症状的方法，该方法包括向需要的患者给药有效量的粒径为约75-250μm的(R)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
全文摘要
本发明涉及制备(R)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇的各种方法。这些方法可用以下的合成路线(A)来表征。
文档编号A61P21/00GK1300280SQ99806022
公开日2001年6月20日 申请日期1999年3月11日 优先权日1998年3月13日
发明者阿兰·G·比纳, 爱德华·D·道格斯, 乔纳森·C·埃文斯, 汉斯-沃尔弗拉姆·弗莱明, 杰勒德·吉利亚莫特, 罗伯特·A·霍索恩, 托马斯·H·E·希尔珀特, 詹姆斯·E·希特, 希信·R·金, 约翰尼斯·N·柯克, 弗雷德里克·M·洛什科维奇, 约翰·R·莱夫勒, 阿列克谢·L·马戈林, 沙伦·K·米尼什, 托马斯·T·奥季尔, 利安·G·拉耶夫斯基, 马文·J·萨克, 保罗·F·什库尔泰蒂, 桑德拉·K·施托尔茨-杜恩, 阿窿索·L·蒂涅尔, 伊恩·A·汤姆林森 申请人:阿旺蒂斯制药公司, 阿旺蒂斯制药德国有限公司