一种硫酸氢氯吡格雷晶型II制备方法与流程

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ制备方法，属于化学制药领域。

背景技术：

心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治疗该疾病的有效途径。硫酸氢氯吡格雷(clopidogrelhydrogensulfate，如下图)是新一代的血小板聚集抑制剂，化学名为(s)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4h)-乙酸甲酯硫酸氢盐，商品名为波立维(plavix)。该产品由法国赛诺菲研发，1998年3月率先在美国上市，2001年8月进入中国市场。该药具有疗效强、安全性高、副作用小、费用低等优点，目前已成为治疗血栓性疾病的一线药物。

目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲公司的波立维（plavix）（晶型ⅱ）和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉（晶型ⅰ）。

ep0281459a最先描述了氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法，但没有提及晶型。

cn1305483a公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种药用晶型—晶型ⅰ和晶型ⅱ。晶型ⅰ为亚稳态晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，但是其对湿热不稳定，容易降解产生杂质a（如下图）。晶型ⅱ为热力学稳定性晶型，但溶解度和生物利用度比晶型ⅰ差。该专利报道晶型ⅰ熔点为184±3℃，晶型ⅱ熔点为176±3℃。

专利报道了多种晶型ⅱ的制备方法，

专利wo099/65915，报道以丙酮为溶剂制备晶型ⅱ的方法，此方法需要低温，并且收率低，不适合工业化生产。

专利wo2003/051362，报道以乙酸乙酯为溶剂制备晶型ⅱ的方法，此方法需要回流，并且晶型ⅱ产品结成硬块，不利于工业化生产。

专利cn101643476a，报道将硫酸氢氯吡格雷晶型ⅰ溶解于低级醇（甲醇、乙醇、异丙醇），然后加入反溶剂，制备硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ。此方法需要先制备晶型ⅰ，然后在转晶，操作繁琐，并且收率只有80%左右，收率较低。

由以上专利方法可以看出，同样是以乙酸乙酯为溶剂改变不同的条件即可以制备出晶型ⅰ也可以制备出晶型ⅱ，以上都说明没有很稳定的制备硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ的工业化方法。因此，急需开发一种能得到高纯度的硫酸氢氯比格雷晶型ⅱ产品，收率又高，对环境友好又适合工业化大生产的制备方法。

我们经过大量的实验工作，最后惊奇的发现，在乙酸乙酯为溶剂制备晶型ⅱ时，乙酸乙酯中残留的低级醇（甲醇、乙醇、异丙醇）的含量，对晶型的制备起着至关重要的作用，这一意外发现是难以预见的。具体实验结果如表（1）所示，可见当乙酸乙酯中加入0.5%的甲醇或乙醇或异丙醇，就会导致产生硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ；我们将得到的结果，应用乙酸甲酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯时，同样会得到上面结果，就是酯类溶剂中含有微量的低级醇，就会导致制备硫酸氢氯吡格雷时得到晶型ⅱ，并且此方法收率高，操作简单；

表1不同质量的乙酸乙酯对制备硫酸氢氯吡格雷的影响。

我们将自制的硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，进行加速考核，考核结果见表（2），结果证明自制的硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ稳定性好，加速6月后，杂质a小于0.15%，并且晶型ⅱ没有发生改变，仍为晶型ⅱ符合药典标准；

表2自制硫酸氢氯吡格雷加速稳定性实验杂质a变化结果（40℃，湿度75%）

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题为提供一种简单的、高收率的、环境友好的制备稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ方法。

本发明提供的技术方案，一种ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：常温条件下，将氯吡格雷盐与有机溶剂a混合，加入水，搅拌条件下，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，控制水层ph值在7～8，保留有机相，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用有机溶剂a萃取，合并有机相，有机相水洗一次，得到有机相，减压回收溶剂a，得油状物氯吡格雷游离碱(式1)；检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≧0.5%，则向油状物氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂a搅拌溶解，继续减压浓缩掉溶剂a，得油状物氯吡格雷游离碱，检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≦0.5%，停止浓缩，得到油状物氯吡格雷游离碱(式1)；

步骤2：干燥气体或惰性气体保护下，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂b和低级醇混合物，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，加入或不加入硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ晶种条件下，一定温度下，向反应液中滴加浓硫酸，滴完后，于此温度继续搅拌3~10小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型ⅱ湿品；

步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ湿品，加于有机溶剂c中，搅拌2~5小时，过滤，得固体于60℃~90℃进行干燥，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型ⅱ；

其中步骤（1）中所述有机溶剂a选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；

其中步骤（1）中氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐的一种或几种的混合物；

其中步骤（1）中缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，其与氯吡格雷盐摩尔比为1.2～1.5∶1；

其中步骤（1）中油状物氯吡格雷碱（式1）水份≦0.5%，优选油状物氯吡格雷碱（式1）水份≦0.3%，最优选油状物氯吡格雷碱（式1）水份≦0.1%；

其中步骤（1）中有机溶剂a的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍；

其中步骤（2）中所述有机溶剂b为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；

其中步骤（2）中所述有机溶剂b中水份含量≦0.1%；

其中步骤（2）中所述低级醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；

其中步骤（2）中有机溶剂b的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍；

其中步骤（2）中有机溶剂c的加入量为氯吡格雷盐质量的5～10倍；

其中步骤（2）中有机溶剂b和低级醇，的质量比为10:1～100:0.5，优选20:1～100:1；

其中步骤（2）中使用的浓硫酸和氯吡格雷游离碱（式1）的摩尔比为0.95～1.05:1,优选0.98～1.02:1，最优选1:1；

其中步骤（2）中滴加浓硫酸温度为-5℃～40℃，优选温度为10℃～25℃；

其中步骤（3）中所述有机溶剂c选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。

附图说明

图1：自制硫酸氢氯吡格雷晶型ⅰxrpd典型图谱

图2：自制硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱxrpd典型图谱。

具体实施方式

实施例1

常温条件下，将氯吡格雷樟脑磺酸盐500g，氯仿4.0kg，4%碳酸钠水溶液（100g碳酸钠2.5kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层ph为7-8，水层用2.0kg氯仿萃取一次，合并有机层，有机层用2kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱335g。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱80.5%，水分2.0%）收率：93%（折溶剂后）。

实施例2

常温条件下，将氯吡格雷樟脑磺酸盐500g，异丙醚2.5kg，4%碳酸钠水溶液（100g碳酸钠2.5kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层ph为7-8，水层用0.5kg异丙醚萃取一次，合并有机层，有机层用2kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱312g。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱90%，水分1.0%）收率：97%（折溶剂后）。

实施例3

常温条件下，将氯吡格雷樟脑磺酸盐500g，甲基叔丁基醚2.5kg，4%碳酸钠水溶液（100g碳酸钠2.5kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层ph为7-8，水层用0.5kg甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机层，有机层用2kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱322g。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱90%，水分0.5%）收率：100%（折溶剂后）。

实施例4

常温条件下，将氯吡格雷硫酸盐5kg，二氯甲烷50kg，4%碳酸钠水溶液（1kg碳酸钠25kg水）加于反应瓶中，搅拌30min，分液，水层ph为7-8，水层用5kg二氯甲烷萃取一次，合并有机层，有机层用20kg水洗一次，有机相减压浓缩至干，得油状物氯吡格雷游离碱4kg，向油状物中加入32kg二氯甲烷，搅拌溶解，减压浓缩至干，得油状物4.1kg。（经检测油状物含氯吡格雷游离碱88%，水分0.3%）收率：92%（折溶剂后）。

实施例5

氮气保护下，向50g（125mmol）氯吡格雷游离碱（实施例1制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸12.5g（125mmol），滴完后，于10℃~25℃，搅拌10小时，反应分层下层油状物。

实施例6

氮气保护下，向50g（140mmol）氯吡格雷游离碱（实施例2制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至-5℃，滴加98%浓硫酸14.0g（140mmol），滴完后，于25℃~30℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

氮气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于60℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型i，58.2g，收率99%。（水份：0.10%）。

实施例7

氮气保护下，向50g（140mmol）氯吡格雷游离碱（实施例3制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸13.3g（133mmol），滴完后，于35℃~40℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

氮气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于60℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型i，55.8g，收率95%。（水份：0.03%）。

实施例8

氮气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，搅拌溶解，温度将至-5℃，加入硫酸氢氯吡格雷晶型i晶种0.5g，滴加98%浓硫酸14.4g（144mmol），滴完后，于30℃~40℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

氮气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型i，52.9g，收率92%。（水份：0.01%）。

实施例9

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,甲醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，51.7g，收率90%。（水份：0.01%）。

实施例10

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g,甲醇5.0g，搅拌溶解，温度降至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯500ml中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，51.7g，收率90%。（水份：0.01%）。

实施例11

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯250g,甲醇12.5g，搅拌溶解，温度降至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，54.4g，收率95%。（水份：0.01%）。

实施例12

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯250g,甲醇25g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲基叔丁基醚250ml中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。

实施例13

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，乙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于500ml异丙醚中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。

实施例14

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，乙醇50g，搅拌溶解，温度将至15℃，滴加98%浓硫酸14.4g（144mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯500ml中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率88%。（水份：0.01%）。

实施例15

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，乙醇50g，搅拌溶解，温度将至-5℃，滴加98%浓硫酸13.0g（130mmol），滴完后，于15℃~20℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率92%。（水份：0.01%）。

实施例16

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，异丙醇50g，搅拌溶解，温度将至25℃，滴加98%浓硫酸13.0g（130mmol），滴完后，于15℃~40℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸乙酯中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率94%。（水份：0.01%）。

实施例17

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，异丙醇2.5g，搅拌溶解，温度将至40℃，滴加98%浓硫酸13.0g（130mmol），滴完后，于30℃~40℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲叔醚中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于65℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率96%。（水份：0.01%）。

实施例18

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，异丙醇5g，搅拌溶解，温度将至25℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~30℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸甲酯500ml中，于20℃搅拌5小时，过滤，得固体于85℃进行真空干燥15h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率94%。（水份：0.01%）。

实施例19

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，异丙醇25g，搅拌溶解，温度将至40℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于30℃~40℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于甲叔醚中，于40℃搅拌5小时，过滤，得固体于65℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率96%。（水份：0.01%）。

实施例20

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸乙酯500g，异丙醇5g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于20℃搅拌5小时，过滤，得固体于65℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

实施例21

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入甲酸乙酯500g，异丙醇5g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于20℃搅拌5小时，过滤，得固体于65℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

实施例22

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸甲酯500g，异丙醇5g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于20℃搅拌5小时，过滤，得固体于65℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率96%。（水份：0.01%）。

实施例23

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入乙酸异丙酯500g，甲醇5g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于20℃搅拌5小时，过滤，得固体于65℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

实施例24

干燥空气保护下，向50g（137mmol）氯吡格雷游离碱（实施例4制备），加入甲酸乙酯500g，乙醇5g，搅拌溶解，温度将至10℃，滴加98%浓硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，搅拌3小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷湿品；

干燥空气保护下，将上述硫酸氢氯吡格雷湿品，加于乙酸异丙酯中，于20℃搅拌5小时，过滤，得固体于65℃进行真空干燥24h，得到硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

本发明提出的一种硫酸氢氯吡格雷晶型i的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的硫酸氢氯吡格雷晶型i的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。