羟基亚氨基链烷酸衍生物的制作方法

专利名称：羟基亚氨基链烷酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降低血糖作用和降低血脂作用的新颖的羟基亚氨基链烷酸衍生物、包含羟基亚氨基链烷酸的新颖的药物组合物和与类视色素有关的受体功能调节剂。该新颖的羟基亚氨基链烷酸衍生物、药物组合物和与类视色素有关的受体功能调节剂作为试剂，可用于糖尿病、血脂过多、葡萄糖耐量减少、炎性疾病、动脉硬化等的预防和/或治疗。
背景技术：
已知的羟基亚氨基链烷酸衍生物实例是用在β-内酰胺化合物制备中的中间体(日本专利申请公开49382/1983、167576/1984、77391/1987、192387/1987、47186/1991)和具有白三烯生物合成抑制作用的化合物(例如WO96/02507)。
不过，这些化合物还没有报道其具有降低血糖、降低血脂的作用和与类视色素有关的受体功能调节剂的活性。
另一方面，肟衍生物据报道是对抗血脂过多和血糖过多的预防和/或治疗剂(例如日本专利申请公开48779/1997、323929/1997)，但是这些衍生物不是羟基亚氨基链烷酸衍生物。
而且，尽管在其4-位具有取代羟基的苯基链烷酸衍生物据报道(例如WO97/31907、WO97/25042)是过氧化物酶体增生剂活化的γ受体(本说明书中有时缩写为PPARγ)激动剂，后者是与类视色素有关的受体功能调节剂的一种，不过该衍生物不是羟基亚氨基链烷酸衍生物。
过氧化物酶体增生剂活化的γj受体(PPARγ)是核内激素受体总科的一员，其代表是甾体激素受体和甲状腺激素受体，受到诱导后在脂肪细胞分化早期被表达，在脂肪细胞分化中起到重要的主调节剂的作用。PPARγ键合到一种功能调节剂上，与类视色素X受体(RXR)形成二聚体，它也键合到核内靶基因的相应部位上，从而直接调节(活化)转录效率。最近，前列腺素D2的一种代谢产物、即15-脱氧-Δ12,14前列腺素J2被证明是PPARγ的内源性激动剂，和某些胰岛素敏感性增强剂，例如噻唑啉二酮衍生物被证明具有PPARγ激动活性，其效力相当于血糖降低作用和脂肪细胞分化促进作用(《细胞》83卷803页(1995)；《生物化学杂志》270卷12953页(1995)；《医药化学杂志》39卷655页(1996))。近来还表明了1)PPARγ在经过培养的人脂肪瘤细胞中被表达，加入PPARγ激动剂后它的生长被终止(《美国国家科学院院报》94卷237页(1997)),2)非甾体抗炎剂、例如吲哚美辛和苯普罗吩(phenoprofen)具有PPARγ激动活性(《生物化学杂志》272卷3406页(1997)),3)PPARγ在活化后的巨噬细胞内被强烈表达，加入其激动剂起到抑制与炎症有关联的基因的转录作用(《自然》391卷79页(1998))，和4)PPARγ激动剂抑制单核细胞产生炎性细胞活素(TNF-α,IL-1β,IL-6)(《自然》391卷82页(1998))。
发明的公开本发明的目的是提供新颖的羟基亚氨基链烷酸衍生物和与类视色素有关的受体功能调节剂，它具有优异的降低血糖的作用和降低血脂的作用，因而可作为预防和/或治疗糖尿病、血脂过多、葡萄糖耐量减少、炎性疾病和动脉硬化的药剂。
本发明涉及1)由式(Ⅰ-1)代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子或可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环；其前提条件是当R1是乙氧基甲基、C1-3烷基、苯基或对甲氧基苯基且q=m=0时，R3是NR9R10；并且O-[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]肟的丙酮酸甲酯和[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]-2-亚氨氧基丙酸排除在外；或其盐；2)上述1)的化合物，其中R1是可选被取代的杂环基或可选被取代的环烃基；3)上述1)的化合物，其中X是一条键或由-NR6-代表的基团，其中的R6是可选被取代的烷基；4)上述1)的化合物，其中n是1或2；5)上述1)的化合物，其中Y是氧原子；6)上述1)的化合物，其中p是1至3的整数；7)上述1)的化合物，其中R3是羟基、OR8或NR9’R10’，其中的R8是可选被取代的烃基，R9’和R10’是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基，或者R9’和R10’共同结合形成一个环；8)上述1)的化合物，其中q是0至4的整数；9)上述1)的化合物，其中R2是可选被取代的烃基；10)化合物E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸或其盐；11)化合物，选自E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺和E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸；12)上述2)的化合物，其中R1代表的可选被取代的杂环基或可选被取代的环烃基选自由下式代表的基团 13)上述12)的化合物，其中该环可选具有一或两个取代基，取代基选自可选被取代的苯基、可选被取代的呋喃基、可选被取代的噻吩基和可选被取代的C1-4烷基；14)上述12)的化合物，其中该环是 其中Ph是可选被取代的苯基，R”是氢或可选被取代的C1-6烷基；15)由式(Ⅰ-2)代表的化合物 其中R’是可选被取代的苯基、呋喃基或噻吩基；R”是氢或C1-6烷基，后者可选被至少一个选自C1-6烷氧基和卤素的基团取代；R2’是苯基，它可选被至少一个选自氢、烷基、烷氧基和卤素的基团取代；q是1至6的整数；R3’是羟基、C1-6烷氧基或-NR9R10，其中的R9和R10独立地选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；或其盐；16)药物组合物，包含由式(Ⅱ)代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子或可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环；或其盐；17)上述16)的药物组合物，它是用于糖尿病的预防或治疗的组合物；18)上述16)的药物组合物，它是用于血脂过多的预防或治疗的组合物；19)上述16)的药物组合物，它是用于葡萄糖耐量减少的预防或治疗的组合物；20)上述16)的药物组合物，它是用于炎性疾病的预防或治疗的组合物；21)上述16)的药物组合物，它是用于动脉硬化的预防或治疗的组合物；22)用于控制或调节与类视色素有关的受体的试剂，包含由式(Ⅱ)代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子或可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环；或其盐；23)上述22)的试剂，它是过氧化物酶体增生剂活化的受体的配体；24)上述22)的试剂，它是类视色素X受体配体；25)上述22)的试剂，它是胰岛素敏感性增强剂；26)上述22)的试剂，它是胰岛素抗药性改善剂。
(1)R1的定义式(Ⅰ-1)和(Ⅱ)中由R1代表的“可选被取代的烃基”中的烃基包括脂族烃基、脂环族烃基、脂环族-脂族烃基、芳族-脂族烃基和芳族烃基。每个这些烃基中的碳原子数优选为1至14。
(1-1)对R1烃基的定义作为脂族烃基，具有1至8个碳原子的脂族烃基是优选的。该脂族烃基包括具有1至8个碳原子的饱和脂族烃基(例如烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；具有2至8个碳原子的不饱和脂族烃基(例如烯基、二烯基、炔基、二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2,4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2,4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
作为脂环族烃基，具有3至7个碳原子的脂环族烃基是优选的。该脂环族烃基包括饱和的脂环族烃基(例如环烷基等)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；不饱和的脂环族烃基(例如环烯基、环二烯基等)，例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2,4-环庚二烯基等。
作为脂环族-脂族烃基，例如与上述脂族烃基连接的上述脂环族烃基(例如环烷基-烷基、环烯基-烷基等)，具有4至9个碳原子的脂环族-脂族烃基是优选的。该脂环族-脂族烃基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、环庚基乙基等。
作为芳族-脂族烃基，具有7至13个碳原子的芳族-脂族烃基(例如芳烷基、芳烯基等)是优选的。该芳脂族烃基包括具有7至9个碳原子的苯基烷基，例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等；具有11至13个碳原子的萘基烷基，例如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基、β-萘基乙基等；具有8至10个碳原子的苯基烯基，例如苯乙烯基等；具有12至13个碳原子的萘基烯基，例如2-(2-萘基乙烯基)等。
作为芳族烃基，具有6至14个碳原子的芳族烃基(例如芳基等)是优选的。该芳族烃基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基、联苯基等，其中优选的是苯基、1-萘基、2-萘基等。
(1-2)对R1杂环基的定义式(Ⅰ-1)和(Ⅱ)中由R1代表的“可选被取代的杂环基”中的杂环基包括5至7元单环的或稠合的杂环基，除了碳原子以外还具有1至4个杂原子作为其构成原子，杂原子选自由氧原子、硫原子和氮原子组成的组。作为稠合的杂环，例如可以是与含有1至2个氮原子的6元环、苯环或含有一个硫原子的5元环稠合的5至7元单环杂环。
杂环基的实例是芳族杂环基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-5-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-1-基、吲哚-3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基等，以及非芳族杂环基，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、1-哌嗪基、1-六亚甲基亚氨基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、咪唑烷-3-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2,4-二氧代咪唑烷-3-基、2,4-二氧代噁唑烷-3-基、2,4-二氧代噻唑烷-3-基等。
杂环基优选为吡啶基、噁唑级、噻唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。
(1-3)对R1烃基和/或杂环基的取代基的定义式(Ⅰ-1)和(Ⅱ)中由R1代表的各烃基和杂环基在其可能的位置可选具有1至5个、优选为1至3个取代基。该取代基包括可选被取代的脂族烃基、可选被取代的脂环族烃基、可选被取代的芳族烃基、可选被取代的芳族杂环基、可选被取代的非芳族杂环基、卤原子、硝基、可选被取代的氨基、可选被取代的酰基、可选被取代的羟基、可选被取代的硫基、可选被酯化或酰胺衍化的羧基。由“可选被取代”代表的取代基是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。
脂族烃基的实例是具有1至15个碳原子的直链或支链脂族烃基，例如烷基、烯基、炔基等。
优选的烷基包括具有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
优选的烯基包括具有2至10个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
作为脂环族烃基，例如可以是具有3至12个碳原子的饱和或不饱和脂环族烃基，例如环烷基、环烯基、环二烯基。
优选的环烷基实例是具有3至10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.1.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基等。
优选的环烯基实例是具有3至10个碳原子的环烯基，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。
优选的环二烯基实例是具有4至10个碳原子的环二烯基，例如2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基等。
优选的芳族烃基实例是具有6至14个碳原子的芳族烃基(例如芳基等)，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基、联苯基等，其中优选的是苯基、1-萘基、2-萘基等。
优选的芳族杂环基实例是5至7元芳族单环基团，除了碳原子以外还具有1至4个杂原子作为其构成原子，杂原子选自由氧原子、硫原子和氮原子组成的组，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等；二环或三环芳族稠合杂环，除了碳原子以外还具有1至5个杂原子作为其构成原子，杂原子选自由氧原子、硫原子和氮原子组成的组，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、嘌呤基、puteridinyl、咔唑基、α-carbonylyl、β-carbonylyl、γ-carbonylyl、吖啶基、phenoxadinyl、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽基、吲哚烷基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基等。
优选的非芳族杂环基实例是oxylanyl、azethizinvl、oxethanyl、thiethanyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代等。
卤原子的实例是氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是优选的。
可选被取代的氨基是可选被例如下列基团单或二取代的氨基具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、具有2至10个碳原子的烯基、具有3至10个碳原子的环烯基、具有3至10个碳原子的酰基(例如具有2至10个碳原子的烷酰基、具有7至13个碳原子的芳基羰基等)或具有6至12个碳原子的芳基。酰基具有与下述可选被取代的酰基中的酰基相同的定义。
被取代的氨基包括甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、环己氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基等。
可选被取代的酰基中的酰基是具有1至13个碳原子的酰基，例如甲酰基，以及与具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、具有2至10个碳原子的烯基、具有3至10个碳原子的环烯基、具有6至12个碳原子的芳基和芳族杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基等)键合的羰基。
优选的酰基实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基、烟酰基、异烟酰基等。
该酰基可选在其可能的位置具有一至三个取代基，该取代基包括具有1至3个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、卤素(例如氟、氯、碘等)、硝基、羟基、氨基等。
其他类型的酰基是由下组式子代表的-COR11、-SO2R14、-SOR15或-PO3R16R17(其中R11、R14、R15、R16和R17独立地是可选被取代的烃基)。
由R11、R14、R15、R16和R17代表的“可选被取代的烃基”实例是具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、具有2至10个碳原子的烯基、具有3至10个碳原子的环烯基、具有6至12个碳原子的芳基。
可选被取代的羟基包括羟基、烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基、芳氧基等，每个都是可选被取代的。
优选的烷氧基实例是具有1至10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
优选的烯氧基实例是具有2至10个碳原子的烯氧基，例如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯基甲氧基、2-环己烯基甲氧基等。
优选的芳烷氧基实例是具有7至10个碳原子的芳烷氧基，例如苯基-C1-4烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基等)等。
优选的酰氧基实例是具有2至13个碳原子的酰氧基，优选为具有2至4个碳原子的酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)等。
优选的芳氧基实例是具有6至14个碳原子的芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等。
上述每个烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基可以在其可能的位置具有1至2个取代基，该取代基包括卤素(例如氟、氯、溴等)、具有1至3个碳原子的烷氧基。例如，被取代的芳氧基可以是4-氯苯氧基、2-甲氧基苯氧基等。
可选被取代的硫基包括硫基、烷硫基、环烷硫基、芳烷硫基、酰硫基、芳硫基、杂芳硫基等。
优选的烷硫基实例是具有1至19个碳原子的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基等。
优选的环烷硫基实例是具有3至10个碳原子的环烷硫基，例如环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
优选的芳烷硫基实例是具有7至10个碳原子的芳烷硫基，例如苯基-C1-4烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基等)等。
优选的酰硫基实例是具有2至13个碳原子的酰硫基，优选为具有2至4个碳原子的烷酰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基等)等。
优选的芳硫基实例是具有6至14个碳原子的芳硫基，例如苯硫基、萘硫基等。
优选的杂芳硫基实例是2-吡啶硫基、3-吡啶硫基以及2-咪唑硫基、1,2,4-三唑-5-基硫基等。
可选被酯化的羧基包括羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、具有8至10个碳原子的芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、可选被一或两个具有1至3个碳原子的烷基取代的具有7至15个碳原子的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、对甲苯氧基羰基等)等。
可选被取代的酰胺衍化的羧基包括由式-CON(R12)(R13)代表的基团，其中R12和R13可以是相同或不同的，是氢、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基。
由R12和R13代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”中的烃基和杂环基包括分别与上述(1-1)和(1-2)例证相同的脂族烃基、脂环族烃基和芳族烃基。该烃基可选在其可能的位置具有1至3个取代基，该取代基包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基等。
式(Ⅰ-1)和(Ⅱ)中由R1代表的烃基和杂环基中的取代基优选为具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10个碳原子的环烷基、芳族杂环基、具有6至14个碳原子的芳基，更优选为具有1至3个碳原子的烷基、具有3至7个碳原子的环烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基。
由R1代表的烃基和杂环基中的取代基当它是脂环族烃基、芳族烃基、芳族杂环基或非芳族杂环基时，可选具有一个或多个、优选为1至3个适当的取代基，该取代基包括具有1至6个碳原子的烷基、具有2至6个碳原子的烯基、具有3至10个碳原子的环烷基、具有6至14个碳原子的芳基(例如苯基、萘基等)、芳族杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)、非芳族杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基等)、具有7至9个碳原子的芳烷基、氨基、被具有1至4个碳原子的烷基或具有2至8个碳原子的酰基(例如烷酰基等)单或二取代的氨基、脒基、具有2至8个碳原子的烷基(例如烷酰基等)、氨基甲酰基、被具有1至4个碳原子的烷基单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、被具有1至4个碳原子的烷基单或二取代的氨磺酰基、羧基、具有2至8个碳原子的烷氧基羰基、羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有2至5个碳原子的烯氧基、具有3至7个碳原子的环烷氧基、具有7至9个碳原子的芳烷氧基、具有6至14个碳原子的芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)、硫基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有7至9个碳原子的芳烷硫基、具有6至14个碳原子的芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)、磺酰基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等。
(1-4)优选的R1实例式(Ⅰ)和(Ⅱ)中的R1优选为可选被取代的杂环基，更优选为吡啶基、噁唑基、噻唑基或三唑基，它们每个都是可选被取代的。特别优选的R1是可选具有1至2个取代基的吡啶基、噁唑基、噻唑基或三唑基，取代基选自由具有1至3个碳原子的烷基、具有3至7个碳原子的环烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基组成的组。呋喃基、噻吩基、苯基和萘基可选具有取代基，选自具有1至3个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子的烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)和具有1至3个碳原子的卤代烷基。
优选的R1的可选被取代的杂环基或可选被取代的环烃基的环选自由下式代表的基团 环可选具有一或两个取代基，选自苯基、呋喃基、噻吩基和C1-4烷基。苯基、呋喃基和噻吩基可选具有取代基，选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基。
进一步优选的R1是下式 其中Ph是可选被取代的苯基，R”是氢或可选被取代的C1-6烷基。
Ph和R”的C1-6烷基的取代基是C1-6烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
(2)X的定义在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基，其中一条键、-CH(OH)-或-NR6-是优选的，一条键或-NR6-是更优选的。
由R6代表的“可选被取代的烷基”中的烷基包括具有1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。该烷基可选在其可能的位置具有1至3个取代基，该取代基包括卤素(氟、氯、溴、碘)、具有1至4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基、具有1至4个碳原子的酰基(例如具有1至4个碳原子的烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)。
(3)n和Y的定义在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，n是1至3的整数，优选为1至2。
在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，Y是-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR7-，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基，其中-O-、-S-或-NR7-是优选的。由R7代表的“可选被取代的烷基”包括上述由R6代表的“可选被取代的烷基”实例。
(4)环A的定义式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中的环A代表苯环，并且在其可能的位置可选具有另外1至3个取代基。该取代基包括烷基、可选被取代的羟基、卤原子、可选被取代的酰基、硝基和可选被取代的氨基，它们每个都例如由R1代表的烃基和杂环基上的取代基。
该取代基优选为具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基或卤原子。环A优选为未取代的苯环。在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中， 优选为 或 (5)P的定义在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，p是1至8的整数，优选为1至3的整数。
(6)R2的定义在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，由R2代表的“可选被取代的烃基”可以例如由R1代表的“可选被取代的烃基”。
由R2代表的“可选被取代的杂环基”可以例如由R1代表的“可选被取代的杂环基”。
在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，R2优选为可选被取代的烃基。更优选地，R2是脂族烃基、脂环族烃基、芳族-脂族烃基或芳族烃基，它们每个都是可选被取代的，特别优选的是具有1至4个碳原子的烷基、具有8至10个碳原子的苯基烷基、具有6至14个碳原子的芳基，它们每个都是可选被取代的。
可选存在于上述每个烃基上的取代基优选为卤原子、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有6至14个碳原子的芳氧基和芳族杂环基(例如呋喃基、噻吩基)。
(7)q、和m的定义在式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)中，q是0至6的整数，优选为0至4。m是0或1。在R1是乙氧基甲基、C1-3烷基、苯基或对甲氧基苯基的式(Ⅰ-1)中，q是1至6的整数。
在式(Ⅱ)中，q是0至6的整数，优选为0至4。m是0或1。
(8)R3的定义R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)。
在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，由R8代表的“可选被取代的烃基”包括由R1代表的“可选被取代的烃基”实例。特别优选的R8是氢。
在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，由R9和R10代表的“可选被取代的烃基”包括由R1代表的“可选被取代的烃基”实例。
在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，由R9和R10代表的“可选被取代的杂环基”包括由R1代表的“可选被取代的杂环基”实例。
在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，由R9和R10代表的“可选被取代的酰基”包括由R1代表的“可选被取代的酰基”实例。
在式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中，R9和R10可选共同结合形成一个环，例如1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六亚甲基亚氨基、4-吗啉代、4-硫代吗啉代。
(9)R4和R5的定义式(Ⅰ-1)和(Ⅱ)中由R4和R5代表的“可选被取代的烷基”包括上述由R6代表的“可选被取代的烷基”。
式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中由R9和R10代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”分别包括上述由R12和R13代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”。
式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)中由R11代表的“可选被取代的烃基”包括具有1至4个碳原子的烷基、可选被具有1至4个碳原子的烷基或卤原子取代的具有6至10个碳原子的芳基。由R8代表的“具有1至4个碳原子的烷基”和“可选被具有1至4个碳原子的烷基或卤原子取代的具有6至10个碳原子的芳基”中的具有1至4个碳原子的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中甲基和乙基是优选的。“可选被具有1至4个碳原子的烷基或卤原子取代的具有6至10个碳原子的芳基”中的卤素包括氟、氯、溴、碘等，其中氯是优选的，具有6至10个碳原子的芳基可以包括苯基和萘基，其中苯基是优选的。
(10)E-型和/或Z-型化合物由式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)代表的化合物存在关于亚氨键的E和Z异构体。所述化合物可以是单独的E-或Z-型之一，或者可以是两者的混合物。
O-[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]肟的丙酮酸甲酯和[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]-2-亚氨氧基丙酸是WO96/02507中公开的已知化合物，从式(Ⅰ-1)中排除。
(11)优选的实施方式在式(Ⅰ-1)化合物中，本发明的优选实施方式之一是由下式代表的化合物 其中R’是可选具有取代基的苯基、呋喃基或噻吩基，取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；R”是氢或可选被取代的C1-6烷基(更优选为氢、甲基和乙基)；R2’是苯基，它可选被至少一个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的基团取代；q是1至6的整数；R3’是羟基、C1-6烷氧基或-NR9R10，其中的R9和R10独立地选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环；环A是可选被取代的苯环；或其盐。
本发明另一个优选的实施方式是由下式代表的化合物
其中各符号具有上述相同定义；或其盐。
由式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅱ)代表的化合物的优选具体实例是下列化合物(1)至(10)。
(1)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-苯基乙酸(2)Z-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(3)Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(4)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(5)Z-4-(4-氟苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(6)Z-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(7)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(8)E-4-(4-氟苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(9)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺(10)E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸这些化合物以下可以缩写为化合物(1)、化合物(2)等。
(12)盐的实例由式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅱ)代表的化合物(以下可以缩写为化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅱ))的盐优选为药理学上可接受的盐，例如无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、碱性或酸性氨基酸盐等。
优选的无机碱盐实例是碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐；以及铝盐和铵盐等。
优选的有机碱盐实例是三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺等的盐。
优选的无机酸盐实例是氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
优选的有机酸盐实例是甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的碱性氨基酸盐实例是精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，优选的酸性氨基酸盐实例是天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在上述盐中，优选的是钠盐、钾盐、盐酸盐等。
(13)制剂由式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅱ)代表的化合物及其盐(以下可以缩写为按照本发明的化合物)具有低毒性，可以与药理学上可接受的载体配制成药物组合物，该药物组合物可作为用于下文讨论的哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等)不同疾病的预防和/或治疗的药剂。
这里所用的药理学上可接受的载体选自各种常用作药物制剂原料的有机或无机物，并且可以以赋形剂、滑动剂、粘合剂和崩解剂结合在固体制剂中；以载体、增溶剂、悬浮剂、张性剂、缓冲剂、止痛剂结合在液体制剂中。如果必要的话，也可以加入药物添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂。
优选的赋形剂实例是乳糖、糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质硅酐、合成硅酸铝、甲基硅酸铝酸镁等。
优选的滑动剂实例是硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硅胶等。
优选的粘合剂实例是α-淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
优选的崩解剂实例是糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酐、低取代的羟丙基纤维素等。
优选的载体实例是注射用水、生理盐水、Linger溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油等。
优选的增溶剂实例是聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。
优选的悬浮剂实例是表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；和吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
优选的张性剂实例是氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等。
优选的缓冲溶液实例是磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的溶液。
优选的止痛剂实例包括苯甲醇等。
优选的防腐剂实例是对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
优选的抗氧化剂实例是亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。
优选的着色剂实例是水溶性焦油色素(例如食用色素，例如食用色素红No.2和No.3、食用色素黄No.4和No.5、食用色素蓝No.1和No.2)、水不溶性色淀色素(例如上列水溶性食用焦油色素的铝盐)、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红等)等。
优选的甜味剂实例是糖精钠、甘草酸钾、阿司帕坦、卡哈苡苷等。
(14)剂型药物组合物的剂型包括口服制剂，例如胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、颗粒、粉末、糖浆、乳剂、悬浮液等；非口服制剂，例如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂等)、滴注剂、外用制剂(例如鼻制剂、经皮制剂、软膏等)、栓剂(例如直肠栓、阴道栓等)、小丸等，它们都能通过口服或非口服途径安全给药。
药物组合物可以按照药学技术领域中的常规方法制备，例如日本药典所述的方法。下面详细描述制备制剂的方法。
口服制剂例如如下制备将活性成分与赋形剂(例如乳糖、糖、淀粉、D-甘露糖醇等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、或滑动剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)混合，然后压缩模塑成型，如果必要的话，再按照已知方法用包衣基质包衣，目的是掩蔽味道、实现肠溶或缓释。
该包衣基质包括糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶包衣基质、缓释膜包衣基质等。
糖包衣基质包括糖，它可以与一种或多种原料结合使用，这些原料选自由滑石、沉积碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等组成的组。
水溶性膜包衣基质包括纤维素类聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，例如聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Eudragit E(商标)，RohmPharma)、聚乙烯吡咯烷酮等；和多糖，例如支链淀粉。
肠溶膜包衣基质包括纤维素类聚合物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L(EudragitL(商标)，Rohm Pharma)、甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L-30D55(商标)，Rohm Pharma)、甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S(商标)，Rohm Pharma)等；自然界存在的原料，例如虫胶。
缓释膜包衣基质包括纤维素类聚合物，例如乙基纤维素；丙烯酸类聚合物，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RS(商标)，RohmPharma)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液(Eudragit NE(商标)，Rohm Pharma)等。
也可以按照某种适当的比例使用上述两种或多种包衣基质的混合物。也可以在包衣中使用轻屏蔽性原料，例如三氧化钛和二氧化铁或三氧化铁。
注射剂可以如下制备将活性成分与分散剂(例如吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚等)、张性剂(例如氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等)等一起溶解、悬浮或乳化在含水溶剂(例如蒸馏水、生理盐水、Linger溶液等)或亲脂性溶剂(例如植物油，例如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等，或丙二醇)中。在该操作中，如果必要的话，也可以使用添加剂，例如增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)、稳定剂(例如人血清白蛋白等)、止痛剂(例如苯甲醇等)。
(15)组合物本发明的其他方面是药物组合物，包含由式(Ⅱ)代表的化合物
其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子或可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环；或其盐。每个上述取代基具有与式(Ⅰ-1)相应定义相同的详细定义。
该药物组合物尤其可用于糖尿病、血脂过多、葡萄糖耐量减少、炎性疾病、动脉硬化等疾病的预防或治疗。
在这些组合物中，优选的组合物包含由下式代表的化合物 其中R’是可选具有取代基的苯基、呋喃基或噻吩基，取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；R”是氢或可选被取代的C1-6烷基(更优选为氢、甲基或乙基)；R2’是苯基，它可选被至少一个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的基团取代；q是1至6的整数；R3’是羟基、C1-6烷氧基或-NR9R10，其中的R9和R10独立地选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基或可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环；环A是可选被取代的苯环；或其盐。
另一种优选的本发明组合物包含由下式代表的化合物
其中各符号具有上述相同定义；或其盐。
(16)试剂根据本发明化合物的有用功能，该化合物可用作胰岛素敏感性增强剂；胰岛素抗药性改善剂；用于控制或调节与类视色素有关的受体的试剂；过氧化物酶体增生剂活化的受体的配体；类视色素X受体配体等。
根据本发明的化合物具有血糖降低作用、血脂降低作用、血液胰岛素降低作用、胰岛素敏感性增强作用、胰岛素抗药性改善作用和与类视色素有关的受体功能调节活性。这里所用的与类视色素有关的受体包括在核受体中，是一种与DNA结合的转录因子，具有油溶性维生素等信号分子作为功能调节剂，可以是任意的单体受体、同二聚体受体和杂二聚体受体。
单体受体例如类视色素O受体(以下有时缩写为ROR)α(GenBankAccession No.L14611)、RORβ(GenBank Accession No.L14610)、RORγ(GenBank Accession No.U16997)；Rev-erbα(GenBank Accession No.M24898)、Rev-erbβ(GenBank Accession No.L31875)；ERRα(GenBankAccession No.X51416)、ERRβ(GenBank Accession No.X51417)；Ftz-FIα(GenBank Accession No.S65876)、Ftz-FIβ(GenBank Accession No.M81385)；TIx(GenBank Accession No.S77482)；GCNF(GenBankAccession No.U14666)等。
同二聚体受体例如可以是由下列形成的同二聚体类视色素X受体(以下有时缩写为RXR)α(GenBank Accession No.X52773)、RXRβ(GenBankAccession No.M84820)、RXRγ(GenBank Accession No.U38480)；COUPα(GenBank Accession No.X12795)、COUPβ(GenBank Accession No.M64497)、COUPγ(GenBank Accession No.X12794)；TR2α(GenBankAccession No.M29960)、TR2β(GenBank Accession No.L27586)；或HNF4α(GenBank Accession No.X76930)、HNF4γ(GenBank Accession No.Z49826)等。
杂二聚体受体例如可以是由上述类视色素X受体(RXRα、RXRβ或RXRγ)与一种选自下组的受体一起形成的杂二聚体类视色素A受体(以下有时缩写为RAR)α(GenBank Accession No.X06614)、RARβ(GenBankAccession No.Y00291)、RARγ(GenBank Accession No.M24857)；甲状腺激素受体(以下有时缩写为TR)α(GenBank Accession No.M24748)、TRβ(GenBank Accession No.M26747)；维生素D受体(VDR)(GenBank AccessionNo.J03258)；过氧化物酶体增生剂活化的受体(以下有时缩写为PPAR)α(GenBank Accession No.L02932)、PPARβ(PPARδ)(GenBank Accession No.U10375)、PPARγ(GenBank Accession No.L40904)；LXRα(GenBankAccession No.U22662)、LXRβ(GenBank Accession No.U14534)；FXR(GenBank Accession No.U18374)；MB67(GenBank Accession No.L29263)；ONR(GenBank Accession No.X75163)；和NURα(GenBankAccession No.L13740)、NURβ(GenBank Accession No.X75918)、NURγ(GenBank Accession No.U12767)。
化合物(Ⅰ-1)及其盐尤其是针对上列与类视色素有关的受体中的类视色素X受体(RXRα、RXRβ或PXRγ)和过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARα、PPARβ(PPARδ)、PPARγ)表现出优异的功能调节活性。
另外，化合物(Ⅱ)或其盐针对由类视色素X受体和过氧化物酶体增生剂活化的受体形成的杂二聚体受体表现出优异的配体活性，优选为由RXRα和PPARγ形成的杂二聚体。
因此，根据本发明的与类视色素有关的受体功能调节剂能有效地用作过氧化物酶体增生剂活化的受体配体或类视色素X受体配体。
(17)所治疗的疾病因此，根据本发明的化合物或药物组合物可用于糖尿病(例如胰岛素依赖性糖尿病(1-型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2-型糖尿病)、妊娠糖尿病等)、血脂过多(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症等)、对胰岛素不敏感、胰岛素抗药性和葡萄糖耐量减少(IGT)的预防或治疗。
根据本发明的化合物或药物组合物也可以用于下列疾病的预防或治疗糖尿病并发症(例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病症、骨质稀少等)、肥胖、骨质疏松、恶病质(例如癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌病性恶病质、感染性恶病质或由获得性免疫缺陷综合症诱发的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊性卵巢综合征、肾脏病症(例如肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、晚期肾脏病症等)、肌营养不良、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、胰岛素抗药性综合征、X综合征、高胰岛素血诱发的感觉性病症、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、炎性疾病(例如类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术伤口发炎与肿胀的治疗、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胰腺炎等)、动脉硬化(例如动脉粥样硬化等)。
根据本发明的化合物也可以用作用于调节食欲、食物摄取、饮食和食欲缺乏的药物。
根据本发明的化合物或药物组合物的剂量因各种因素而异，例如治疗对象、给药途径、所治疗的疾病或状态，不过，根据本发明的化合物作为活性成分对成人口服给药的单次剂量例如可以是约0.05至100mg/kg体重，优选为约0.1至10mg/kg体重，优选为每日一至三次。
(18)药物的组合使用根据本发明的化合物可以与糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、抗高脂血剂、降压剂、抗肥胖剂、利尿剂、化疗剂、免疫治疗剂等(以下称之为伴随剂)组合使用。在这种情况下，利用根据本发明的化合物与伴随剂的治疗周期没有特别的限制，这些试剂可以对患者同时给药或以一定时间间隔给药。伴随药物的剂量可以根据常用临床剂量适当地加以确定。根据本发明的化合物与伴随剂之间的比例可以根据各种因素适当地加以确定，例如治疗对象、给药途径、所治疗的疾病或状态和几种药物的组合。例如，在治疗人时，1重量份本发明的化合物与0.01至100重量份伴随剂组合使用。
治疗糖尿病的试剂实例是胰岛素制剂(例如从牛或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；利用大肠杆菌和酵母菌按照基因工程技术合成的人胰岛素制剂)、胰岛素敏感性增强剂(例如盐酸吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone等)、α-糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍(例如苯乙福明、米吐福明、丁福明等)或磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列美脲等)以及其他胰岛素分泌促进剂(例如瑞格列奈、senaglinide、nateglinide、mitiglinide、GLP-1等)、香树精激动剂(例如pramlintide等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)等。
治疗糖尿病并发症的试剂实例是醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、minalrestat、fidarestat、SK-860、CT-112等)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制剂(例如LY-33353l等)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、pyradoxamine、苯酰甲基噻唑鎓溴(ALT766)等)、活性氧淬灭剂(例如硫辛酸等)、脑血管扩张剂(例如泰必利、美西律等)。
抗高脂血剂例如可以是抑胃酶氨酸类化合物、它是一种胆固醇合成抑制剂(例如帕伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、atrvastatin、氟伐他汀、cerivastatin等)，角鲨烯合成酶抑制剂或具有降低甘油三酯作用的fibrate化合物(例如苯扎贝特、氯贝特、sinfigrate、克利贝特等)等。
降压剂例如可以是血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)或血管紧张素Ⅱ拮抗剂(例如氯沙坦、candesartancilexetil、eprosartan、缬沙坦、替米沙坦、irbesartan、tasosartan等)等。
抗肥胖剂例如可以是中枢抗肥胖剂(例如右氟苯丙胺、氟苯丙胺、苯叔丁胺、西布茶明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司等)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他等)、β3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085等)、肽类食欲抑制剂(例如勒帕茄碱、CNTF等)、缩胆囊素激动剂(例如lintitript、FPL-15849等)等。
利尿剂例如可以是黄嘌呤衍生物(例如水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等)、噻嗪制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、双环胺氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(例如螺内酯、三氨蝶呤等)、脱羧酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺胺制剂(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
化疗剂例如可以是烷基化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺等)、代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗生素(例如丝裂霉素、阿霉素等)、植物来源的抗癌剂(例如长春新碱、长春地辛、紫杉醇等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。在这些物质中，5-氟尿嘧啶衍生物是优选的，例如去氧氟尿苷和新去氧氟尿苷。
免疫治疗剂例如可以是微生物或细菌组分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶链菌等)、具有免疫增强活性的多糖(例如香菇多糖、裂裥多糖、云芝多糖等)、按照基因工程技术得到的细胞活素(例如干扰素、白介素(IL)等)、集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素等)等，在这些物质中，优选的是IL-1、IL-2、IL-12等。
另外，也可以伴随本发明化合物使用的其恶病质改善作用已在动物模型或临床阶段得到确立的试剂，例如环加氧酶抑制剂(例如吲哚美辛等)(《癌症研究》49卷5935-5939页，1989)、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮)(《临床肿瘤学杂志》12卷213-225页，1994)、糖甾(例如地塞米松等)、甲氧氯普胺类试剂、四氢大麻酚类试剂(同上)、脂代谢改善剂(例如二十碳五烯酸等)(《英国癌症杂志》68卷314-318页，1993)、生长激素、IGF-1或抗TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素M抗体，它们是诱发恶病质的因素。
用于上述疾病的预防和/或治疗的试剂可能优选的组合如下(1)胰岛素敏感性增强剂、胰岛素制剂和双胍；(2)胰岛素敏感性增强剂、磺酰脲试剂和双胍；(3)胰岛素敏感性增强剂、磺酰脲试剂和α-糖苷酶抑制剂；(4)胰岛素敏感性增强剂、双胍和α-糖苷酶抑制剂；(5)胰岛素敏感性增强剂、血糖降低剂和其他种类的治疗糖尿病并发症的试剂；和(6)胰岛素敏感性增强剂和任意其他两种上述试剂。
在本发明化合物或组合物与其他试剂组合使用的情况下，每种试剂的用量可以按照其副作用大小将其减少在安全范围内。尤其是，胰岛素敏感性增强剂、双胍和磺酰脲试剂的使用剂量可以小于常规剂量。这样可以安全地避免可能由这些试剂导致的副作用。另外，用于治疗糖尿病并发症的试剂、抗高脂血剂和降压剂也可以使用较少剂量，以便有效地避免可能由它们导致的副作用。
(19)制备方法下面描述制备本发明的化合物的方法。由于化合物(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)是包括在化合物(Ⅱ)中的，下面描述制备化合物(Ⅱ)的方法。
根据本发明的化合物(Ⅱ)可以按照本身已知的方法制备，例如下面所示方法A和方法B以及类似方法。
方法A 其中Z是羟基、卤原子或由OSO2R18代表的基团，其中的R18是具有1至4个碳原子的烷基、可以被具有1至4个碳原子的烷基取代的具有6至10个碳原子的芳基，其他符号同上述定义。
在该流程中，由R18代表的“具有1至4个碳原子的烷基”和“可以被具有1至4个碳原子的烷基取代的具有6至10个碳原子的芳基”中的具有1至4个碳原子的烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中甲基是优选的。
由R18代表的“可以被具有1至4个碳原子的烷基取代的具有6至10个碳原子的芳基”中的具有6至10个碳原子的芳基例如可以是苯基、萘基，其中苯基是优选的。
在该方法中，化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅳ)反应生成化合物(Ⅱ)。
当Z是羟基时，该反应可以按照本身已知的方法进行，例如《合成》1页(1981)所述方法，或类似方法。因此，该反应通常是在一种有机磷化合物或亲电子试剂的存在下，在对反应没有负面影响的溶剂中进行的。
有机磷化合物例如可以是三苯膦、三丁膦等。
亲电子试剂例如可以是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羰基二哌嗪等。
有机磷化合物和亲电子试剂对化合物(Ⅳ)的用量为约1至约5摩尔当量。
对反应没有负面影响的溶剂例如可以是醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜等。可以按照适当比例使用这些溶剂的混合物。
反应温度通常为约-50℃至约150℃，优选为约-10℃至约100℃。
反应时间为约0.5至约20小时。
当Z是卤原子或由OSO2R18代表的基团时，该反应是在一种碱的存在下，在对反应没有负面影响的溶剂中，按照标准方法进行的。
碱例如可以是碱金属盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠等；胺，例如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物，例如氢化钾、氢化钠等；碱金属烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
上列碱对化合物(Ⅳ)的用量优选为约1至约15摩尔当量。
对反应没有负面影响的溶剂例如可以是芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如四氢呋喃、二噁烷等；酮，例如丙酮、2-丁酮等；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜等。可以按照适当比例使用这些溶剂的混合物。
反应温度通常为约-50℃至约150℃，优选为约-10℃至约100℃。
反应时间为约0.5至约20小时。
随后，如果必要的话，水解化合物(Ⅱ,R3=OR8)得到化合物(Ⅱ”)。
该水解作用可以是在一种酸或碱的存在下，在含水溶剂中，按照标准方法进行的。
酸例如可以是氢氯酸、硫酸、乙酸、氢溴酸等。
碱例如可以是碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠等；金属烷氧化物，例如甲醇钠等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。
酸或碱的用量相对于化合物(Ⅱ)通常是过量的。优选地，酸对化合物(Ⅱ)的用量为约2至50当量，碱对化合物(Ⅱ)的用量为约1.2至5当量。
含水溶剂例如可以是由水和一种或多种选自下组的溶剂组成的溶剂混合物醇，例如甲醇、乙醇等；醚，例如四氢呋喃、二噁烷等；二甲基亚砜和丙酮等。
反应温度通常为约-20℃至约150℃，优选为约-10℃至约100℃。
反应时间为约0.5至约20小时。
由此所得化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅱ”)可以按照已知的分离和纯化操作进行分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、分配和色谱法等。
在上述方法A中用作原料的化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)是已知的化合物，例如，其中Z是羟基的化合物(Ⅲ)描述在EP-A710659中。化合物(Ⅲ)也描述在EP-A629624(日本专利申请未审公开7-53555)、WO98/03505等中。化合物(Ⅲ)也可以按照类似于这些公开文献所述的方法加以制备。
化合物(Ⅳ)例如描述在《Journal fur Practische Chemie》311卷370页(1969)；《加拿大化学杂志》48卷1948页(1970)；《杂环化学杂志》25卷1283页(1988)等中。化合物(Ⅳ)也可以按照类似于这些公开文献所述的方法加以制备。
在化合物(Ⅱ)中，其中R2是被脂族烃基等取代的苯基的化合物也可以按照下示方法B制备。
方法B
其中W是脂族烃基、均可选被取代的芳烃或芳族杂环基，其他符号同上述定义。
由W代表的“脂族烃基”可以是例如由R1代表的烃基和杂环基中的取代基的脂族烃基。
每个由W代表的“可选被取代的芳烃或芳族杂环基”中的芳族烃基和芳族杂环基可以是各自例如由R1代表的烃基和杂环基上的取代基的芳族烃基和芳族杂环基。这些芳族烃基和芳族杂环基上的取代基可以是例如当由R1代表的烃基和杂环基上的取代基是脂环族烃基、芳族烃基、芳族杂环基或非芳族杂环基时的这些取代基。
该方法中，化合物(Ⅱ-1)与硼酸化合物(Ⅴ)反应生成化合物(Ⅱ-2)。
该反应是在一种金属催化剂和一种碱的存在下，在对反应没有负面影响的溶剂中，按照本身已知的方法进行的，例如《有机化学杂志》58卷2201页(1993)或《有机化学杂志》60卷1060页(1995)中所述的方法。
金属催化剂例如可以是钯金属、镍金属等。钯金属催化剂例如可以是三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯膦)钯等，并且镍金属催化剂例如可以是1,1’-双(二苯膦基)二茂铁镍等。
碱例如可以是碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等。
金属催化剂对化合物(Ⅱ-1)的用量为约0.01至约1摩尔当量，优选为约0.05至约0.5摩尔当量。
碱对化合物(Ⅱ-1)的用量为约1至约20摩尔当量，优选为约1至约10摩尔当量。
对反应没有负面影响的溶剂例如可以是芳烃，例如苯、甲苯等；醇，例如甲醇、乙醇等；醚，例如四氢呋喃、二噁烷等；水等。可以按照适当比例使用这些溶剂的混合物。溶剂的类型可以根据金属催化剂的类型适当地加以选择。
硼酸化合物(Ⅴ)对化合物(Ⅱ-1)的用量为约1至约7摩尔当量，优选为约1至约5摩尔当量。
反应温度通常为约-20℃至约150℃，优选为约0℃至约100℃。
反应时间为约0.1至约24小时。
随后，如果需要的话，水解化合物(Ⅱ-2,R3=OR8)得到化合物(Ⅱ”-1)。
该水解作用可以类似于方法A中的水解作用进行。
所得化合物(Ⅱ-2)和化合物(Ⅱ”-1)可以按照已知的分离和纯化操作进行分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、分配和色谱法等。
在上述方法B中用作原料的化合物(Ⅱ-1)例如可以是按照上述方法A制备的。化合物(Ⅴ)是已知的化合物，描述在《有机合成》39卷3页(1959)；《美国化学会会志》94卷4370页(1972)等中。化合物(Ⅴ)也可以按照类似于这些公开文献所述的方法加以制备。
化合物(Ⅱ)可以按照下述方法C或方法D制备。
方法C 该方法中，化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)之间的反应生成化合物(Ⅱ)。该反应可以按照本身已知的方法进行。该反应可以是在一种酸或碱的存在下，在对反应没有影响的溶剂中进行的。该酸包括氢氯酸、硫酸、对甲苯磺酸等。该碱包括碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、氨(水)等。酸或碱对化合物(Ⅵ)的用量通常为约1至10摩尔当量。对反应没有影响的溶剂包括醚，例如四氢呋喃、二噁烷等；醇，例如甲醇、乙醇等；以及二甲基亚矾、乙酸、水等。任意这些溶剂可以以适当比例彼此组合使用。反应温度通常为约-50℃至约150℃，优选为约-10℃至约120℃。
随后，如果需要的话，化合物(Ⅱ)可以水解生成化合物(Ⅱ”)。该反应可以类似于方法A中的水解作用进行。
所得化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅱ”)可以按照已知的分离和纯化操作进行分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、分配和色谱法等。
方法D 该方法中，化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)之间的反应生成化合物(Ⅱ)。该反应可以类似于方法A中化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅳ)之间的反应进行。
随后，如果需要的话，化合物(Ⅱ)可以水解生成化合物(Ⅱ”)。该反应可以类似于方法A中的水解作用进行。
所得化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅱ”)可以按照已知的分离和纯化操作进行分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、分配和色谱法等。
其中R3是NR9R10的化合物(Ⅱ)可以按照下示方法E制备。
方法E
该方法中，化合物(Ⅱ”)被酰胺化生成化合物(Ⅱ''')。该反应可以按照本身已知的方法进行，即利用一种缩合剂(例如二环己基碳二亚胺)直接缩合化合物(Ⅱ”)和化合物(Ⅹ)，或者可以是按照化合物(Ⅱ”)的反应性衍生物与化合物(Ⅹ)的适当反应进行的。该反应中，化合物(Ⅱ”)的反应性衍生物包括酸酐、酰基卤(酰基氯、酰基溴)、imidazolide或混合酸酐(例如与碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸叔丁酯等的酸酐)等。例如，当使用酰基卤时，反应可以是在一种碱的存在下，在对反应没有影响的溶剂中进行的。该碱例如可以是三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等。对反应没有影响的溶剂包括卤代烃，例如氯仿和二氯甲烷；芳烃，例如苯和甲苯；醚，例如四氢呋喃和二噁烷，以及乙酸乙酯和水。任意这些溶剂可以以适当比例彼此组合使用。化合物(Ⅹ)对化合物(Ⅱ”)的用量为约1至10摩尔当量，优选为约1至3摩尔当量。反应温度通常为约-30℃至约100℃，反应时间从约0.5至20小时。当使用混合酸酐时，化合物(Ⅱ”)与氯碳酸酯(例如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸叔丁酯)在一种碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾)的存在下反应，进而与化合物(Ⅹ)反应。化合物(Ⅹ)对化合物(Ⅱ”)的用量为约1至10摩尔当量，优选为约1至3摩尔当量。反应温度通常为约-30℃至约100℃，反应时间从约0.5至20小时。
所得化合物(Ⅱ''')可以按照已知的分离和纯化操作进行分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、分配和色谱法等。
在方法C中用作原料的化合物(Ⅵ)可以按照本身已知的方法制备，例如《有机化学杂志》36卷3836页(1971)中所述的方法，或其类似方法。
在方法D中用作原料的化合物(Ⅸ)可以按照下示方法F制备。
方法F
该方法类似于方法A中化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅳ)之间的反应进行。化合物(Ⅺ)中的-YH部分可以在缩合反应前被保护起来，然后在反应后去保护。可以使用的保护基团是苄基、甲氧基甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)等。
实施发明的最佳方式本发明在下列实验、参考例、实施例和制剂例中加以进一步详述，它们并不限制本发明。在下列参考例和实施例中，除非另有说明，％是重量％。
参考例中所述的基因工程操作遵照《分子克隆》(Maniatis et al.,ColdSpring Harbor Laboratory)中或者在所附的试剂方案中所述的方法。
实验(对小鼠的降低血糖和降低血脂作用)向强化饮食(CE-2,Clea JapanInc.)中加入供试化合物，浓度为0.01％，将该饮食随意供给KKAy小鼠(9至12周龄，5只动物为一组)4天，该小鼠是肥胖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)模型。在这期间，水是随意供给的。从眼眶静脉丛采集血样，分别利用L型Wako Glu2 (Wako PureChemical Ind.Ltd.)和Iatro-MA701 TG试剂盒(Iatron Laboratories Inc.)或L型Wako TG.H(Wako Pure Chemical Ind.Ltd.)通过酶学方法测定血浆葡萄糖和甘油三酯水平。
每个治疗组的数值以与非治疗组相比的降低％表示，总结在表1中。表1化合物 降低血糖作用 降低血甘油三酯作用(实施例编号) (降低％)(降低％)1 36 357 42 611036 451149 821749 59 1)2538 668154 75 1)106 46 2) 65 1),2)1)利用L型Wako TG.H定量
2)剂量0.005％从结果明显看出，根据本发明的化合物具有优异的降低血糖的作用和降低血甘油三酯的作用，可用于糖尿病和血脂过多的预防和治疗。
实验(PPARγ-RXRα杂二聚体反式激活测定)将下述参考例5中得到的PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1细胞在含有10％胎牛血清(Life Technologies,Inc.,USA)的HAM F12培养基(NISSUISEIYAKU)中培养，然后接种在96孔白板(Corning Coaster Corporation,USA)中，密度为2×104细胞/孔，在37℃碳酸气体恒温箱中培养过夜。
用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤96孔白板后，向板中加入含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的90μl HAM F12培养基和10μl供试物，然后在37℃碳酸气体恒温箱中培养48小时。除去培养基后，加入40μl PICAGENE7.5(Wako Pure Chemical Ind.Ltd.)，搅拌后，利用Lumistar(BMGLabtechnologies GmBH,Germany)测定荧光素酶活性。
根据非治疗组中每种具有荧光素酶活性的供试物的荧光素酶活性，计算诱导作用大小，看作1。利用PRISM2.01(GraphPad Software Inc.,USA)分析供试物浓度和诱导作用大小的数值，计算EC50，即化合物诱导50％最大活性的有效浓度。结果表示在表2中。
表2化合物 EC50(实施例编号)(μM)7 0.02411 0.4117 0.04725 0.7981 0.26106 0.33如上所示，根据本发明的化合物表现出优异的PPARγ-RXRα杂二聚体配体活性。
参考例1(人PPARγ基因克隆)以心脏cDNA(Toyobo Co.,Ltd.,商标QUICK-clone cDNA)作为模板，利用下示引物组通过PCR法克隆人PPARγ基因，该引物组是根据由Greene等(《基因表达》1995,4(4-5)卷281-299页)报道的PPARγ基因DNA序列而制备的。PAG-U:5’-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3’PAG-L:5’-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3’利用AmpliWax PCR Gem 100(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)按照高电流起弧(hot start)法进行PCR操作。首先，将2μl 10×LA PCR缓冲液、3μl2.5mM dNTP溶液、2.5μl各12.5μM引物溶液和10μl无菌蒸馏水混合，得到底层溶液混合物。以1μl人心脏cDNA(1ng/ml)作为模板，将它与3μl 10×LA PCR缓冲液、1μl 2.5mM dNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA Taq DNA聚合酶(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)和24.5μl无菌蒸馏水混合，得到顶层溶液混合物。
底层溶液混合物接受一单位AmpliWaxPCR Gem 100(TAKARA SHUZOCO.,LTD.)，在70℃下处理5分钟，然后在冰中处理5分钟，然后加入顶层溶液混合物，制得PCR的反应混合物。将含有反应混合物的试管放置在热循环装置(Perkin Elmer,USA)上，在95℃下处理2分钟。95℃15秒钟再68℃2分钟，重复该循环35次后，将试管在72℃下处理8分钟。
所得PCR产物进行琼脂糖胶(1％)电泳，从凝胶中回收1.4kb含有PPARγ基因的DNA片段，然后插入到pT7 Blue-T载体(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)中，得到质粒，称之为pTBT-hPPARγ。
参考例2(人RXRα基因克隆)以肾cDNA(Toyobo Co.,Ltd.,商标:QUICK-clone cDNA)作为模板，利用下示引物组通过PCR法克隆人RXRα基因，该引物组是根据由Mangelsdorf,D.J-等(《自然》1990,345(6272)卷224-229页)报道的RXRα基因DNA序列而制备的。XRA-U:5’-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3’XRA-L:5’-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3’利用AmpliWax PCR Gem 100(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)按照高电流起弧法进行PCR操作。首先，将2μl 10×LA PCR缓冲液、3μl 2.5mM dNTP溶液、2.5μl各12.5μM引物溶液和10μl无菌蒸馏水混合，得到底层溶液混合物。以1μl人肾cDNA(1ng/ml)作为模板，将它与3μl 10×LA PCR缓冲液、1μl 2.5mM dNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA Taq DNA聚合酶(TAKARASHUZOCO.,LTD.)和24.5μl无菌蒸馏水混合，得到顶层溶液混合物。
底层溶液混合物接受一单位AmpliWax PCR Gem 100(TAKARA SHUZOCO.,LTD.)，在70℃下处理5分钟，然后在冰中处理5分钟，然后加入顶层溶液混合物，制得PCR的反应混合物。将含有反应混合物的试管放置在热循环装置(Perkin Elmer,USA)上，在95℃下处理2分钟。95℃15秒钟再68℃2分钟，重复该循环35次后，将试管在72℃下处理8分钟。
所得PCR产物进行琼脂糖胶(1％)电泳，从凝胶中回收1.4kb含有RXRα基因的DNA片段，然后插入到pT7 Blue-T载体(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)中，得到质粒，称之为pTBT-hRXRα。
参考例3(用于表达人PPARγ、RXRα的质粒的构建)将质粒pVgRXR(Invitrogen,USA)的7.8kb FspⅠ-NotⅠ片段结合到参考例2中得到的质粒pTBT-hRXRα含有RXRα基因的0.9kb FspⅠ-NotⅠ片段上，制得质粒pVg RXR2。随后，将pVg RXR2用BstⅪ消化，然后用T4DNA聚合酶(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)处理，得到平端。然后在KpnⅠ上消化，得到6.5kb DNA片段。
另一方面，将参考例1中得到的质粒pTBT-hPPARγ用SalⅠ消化，然后用T4DNA聚合酶(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)处理，得到平端。然后在KpnⅠ上消化，得到1.4kb含有人PPARγ基因的DNA片段。
将两种DNA片段结合，从而构建质粒pVg RXR2-hPPARγ。
参考例4(报道质粒的构建)利用下列5’-末端磷酰化合成DNA制备含有酰基CoA氧化酶的PPAR-反应元件(PPRE)的DNA片段。PPRE-U:5’-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3’PPRE-L:5’-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3’首先，将PPRE-U和PPRE-L退火，插入到质粒pBluescript SK+的SalⅠ部位。插入片段的基质测序时，选择4个PPRE一前一后结合的质粒pBSS-PPRE4。
以pRL-TK载体(Promega,USA)作为模板，利用下示引物组通过PCR法克隆HSV胸苷激酶最小启动子(TK启动子)区，该引物组是根据由Luckow,B等(《核酸研究》1987,15(13)卷5490页)报道的胸苷激酶启动子区DNA序列而制备的。
TK-U:5’-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3’TK-L:5’-TCACCATTGGTCAAGCTTITAAGCGGGTC-3’利用AmpliWax PCR Gem 100(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)按照高电流起弧法进行PCR操作。首先，将2μl 10×LA PCR缓冲液、3μl 2.5mM dNTP溶液、2.5μl各12.5μM引物溶液和10μl无菌蒸馏水混合，得到底层溶液混合物。以1μl pRL-TK载体(Promega,USA)作为模板，将它与3μl 10×LA PCR缓冲液、1μl 2.5mM dNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA Taq DNA聚合酶(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)和24.5μl无菌蒸馏水混合，得到顶层溶液混合物。
底层溶液混合物接受一单位AmpliWax PCR Gem 100(TAKARA SHUZOCO.,LTD.)，在70℃下处理5分钟，然后在冰中处理5分钟，然后加入顶层溶液混合物，制得PCR的反应混合物。将含有反应混合物的试管放置在热循环装置(Perkin Elmer,USA)上，在95℃下处理2分钟。95℃15秒钟再68℃2分钟，重复该循环35次后，将试管在72℃下处理8分钟。
所得PCR产物进行琼脂糖胶(1％)电泳，从凝胶中回收140b含有TK启动子的DNA片段，然后插入到pT7 Blue-T载体(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)中。用限制酶BglⅡ和NcoⅠ消化所得质粒，得到含有TK启动子的片段，结合到质粒pGL3-Basic载体(Promega,USA)的BglⅡ-NeoⅠ片段上，得到质粒pGL3-TK。
将所得质粒pGL3-TK的4.9kb NheⅠ-XhoⅠ片段结合到质粒pBSS-PPRE4的200NheⅠ-XhoⅠ片段上，得到质粒pGL3-4ERPP-TK。
将所得该质粒pGL3-4ERPP-TK用BamHⅠ(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)消化，然后用T4DNA聚合酶(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)处理，形成平端，从而得到DNA片段。
另一方面，将pGFP-C1(Toyobo Co.,Ltd.)用Bsu36Ⅰ(NEB)消化，然后用T4DNA聚合酶(TAKARA SHUZO CO.,LTD.)处理，形成平端，从而得到1.6kbDNA片段。
将两种DNA片段结合，构建报道质粒，称之为新pGL3-4ERPP-TK。
参考例5(向CHO-K1细胞引入表达人PPARγ和RXRα的质粒与报道质粒和确立稳定转化的细胞)通过0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸)(Life Technologies,Inc.,USA)的处理，刮取在含有补充有10％胎牛血清(Life Technologies,Inc.,USA)的HAM F12培养基(NISSUI SEIYAKU)的750ml组织培养瓶(CorningCostar Corporation,USA)中培养后的CHO-K1细胞，并将细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)(Life Technologies,Inc.,USA)洗涤，离心(1000rpm,5分钟)，然后悬浮在PBS中。随后，利用GENE PULSER(Bio-Rad,Laboratories,USA)，在下示条件下向细胞中引入DNA。
具有0.4cm开口的小杯接受8×106细胞、10μg参考例3中得到的质粒pVg RXR2-hPPARγ和10μg参考例4中得到的报道质粒新pGL3-4ERPP-TK，然后在0.25kV电压下进行电穿孔，电容为960μF。随后，将细胞转移到含有10％胎牛血清的HAM F12培养基中，培养24小时，然后再次刮取细胞和离心，然后悬浮在含有补充有500μg/ml GENETICIN(Life Technologies,Inc.,USA)和250μg/ml ZEOCIN(Invitrogen,USA)的10％胎牛血清的HAMF12培养基中，稀释至密度为104细胞/ml，立即接种到96孔板(Corning CosterCorporation,USA)上，在37℃碳酸气体恒温箱中培养，从而得到耐受GENETICIN和ZEOCIN的转化体。
随后，将所得转化体细胞系在24孔板(Corning Coster Corporation,USA)中培养，然后通过加入10μM pioglitazone，筛选荧光素酶活性被诱导的细胞系，即PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1细胞。
参考例6在0℃下，向4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(33.42g)的甲醇(150ml)-四氢呋喃(30ml)溶液中分批加入硼氢化钠(4.31g)。在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，混合物搅拌1小时。过滤分离4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇晶体(32.85g，产率98％)。从乙酸乙酯-二乙醚中重结晶得到淡黄色晶体。m.p.128-129℃参考例7向4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(5.00g)的甲苯(40ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.85ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(5.23g，产率99％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.108-109℃参考例8
在0℃下，向4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(15.0g)的甲醇(70ml)溶液中分批加入硼氢化钠(1.11g)。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醇(14.3g，产率94％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:3.15(3H,s),3.98(2H,t,J=5.5Hz),4.19(2H,t,J=5.5Hz),4.61(2H,d,J=5.4Hz),6.50-6.59(2H,m),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.50(1H,m)8.13-8.18(2H,m).
参考例9将4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑(3.41g)、3-(4-羟基苯基)丙醇(2.50g)、碳酸钾(3.40g)和N,N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物在60℃下搅拌14小时。向反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙醇(4.46g，产率84％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.70-71℃参考例10将苯基乙醛酸甲酯(25.5g)、盐酸羟胺(11.3g)、三乙胺(22.8ml)和甲醇(300ml)的混合物在60℃下搅拌17小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-2-肟基-2-苯基乙酸甲酯(3.58g，产率13％)，为无色晶体。m.p.151-153℃参考例11将参考例10中得到的母液浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-肟基-2-苯基乙酸甲酯(17.8g，产率64％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),7.34-7.48(3H,m),7.52-7.60(2H,m),8.51(1H,m).
参考例12在0℃下，向氯化铝(59.0g)与二氯甲烷(500ml)的混合物中滴加氯乙醛酸乙酯(45.4ml)。搅拌15分钟后，在0℃下滴加茴香醚(40.1ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒在冰(500g)上，混合物在室温下搅拌1小时。所分离的二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到4-甲氧基苯基乙醛酸乙酯(43.6g，产率60％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),3.90(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),8.01(2H,d,J=9.0HZ).
参考例13将4-甲氧基苯基乙醛酸乙酯(15.0g)、盐酸羟胺(6.00g)、乙酸钠(8.86g)与乙醇(150ml)的混合物加热回流12小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-肟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(8.99g，产率56％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.81-82℃参考例14在参考例13中，从继Z-型之后的洗脱部分中得到E-2-肟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.97g，产率31％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.128-129℃参考例15将丙酮酸乙酯(9.50g)、盐酸羟胺(6.82g)、乙酸钠(10.1g)与乙醇(150ml)的混合物加热回流17小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-2-肟基丙酸乙酯(6.33g，产率59％)，为无色晶体。m.p.98-99℃参考例16将3-苯甲酰丙酸甲酯(15.0g)、盐酸羟胺(6.50g)、乙酸钠(9.60g)与甲醇(150ml)的混合物加热回流8小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到E-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(14.7g，产率91％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:2.58-2.67(2H,m),3.09-3.17(2H,m),3.66(3H,s),7.35-7.44(3H,m),7.56-7.67(2H,m),8.00-8.80(1H,br s).
参考例17在参考例16中，从继E-型之后的洗脱部分中得到Z-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(1.37g，产率8％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.76-77℃参考例18将5-氧代-5-苯基戊酸乙酯(8.00g)、盐酸羟胺(3.03g)、乙酸钠(4.47g)与乙醇(70ml)的混合物加热回流15小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到E-5-肟基-5-苯基戊酸乙酯(7.55g，产率88％)，为晶体。从己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.28-30℃参考例19在-78℃氮气下，向草酸二乙酯(26.3g)的二乙醚(400ml)溶液中滴加丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.90M,100ml)。搅拌1小时后，反应混合物温度升至0℃，然后加入1N氢氯酸。分离二乙醚层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(150ml)，加入盐酸羟胺(7.50g)和乙酸钠(11.1g)。混合物加热回流13小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-2-肟基己酸乙酯(11.0g，产率71％)，为晶体。从己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.49-50℃参考例20在-78℃氮气下，向草酸二乙酯(19.6g)的二乙醚(400ml)溶液中滴加异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.67M,100ml)。搅拌1小时后，反应混合物温度升至0℃，然后加入1N氢氯酸。分离二乙醚层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(100ml)，加入盐酸羟胺(5.59g)和乙酸钠(8.24g)。混合物加热回流15小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到2-肟基-3-甲基丁酸乙酯(E与Z型的混合物)。从己烷中重结晶得到E-2-肟基-3-甲基丁酸乙酯(1.91g，产率18％)，为无色晶体。m.p.54-55℃NMR(CDCl3)δ:1.24(6H,d,J=7.Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),3.49(1H,sept,J=7.0Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),9.79(1H,br s).
参考例21将参考例20中得到的E-型母液浓缩，得到E∶Z=2.3∶1的混合物(5.69g，产率53％)。
Z:NMR(CDCl3)δ:1.17(6H,d,J=6.6Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.80(1H,sept,J=6.6Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),9.75(1H,br s).
参考例22在0℃下，向氯化铝(29.3g)与二氯甲烷(250ml)的混合物中滴加氯乙醛酸乙酯(22.3ml)。搅拌30分钟后，在0℃下历经30分钟滴加二苯醚(63.5ml)，然后搅拌2小时。将反应混合物倒在冰(250g)上，在室温下搅拌1小时。分离二氮甲烷层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶10,v/v)洗脱的部分中得到4-苯氧基苯基乙醛酸乙酯(38.0g，产率70％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.44(2H,q,J=7.1Hz),6.98-7.13(4H,m),7.20-7.29(1H,m),7.37-7.47(2H,m),8.01(2H,d,J=9.0Hz).
参考例23将4-苯氧基苯基乙醛酸乙酯(37.9g)、盐酸羟胺(11.7g)、乙酸钠(17.3g)与乙醇(200ml)的混合物加热回流15小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从甲苯-己烷中重结晶，得到E-2-肟基-2-(4-苯氧基苯基)乙酸乙酯(11.0g，产率28％)，为无色的油。m.p.131-132℃参考例24将在参考例23中得到的E-型母液浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-肟基-2-(4-苯氧基苯基)乙酸乙酯(23.6g，产率56％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.46(2H,q,J=7.1Hz),6.95-7.08(4H,m),7.11-7.20(1H,m),7.32-7.42(2H,m),7.53(1H,d,J=8.8Hz),8.42-8.49(1H,M).
参考例25在0℃下,向氯化铝(41.6g)与1,2-二氯乙烷(300ml)的混合物中滴加氯乙醛酸乙酯(32.0ml)。搅拌30分钟后，在0℃下加入4-氟苯(25.0g)。在40℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒在冰(300g)上，混合物在室温下搅拌1小时。分离1,2-二氯乙烷层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物溶于乙醇(300ml)，与盐酸羟胺(21.7g)和乙酸钠(32.0g)混合，然后加热回流20小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-(4-氟苯基)-2-肟基乙酸乙酯(3.82g，产率6％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.46(2H,q,J=7.1Hz),7.05-7.14(2H,m),7.52-7.61(2H,m),8.37(1H,s).
参考例26在参考例25中，从继Z-型之后的洗脱部分中得到E-2-(4-氟苯基)-2-肟基乙酸乙酯(2.45g，产率5％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.117-118℃参考例27在0℃下，向氯化铝(41.6g)与1,2-二氯乙烷(300ml)的混合物中滴加乙基琥珀酰氯(40.8ml)。搅拌30分钟后，在0℃下加入4-氟苯(25.0g)。在60℃下搅拌15小时后，将反应混合物倒在冰(500g)上，混合物在室温下搅拌1小时。分离1,2-二氯乙烷层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物溶于乙醇(300ml)，与盐酸羟胺(21.7g)和乙酸钠(32.0g)混合，然后加热回流20小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-4-(4-氟苯基)-4-肟基丁酸乙酯(7.45g，产率12％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.56-2.65(2H,m),3.05-3.14(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),7.01-7.14(2H,m),7.56-7.66(2H,m),8.05-8.40(1H,br s).
参考例28在0℃下，向3-苯氧基苯甲醇(25.0g)与三乙胺(26.3ml)的乙酸乙酯(300ml)溶液中滴加甲磺酰氯(14.6ml)。搅拌1小时后，反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于丙酮(300ml)，与碘化钠(37.5g)混合，然后搅拌1小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜(100ml)，在室温下与氰化钠(7.35g)搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶7,v/v)洗脱的部分中得到3-苯氧基苯乙腈(8.36g，产率32％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:3.72(2H,s),6.90-7.20(6H,m),7.28-7.43(3H,m).
参考例29在0℃下，向从钠(1.09g)与乙醇(20ml)制备的乙醇钠溶液中滴加3-苯氧基苯乙腈(8.30g)的乙醇(15ml)溶液，然后滴加异戊腈(7.99ml)。在室温下搅拌15小时后，加入二乙醚，混合物按顺序用1N HCl、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。二乙醚层干燥(MgSO4)，浓缩，残余物进行硅胶柱色谱法纯化。从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到的晶体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2-肟基-2-(3-苯氧基苯基)乙腈(4.25g，产率45％)，为淡黄色晶体。E-型和Z-型的混合物。m.p.124-125℃参考例30将2-肟基-2-(3-苯氧基苯基)乙腈(3.00g)、氢氧化钾(3.40g)、乙醇(15ml)和水(15ml)的混合物加热回流24小时。反应混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将反应混合物溶于甲醇(30ml)，与浓硫酸(催化量)混合，然后加热回流24小时。反应混合物与碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-肟基-2-(3-苯氧基苯基)乙酸甲酯(1.14g，产率33％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),6.99-7.18(4H,m),7.21-7.28(2H,m),7.31-7.41(3H,m),8.33(1H,s).
参考例31在参考例30中，从继Z-型之后的洗脱部分中得到E-2-肟基-2-(3-苯氧基苯基)乙酸甲酯(746mg，产率22％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.122-123℃
参考例32在-78℃氮气下，向草酸二乙酯(32.5g)的二乙醚(250ml)溶液中滴加从对二溴苯(25.0g)、镁(2.43g)和二乙醚(250ml)制备的4-溴苯基溴化镁溶液。搅拌1小时后，反应混合物温度升至0℃，加入1N HCl。分离二乙醚层，用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶15,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于乙醇(100ml)，与盐酸羟胺(4.17g)和乙酸钠(6.15g)混合，然后加热回流18小时。反应混合物浓缩，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从异丙醚-己烷中重结晶，得到E-2-(4-溴苯基)-2-肟基乙酸乙酯(4.31g，产率16％)，为晶体。m.p.163-164℃参考例33在参考例32中，从继E-型之后的洗脱部分中得到Z-2-(4-溴苯基)-2-肟基乙酸乙酯(5.31g，产率20％)，为油。
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.55(2H,q,J=7.1Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,d,J=8.6Hz)8.47(1H,s).
参考例34向从钠(7.22g)与乙醇(400ml)制备的乙醇钠溶液中加入苯乙酸乙酯(25.8g)和草酸二乙酯(45.9g)，混合物在70℃下搅拌1.5小时，分离乙醇。反应混合物与乙酸乙酯(500ml)和1N HCl(350ml)混合，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜(150ml)-水(15ml)，与氯化钠(9.18g)混合，混合物然后在130℃下搅拌1.5小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物溶于乙醇(100ml)，与羟胺(3.34g)和乙酸钠(4.92g)混合，混合物然后加热回流17小时。反应混合物浓缩，残余物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到E-2-肟基-3-苯基丙酸乙酯(6.94g，产率21％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.54-55℃参考例35在-78℃氮气下，历经1小时向3-溴吡啶(25.7g)的二乙醚溶液(400ml)中滴加正丁基锂(1.6N己烷溶液，108ml)。搅拌30分钟后，在-78℃下历经1小时向其中滴加草酸二乙酯(28.6g)的二乙醚溶液(100ml)。反应混合物进一步混合30分钟，温度升至0℃，向其中加入1N氢氯酸(200ml)。搅拌30分钟后，向其中加入碳酸氢钠以中和反应混合物。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到3-吡啶基乙醛酸乙酯(13.1g，产率45％)。
NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.1Hz),4.48(2H,q,J=7.1Hz),7.45-7.53(1H,m),8.33-8.41(1H,m),8.85-8.90(1H,m),9.26-9.29(1H,m).
参考例36将3-吡啶基乙醛酸乙酯(6.00g)、盐酸羟胺(2.79g)、乙酸钠(4.13g)与乙醇(80ml)的混合物加热回流15小时。反应混合物浓缩，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到E-2-肟基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(3.30g，产率51％)，为无色晶体。m.p.172-173℃参考例37将参考例36的母液浓缩，残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脱的部分中得到晶体。该晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-肟基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(1.55g，产率24％)，为无色晶体。m.p.137-138℃参考例38在0℃下，向从钠(2.51g)与乙醇(40ml)制备的乙醇钠溶液中滴加2-(3-溴苯基)乙腈(17.8g)的乙醇(30ml)溶液，然后向其中滴加异戊腈(18.3ml)。在室温下搅拌18小时后，加入二乙醚，连续用1N氢氯酸、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。二乙醚层干燥(MgSO4)，浓缩，残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到2-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙腈(19.9g，产率97％)，为橙色糊。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到橙色晶体。m.p.91-93℃参考例39在回流下，历经3小时向3-甲基二苯甲酮(20.0g)的1,2-二溴乙烷溶液(40ml)中滴加溴(5.43ml)的1,2-二溴乙烷溶液(12ml)。加热回流30分钟后，反应混合物浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜(100ml)，用氰化钠(7.50g)在室温下搅拌2小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到2-(3-苯甲酰苯基)乙腈(13.8g，产率61％)，为黄色的油。
NMR(CDCl3)δ:3.84(2H,s),7.46-7.68(5H,m),7.73-7.83(4H,m).
参考例40在0℃下，向从钠(1.70g)与乙醇(40ml)制备的乙醇钠溶液中滴加2-(3-苯甲酰苯基)乙腈(13.6g)的乙醇(30ml)溶液，然后滴加异戊腈(12.4ml)。在室温下搅拌15小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，连续用1N氢氯酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，浓缩，得到2-(3-苯甲酰苯基)-2-(肟基)乙腈(15.2g，产率99％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2-(3-苯甲酰苯基)-2-(肟基)乙腈的异构体，为无色晶体。m.p.175-176℃参考例41将参考例40的母液浓缩，残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2-(3-苯甲酰苯基)-2-(肟基)乙腈的另一种异构体，为无色晶体。m.p.147-148℃参考例42将2-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙腈(19.0g)、4N氢氧化钾水溶液(100ml)与2-甲氧基乙醇(100ml)的混合物加热回流4小时。反应混合物冷却至室温，加入1N氢氯酸，使溶液为酸性，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(200ml)，加入浓硫酸(催化量)。反应混合物加热回流48小时，冷却至室温，倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯(3.31g，产率14％)，为淡棕色油。
NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),4.47(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7.32(1H,m),7.45-7.60(2H,m),7.72-7.75(1H,m),8.56(1H,br s).
参考例43在参考例42中，从继Z-异构体之后的洗脱部分中得到E-2-(3-溴苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体(1.52g，产率7％)。m.p.113-114℃参考例44
将2-(3-苯甲酰苯基)-2-(肟基)乙腈(14.5g)、4N氢氧化钾水溶液(80ml)与乙醇(80ml)的混合物加热回流20小时。反应混合物冷却至室温，加入1N氢氯酸，使溶液为酸性，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(150ml)，加入浓硫酸(催化量)。反应混合物加热回流15小时，冷却至室温，倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-(3-苯甲酰苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯(2.48g，产率14％)，为淡棕色油。
NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.45(2H,q,J=7.1Hz),7.30-7.66(4H,m),7.70-8.00(5H,m),8.66(1H,br s).
参考例45在参考例44中，从继Z-异构体之后的洗脱部分中得到E-2-(3-苯甲酰苯基)-2-(肟基)乙酸乙酯。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到橙色晶体(1.70g，产率10％)。m.p.109-110℃参考例46在0℃下，向氯化铝(14.7g)与二氯甲烷(120ml)的混合物中滴加乙基琥珀酰氯(143ml)。搅拌30分钟后，在0℃下将其滴加到二苯醚(34.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。搅拌3小时后，将反应混合物倒在冰(200g)上，在室温下搅拌1小时。分离二氯甲烷层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(150ml)，加入盐酸羟胺(8.34g)和乙酸钠(12.3g)。回流15小时后，反应混合物浓缩，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-4-(肟基)-4-(4-苯氧基苯基)丁酸乙酯(10.5g，产率34％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.57-2.66(2H,m),3.06-3.15(2H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.97-7.19(5H,m),7.31-7.42(2H,m),7.59(2H,d,J=9.2Hz),7.90-8.60(1H,br).
参考例47将2-氯嘧啶(20.8g)与2-(甲氨基)乙醇(180ml)的混合物在120℃下加热15小时，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物减压蒸馏，得到2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙醇(24.6g，产率88％)，为无色的油。b.p.130-132℃/1-1.5mmHg参考例48在室温氮气下，向2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙醇(15.3g)的N,N-二甲基甲酰胺(400ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,4.40g)，搅拌1小时。滴加4-氟苯甲醛(13.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液，在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒在冰(200g)上，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)洗脱的部分中得到4-[2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙氧基]苯甲醛(18.4g，产率72％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.74-75℃参考例49在0℃下，向4-[2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙氧基]苯甲醛(16.6g)的甲醇(40ml)-四氢呋喃(40ml)溶液中分批加入硼氢化钠(1.22g)。搅拌1小时后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4-[2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙氧基]苯甲醇(15.3g，产率91％)，为无色晶体。m.p.73-74℃参考例50将4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(5.00g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.59g)、碳酸钾(4.40g)与N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在室温下搅拌20小时，加入水(500ml)。过滤所得晶体，用水洗涤，得到N-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基]邻苯二甲酰亚胺(6.49g，产率93％)，为无色晶体。m.p.155-156℃参考例51在室温氮气下，向2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(3.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,649mg)，在室温下搅拌1小时。滴加4-氟苯甲醛(2.02g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液，在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒在冰(50g)上，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到油。将其溶于四氢呋喃(20ml)和甲醇(20ml)，在0℃下加入硼氢化钠(321mg)，然后搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于甲苯(20ml)，在0℃下加入亚硫酰氯(0.888ml)，搅拌1小时。反应混合物浓缩，残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4-[2-(4-氯甲基苯氧基)乙基]-5-甲基-2-苯基噁唑(2.51g，产率52％)，为淡黄色晶体。m.p.93-94℃参考例52向N-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基]邻苯二甲酰亚胺(5.22g)的乙醇(40ml)-四氢呋喃(40ml)溶液中加入一水合肼(1.15ml)，加热回流3小时。反应混合物冷却至室温，用碳酸钾水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(3.32g，产率90％)，为无色晶体。m.p.68-69℃参考例53将盐酸5-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.00g)、4-羟基苯甲醛(1.81g)、碳酸钾(6.14g)与N,N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在室温下搅拌15小时，倒在水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(3.55g，产率98％)，为无色晶体。m.p.126-130℃参考例54在0℃下，向4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(3.52g)的甲醇(10ml)-四氢呋喃(50ml)溶液中加入硼氢化钠(232mg)。搅拌1小时后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲醇(2.34g，产率66％)，为无色晶体。m.p.169-171℃参考例55在0℃下，向4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲醇(1.97g)、三乙胺(1.15ml)与甲苯(50ml)的混合物中滴加亚硫酰氯(0.597ml)。搅拌1小时后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到5-氯-2-(4-氯甲基苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.10g，产率52％)，为无色晶体。m.p.114-115℃
参考例56在0℃下，向2-吡啶羧酸(5.00g)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入羰基二咪唑(7.25g)。在室温下搅拌2小时后，在-78℃下历经1小时将该混合物滴加到从乙酸叔丁酯(17.5ml)与二异丙酰胺锂(2N四氢呋喃溶液，65ml)制备的锂化乙酸叔丁酯溶液中。搅拌15分钟后，加入1N氢氯酸(250ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到油。将其溶于四氢呋喃(100ml)，在0℃下加入氢化钠(油中60％,1.06g)，反应混合物然后搅拌10分钟。进一步加入溴乙酸乙酯(2.00ml)，在0℃下搅拌8小时，加入0.1N氢氯酸(300ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到油。将其溶于甲苯(200ml)，加入对甲苯磺酸(2.00g)，反应混合物然后在80℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到4-氧代-4-(2-吡啶基)丁酸乙酯(1.56g，产率19％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)6:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.76(2H,d,J=6.7Hz),3.57(2H,d,J=6.7Hz),4.16(2H,q,J=7.1Hz),7.48(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),7.84(1H,dt,J=1.8,7.6Hz),8.05(1H,d,J=7.6Hz),8.69(1H,dd,J=1.8,4.8Hz).
参考例57在室温下，向2-呋喃羧酸(5.00g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入草酰氯(4.47ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(20ml)，在-78℃下历经1小时滴加到从乙酸叔丁酯(19.3ml)与二异丙酰胺锂(2N四氢呋喃溶液，72ml)制备的锂化乙酸叔丁酯溶液中。搅拌15分钟后，加入1N氢氯酸(250ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸叔丁酯(3.28g，产率35％)，为无色晶体。m.p.74-75℃参考例58
在0℃下，向3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸叔丁酯(3.01g)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,629mg)，搅拌10分钟。向混合物中加入溴乙酸乙酯(1.51ml)，所得物然后在室温下搅拌4小时，加入0.1N氢氯酸(200ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到油。将其溶于甲苯(150ml)，加入三氟乙酸(2.64ml)，反应混合物然后在90℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到4-(2-呋喃基)-4-氧代丁酸乙酯(2.22g，产率79％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.74(2H,t,J=6.7Hz),3.18(2H,t,J=6.7Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.53-6.57(1H,m),7.23(1H,d,J=3.6Hz),7.59(1H,d,J=1.8Hz).
参考例59在0℃下，向烟酸(5.00g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入羰基二咪唑(7.25g)。在室温下搅拌2小时后，在-78℃下历经1小时将该混合物滴加到从乙酸叔丁酯(17.5ml)与二异丙酰胺锂(2N四氢呋喃溶液，65ml)制备的锂化乙酸叔丁酯溶液中。搅拌15分钟后，加入1N氢氯酸(250ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(100ml)，在0℃下加入氢化钠(油中60％,1.38g)，搅拌10分钟。向混合物中加入溴乙酸乙酯(3.33ml)，反应混合物在室温下搅拌3小时，加入0.1N氢氯酸(350ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于甲苯(150ml)，加入三氯乙酸(7.68ml)，反应混合物然后在90℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱的部分中得到4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸乙酯(3.39g，产率38％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz)2.79(2H,t,J=6.6Hz,),3.33(2H,t,J=6.6Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.43(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),8.23-8.30(1H,m),8.80(1H,dd,J=1.6,4.8Hz),9.22(1H,d,J=2.2Hz).
参考例60在0℃下，向4-吡啶羧酸(5.00g)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入羰基二咪唑(7.25g)。在室温下搅拌2小时后，在-78℃下历经1小时将该混合物滴加到从乙酸叔丁酯(17.5ml)与二异丙酰胺锂(2N四氢呋喃溶液，65ml)制备的锂化乙酸叔丁酯溶液中。搅拌15分钟后，加入1N氢氯酸(250ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(100ml)，在0℃下加入氢化钠(油中60％,1.16g)，所得物然后搅拌10分钟。向混合物中加入溴乙酸乙酯(2.88ml)，反应混合物在室温下搅拌24小时，加入0.1N氢氯酸(300ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于甲苯(120ml)，用三氟乙酸(5.64ml)在90℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱的部分中得到4-氧代-4-(4-吡啶基)丁酸乙酯(2.61g，产率31％)，为淡棕色油。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.78(2H,t,J=6.5Hz),3.30(2H,t,J=6.5Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.76(2H,d,J=6.2Hz),8.83(2H,d,J=6.2Hz).
参考例61在0℃下，向3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(18.3g)的甲醇(50ml)-四氢呋喃(100ml)溶液中分批加入硼氢化钠(1.18g)。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(15.5g，产率84％)，为无色晶体。m.p.101-102℃NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.74(2H,t,J=6.7Hz),3.18(2H,t,J=6.7Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.53-6.57(1H,m),7.23(1H,d,J=3.6Hz),7.59(1H,d,J=1.8Hz).
在0℃下，向3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(15.0g)与甲苯(200ml)的混合物中滴加亚硫酰氯(4.45ml)。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4-(3-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(13.4g，产率84％)，为淡黄色晶体。m.p.79-80℃参考例63将4-(3-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(8.00g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.13g)、碳酸钾(7.05g)与N,N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合物在室温下搅拌20小时，加入水(800ml)。过滤所得晶体，用水洗涤，得到N-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基]邻苯二甲酰亚胺(10.1g，产率90％)，为淡棕色晶体。m.p.146-147℃参考例64向N-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基]邻苯二甲酰亚胺(3.00g)的乙醇(25ml)-四氢呋喃(25ml)溶液中加入一水合肼(0.661ml)，加热回流3小时。反应混合物冷却至室温，加入碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(2.04g，产率97％)，为淡黄色晶体。m.p.81-82℃参考例65将2-氨基吡啶(12.5g)、1,3-二氯-2-丙酮(17.7g)与乙腈(100ml)的混合物加热回流2小时，浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脱的部分中得到晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(7.52g，产率34％)，为淡黄色晶体。m.p.93-94℃参考例66在室温下，向6-氧代-6-苯基己酸(1.00g)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入草酰氯(0.508ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌1小时，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(25ml)，在0℃和搅拌下滴加到25％氨水(20ml)与乙酸乙酯(25ml)的混合物中。在室温下搅拌2小时后，加入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到6-氧代-6-苯基己酰胺(885mg，产率89％)，为无色晶体。m.p.113-114℃参考例67向从钠(9.85g)与乙醇(300ml)制备的乙醇钠溶液中加入苯乙酮(25.0ml)与草酸二乙酯(58.3ml)的混合物，加热回流1小时。反应混合物浓缩，用1N氢氯酸(450ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(250ml)，加入盐酸羟胺(44.6g)，反应混合物然后回流1小时。反应混合物浓缩，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(31.5g，产率70％)，为淡棕色晶体。m.p.46-47℃参考例68向α-氯苯甲醛肟(4.04g)与2-炔丙-1-醇(1.66ml)的四氢呋喃(130ml)溶液中加入三乙胺(7.28ml)，在室温下搅拌4天。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到(3-苯基-5-异噁唑基)甲醇(3.42g，产率75％)，为无色晶体。m.p.48-49℃参考例69在0℃下，向氢化锂铝(2.62g)在二乙醚(50ml)中的混合物中滴加5-苯基异噁唑-3-羧酸乙酯(20.0g)的二乙醚(50ml)溶液。搅拌1小时后，向反应混合物中小心地加入水，然后加入1N氢氯酸(200ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到(5-苯基-3-异噁唑基)甲醇(15.2g，产率94％)，为淡棕色晶体。m.p.101-102℃参考例70向(3-苯基-5-异噁唑基)甲醇(2.89g)的甲苯(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.41ml)，在60℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到5-(氯甲基)-3-苯基异噁唑(2.75g，产率86％)，为淡棕色晶体。m.p.69-70℃参考例71向(5-苯基-3-异噁唑基)甲醇(12.1g)的甲苯(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(7.55ml)，在80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到3-(氯甲基)-5-苯基异噁唑(11.8g，产率88％)，为淡黄色晶体。m.p.46-47℃参考例72在0℃下，向4-羟基苯甲醛(50.0g)、碳酸钾(84.9g)与N,N-二甲基甲酰胺(150ml)的混合物中加入氯甲基甲基醚(34.2ml)，在室温下搅拌11小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(300ml)和甲醇(50ml)，在0℃下分批加入硼氢化钠(7.76g)。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶3,v/v)洗脱的部分中得到4-甲氧基甲氧基苯甲醇(56.7g，产率82％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:3.48(3H,s),4.63(2H,s),5.18(2H,s),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz).
参考例73在室温下，向4-甲氧基甲氧基苯甲醇(50.0g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(44.1g)与三苯膦(83.7g)的四氢呋喃(900ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，142g)，搅拌1小时。反应混合物浓缩。为了除去三苯膦氧化物，残余物进行硅胶色谱法纯化，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到晶体。该晶体用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗涤，然后溶于四氢呋喃(200ml)和乙醇(50ml)。向该溶液中加入一水合肼(33.7ml)，加热回流3小时。反应混合物冷却至室温，加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。向残余物中加入异丙醚，过滤除去不溶物。滤液浓缩，得到4-甲氧基甲氧基苄氧基胺(28.9g，产率58％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:3.48(3H,s),4.63(2H,s),5.18(2H,s),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz).
参考例74将4-甲氧基甲氧基苄氧基胺(4.99g)、4-氧代-4-苯基丁酸甲酯(5.71g)、乙酸(5.10ml)、乙酸钠(4.87g)与甲醇(200ml)的混合物加热回流15小时。反应混合物冷却至室温，向残余物中加入稀氢氯酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(50ml)和甲醇(5ml)。向该溶液中加入1N氢氯酸(10ml)，加热回流3小时。反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(4.24g，产率50％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.59(2H,m),3.01-3.10(2H,m),3.63(3H,s),4.97-5.05(1H,m),5.14(2H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.38(5H,m),7.59-7.65(2H,m).
参考例75在0℃下，向苯甲酰乙酸乙酯(10.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,2.18g)，搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(3.89ml)，搅拌1小时。向混合物中加入氢化钠(油中60％,2.18g)，搅拌30分钟。进一步加入甲基碘(3.89ml)，搅拌1小时。将反应混合物倒在0.05N氢氯酸(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶20,v/v)洗脱的部分中得到2,2-二甲基-3-氧代-苯基丙酸乙酯(7.37g，产率64％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,t,J=7.1Hz),1.55(6H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),7.37-7.58(3H,m),7.81-7.87(2H,m).
参考例76将4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑(15.6g)、4-羟基苯乙酸甲酯(12.5g)、碳酸钾(20.8g)与N,N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯乙酸甲酯(23.8g，产率94％)，为晶体。该晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.74-75℃参考例77将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯乙酸甲酯(23.2g)、氢氧化锂一水合物(4.33g)、四氢呋喃(100ml)、水(60ml)与甲醇(40ml)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(103ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体从丙酮中重结晶，得到4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯乙酸(21.9g，产率98％)。m.p.181-183℃参考例78在0℃下，向8-氯-8-氧代辛酸甲酯(2.00g)与茴香醚(5ml)的混合物中加入氯化铝(2.58g)。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物倒在冰(50g)上，在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，得到8-(4-甲氧基苯基)-8-氧代辛酸甲酯(2.37g，产率88％)，为晶体。该晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.57-58℃参考例79向4-羟基苯甲醛(17.8g)、咪唑(19.8g)与N,N-二甲基甲酰胺(100ml)的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(24.1g)。在室温下搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(300ml)和甲醇(40ml)，然后在0℃下分批加入硼氢化钠(11.1g)。搅拌30分钟后，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲醇(27.7g，产率79％),为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:0.19(6H,s),0.98(9H,s),4.61(2H,s),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,d,J=8.4Hz).
参考例80在室温下，向4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲醇(27.5g)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(16.8g)与三苯膦(31.1g)的四氢呋喃(450ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，54.0g)，搅拌18小时。反应混合物浓缩后，加入二异丙醚(200ml)，过滤除去残留晶体。滤液浓缩，残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷-甲苯(1∶10∶10,v/v)洗脱的部分中得到N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄氧基]邻苯二甲酰亚胺(17.4g，产率43％)，为晶体。该晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色晶体。m.p.76-77℃
参考例81向N-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄氧基]邻苯二甲酰亚胺(5.00g)的乙醇(10ml)-四氢呋喃(40ml)溶液中加入一水合肼(1.25ml)，在60℃下搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄氧基胺(3.15g，产率95％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:0.19(6H,s),0.98(9H,s),4.62(2H,s),5.20-5.50(2H,br),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz).
参考例82将4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄氧基胺(3.10g)、8-氧代-8-苯基辛酸乙酯(6.32g)、乙酸(2.07ml)、乙酸钠(1.98g)与乙醇(80ml)的混合物加热回流20小时。反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(60ml)，加入四丁基氟化铵三水合物(3.98g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶7,v/v)洗脱的部分中得到E-8-(4-羟基苄氧基亚氨基)-8-苯基辛酸乙酯(3.55g，产率77％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(11H,m),2.18-2.27(2H,m),2.69-2.78(2H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),5.13(2H,s),5.39(1H,br s),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.25-7.38(5H,m),7.57-7.63(2H,m).
参考例83将苄腈(26.2g)、盐酸羟胺(17.7g)、碳酸钾(17.6g)与70％乙醇(250ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于丙酮(250ml)，加入碳酸钾(19.0g)。该混合物冷却至0℃，滴加氯乙酰氯(21.9ml)。搅拌1小时后，反应混合物浓缩。向残余物中加入水，过滤残留晶体，用水洗涤，溶于乙酸乙酯。该溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于二甲苯(250ml)，回流，分离水。2小时后，溶液浓缩，残余晶体用己烷洗涤，得到5-(氯甲基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑(25.2g，产率51％)，为淡黄色晶体。m.p.38-39℃
参考例84将4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄氧基胺(5.31g)、6-氧代-6-苯基己酸乙酯(6.76g)、乙酸(3.54ml)、乙酸钠(3.38g)与乙醇(150ml)的混合物加热回流18小时。反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(100ml)，加入四丁基氟化铵三水合物(10.0g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶7,v/v)洗脱的部分中得到E-6-(4-羟基苄氧基亚氨基)-6-苯基己酸乙酯(5.64g，产率77％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.75(4H,m),2.23-2.31(2H,m),2.73-2.81(2H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.04(1H,s),5.13(2H,s),6.82(2H,d,J=8.2Hz),7.25-7.38(5H,m),7.58-7.64(2H,m).
参考例85在室温下，向3-苯甲酰丙酸(10.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入草酰氯(5.39ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌1小时，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(100ml)，在0℃下滴加到25％氨水(100ml)中。在室温下搅拌30分钟后，加入水(1000ml)和己烷(500ml)，然后过滤残留晶体，用己烷洗涤，得到4-氧代-4-丁酰胺(2.67g，产率27％)，为橙色晶体。m.p.126-127℃参考例86在0℃下，向氢化锂铝(949mg)与二乙醚(30ml)的混合物中滴加2-[2-(甲氧基羰基)乙基]-2-苯基-1,3-二氧杂环戊烷(5.00g)的二乙醚(15ml)溶液。搅拌30分钟后，向反应混合物中小心地加入水，过滤除去沉淀。滤液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶3,v/v)洗脱的部分中得到2-(3-羟基丙基)-2-苯基-1,3-二氧杂环戊烷(3.81g，产率87％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.61-1.72(2H,m),2.02(2H,t,J=6.4Hz),3.63(2H,t,J=6.3Hz)3.74-3.87(2H,m),3.95-4.08(2H,m),7.24-7.49(5H,m).
参考例87在0℃下，向2-(3-羟基丙基)-2-苯基-1,3-二氧杂环戊烷(3.75g)与三乙胺(5.05ml)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.81ml)。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于丙酮(100ml)，加入碘化钠(5.40g)，在60℃下搅拌2小时。反应混合物浓缩，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2-(3-碘丙基)-2-苯基-1,3-二氧杂环戊烷(5.41g，产率94％)，为无色晶体。m.p.71-73℃参考例88在-20℃氮气下，向二异丙胺(0.529ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加N-丁基锂(1.6N己烷溶液，2.16ml)。搅拌20分钟后，混合物冷却至-78℃，历经30分钟滴加异丁酸甲酯(0.397ml)的四氢呋喃(5ml)溶液。反应混合物进一步搅拌20分钟，加入2-(3-碘丙基)-2-苯基-1,3-二氧杂环戊烷(1.00g)和六甲基磷酰胺(0.602ml)。在-40℃下搅拌3小时后，加入稀氢氯酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于丙酮(30ml)，加入1N硫酸(10ml)，加热回流3小时。反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶7,v/v)洗脱的部分中得到2,2-二甲基-6-氧代-6-苯基己酸甲酯(350mg，产率45％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20(6H,s),1.55-1.80(4H,m),2.96(2H,t,J=6.8Hz),3.65(3H,s),7.41-7.61(5H,m),7.92-8.02(2H,m).
参考例89在0℃下，向2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(5.00g)的四氢呋喃(30ml)-甲醇(30ml)溶液中加入硼氢化钠(325mg)。搅拌1小时后，将反应混合物到在水中，得到晶体。从丙酮-乙酸乙酯中重结晶，得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(4.17g，产率83％)，为无色棱晶。m.p.155-156℃参考例90在0℃和搅拌下，向2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(4.00g)的甲苯(60ml)悬浮液中加入亚硫酰氯(1.69g)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物浓缩。将残留晶体溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-(2-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到针晶(3.50g，产率82％)。m.p.103-104℃参考例91在0℃下，向3,5-二甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(10.0g)的四氢呋喃(70ml)-甲醇(30ml)溶液中加入硼氢化钠(540mg)。搅拌1小时后，将反应混合物到在水中，得到3,5-二甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(9.25g，产率92％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到无色棱晶。m.p.113-114℃参考例92在0℃和搅拌下，向3,5-二甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(9.00g)的四氢呋喃(50ml)-甲苯(150ml)悬浮液中加入亚硫酰氯(3.62g)。在室温下搅拌3小时后，反应混合物浓缩。将残留晶体溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-(4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针晶(7.00g，产率74％)。m.p.118-119℃参考例93在0℃下，向4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯甲醛(6.84g)的四氢呋喃(50ml)-甲醇(50ml)溶液中加入硼氢化钠(825mg)。搅拌1小时后，将反应混合物到在水中，得到4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯甲醇(6.98g，产率92％)，为晶体。
NMR(CDCl3)δ:2.41(2H,s),3.88(3H,s),4.63(2H,s),5.06(2H,s),6.5-6.55(1H,m),6.85-6.95(1H,m),6.95-7.05(3H,m),7.5-7.55(1H,m).
参考例94在0℃和搅拌下，向4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苯甲醇(9.00g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中加入亚硫酰氯(2.59g)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒在冰上，得到4-(4-氯甲基-2-甲氧基苯氧基甲基)-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑，为晶体(5.67g,产率85％)。
NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.88(3H,s),4.56(2H,s),5.05(2H,s),6.5-6.55(2H,m),6.9-7.05(4H,m),7.5-7.55(1H,m).
参考例95以基本上与参考例93相同的方式，用硼氢化钠(760mg)还原3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(6.47g)，得到3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(6.11g，产率93％)，为晶体。
NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),3.79(3H,s),4.54(2H,s),4.96(2H,s),6.7-7.0(3H,m),7.3-7.4(3H,m),7.9-8.0(2H,m).
参考例96以基本上与参考例94相同的方式，使3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(6.00g)与亚硫酰氯(1.58g)反应，得到4-(4-氯甲基-2-甲氧基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(5.77g，产率91％)，为晶体。
NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),3.79(3H,s),4.47(2H,s),4.97(2H,s),6.7-7.0(3H,m),7.3-7.4(3H,m),7.9-8.0(2H,m).
实施例1向4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醇(1.32g)的甲苯(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.488ml)，混合物在60℃下搅拌30分钟。反应混合物浓缩，将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，然后在氮气下加入到Z-2-肟基-2-苯基乙酸甲酯(800mg)、氢化钠(油中60％,178mg)与N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中，混合物在室温下搅拌1.5小时。加入1N HCl(7ml)、再加入碳酸氢钠水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到无色的油。将该油溶于甲醇(10ml)-1N氢氧化钠水溶液(7ml)，混合物加热回流1小时。向反应混合物中加入1N HCl(7.5ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-苯基乙酸(1.07g，产率54％)，为无色晶体。m.p.171-172℃(分解)实施例2在0℃下，向3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙醇(1.00g)与三乙胺(0.866ml)的乙酸乙酯(30ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.478ml)，混合物搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，然后加入Z-2-肟基-2-苯基乙酸甲酯(830mg)和氢化钠(油中60％,185mg)，混合物在室温下搅拌2小时。加入1NHCl(7ml)、再加入碳酸氢钠水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷-甲苯(1∶5∶5,v/v)洗脱的部分中得到无色的油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物然后在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1NHCl(5.5ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯基]丙氧基亚氨基]-2-苯基乙酸(1.13g，产率78％)，为无色晶体。m.p.165-166℃(分解)实施例3在0℃下，向4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醇(1.50g)的甲苯(15ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.478ml)，混合物搅拌30分钟。反应混合物浓缩，将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，然后与Z-2-肟基-2-苯基乙酸甲酯(1.04g)和氢化钠(油中60％，511mg)混合，在室温氮气下搅拌14小时。加入1NHCl(20ml)再加入碳酸氢钠水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(20ml)-甲醇(20ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物然后在40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1NHCl调pH4，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到Z-2-[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-2-苯基乙酸(959mg，产率41％)，为无色晶体。m.p.93-94℃实施例4在0℃下，向4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醇(1.50g)的甲苯(15ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.636ml)，混合物搅拌30分钟。反应混合物浓缩，将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，然后与E-4-肟基-2-苯基丁酸甲酯(1.20g)和氢化钠(油中60％,511mg)混合，在室温氮气下搅拌3小时。加入1NHCl(20ml)、再加入碳酸氢钠水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(20ml)-甲醇(20ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1NHCl调pH4，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到E-4-[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-2-苯基丁酸(1.04g，产率41％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.51-2.62(2H,m),3.00-3.09(2H,m),3.13(3H,s)3.97(2H,t,J=5.6Hz),4.19(2H,t,J=5.6Hz),5.14(2H,s),6.50-6.59(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.24-7.51(6H,m),7.59-7.65(2H,m),8.13-8.18(1H,m).
实施例5在室温氮气下，向E-2-肟基-2-苯基乙酸甲酯(548mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(960mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,122mg)，混合物搅拌1小时。加入1NHCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到无色的油。将该油溶于甲醇(5ml)-1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物加热回流3小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-苯基乙酸(948mg，产率70％)，为无色晶体。m.p.142-143℃(分解)实施例6在室温氮气下，向E-2-肟基-3-苯基丙酸乙酯(661mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1NHCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N HCl(4.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸(844mg，产率58％)，为无色晶体。m.p.143-144℃(分解)实施例7
在室温氮气下，向E-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(661mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(907mg，产率60％)，为无色晶体。m.p.126-127℃(分解)实施例8在室温氮气下，向E-2-肟基己酸乙酯(553mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]己酸(922mg，产率68％)，为无色晶体。m.p.112-114℃实施例9在室温氮气下，向E-2-肟基丙酸乙酯(418mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丙酸(849mg，产率70％)，为无色晶体。m.p.147-148℃实施例10在室温氮气下，向Z-2-(4-溴苯基)-2-肟基乙酸乙酯(868mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入0.5N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物加热回流1.5小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(1.34g，产率81％)，为无色晶体。m.p.189-190℃(分解)实施例11在室温氮气下，向Z-2-肟基-2-(4-苯氧基苯基)乙酸乙酯(910mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(20ml)-甲醇(10ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(10.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(1.51g，产率89％)，为无色晶体。m.p.184-185℃(分解)实施例12在室温氮气下，向E-2-肟基-2-(4-苯氧基苯基)乙酸乙酯(910mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸(1.38g，产率81％)，为无色晶体。m.p.152-153℃(分解)实施例13在室温氮气下，向Z-2-肟基-2-(3-苯氧基苯基)乙酸甲酯(605mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(700mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,107mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-苯氧基苯基)乙酸(738mg，产率62％)，为无色晶体。m.p.173-174℃(分解)实施例14在室温氮气下，向E-2-肟基-2-(3-苯氧基苯基)乙酸甲酯(605mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(700mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,107mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-苯氧基苯基)乙酸(745mg，产率62％)，为无色无定形物。m.p.55-65℃NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),5.10(2H,s),5.22(2H,s),6.98-7.48(16H,m),7.98-8.05(2H,m).
实施例15在室温氮气下，向Z-2-(4-氟苯基)-2-肟基乙酸乙酯(920mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.37g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,209mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(7ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(20ml)-甲醇(10ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(10.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到Z-2-(4-氟苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(1.66g，产率83％)，为无色晶体。m.p.182-183℃(分解)实施例16在室温氮气下，向E-2-(4-氟苯基)-2-肟基乙酸乙酯(920mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.37g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,209mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(7ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(20ml)-甲醇(10ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(10.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到E-2-(4-氟苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(1.08g，产率54％)，为无色晶体。m.p.150-151℃(分解)实施例17在室温氮气下，向E-4-(4-氟苯基)-4-肟基丁酸乙酯(763mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,153mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(7ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(20ml)-甲醇(10ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N HCl(7.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-(4-氟苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(727mg，产率47％)，为无色晶体。m.p.139-140℃实施例18在室温氮气下，向E-5-肟基-5-苯基戊酸乙酯(751mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,153mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(20ml)-甲醇(10ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(10.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-5-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-5-苯基戊酸(1.24g，产率80％)，为无色晶体。m.p.129-130℃实施例19在室温氮气下，向Z-2-肟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(711mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,127mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(5ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(1.50g，产率94％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中进行重结晶。m.p.102-103℃实施例20在室温氮气下，向2-肟基-3-甲基丁酸乙酯(Z∶E=2.3∶1,1.01g)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,225mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(10ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷(1∶10∶10,v/v)洗脱的部分中得到第一种产物Z-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(640mg，产率23％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.14(6H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),2.70(1H,sept,J=6.8Hz),2.49(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,s),5.03(2H,s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.41-7.49(3H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例21在实施例20中，从继Z-型之后的洗脱部分中得到E-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(1.34g，产率48％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.17(6H,d,J=7.0Hz),1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),3.40(1H,sept,J=7.0Hz),4.30(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.17(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.32(2H,d,J=8.8Hz),7.40-7.48(3H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例22在室温氮气下，向E-2-(4-溴苯基)-2-肟基乙酸乙酯(1.73g)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(2.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,225mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(10ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到E-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(2.54g，产率73％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中进行重结晶。m.p.105-106℃
实施例23在室温氮气下，向Z-2-(4-溴苯基)-2-肟基乙酸乙酯(2.50g)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(3.03g)的N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,368mg)，混合物搅拌1小时。加入1N HCl(12ml)后，加入碳酸氢钠水溶液，混合物然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(3.12g，产率61％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.19(2H,s),7.01(2H,d,J=8.6Hz),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.37-7.54(7H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例24将Z-2-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(1.20g)溶于四氢呋喃(5ml)-甲醇(10ml)，加入0.5N氢氧化钠水溶液(10ml)，混合物加热回流1小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到Z-2-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(1.02g，产率90％)，为无色晶体。m.p.183-184℃实施例25将Z-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(580mg)溶于四氢呋喃(6ml)-甲醇(3ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入1N HCl(3.3ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到Z-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(523mg，产率96％)，为无色晶体。m.p.140-142℃实施例26将E-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(1.27g)溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到E-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(1.02g，产率85％)，为无色晶体。m.p.128-129℃实施例27将E-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(600mg)溶于四氢呋喃(6ml)-甲醇(3ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，混合物在40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N HCl(3.3ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到E-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(516mg，产率99％)，为无色晶体。m.p.159-160℃(分解)实施例28将E-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(800mg)、苯基硼酸(213mg)、碳酸钾(604mg)、甲苯(20ml)、乙醇(2ml)与水(2ml)的混合物在室温氮气下搅拌30分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(101mg)，混合物加热回流15小时。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(6ml)-甲醇(3ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1NHCl(3.3ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-2-(4-联苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(642mg，产率85％)，为无色晶体。m.p.148-149℃(分解)实施例29将Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(1.43g)、苯基硼酸(476mg)、碳酸钾(1.44g)、甲苯(30ml)、乙醇(3ml)与水(3ml)的混合物在室温氮气下搅拌30分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(180mg)，混合物加热回流13小时。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷-二氯甲烷(1∶10∶10,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶，得到Z-2-(4-联苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(807mg，产率60％)，为无色晶体。m.p.193-194℃(分解)实施例30将Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(800mg)、3-噻吩基硼酸(224mg)、碳酸钾(604mg)、甲苯(20ml)、乙醇(2ml)与水(2ml)的混合物在室温氮气下搅拌30分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(101mg)，混合物加热回流14小时。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-[4-(3-噻吩基)苯基]乙酸(442mg，产率58％)，为淡黄色晶体。m.p.205-206℃(分解)实施例31将Z-2-(4-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(830mg)、4-(E-2-苯基乙烯基)苯基硼酸(268mg)、碳酸钾(626mg)、甲苯(20ml)、乙醇(2ml)与水(2ml)的混合物在室温氮气下搅拌30分钟。加入四(三苯膦)钯(0)(105mg)，混合物加热回流14小时。反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，混合物在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N HCl(5.5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-[4-(E-2-苯基乙烯基)苯基]乙酸(634mg，产率77％)，为淡黄色晶体。m.p.194-195℃(分解)实施例32
在室温氮气下，向Z-2-肟基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(619mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,153mg)，搅拌3小时。加入1N氢氯酸(7ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(1.12g，产率74％)，为淡黄色油。
NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),4.42(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.22(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.37(3H,m),7.40-7.48(3H,m),7.86-7.93(1H,m),7.99-8.05(2H,m),8.61-8.65(1H,m),8.75-8.78(1H,m).
实施例33在室温氮气下，向E-2-肟基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(619mg)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,153mg)，搅拌3小时。加入1N氢氯酸(7ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(1.02g，产率68％)，为淡黄色油。
NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,s),5.27(2H,s),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.38(3H,m),7.41-7.48(3H,m),7.72-7.80(1H,m),7.98-8.05(2H,m),8.57-8.62(1H,m),8.66-8.70(1H,m).
实施例34在室温下，向Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(450mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(70％,282mg)，搅拌17小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)和饱和碳酸钾水溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(10∶1,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从丙酮-二异丙醚中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(吡啶-1-氧化物-3-基)乙酸(282mg，产率64％)，为无色晶体。m.p.181-182℃(分解)实施例35向Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(520mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸(321mg，产率66％)，为无色晶体。m.p.156-157℃(分解)实施例36在室温下，向E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(450mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(70％，282mg)，搅拌17小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)和饱和碳酸钾水溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(10∶1,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)，在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(吡啶-1-氧化物-3-基)乙酸(228mg，产率52％)，为无色晶体。m.p.161-162℃(分解)实施例37向E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(520mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从丙酮-二异丙醚中重结晶，得到E-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸(427mg，产率88％)，为无色晶体。m.p.130-131℃(分解)实施例38
在室温氮气下，向Z-2-(3-溴苯基)-2-肟基乙酸乙酯(1.15g)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.33g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,203mg)，搅拌1小时。加入1N氢氯酸(7ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-(3-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(1.12g，产率48％)，为淡黄色油。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),4.41(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.20(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.20-7.56(8H,m),7.73-7.76(1H,m),7.99-8.06(2H,m).
实施例39在室温氮气下，向Z-2-(3-苯甲酰苯基)-2-肟基乙酸乙酯(2.47g)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(2.61g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,399mg)，搅拌1小时。加入1N氢氯酸(15ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-(3-苯甲酰苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(1.97g，产率41％)，为淡黄色油。
NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,s),5.20(2H,s),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.72(11H,m),7.76-7.86(3H,m),7.96-8.05(2H,m).
实施例40向Z-2-(3-苯甲酰苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(800mg)的四氢呋喃(14ml)-甲醇(7ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(7ml)，在40℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(7.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-(3-苯甲酰苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(608mg，产率80％)，为橙色晶体。m.p.185-186℃(分解)实施例41在氮气下，向甲基三苯基溴化鏻(1.14g)与四氢呋喃(10ml)的混合物中加入叔丁醇钾(328mg)，在室温下搅拌1小时。滴加Z-2-(3-苯甲酰苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(1.12g)的四氢呋喃(10ml)溶液，进一步搅拌3小时，加入稀氢氯酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-[3-(1-苯基乙烯基)苯基]乙酸乙酯(880mg，产率79％)，为淡棕色油。
NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,s),5.18(2H,s),5.48(2H,d,J=6.4Hz),6.99(2H,d,J=8.6Hz),7.25-7.55(14H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例42将Z-2-(3-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(780mg)、E-苯乙烯基硼酸(252mg)、碳酸钾(589mg)、甲苯(20ml)、水(2ml)与乙醇(2ml)的混合物在室温氮气下搅拌30分钟。向其中加入四(三苯膦)钯(0)(98mg)，加热回流15小时。反应混合物冷却至室温后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(E-3-苯乙烯基)乙酸乙酯(610mg，产率75％)，为淡棕色油。
NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.23(2H,s),7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,s),7.25-7.60(13H,m),7.69(1H,br s),7.99-8.05(2H,m).
实施例43向Z-2-(3-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸乙酯(430mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氮化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-(3-溴苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]乙酸(370mg，产率91％)，为无色晶体。m.p.181-182℃(分解)实施例44
向Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-[3-(1-苯基乙烯基)苯基]乙酸乙酯(780mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-[3-(1-苯基乙烯基)苯基]乙酸(701mg，产率95％)，为无色晶体。m.p.171-172℃实施例45向Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(E-3-苯乙烯基)乙酸乙酯(500mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在40℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-2-(E-3-苯乙烯基)乙酸(474mg，产率95％)，为无色晶体。m.p.178-179℃实施例46在室温氮气下，向E-4-(肟基)-4-(苯氧基苯基)丁酸乙酯(1.50g)与4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.50g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,211mg)，搅拌1小时。加入1N氢氯酸(7ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(4-苯氧基苯基)丁酸乙酯(1.87g，产率66％)，为无色晶体。m.p.118-119℃实施例47向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(4-苯氧基苯基)丁酸乙酯(1.60g)的四氢呋喃(20ml)-甲醇(10ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(10ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(10.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(4-苯氧基苯基)丁酸(1.50g，产率99％)，为无色晶体。m.p.131-132℃
实施例48在室温氮气下，向E-4-(肟基)-4-苯基丁酸甲酯(632mg)与4-[2-(4-氯甲基苯氧基)乙基]-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,134mg)，搅拌1小时。加入1N氢氯酸(5ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到晶体。该晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(650mg，产率43％)，为无色晶体。m.p.73-74℃实施例49在0℃下，向4-[2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙氧基]苯甲醇(1.50g)的甲苯(25ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.633ml)，混合物搅拌30分钟，浓缩。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入E-4-(肟基)-4-苯基丁酸甲酯(1.20g)，进一步在室温氮气下加入氢化钠(油中60％,509mg)，搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(20ml)、再加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-[2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.32g，产率51％)，为暗红色油。
NMR(CDCl3)δ:2.49-2.58(2H,m),3.00-3.09(2H,m),3.30(3H,s),3.62(3H,s),4.02(2H,t,J=5.7Hz),4.21(2H,t,J=5.7Hz),5.14(2H,s),6.48(1H,t,J=4.8Hz),6.90(2H,d,J=4.8Hz),7.29-7.38(5H,m),7.59-7.65(2H,m),8.31(2H,d,4.8Hz).
实施例50向E-4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(460mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(443mg，产率99％)，为无色晶体。m.p.106-107℃实施例51
向E-4-[4-[2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.22g)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-[2-(甲基-2-嘧啶氨基)乙氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(1.09g，产率92％)，为无色晶体。m.p.72-73℃实施例52将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(1.00g)、苯甲酰乙酸乙酯(0.612g)、乙酸(0.554ml)、乙酸钠(528mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流12小时，冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶3,v/v)洗脱的部分中得到E-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸乙酯(1.29g，产率83％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),3.76(2H,s),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.20(2H,s),7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.30-7.50(8H,m),7.61-7.67(2H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例53向E-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸乙酯(1.16g)的四氢呋喃(60ml)-水(40ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(402mg)，在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入稀氢氯酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物重结晶，得到3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸(1.08g，产率99％)，为无色晶体。m.p.107-108℃实施例54在室温下，向E-4-(肟基)-4-苯基丁酸甲酯(676mg)与5-氯-2-(4-氯甲基苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,143mg)，搅拌1小时。加入1N氢氯酸(7ml)、再加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.04g，产率67％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.60(2H,m)，3.01-3.11(2H,m),3.62(3H,s),5.17(2H,s),5.31(2H,s),6.90(1H,d,J=7.4Hz),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,dd,J=7.4,8.8Hz),7.30-7.39(5H,m),7.55-7.66(3H,m),7.85(1H,s).
实施例55向E-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(400mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(313mg，产率78％)，为无色晶体。m.p.160-161℃实施例56将E-4-[4-(5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(550mg)、苯基硼酸(168mg)、碳酸氢钠(348mg)、甲苯(20ml)、水(2ml)与甲醇(2ml)的混合物在室温氩气下搅拌30分钟。向其中加入四(三苯膦)钯(0)(80mg)，加热回流36小时。反应混合物冷却至室温，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-(5-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(490mg，产率82％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.49-2.58(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.61(3H,s),5.15(2H,s),5.24(2H,s),6.75(1H,d,J=7.0Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.24-7.37(6H,m),7.51-7.63(8H,m),7.72(1H,s).
实施例57向E-4-[4-(5-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(400mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(365mg，产率94％)，为无色晶体。m.p.160-161℃实施例58
将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(500mg)、6-氧代-6-苯基己酸乙酯(415mg)、乙酸(0.276ml)、乙酸钠(264mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流13小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(620mg，产率73％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.73(4H,m),2.28(2H,t,J=7.3Hz),2.44(3H,s),2.78(2H,t,J=7.5Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.15(2H,s),7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.33-7.48(8H,m),7.58-7.64(2H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例59在实施例58中，从继E-化合物之后的洗脱部分中得到Z-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(120mg，产率14％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.38-1.71(4H,m),2.26(2H,t,J=7.3Hz),2.43(3H,s),2.53(2H,t,J=7.5Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,s),5.02(2H,s),6.97(2H,d,J=8.4Hz),7.23-7.47(10H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例60向E-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(530mg)的四氢呋喃(6ml)-甲醇(3ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(3ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.3ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸(451mg，产率90％)，为无色晶体。m.p.112-113℃实施例61向Z-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(120mg)的四氢呋喃(6ml)-甲醇(3ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(3ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.3ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸(113mg，产率99％)，为无色晶体。m.p.101-102℃实施例62将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(500mg)、3-氧代-1-二氢化茚羧酸(284mg)、乙酸(0.276ml)、乙酸钠(264mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流18小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-1-二氢化茚羧酸(522mg，产率69％)，为无色晶体。m.p.148-149℃实施例63将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(500mg)、4-氧代-4-(2-吡啶基)丁酸乙酯(367mg)、乙酸(0.276ml)、乙酸钠(264mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流20小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶7,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(2-吡啶基)丁酸乙酯(600mg，产率75％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),2.55-2.64(2H,m),3.19-3.28(2H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.19(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.19-7.24(1H,m),7.36(2H,d,J=8.8Hz),7.39-7.46(3H,m),7.64(1H,dt,J=1.8,7.6Hz),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.99-8.05(2H,m),8.54-8.59(1H,m).
实施例64向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(2-吡啶基)丁酸乙酯(520mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(2-吡啶基)丁酸(425mg，产率87％)，为无色晶体。m.p.116-117℃
实施例65将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(500mg)、4-(2-呋喃基)-4-氧代丁酸乙酯(347mg)、乙酸(0.276ml)、乙酸钠(264mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流96小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-4-(2-呋喃基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(190mg，产率24％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),2.62-2.71(2H,m),2.95-3.04(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.14(2H,s),6.45-6.49(1H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.28(1H,m),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.39-7.48(4H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例66在实施例65中，从继E-化合物之后的洗脱部分中得到Z-4-(2-呋喃基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(510mg，产率65％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),2.53-2.62(2H,m),2.89-2.98(2H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.17(2H,s),6.43(1H,dd,J=1.8,3.2Hz),6.88(1H,d,J=1.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.38-7.47(4H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例67将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(500mg)、4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸乙酯(367mg)、乙酸(0.276ml)、乙酸钠(264mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流20小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脱的部分中得到4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(3-吡啶基)丁酸乙酯(590mg，产率73％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.16-1.30(3H,m),2.44(3H,s),2.51-2.64(2H,m),2.86(0.4H,t,J=6.9Hz),3.05(16H,t,J=7.9Hz),4.02-4.18(2H,m),5.00(2.4H,s like),5.18(1.6H,s),6.95-7.06(2H,m),7.23-7.48(6H,m),7.71-7.78(0.2H,m),7.91-8.05(2.8H,m),8.53-8.61(1H,m),8.66-8.69(0.2H,m),8.85-8.88(0.8H,m).
实施例68向Z-4-(2-呋喃基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(460mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-4-(2-呋喃基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(402mg，产率93％)，为无色晶体。m.p.131-133℃实施例69将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(500mg)、4-氧代-4-(4-吡啶基)丁酸乙酯(367mg)、乙酸(0.276ml)、乙酸钠(264mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流15小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脱的部分中得到4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(4-吡啶基)丁酸乙酯(740mg，产率92％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.16-1.31(3H,m),2.44(3H,s),2.48-4.63(2H,m),2.77-2.86(0.5H,m),3.02(1.5H,t,J=7.9Hz),4.02-4.18(2H,m),5.00(2.5H,s like),5.20(1.5H,s),6.95-7.22(2H,m),7.20-7.56(7H,m),7.99-8.05(2H,m),8.59-8.66(2H,m).
实施例70向4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(3-吡啶基)丁酸乙酯(520mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(3-吡啶基)丁酸(378mg，产率77％)，为无色晶体。m.p.158-159℃实施例71向4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(4-吡啶基)丁酸乙酯(670mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-(4-吡啶基)丁酸(475mg，产率75％)，为无色晶体。m.p.161-162℃实施例72向E-4-(2-呋喃基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸乙酯(190mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-(2-呋喃基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(140mg，产率78％)，为无色晶体。m.p.124-125℃实施例73将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(500mg)、9-氧代-9-苯基壬酸甲酯(464mg)、1N氢氯酸(3ml)、乙酸钠(264mg)与甲醇(20ml)的混合物加热回流72小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶6,v/v)洗脱的部分中得到油。将该油溶于四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)，加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-9-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-9-苯基壬酸(323mg，产率37％)，为无色晶体。m.p.67-68℃实施例74将3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、4-氧代-4-苯基丁酸甲酯(371mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与甲醇(20ml)的混合物加热回流40小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(570mg，产率61％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.53-2.62(2H,m),3.04-3.13(2H,s),3.62(3H,s),5.01(2H,s),5.22(2H,s),6.94-7.08(3H,m),7.28-7.48(7H,m),7.60-7.66(2H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例75将3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、6-氧代-6-苯基己酸乙酯(452mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流15小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到E-6-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(590mg，产率58％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),1.47-1.80(4H,m),2.29(2H,t,J=7.5Hz),2.43(3H,s),2.80(2H,t,J=7.5Hz),4.08(2H,q,J=7.1Hz),5.01(2H,s),5.20(2H,s),6.93-7.08(3H,m),7.25-7.47(7H,m),7.58-7.64(2H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例76向E-6-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(520mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-6-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸(432mg，产率88％)，为无色晶体。m.p.114-115℃实施例77向E-4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(500mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(395mg，产率82％)，为无色晶体。m.p.108-109℃实施例78将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、7-氧代-7-苯基庚酸乙酯(959mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流18小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-7-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-7-苯基庚酸乙酯(800mg，产率72％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.08-1.70(9H,m),2.24(2H,t,J=7.5Hz),2.44(3H,s),2.76(2H,t,J=7.5Hz),4.11(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.15(2H,s),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.48(8H,m),7.57-7.63(2H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例79将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(1.50g)、8-氧代-8-苯基辛酸乙酯(2.54g)、乙酸(0.830ml)、乙酸钠(793mg)与乙醇(40ml)的混合物加热回流18小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(2.02g，产率76％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.18-1.65(11H,m),2.25(2H,t,J=7.5Hz),2.44(3H,s),2.75(2H,t,J=7.5Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.15(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.46(8H,m),7.58-7.64(2H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例80在实施例79中，从继E-化合物之后的洗脱部分中得到Z-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(408mg，产率15％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(11H,m),2.25(2H,t,J=7.5Hz),2.43(3H,s),2.50(2H,t,J=7.2Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,s),5.02(2H,s),6.97(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.27-7.48(8H,m),7.99-8.04(2H,m).
实施例81向E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(660mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸(580mg，产率92％)，为无色晶体。m.p.116-117℃实施例82将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、6-氧代-6-苯基己酰胺(396mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流18小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(3∶1,v/v)洗脱的部分中得到晶体。该晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酰胺(651mg，产率68％)，为无色晶体。m.p.95-96℃实施例83将4-(氯甲基)-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑(340mg)、E-8-(4-羟基苄氧基亚氨基)-8-苯基辛酸乙酯(600mg)、碳酸钾(432mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到E-8-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(717mg，产率84％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(11H,m),2.25(2H,t,J=7.5Hz),2.42(3H,s),2.70-2.79(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.15(2H,s),6.51-6.54(1H,m),6.96-7.03(2H,m),7.31-7.40(5H,m),7.53-7.56(1H,m),7.58-7.46(2H,m).
实施例84将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(1.00g)、4-氧代-4-苯基丁酸甲酯(619mg)、乙酸(0.553ml)、乙酸钠(528mg)与甲醇(20ml)的混合物加热回流19小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.18g，产率76％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),2.50-2.60(2H,m),3.02-311(2H,m),3.62(3H,s),5.01(2H,s),5.17(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.48(8H,m),7.60-7.66(2H,m),7.99-8.06(2H,m).
实施例85在实施例84中，从继E-化合物之后的洗脱部分中得到Z-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(222mg，产率14％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.57(2H,t,J=7.0Hz),2.84(2H,t,J=7.0Hz),3.62(3H,s),5.00(4H,s like),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.48(8H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例86将5-(氯甲基)-3-苯基异噁唑(238mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(350mg)、碳酸钾(310mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-4-苯基-4-[4-(3-苯基-5-异噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(358mg，产率62％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.60(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.62(3H,s),5.17(2H,s),5.22(2H,s),6.66(1H,s),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.49(8H,m),7.59-7.65(2H,m),7.78-7.84(2H,m).
实施例87向E-4-苯基-4-[4-(3-苯基-5-异噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(326mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(58.3mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.4ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-苯基-4-[4-(3-苯基-5-异噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(306mg，产率97％)，为无色晶体。m.p.96-97℃实施例88将3-(氯甲基)-5-苯基异噁唑(340mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(500mg)、碳酸钾(442mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌72小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到E-4-苯基-4-[4-(5-苯基-3-异噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(472mg，产率63％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.59(2H,m),3.01-3.11(2H,m),3.62(3H,s),5.16(2H,s),5.21(2H,s),6.66(1H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.34-7.53(8H,m),7.57-7.65(2H,m),7.74-7.82(2H,m).
实施例89将4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑(394mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(500mg)、碳酸钾(442mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌72小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(570mg，产率71％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.60(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.62(3H,s),5.18(2H,s),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.33-7.51(8H,m),7.58-7.66(2H,m),7.85-7.93(2H,m).
实施例90向E-4-苯基-4-[4-(5-苯基-3-异噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(412mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(73.5mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.8ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-苯基-4-[4-(5-苯基-3-异噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(320mg，产率80％)，为无色晶体。m.p.100-101℃实施例91向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(500mg)的四氢呋喃(10ml)-水(4ml)-甲醇(8ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(83.6mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(2.1ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(363mg，产率75％)，为无色晶体。m.p.99-100℃实施例92将4-(氯甲基)-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑(348mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(500mg)、碳酸钾(442mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(507mg，产率67％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),2.50-2.59(2H,m),3.01-3.11(2H,m),3.62(3H,s),5.00(2H,s),5.16(2H,s),6.51-6.54(1H,m),6.95-7.02(3H,m),7.28-7.40(5H,m),7.52-7.55(1H,m),7.59-7.66(2H,m).
实施例93将4-(氯甲基)-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(376mg)、E-4-[(4-羟基苄氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(500mg)、碳酸钾(442mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌40小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(495mg，产率63％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),2.50-2.60(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.63(3H,s),4.98(2H,s),5.16(2H,s),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,dd,J=3.6,5.0Hz),7.32-7.42(6H,m),7.59-7.66(2H,m).
实施例94向E-4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(430mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(76.0mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.9ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(328mg，产率79％)，为无色晶体。m.p.124-125℃实施例95将4-(氯甲基)-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(368mg)、E-8-(4-羟基苄氧基亚氨基)-8-苯基辛酸乙酯(600mg)、碳酸钾(432mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-8-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(762mg，产率95％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(11H,m),2.25(2H,t,J=7.3Hz),2.41(3H,s),2.70-2.79(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.98(2H,s),5.15(2H,s),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.07-7.12(1H,m),7.30-7.42(6H,m),7.58-7.65(3H,m).
实施例96将苄基溴(0.209ml)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(500mg)、碳酸钾(442mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶7,v/v)洗脱的部分中得到E-4-(4-苄氧基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(400mg，产率62％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.59(2H,m),3.01-3.10(2H,m),3.62(3H,s),5.07(2H,s)5.15(2H,s),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.46(10H,m),7.60-7.66(2H,m).
实施例97向E-4-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(430mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(73.6mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.8ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(366mg，产率88％)，为无色晶体。m.p.142-143℃实施例98向E-4-(4-苄氧基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(340mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(70.7mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.8ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-(4-苄氧基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸(238mg，产率72％)，为无色晶体。m.p.86-87℃实施例99将2-氯甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(293mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(500mg)、碳酸钾(442mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(3∶2,v/v)洗脱的部分中得到E-4-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(321mg，产率45％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.59(2H,m),3.01-3.10(2H,m),3.62(3H,s),5.16(2H,s),5.30(2H,s),6.78(1H,dt,J=1.0,6.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.13-7.40(7H,m),7.56-7.66(3H,m),8.08(1H,d,J=6.8Hz).
实施例100将4-(氯甲基)-2-苯基噁唑(250mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(369mg)、碳酸钾(325mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到E-4-苯基-4-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(320mg，产率58％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.60(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.62(3H,s),5.10(2H,s),5.17(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.40(5H,m),7.41-7.49(3H,m),7.60-7.66(2H,m),7.74(1H,s),8.03-8.09(2H,m).
实施例101向E-4-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(280mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(53.0mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.3ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(206mg，产率76％)，为无色晶体。m.p.180-182℃实施例102向E-4-苯基-4-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(280mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(49.9mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.3ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-苯基-4-[4-(2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(237mg，产率87％)，为无色晶体。m.p.144-145℃实施例103将盐酸2-氯甲基喹啉(488mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(650mg)、碳酸钾(1.00g)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-4-苯基-4-[4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(655mg，产率70％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.49-2.58(2H,m),3.01-3.10(2H,m),3.61(3H,s),5.15(2H,s),5.40(2H,s),7.02(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.38(5H,m),7.50-7.85(6H,m),8.09(1H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,d,J=8.4Hz).
实施例104向E-4-苯基-4-[4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(585mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(108mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(2.6ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-苯基-4-[4-(2-喹啉基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(469mg，产率83％)，为无色晶体。m.p.133-134℃实施例105将4-(氯甲基)-2-苯基噻唑(368mg)、E-4-(4-羟基苄氧基亚氨基)-4-苯基丁酸甲酯(500mg)、碳酸钾(442mg)与N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到E-4-苯基-4-[4-(2-苯基-4-噻唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(494mg，产率63％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.50-2.60(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.62(3H,s),5.17(2H,s),5.28(2H,s),7.02(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.49(9H,m),7.59-7.65(2H,m),7.93-7.99(2H,m).
实施例106在室温下，向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(700mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入草酰氯(0.156ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌30分钟，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(10ml)，在0℃下滴加到25％氨水(15ml)与乙酸乙酯(20ml)的混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺(315mg，产率45％)，为无色晶体。m.p.164-165℃实施例107向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(941mg)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醇钠(108mg)，在室温下搅拌1小时，浓缩。残留晶体从甲醇-二乙醚中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸钠(456mg，产率46％)，为无色晶体。m.p.64-70℃实施例108向E-4-苯基-4-[4-(2-苯基-4-噻唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸甲酯(424mg)的四氢呋喃(10ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(54.8mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.4ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-4-苯基-4-[4-(2-苯基-4-噻唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]丁酸(369mg，产率90％)，为无色晶体。m.p.104-105℃实施例109
将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、2,2-二甲基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(468mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流5天后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到Z-2,2-二甲基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸乙酯(273mg，产率28％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.31(6H,s),2.44(3H,s),3.96(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.07(2H,s),7.00(2H,d,J=8.6Hz),7.26-7.46(10H,m),8.00-8.06(2H,m).
实施例110向Z-2,2-二甲基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸乙酯(265mg)的四氢呋喃(3ml)-水(3ml)-甲醇(6ml)溶液中加入氢氧化钾(1.83g)，混合物加热回流3天，冷却至室温。向反应混合物中加入稀氢氯酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-2,2-二甲基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸(130mg，产率52％)，为淡黄色晶体。m.p.142-143℃(分解)实施例111将E-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酸(600mg)、1-羟基苯并三唑氨配合物(260mg)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(328mg)与N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层连续用碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留晶体从四氢呋喃-己烷中重结晶，得到E-3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-3-苯基丙酰胺(512mg，产率86％)，为无色晶体。m.p.164-165℃实施例112在室温下，向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(700mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入草酰氯(0.156ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌30分钟，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5ml)，在0℃下滴加到40％二甲胺水溶液(20ml)与乙酸乙酯(20ml)的混合物中。在室温下搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱的部分中得到E-N,N-二甲基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺(511mg，产率69％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.43-2.55(5H,m),2.83(3H,s),2.88(3H,s),3.01-3.10(2H,m),5.00(2H,s),5.17(2H,s),7.01(2H,d,J=8.6Hz),7.30-7.48(8H,m),7.63-7.71(2H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例113在室温下，向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(700mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入草酰氯(0.156ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌30分钟，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5ml)，在0℃下滴加到40％甲胺水溶液(20ml)与乙酸乙酯(30ml)的混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残留晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-N-甲基-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺(466mg，产率65％)，为无色晶体。m.p.141-142℃实施例114向E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(500mg)的甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(44.6mg)，在室温下搅拌30分钟，浓缩。残留晶体从甲醇-二乙醚中重结晶，得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸锂(485mg，产率96％)，为无色晶体。m.p.201-203℃实施例115向E-7-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-7-苯基庚酸乙酯(730mg)的四氢呋喃(10ml)-甲醇(5ml)溶液中加入1N饱和氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入氢氯酸(5.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-7-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-7-苯基庚酸(569mg，产率82％)，为无色晶体。m.p.84-85℃实施例116
向Z-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(340mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(159mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.8ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸(293mg，产率91％)，为无色晶体。m.p.88-89℃实施例117将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、8-(4-甲氧基苯基)-8-氧代辛酸甲酯(538mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与甲醇(20ml)的混合物加热回流16小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶7,v/v)洗脱的部分中得到E-8-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(650mg，产率59％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(8H,m),2.26(2H,t,J=7.5Hz),2.44(3H,s),2.72(2H,t,J=7.7Hz),3.65(3H,s),3.82(3H,s),5.00(2H,s),5.13(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.39-7.48(3H,m),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.99-8.05(2H,m).
实施例118向E-8-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(580mg)的四氢呋喃(10ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(128mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.1ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-8-(4-甲氧基苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸(528mg，产率93％)，为无色晶体。m.p.69-70℃实施例119将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、8-(4-氯苯基)-8-氧代辛酸(546mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与甲醇(20ml)的混合物加热回流18小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶6,v/v)洗脱的部分中得到E-8-(4-氯苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(828mg，产率75％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(8H,m),2.26(2H,t,J=7.5Hz),2.44(3H,s),2.67-2.76(2H,m),3.65(3H,s),5.00(2H,s),5.14(2H,s),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.29-7.37(4H,m),4.40-7.47(3H,m),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.99-8.05(2H,m).
实施例120在实施例119中，从继E-化合物之后的洗脱部分中得到Z-8-(4-氯苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(215mg，产率19％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(8H,m),2.27(2H,t,J=7.4Hz),2.41-2.53(5H,m),3.65(3H,s),4.99(2H,S),5.01(2H,s),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.22-7.37(6H,m),7.40-7.46(3H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例121将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(600mg)、8-(4-氟苯基)-8-氧代辛酸(514mg)、乙酸(0.331ml)、乙酸钠(317mg)与甲醇(20ml)的混合物加热回流18小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶6,v/v)洗脱的部分中得到E-8-(4-氟苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(771mg，产率71％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(8H,m),2.26(2H,t,J=7.5Hz),2.44(3H,s)2.68-2.76(5H,m),3.65(3H,s),5.00(2H,s),5.14(2H,s),6.97-7.10(4H,m),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.39-7.48(3H,m),7.54-7.63(2H,m),7.97-8.05(2H,m).
实施例122在实施例121中，从继E-化合物之后的洗脱部分中得到Z-8-(4-氟苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(205mg，产率19％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(8H,m),2.27(2H,t,J=7.4Hz),2.43(3H,s),2.45-2.53(2H,m),3.65(3H,s),4.99(2H,s),5.01(2H,s),6.95-7.09(4H,m),7.23-7.46(7H,m),7.98-8.04(2H,m).
实施例123向E-8-(4-氯苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(730mg)的四氢呋喃(10ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(160mg)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.9ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-8-(4-氯苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸(632mg，产率89％)，为无色晶体。m.p.90-91℃实施例124向Z-8-(4-氯苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(200mg)的四氢呋喃(10ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(43.7mg)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.1ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-8-(4-氯苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸(169mg，产率87％)，为无色晶体。m.p.54-57℃实施例125向E-8-(4-氟苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(700mg)的四氢呋喃(10ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(157mg)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.8ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-8-(4-氟苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸(608mg，产率89％)，为无色晶体。m.p.79-80℃实施例126向Z-8-(4-氟苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸甲酯(190mg)的四氢呋喃(10ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(42.8mg)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.1ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到Z-8-(4-氟苯基)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸(59mg，产率32％)，为无色晶体。m.p.56-57℃实施例127将3-氯甲基-5-苯基-1,2,4-噁二唑(335mg)、E-8-(4-羟基苄氧基亚氨基)-8-苯基辛酸乙酯(600mg)、碳酸钾(432mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-8-苯基-8-[4-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸乙酯(267mg，产率32％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(11H,m),2.24(2H,t,J=7.5Hz),2.70-2.79(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),5.15(2H,s),5.26(2H,s),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.40(5H,m),7.48-7.66(5H,m),8.17(2H,d,J=8.2Hz).
实施例128向E-8-苯基-8-[4-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸乙酯(236mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(54.9mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(1.4ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-8-苯基-8-[4-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)苄氧基亚氨基]辛酸(208mg，产率93％)，为无色晶体。m.p.76-77℃实施例129向E-8-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(618mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(143mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.5ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-8-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸(523mg，产率90％)，为无色晶体。m.p.75-77℃实施例130向E-8-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸乙酯(682mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(153mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.7ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-8-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸(567mg，产率87％)，为无色晶体。m.p.106-108℃实施例131将4-氯甲基-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑(368mg)、E-6-(4-羟基苄氧基亚氨基)-6-苯基己酸乙酯(600mg)、碳酸钾(467mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶7,v/v)洗脱的部分中得到E-6-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(770mg，产率88％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.75(4H,m),2.28(2H,t,J=7.1Hz),2.42(3H,s),2.73-2.82(2H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.00(2H,s),5.15(2H,s),6.51-6.54(1H,m),6.95-7.03(3H,m),7.30-7.39(5H,m),7.53-7.64(3H,m).
实施例132向E-6-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(670mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(163mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.9ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-6-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸(625mg，产率98％)，为无色晶体。m.p.112-113℃实施例133将4-氯甲基-5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑(397mg)、E-6-(4-羟基苄氧基亚氨基)-6-苯基己酸乙酯(600mg)、碳酸钾(467mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-6-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(856mg，产率95％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.75(4H,m),2.28(2H,t,J=7.1Hz),2.41(3H,s),2.77(2H,t,J=7.4Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),4.98(2H,s),5.15(2H,s),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,dd,J=3.6,5.0Hz),7.31-7.42(6H,m),7.58-7.65(3H,m).
实施例134将3-氯甲基-5-苯基-1,2,4-噁二唑(362mg)、E-6-(4-羟基苄氧基亚氨基)-6-苯基己酸乙酯(600mg)、碳酸钾(467mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱的部分中得到E-6-苯基-6-[4-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)苄氧基亚氨基]己酸乙酯(649mg，产率75％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.75(4H,m),2.28(2H,t,J=7.1Hz),2.77(2H,t,J=7.5Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.16(2H,s),5.27(2H,s),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.40(5H,m),7.49-7.66(5H,m),8.14-8.20(2H,m).
实施例135向E-6-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸乙酯(747mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(177mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(4.3ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-6-[4-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基甲氧基]苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸(653mg，产率92％)，为无色晶体。m.p.101-102℃实施例136向E-6-苯基-6-[4-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)苄氧基亚氨基]己酸乙酯(545mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(134mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(3.3ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-6-苯基-6-[4-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)苄氧基亚氨基]己酸(465mg，产率90％)，为无色晶体。m.p.88-89℃实施例137将5-氯甲基-3-苯基-1,2,4-噁二唑(362mg)、E-6-(4-羟基苄氧基亚氨基)-6-苯基己酸乙酯(600mg)、碳酸钾(467mg)与N,N-二甲基甲酰胺(7ml)的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(2∶9,v/v)洗脱的部分中得到E-6-苯基-6-[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基甲氧基)苄氧基亚氨基]己酸乙酯(789mg，产率92％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.75(4H,m),2.28(2H,t,J=7.1Hz),2.77(2H,t,J=7.4Hz),4.09(2H,q,J=7.1Hz),5.16(2H,s),5.36(2H,s),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.28-7.65(10H,m),8.06-8.15(2H,m).
实施例138向E-6-苯基-6-[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基甲氧基)苄氧基亚氨基]己酸乙酯(790mg)的四氢呋喃(6ml)-水(4ml)-甲醇(4ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(194mg)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N氢氯酸(4.7ml)，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-6-苯基-6-[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基甲氧基)苄氧基亚氨基]己酸(637mg，产率85％)，为无色晶体。m.p.91-92℃实施例139将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(1.00g)、4-氧代-4-苯基丁酰胺(571mg)、乙酸(0.553ml)、乙酸钠(528mg)与乙醇(20ml)的混合物加热回流10小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从继E-化合物之后用乙酸乙酯-己烷(3∶1,v/v)洗脱的部分中得到晶体。该晶体从乙醇中重结晶，得到Z-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺(120mg，产率8％)，为无色晶体。m.p.110-112℃
实施例140将4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基胺(467mg)、2,2-二甲基-6-氧代-6-苯基己酸甲酯(340mg)、乙酸(0.259ml)、乙酸钠(248mg)与甲醇(15ml)的混合物加热回流15小时后，混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶5,v/v)洗脱的部分中得到E-2,2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸甲酯(348mg，产率47％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:1.10(6H,s),1.35-1.65(4H,m),2.44(3H,s),2.73(2H,t,J=7.3Hz),3.55(3H,s),5.00(2H,s),5.15(2H,s),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.48(8H,m),7.57-7.63(2H,m),7.99-8.05(2H,m).
实施例141向E-2,2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸甲酯(340mg)的四氢呋喃(5ml)-甲醇(5ml)溶液中加入4N氢氧化钾水溶液(5ml)，加热回流2小时，冷却至室温。向反应混合物中加入稀氢氯酸进行中和，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，得到E-2,2-二甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸(275mg，产率83％)，为无色晶体。m.p.111-112℃实施例142在室温下，向E-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酸酯(600mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入草酰氯(0.126ml)和N,N-二甲基甲酰胺(催化量)，在室温下搅拌30分钟，浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(10ml)，加入甲磺酰胺(137mg)和N,N-二甲氨基吡啶(293mg)。反应混合物在室温下搅拌18小时后，加入1N氢氯酸，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，从用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱的部分中得到晶体。该晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到E-N-甲磺酰基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-6-苯基己酰胺(458mg，产率66％)，为无色晶体。m.p.130-132℃实施例143在0℃搅拌下，向4-(2-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.50g)与E-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(990mg)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,200mg)。搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中，用2N氢氯酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱，得到E-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.65g，产率71％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.5-2.65(2H,m),3.0-3.15(2H,m),3.61(3H,s),5.07(2H,s),5.33(2H,s),6.98(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.25-7.5(8H,m),7.55-7.7(2H,m),7.95-8.1(2H,m).
实施例144将E-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.60g)、甲醇(5ml)、四氢呋喃(10ml)与1N氢氧化钠水溶液(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用2N氢氯酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到E-4-[2-(5-甲基-2-苯基_4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(1.42g，产率91％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针晶。m.p.116-117℃实施例145在0℃搅拌下，向4-(4-氯甲基-2,6-二甲氧基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑(1.00g)与E-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(585mg)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氢化钠(油中60％,115mg)。搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中，用2N氢氯酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶3,v/v)洗脱，得到E-4-[3,5-二甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(970mg，产率65％)，为无色的油。
NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),2.5-.265(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.63(3H,s),3.84(6H,s),4.97(2H,s),5.16(2H,s),6.63(2H,s),7.3-7.5(6H,m),7.6-7.7(2H,m),7.95-8.05(2H,m).
实施例146将E-4-[3,5-二甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(970mg)、甲醇(5ml)、四氢呋喃(10ml)与1N氢氧化钠水溶液(5ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用2N氢氯酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到E-4-[3,5-二甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(880mg，产率93％)，为晶体。从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶得到无色针晶。m.p.89-90℃实施例147在0℃搅拌下，向4-(4-氯甲基-2-甲氧基苯氧基甲基)-2-(2-呋喃基)-5-甲基噁唑(1.65g)与E-4-肟基-4-苯基丁酸甲酯(1.04g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氢化钠(油中60％，200mg)。搅拌1小时后，将反应混合物倒入水中，用1N氢氯酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4,v/v)洗脱，得到E-4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.60g，产率64％)，为晶体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到淡黄色棱晶。m.p.67-69℃实施例148将E-4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.55g)、乙醇(10ml)与1N氢氧化钠水溶液(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用1N氢氯酸酸化，得到E-4-[4-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基]-3-甲氧基苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(1.40g，产率93％)，为晶体。从乙醇-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。m.p.131-132℃实施例149以基本上与实施例147相同的方式，使4-(4-氯甲基-2-甲氧基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑与E-4-肟基-4-苯基丁酸酯(1.10g)反应，得到E-4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.20g，产率44％)，为晶体。从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶得到淡黄色棱晶。m.p.112-114℃实施例150以基本上与实施例148相同的方式，使E-4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸甲酯(1.00g)与1N氢氧化钠水溶液反应，得到E-4-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(790mg，产率80％)。从乙醇-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。m.p.134-135℃药物组合物实施例1(胶囊的制备)1)化合物(7) 30mg2)纤维素粉末 10mg3)乳糖19mg4)硬脂酸镁 1mg总计60mg将组分1)、2)、3)和4)混合，包装在胶囊内。
药物组合物实施例2(片剂的制备)1)化合物(7) 30g2)乳糖50g3)玉米淀粉15g4)羧甲基纤维素钙 44g5)硬脂酸镁 1g1000片总计140g将组分1)、2)与3)的全部和30g组分4)用水研磨，冷冻干燥，然后粉碎。将粉碎后的粉末与14g组分4)和1g组分5)混合，压制成片。按照这种方法，制备了1000片，每片含有30mg化合物(7)。
发明的效果根据本发明的化合物或药物组合物具有较低毒性，可用于糖尿病(例如胰岛素依赖性糖尿病(1-型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2-型糖尿病)、妊娠糖尿病等)、血脂过多(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症等)、对胰岛素不敏感、胰岛素抗药性和葡萄糖耐量减少(IGT)的预防或治疗。
根据本发明的化合物或药物组合物也可以用于下列疾病的预防或治疗糖尿病并发症(例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病症、骨质稀少等)、肥胖、骨质疏松、恶病质(例如癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌病性恶病质、感染性恶痛质或由获得性免疫缺陷综合症诱发的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊性卵巢综合征、肾脏病症(例如肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、晚期肾脏病症等)、肌营养不良、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、胰岛素抗药性综合征、X综合征、高胰岛素血诱发的感觉性病症、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、炎性疾病(例如类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术伤口发炎与肿胀的治疗、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胰腺炎等)、动脉硬化(例如动脉粥样硬化等)。
根据本发明的化合物也可以用作用于调节食欲、食物摄取、饮食和食欲缺乏的药物。
权利要求
1．由式(Ⅰ)代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q’是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环；其前提条件是当R1是乙氧基甲基、C1-3烷基、苯基或对甲氧基苯基且q=m=O时，R3是NR9R10；并且O-[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]肟的丙酮酸甲酯和[2-氯-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基甲基]-2-亚氨氧基丙酸排除在外；或其盐。
2．权利要求1的化合物，其中R1是可选被取代的杂环基或可选被取代的环烃基。
3．权利要求1的化合物，其中X是一条键或由-NR6-代表的基团，其中的R6是可选被取代的烷基。
4．权利要求1的化合物，其中n是1或2。
5．权利要求1的化合物，其中Y是氧原子。
6．权利要求1的化合物，其中p是1至3的整数。
7．权利要求1的化合物，其中R3是羟基、OR8或NR9’R10’，其中的R8是可选被取代的烃基，R9’和R10’是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基，或者R9’和R10’共同结合形成一个环。
8．权利要求1的化合物，其中q是0至4的整数。
9．权利要求1的化合物，其中R2是可选被取代的烃基。
10．化合物E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸或其盐。
11．化合物，选自E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺和E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸。
12．权利要求2的化合物，其中R1代表的可选被取代的杂环基或可选被取代的环烃基选自由下式代表的基团
13．权利要求12的化合物，其中该环可选具有一或两个取代基，取代基选自可选被取代的苯基、可选被取代的呋喃基、可选被取代的噻吩基和可选被取代的C1-4烷基。
14．权利要求12的化合物，其中该环是 其中Ph是可选被取代的苯基，R”是氢或可选被取代的C1-6烷基。
15．由下式代表的化合物 其中R’是可选被取代的苯基、呋喃基或噻吩基；R”是氢或C1-6烷基，后者可选被至少一个选自C1-6烷氧基和卤素的基团取代；R2’是苯基，它可选被至少一个选自氢、烷基、烷氧基和卤素的基团取代；q是1至6的整数；R3’是羟基、C1-6烷氧基或-NR9R10，其中的R9和R10独立地选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环。
16．药物组合物，包含由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
17．权利要求16的药物组合物，它是用于糖尿病的预防或治疗的组合物。
18．权利要求16的药物组合物，它是用于血脂过多的预防或治疗的组合物。
19．权利要求16的药物组合物，它是用于葡萄糖耐量减少的预防或治疗的组合物。
20．权利要求16的药物组合物，它是用于炎性疾病的预防或治疗的组合物。
21．权利要求16的药物组合物，它是用于动脉硬化的预防或治疗的组合物。
22．用于控制或调节与类视色素有关的受体的试剂，包含由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
23．权利要求22的试剂，它是过氧化物酶体增生剂活化的受体的配体。
24．权利要求22的试剂，它是类视色素X受体配体。
25．权利要求22的用于预防或治疗的试剂，它是胰岛素敏感性增强剂。
26．权利要求22的用于预防或治疗的试剂，它是胰岛素抗药性改善剂。
27．糖尿病的预防和治疗方法，包括服用药学有效量的由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
28．血脂过多的预防和治疗方法，包括服用药学有效量的由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
29．用于增强胰岛素敏感性的方法，包括服用药学有效量的由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
30．用于改善胰岛素抗药性的方法，包括服用药学有效量的由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
31．葡萄糖耐量减少的预防和治疗方法，包括服用药学有效量的由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
32．炎性疾病的预防和治疗方法，包括服用药学有效量的由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
33．动脉硬化的预防和治疗方法，包括服用药学有效量的由下式代表的化合物 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
34．化合物在用于糖尿病的预防和治疗的药物制备中的用途，该化合物是由下式代表的 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
35．化合物在用于血脂过多的预防和治疗的药物制备中的用途，该化合物是由下式代表的 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
36．化合物在用于增强胰岛素敏感性的药物制备中的用途，该化合物是由下式代表的 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
37．化合物在用于改善胰岛素抗药性的药物制备中的用途，该化合物是由下式代表的 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
38．化合物在用于葡萄糖耐量减少的预防和治疗的药物制备中的用途，该化合物是由下式代表的 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
39．化合物在用于炎性疾病的预防和治疗的药物制备中的用途，该化合物是由下式代表的 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
40．化合物在用于动脉硬化的预防和治疗的药物制备中的用途，该化合物是由下式代表的 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；X是一条键、-CO-、-CH(OH)-或由-NR6-代表的基团，其中的R6是氢原子或可选被取代的烷基；n是1至3的整数；Y是氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-或由-NR7-代表的基团，其中的R7是氢原子或可选被取代的烷基；环A是可选具有另外一至三个取代基的苯环；p是1至8的整数；R2是氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；q是0至6的整数；m是0或1；R3是羟基、OR8(R8是可选被取代的烃基)或NR9R10(R9和R10是相同或不同的基团，它们选自氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的杂环基和可选被取代的酰基，或者R9和R10共同结合形成一个环)；R4和R5是相同或不同的基团，它们选自氢原子和可选被取代的烃基，其中的R4可以与R2形成一个环。
全文摘要
提供了新颖的羟基亚氨基链烷酸衍生物,具有优异的降低血糖作用和降低血脂作用,可用于糖尿病、血脂过多、对胰岛素不敏感、胰岛素抗药性和葡萄糖耐量减少的预防或治疗。由式(a)代表的化合物,其中R
文档编号A61K31/4745GK1300285SQ99806007
公开日2001年6月20日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月11日
发明者百濑佑, 小高裕之, 井元广士, 木村宏之, 坂本润一 申请人:武田药品工业株式会社