新的取代的环状化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：新的取代的环状化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的环状化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物。
现有技术公开了被酰胺或氨基甲酸酯取代的反酰胺链吲哚类用作GnRH拮抗剂(WO 9721707)和被酰胺，氨基甲酸酯或脲取代的酰胺链吲哚类用作抗高血压药(US 4803218)。
被酰胺或氨基甲酸酯取代的反酰胺链苯并呋喃和苯并噻吩化合物已经被公开作为消炎药(EP 6854475)或骨吸收抑制剂。
本发明化合物是新的，并且在褪黑素能(melatoninergic)受体方面具有非常有价值的药理性质。
在最近十年，许多研究已经证实，褪黑素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在许多生理病理现象和昼夜节律的控制上扮演着重要角色。但是，由于其迅速代谢，其半衰期相当短。因此，能够给临床医生提供在代谢上更稳定，并且在其治疗作用比该激素本身所预期的作用优越的基础上具有激动或拮抗性质的褪黑素同系物是非常有用的。除了其对昼夜节律失调(J.Neurosurg.1985,63,pp 321-341)和睡眠失调(Psychopharmacology,1990,100,pp 222-226)的有利作用外，褪黑素能系统的配体在中枢神经系统具有有价值的药理性质，尤其是抗焦虑和精神抑制性质(Neuropharmacology of Pineal Secretions,1990,8,(3-4),pp 264-272)和止痛性质(Pharmacopsychiat.,1987,20,pp 222-223)，也用于治疗Parkinson’s病(J.Neurosurg.1985,63,pp 321-341)和Alzheimer’s病(Brain Research,1990,528,pp 170-174)。这些化合物也对某些癌症(Melatonin-Clinical Perspectives,Oxford University Press,1988,pp164-165)，排卵(Science 1987,227,pp 714-720)，糖尿病(ClinicalEndocrinology,1986,24,pp 359-364)显示了活性，并且在肥胖症的治疗(International Journal of Eating Disorders,1996,20(4),pp 443-446)中显示了活性。
这些不同的作用通过特异性的褪黑素受体的中介而发生。分子生物研究已经显示有大量能够结合激素的受体亚类存在(TrendsPharmacol.Sci.,1995,16,p 50；WO 9704094)。已经可能定位不同的物种，包括哺乳动物的某些这类受体，并且将它们表征。为了更好地了解这些受体的生理功能，能够获得特异性配体是非常重要的。而且，通过与这些受体之一或另一之间的选择性相互作用，这类化合物可以成为临床医生治疗与褪黑素能系统相关的疾病，其中一些已经在上面提到过，的优秀药物。
除了本发明化合物是新的这一事实之外，它们还显示出对褪黑素受体非常强的亲和性和/或某一褪黑素能受体亚类的极大的选择性。
更具体地，本发明涉及式(Ⅰ)化合物R-A-R’(Ⅰ)其中◆A表示-式(Ⅱ)的环系 其中●X表示氧，硫或氮原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0表示氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基其中烷基部分是直链或支链的，或SO2Ph)，●Y表示氮原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，●Z表示氮原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，但是X,Y和Z不能同时表示三个杂原子，●B表示苯或吡啶核，
●符号…意思是该键可以是单键或双键，应该理解遵循原子的价数，其中R取代环B，而R’取代含有基团X,Y和Z的环，或者R和R’取代环B，-式(Ⅲ)的环系 其中●X’表示氧或硫原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，●Y’表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定义，●Z’表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定义，●T’表示氧或硫原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，应该理解，当Y’或Z’表示杂原子时，其它三个可变因素(分别为(X’,Z’,T’)和(X’,Y,T’))不能表示杂原子，●符号…如上定义，●B’表示*苯核，*当X’,Y’,Z’和T’不同时表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)时，表示萘核，*当X’和T’同时表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)时，表示吡啶核，其中R取代环B’，而R’取代含有基团X’,Y’,Z’和T’的环，或者R和R’取代环B’，-式(Ⅳ)的环系 表示环系(Ⅳa-d) 其中●n是整数并且0≤n≤3，●W表示氧，硫或氮原子或基团[C(H)q]p(其中q是0,1或2，而p是1或2)或NR0其中R0如上定义，●符号…如上定义，其中R’取代环 而R取代另外两个环中的某一个，-或联苯基，其中R取代苯环中的一个，而R’取代另一个，或者R和R’取代同一个苯环，应该理解式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的环系和联苯基可以是未取代的，或者被1至6个相同或不同的选自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,OSO2CF3和卤素原子的基团取代(除取代基R和R’之外)，其中Ra表示氢原子，未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，未取代的或取代的(C3-C8)环烯基，其中烷基是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烯基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烯基，杂芳基，其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烯基，未取代或取代的直链或支链(C1-C6)杂环烷基，未取代或取代的杂环烯基，其中烷基部分是直链或支链的取代的或未取代的杂环烷基-(C1-C6)烷基，或其中烷基部分是直链或支链的取代的或未取代的杂环烯基-(C1-C6)烷基，◆R表示-式(Ⅴ)的基团 其中●Q表示硫或氧原子，●R1表示基团NR’aR”a或OR1a(其中R’a和R”a，可以相同或不同，可以是Ra的任何定义，并且也可以与带有它们的氮原子一起形成5-至10-员环状基团，该环状基团除了用于连接的氮原子外，可以含有一至三个选自氧，硫和氮的杂原子，而R1a可以是Ra定义中除氢原子之外的任何定义)，-式(Ⅵ)的基团 其中●R2表示如上定义的基团Ra，●R3表示基团COR’a,CSR’a,CONR’aR”a,CSNR’aR”a,COOR’a,CSOR’a或S(O)vR’a(其中R’a和R”a可以相同或不同，如上定义，也可以与带有它们的氮原子一起形成如上定义的环状基团，而v为1或2)，-式(Ⅶ)的基团 其中v如上定义，而R4表示基团NR’aR”a,NRaCOR’a,NRaCSR’a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a或NRaCOOR’a，其中Ra,R’a和R”a如上定义，-或者，当A表示式(Ⅱ)或(Ⅲ)的环系或联苯基时，与携带它的环结构A上的两个相邻碳原子一起形成，式(ⅤⅢ)的环 其中E表示基团 其中r,Q,Ra,R’a和v如上定义，所形成的环含有5至7个原子，并且所说的环可能含有1至3个选自氮，硫和氧的杂原子，一个或多个不饱和度，并任选地被一个或多个相同或不同，选自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,NR’aR”a,NRaCOR’a,CONR’aR”a,氰基，氧代基，SRa,S(O)Ra,SO2Ra,CSRa,NRaCSR’a,CSNR’aR”a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a和卤原子的基团取代，其中Ra,R’a和R”a，可以相同或不同，如上定义，并且R’a和R”a也可以与带有它们的氮原子一起形成如上定义的环状基团，◆而R’表示式(Ⅸ)的基团-G-R5(Ⅸ)其中●G表示亚烷基链-(CH2)t-(其中当A表示三环结构时，t是0≤t≤4的整数，当A表示双环结构时，t是1≤t≤4的整数)，任选地被一个或多个相同或不同，选自Ra,ORa,COORa,CORa，(其中Ra如上定义)或卤原子的基团取代，●而R5表示基团 或 其中Q,Ra,R’a和R”a(可以相同或不同)如上定义，R’a和R”a与带有它们的氮原子一起形成如上定义的环状基团，应该理解-“杂环烷基”意指任何饱和的含有5至10个原子，含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的一-或多-环状基团，-“杂环烯基”意指含有一个或多个不饱和度(unsaturation)，含有5至10个原子，并含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的一-或多-环状基团，-在“烷基”，“烯基”和“炔基”中所用的术语“取代的”指该基团被一个或多个相同或不同，选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)多卤烷基，氨基和卤原子的基团取代，-在“环烷基”，“环烷基烷基”，“环烯基”，“环烯基烷基”，“杂环烷基”，“杂环烯基”，“杂环烷基烷基”和“杂环烯基烷基”中所用的术语“取代的”指该基团被一个或多个相同或不同，选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)多卤烷基，氨基和卤原子的基团取代，-“芳基”意指含有6至22个碳原子的任何芳香的，一-或多-环状基团，也包括联苯基，-“杂芳基”意指含有5至10个原子，含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的任何芳香一-或多-环状基团，“芳基”和“杂芳基”能够被一个或多个相同或不同的，选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)多卤烷基，氨基和卤原子的基团取代，应该理解-当A表示吲哚核时，在2-位不能有任何取代基，-当A表示吲哚核而R表示基团-NHCOR’a,-NHCOOR’a或NHCONR’aR”a时，则G-R5不能是其中Rb表示(C1-C4)烷基或CF3基团的基团-(CH2)2-NHCORb，-当A表示苯并呋喃或苯并噻吩核时，在2-位不能有任何COPh基团(其中Ph是取代的或未取代的)，-当A表示苯并呋喃或苯并噻吩核时，R不能是其中Rc表示杂环或芳基的基团-NRaCORc,-NHSO2Rc,-NHCOCH2Rc或-NHCONHRc,-当A表示四氢萘基时，R5不能表示基团CONR’aR”a，当A表示烃环系而R5表示基团NHCOR’a时，则R不能表示基团COOR’a，-式(Ⅰ)化合物不能表示●N-{8-[(乙酰基氨基)甲基]-2-萘基}-2-甲基丙酰胺，●N-(2-{5-[(4-乙氧基苯胺基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺，●8-[(乙酰基氨基)甲基]-N-异丙基-2-萘甲酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
在药用酸中，可以没有任何限制地举出盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸，等等。
在药用碱中，可以没有任何限制地举出氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺，等等。
优选的本发明化合物是其中A表示式(Ⅱ’)环系 其中B,X和符号…如上定义，或式(Ⅲ’)环系 其中B’,T’,X’和符号…如上定义的化合物。本发明有利地涉及其中A(未取代或被单个取代基(除R和R’之外)优选地在2-位(式Ⅱ’)或在3-位(式Ⅲ’)取代)表示式(Ⅱ’)(Ⅱ’)环系 其中B,X和符号…如上定义，例如(二氢)苯并噻吩，(二氢)苯并呋喃，吲哚，二氢吲哚，1,2-二氢二茚，茚，氮杂吲哚，噻吩并吡啶或呋喃并吡啶(furopyridine)或式(Ⅲ’)环系 其中B’,T’,X’和符号…如上定义，例如萘，四氢萘，(硫代)苯并二氢吡喃，(二氢)苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)，(二氢)苯并氧硫杂环己二烯，(二氢)苯并色烯的化合物。
更有利地，本发明涉及其中式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的A被R在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)取代，而且在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的化合物。
本发明优选的取代基R是由式(Ⅴ)，(Ⅵ)或(Ⅶ)表示的基团。
更有利地，本发明优选的取代基R是由其中Q表示氧原子而R1表示基团NR’aR”a(其中R’a和R”a如上定义)或OR1a(其中OR1a如上定义)的式(Ⅴ)基团，其中R3表示基团COR’a或COOR’a(其中R’a如上定义)的式(Ⅵ)基团，或其中v是2而R4表示如上定义的基团NR’aR”a的式(Ⅶ)基团。
更有利地，本发明优选的取代基R是由其中R’a和R”a可以相同或不同地表示氢原子或烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者与带有它们的氮原子一起形成哌嗪，哌啶，吗啉或硫代吗啉基的基团CONR’aR”a或SO2NR’aR”a表示的，或者由其中R’a表示氢原子，烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，而R1a表示烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基团NCOR’a,NCOOR’a或COOR1a表示。
本发明优选的取代基R’是其中G表示未取代或取代的亚烷基链-(CH2)t-的，其中t是2或3，而R5表示基团 或 其中Ra,R’a,R”a和Q如上定义的基团。
更有利地，本发明优选的取代基R’是其中G表示基团-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中R’a表示烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基(cycloakyl alkyl)，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者G表示基团-(CH2)3-，而R5表示基团 其中Ra表示烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基(cycloakylalkyl)，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基。
更特别地，本发明优选的化合物是其中A表示式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的环系，而R表示式(Ⅴ)，(Ⅵ)或(Ⅶ)基团的化合物。
更有利地，本发明涉及这样的化合物，其中A表示在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)被R取代，而在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的基团，而R表示基团CONR’aR”a,SO2NR’aR”a,COOR1a,NHCOR’a或NHCOOR’a(其中R’a,R”a和R1a如上定义)。
更有利地，本发明优选的化合物是其中A表示如下的式(Ⅱ’)或(Ⅲ’)的环系任选地被取代基在2-位(式Ⅱ’)或3-位(式Ⅲ’)取代(除R和R’之外)，在5-位(式Ⅱ’)或7-位(式Ⅲ’)被R取代，而在3-位(式Ⅱ’)或1-或2-位(式Ⅲ’)被R’取代的化合物，R表示基团CONR’aR”a,SO2NR’aR”a,COOR1a,NHCOR’a或NHCOOR’a(其中R’a,R”a和R1a如上定义)，而R’是这样的基团，使得G表示未取代或取代的亚烷基链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 或 其中Ra,R’a,R”a和Q如上定义。
更有利地，本发明涉及任选地在2-位被取代的(二氢)苯并噻吩，(二氢)苯并呋喃，吲哚，二氢吲哚，茚，1,2-二氢化茚，氮杂吲哚，噻吩并或呋喃并吡啶(furopyridine)，并涉及任选地在3-位被取代的二氢萘，四氢萘，萘或苯并二氢吡喃，它们在5-位(或7-位，分别地)被其中R’a和R”a相同或不同地表示氢原子，烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，或者R’a和R"a与带有它们的氮原子一起形成哌嗪，哌啶，吗啉或硫代吗啉基，而R1a表示烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基团CONR’aR”a,SO2NR’aR”a,COOR1a,NHCOR’a或NHCOOR’a取代，并在3-位(或1-或2-位，分别)被其中t是2或3，而R’a表示烷基，多卤烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，三氟甲基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，苯基，萘基，苄基，苯乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，甲基环丙基，乙基环丙基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，呋喃基甲基，吡啶基甲基的基团-(CH2)t-NHCOR’a取代。
更有利地，本发明优选的化合物是任选地在3-位被取代，被基团NHCOR’a,NHCOOR’a,CONHRa或COOR1a(其中Ra和R1a如上定义)在7-位取代，并在1-位被其中t是2或3而R’a如前定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a取代的萘，二氢萘或四氢萘，或在2-位被任选取代，在5-位被基团NHCORa,NHCOORa,CONHRa或COOR1a(其中Ra和R1a如上定义)取代，并在3-位被其中t是2或3而R’a如前定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a取代的苯并呋喃或苯并噻吩。
本发明非常特定地涉及如下的式(Ⅰ)化合物N-{2-[6-(乙酰基氨基)-2,3-二氢-1H-1-茚基]乙基}乙酰胺，3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，3-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，N,N-二苯基-3-[3-(乙酰基氨基)丙基]苯并[b]呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，N-异丙基-N-(2-丙炔基)-3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-苄基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺，N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，N-{2-[5-(乙酰基氨基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}环丙烷甲酰胺，N-{2-[5-(乙酰基氨基)-1-苯并噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺，N-{8-[2-([2-苯基乙酰基]氨基)乙基]-2-萘基}丁酰胺，N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)-1-环己烷甲酰胺，N-{8-[2-(庚酰氨基)乙基]-2,6-二萘基}-2-丁烯酰胺(butenamide)，N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基}乙酰胺，N-乙基-8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，N,N-二乙基-8-{2-[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-萘甲酰胺，N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘甲酰胺，N-苄基-1-{2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，N-(2-{7-[(2-甲基氨基)羰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[7-(氨基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-(2-{7-[(乙基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)苯甲酰胺，N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)环丙烷甲酰胺，N-(3-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}丙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(环丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)苯甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，N-(2-{2-苄基-5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(异丙基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)苯甲酰胺，N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]苯并[b]呋喃-5-基}氨基甲酸甲酯，3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸叔丁基酯，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，3-[2-(异丁酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，5-[(乙酰氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-(benzodioxin)-6-基-氨基甲酸甲酯，3-[(乙酰氨基)甲基]-3,4-二氢-2H-色烯-6-基-氨基甲酸甲酯，3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯，3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，3-[2-(2-呋喃甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，3-[2-(2-苯甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氨基甲酸乙酯，N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-苯基-2-萘基}氨基甲酸甲酯，N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢-2-萘基}氨基甲酸己酯，8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-2-萘基-氨基甲酸，3-[2-(2-呋喃甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，3-[2-(异丁基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺。
本发明优选化合物的对映异构体和非对映异构体，以及其与药用酸或碱的加成盐形成了本发明的整体部分。
本发明也涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法特征在于，式(Ⅹ)的化合物被用作原料 其中A和R’如前定义，将其用常规试剂如HBr,AlCl3,AlBr3,BBr3或Lewis酸/亲核二元体系如AlCl3/PhCH2SH，或BBr3/Me2S进行脱甲基化，例如，得到式(Ⅺ)化合物HO-A-R’(Ⅺ)其中A和R’如前定义，◆通过诸如POCl3,PCl5,Ph3PBr2,PhPCl4,HBr或HI的试剂的作用，转化为相应的式(Ⅻ)卤代化合物Hal-A-R’(Ⅻ)其中A和R’如前定义，而Ha1表示卤原子(该式(Ⅻ)化合物可以通过交换反应获得，例如，用KF在二甲基甲酰胺中处理氯化的化合物产生相应的氟化的化合物，或者用KI在铜盐存在下处理溴化的化合物产生相应的碘化的化合物)，它被如下处理用一氧化碳和Bu3SnH处理，反应被钯(O)催化，产生相应的式(ⅩⅢ)的醛 其中A和R’如前定义，该式(ⅩⅢ)化合物也可以通过常规的锂化法从式(Ⅻ)的卤代化合物获得，或经相应的乙烯基化合物(通过乙烯基三丁基锡和四钯的作用从式(Ⅻ)化合物获得)进行臭氧分解获得，或此外，通过A核的直接甲酰化，例如根据Vilsmeier反应进行，该式(ⅩⅢ)化合物作用于氧化剂获得式(ⅩⅣ)外化合物HOOC-A-R’(ⅩⅣ)其中A和R’如前定义，它被*要么在酸催化剂存在下进行其中R1a如前定义的式R1aOH的醇的作用，产生式(Ⅰ/a)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定义，将其作用于硫化剂，如Lawesson’s试剂，例如，产生式(Ⅰ/b)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定义，*或者在亚硫酰氯和叠氮化物作用后，然后与酸作用，转化为式(ⅩⅤ)化合物H2N-A-R’(ⅩⅤ)其中A和R’如前定义，并与下列物质缩合-或者是酰氯ClCORa或者是相应的酸酐(混合的或对称的)，其中Ra如前定义，产生式(Ⅰ/c)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定义，它与式(ⅩⅥ)化合物作用R1a-J(ⅩⅥ)其中R1a如前定义，而J表示离去基如卤原子或甲苯磺酰基，获得式(Ⅰ/d)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R1a,A和R’如前定义，式(Ⅰ/c)和式(Ⅰ/d)化合物构成了式(Ⅰ/e)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定义，将该式(Ⅰ/e)化合物作用于硫化剂(thionating agent)，如Lawesson’s试剂，例如，产生式(Ⅰ/f)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定义，-或式(ⅩⅦ)化合物Q=C=N-R’a(ⅩⅦ)其中Q和R’a如前定义，产生式(Ⅰ/g)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,Q,A和R’如前定义，它可以与式(ⅩⅥ)化合物作用获得式(Ⅰ/h)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Q,R1a,A和R’如前定义，而R2a和R’2a可以相同或不同地是Ra定义中除氢原子外的任何定义，而且不能与带有它们的氮原子一起形成环状结构，-或式(ⅩⅧ)化合物 其中R’a如前定义，或其相应的酸酐(R’aOCO)2O，获得式(Ⅰ/i)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,A和(et)R’如前定义，它可以与式(ⅩⅥ)化合物作用和/或与硫化剂作用产生式(Ⅰ/j)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定义，-或式(ⅩⅨ)化合物RaSO2Cl(ⅩⅨ)其中Ra如前定义，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用产生式(Ⅰ/k)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定义，◆或者式(Ⅺ)化合物通过与苄硫醇和三氟甲磺酸作用，转化为式(ⅩⅩ)相应的苄硫基化合物Ph-CH2-S-A-R’(ⅩⅩ)其中A和R’如前定义，将其在亚碘酰苯和盐酸存在下放置，产生式(ⅩⅪ)化合物ClSO2-A-R’(ⅩⅪ)其中A和R’如前定义，将其与胺R’aR”aNH(其中R’a和R”a如前定义)缩合，得到式(Ⅰ/l)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例R＇aR"aNSO2-A-R＇(Ⅰ/l)其中R’a和R”a,A和R’如前定义，它可能是式(Ⅰ/la)化合物，属于式(Ⅰ/l)化合物的特例H2NSO2-A-R’(Ⅰ/la)其中A和R’如前定义，进行如下作用●与酰氯ClCOR’a作用，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物和/或Lawesson’s试剂作用，产生式(Ⅰ/m)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定义，●与式(ⅩⅦ)化合物作用，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用，得到式(Ⅰ/n)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,R”a,Q,A和R’如前定义，●或者与式(ⅩⅧ)化合物作用，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用，产生式(Ⅰ/o)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定义，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/o)可以根据常规分离技术纯化，如果需要，转化为其与药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术分离为其异构体。
原料化合物(Ⅹ)既可以是购买的，也可以是在文献，例如在专利申请EP 0447258,EP 0527687,EP 0562956,EP 0591057,EP 0662471,EP0745586,EP 0709371,EP 0745583,EP 0721938,EP 0745584,EP0737670,EP 0737685，或WO 9738682中所述的。
涉及制备式(Ⅰ)化合物的本发明另一有利的方法特征在于，式(ⅩⅫ)的化合物被用作原料 其中R和符号…如前定义，Y”表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)或一条键，而X”表示氧，氮或硫原子，或基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定义)，应该理解当X”表示氮原子或基团NR0时，Y”表示一条键，将其进行Wittig反应，然后还原产生式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中R,X”,Y”,G和符号…如前定义，它可以氧化产生式(ⅩⅩⅣ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符号…如前定义，它被*要么在酸或碱性介质存在下水解，然后在活化为酰氯形式后，或者在偶合剂存在下与其中R’a和R”a如前定义的胺HNR’aR”a作用，产生式(Ⅰ/p)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符号…如前定义，将其作用于硫化剂如Lawesson’s试剂，产生式(Ⅰ/q)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符号…如前定义，*或者在酸或碱性介质中水解，然后将其转化为相应的叠氮化物，在进行Curtius重排和水解后，产生式(ⅩⅩⅤ)化合物 其中R,X”,Y”和G如前定义，使其与下列物质反应-与其中R’a如前定义的酰氯ClCOR’a或相应的酸酐(混合的或对称的)反应，任选地接着与式(ⅩⅥ)的化合物和/或与硫化剂作用，产生式(Ⅰ/r)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,Q和符号…如前定义，-或者与式(ⅩⅦ)化合物反应，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用，产生式(Ⅰ/s)化合物 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,R”a,Q和符号…如前定义，化合物(Ⅰ/p)至(Ⅰ/s)可以根据常规分离技术纯化，如果需要，转化为其与药用酸或碱的盐，并且任选地根据常规分离技术分离为其异构体。
式(ⅩⅫ)化合物既可以是商购的，也可以是本专业技术人员容易获得的，●从式(ⅩⅩⅥ)化合物开始 其中R如前定义，而X”’表示氧或硫原子或基团NR0(其中R0如前定义)，(式(ⅩⅩⅥ)化合物既可以是商购的，也可以是从式(ⅩⅩⅥ’)化合物通过芳香核的取代的常规反应获得的 其中X”’如前定义，)，将其与AlCl3作用产生式(ⅩⅩⅦ)化合物 其中R和X”’如前定义，将其溴化得到式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中X”’和R如前定义，将其在碱性介质中放置产生式(ⅩⅩⅨ)化合物，属于式(ⅩⅫ)化合物的特例 其中R和Ⅹ”’如前定义，●或者从式(ⅩⅩⅩ)化合物开始 其中R,X”,Y”和符号…如前定义，将其在多聚磷酸存在下环化，产生式(ⅩⅫ)化合物。
本发明也涉及制备其中R表示式(Ⅷ)环的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法特征在于，式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/s)化合物被用作原料，该原料根据文献，例如在专利申请EP 0708099或WO 9732871中所述的方法环化。
证明本发明化合物和含有它们的组合物在治疗褪黑素能系统的疾病方面有用。
本发明化合物的药理研究实际已经显示它们是无毒的，对于褪黑素受体具有强大的亲和力，并且对于中枢神经系统具有重要活性，特别是已经发现了与睡眠疾病有关的治疗性质，抗焦虑，抗精神病和止痛性质，和与微循环有关的治疗特性，确定了本发明产品可以用于治疗紧张，睡眠失调，焦虑，季节性情感失调，心血管病，消化系统疾病，由飞行时差反应引起的失眠和疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲疾病，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，Parkinsos’s病，老年性痴呆，各种与正常或病理性老化有关的疾病，偏头痛，记忆丧失，Alzheimer’s病，以及脑循环失调。在活性的另一领域，本发明产品显示可以用于性机能障碍，它们具有排卵抑制性和免疫调节性质，并可以用于治疗癌症。
本发明化合物优选地被用于治疗季节性情感失调，睡眠失调，心血管疾病，由飞行时差反应引起的失眠和疲劳，食欲疾病和肥胖。
例如，本发明化合物可以用于治疗季节性情感失调和睡眠失调。
本发明也涉及含有至少一种单独或与药用赋形剂结合的式(Ⅰ)化合物的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可以更具体地举出适合于口服，肠胃外，鼻内，经皮，直肠，经舌，眼或呼吸道给药，尤其是片剂，丸剂，舌下片剂，药囊，paquets，明胶囊，glossettes，锭剂，栓剂，软膏，乳剂，皮肤凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
剂量根据患者的性别，年龄和体重，给药途径，适应症的性质而变化，或者与治疗有关，在每24小时0.01mg至1g的范围内，以1次或多次给药。
下列实施例举例说明本发明，但不在任何意义上限制本发明。下列制备例产生本发明化合物或可用于制备本发明化合物的合成中间体。制备例1:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]乙酰胺在惰性气氛中，将27.5mmol三溴化硼/二甲基硫醚复合物溶于100ml二氯甲烷，并在室温下搅拌15分钟。加入13.7mmol N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液，反应混合物被加热回流30小时。冷却后，将反应混合物小心地水解，并蒸出二氯甲烷。混合物然后用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用1M碳酸氢钾水溶液洗涤，然后用1M氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，产生标题化合物。制备例2:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺如制备例1的工艺，但N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺被N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺代替。
在制备例3至37中，工艺如制备例1，但用适当的甲氧基化的起始底物代替N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。制备例3:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺制备例4:N-[2-(8-己基-7-羟基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺制备例5:N-环丙基甲基-2-(7-羟基-1-萘基)乙酰胺制备例6:N-环己基-4-(7-羟基-1-萘基)丁酰胺制备例7:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲制备例8:N-[3-(7-羟基-1-萘基)丙基]乙酰胺制备例9:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺制备例10:N-[3-(7-羟基-1-萘基)丙基]-1-环己烷甲酰胺制备例11:N-[2-(2-羟基-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺制备例12:N-[2-(2-羟基-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺制备例13:N-[2-(7-羟基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺制备例14:N-[2-(3-苯甲酰基-7-羟基-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲制备例15:N-{2-[3-(环丙基甲基)-7-羟基-1-萘基]乙基}乙酰胺制备例16:N-[3-(5-羟基苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺制备例17:N-甲基-4-(5-羟基苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺制备例18:N-[2-(5-羟基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺制备例19:N-[(2-苄基-5-羟基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺制备例20:N-[2-(5-羟基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制备例21:N-[2-(5-羟基-1H-吲哚基)乙基]苯甲酰胺制备例22:N-{2-[2-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制备例23:N-[2-(2-苄基-5-羟基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-环丙烷甲酰胺制备例24:N-[(6-羟基-3,4-二氢-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺制备例25:N-[2-(6-羟基-3,4-二氢-2H-3-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺制备例26:N-[(6-羟基-2苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺制备例27:N-[(6-羟基-2苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺制备例28:N-[2-(6-羟基-3,4-二氢-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺制备例29:N-[2-(7-羟基-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲制备例30:N-[2-(7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)乙基]乙酰胺制备例31:N-[2-(6-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)乙基]乙酰胺制备例32:N-[(9-羟基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-环丙基乙酰胺制备例33:N-环丙基-N’-(4-羟基-2,3-二氢-1H-2-phenalenyl)硫脲制备例34:N-环丁基-3-羟基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-4-甲酰胺制备例35:N-{2-[7-羟基-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺制备例36:N-[2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘基]乙基}乙酰胺制备例37:N-[2-(6-羟基-2,3-二氢-1-茚基]乙基]乙酰胺制备例38:N-环己基-4-(7-氯-1-萘基)丁酰胺以使反应温度保持在70和80℃之间的流速将氯(10mmol)通入二氯苯基膦。所有的氯加完后，所得的四氯苯基膦是浅黄色液体。一次加入10mmol在制备例5中所得的产物，反应混合物在160℃加热过夜。冷却后，将溶液倒入水/冰混合物(20ml)中，并用50％氢氧化钠水溶液中和。用乙醚萃取后，将有机层干燥并减压浓缩，产生残余物，将其在硅胶上层析得到纯的标题产物。
在制备例39中，工艺如制备例38，但使用适当的起始化合物。制备例39:N-[(6-氯-3,4-二氢-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例24制备例40:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺将三苯膦(10mmol)和乙腈(70ml)倒入配有溴滴液漏斗，顶部带有填充氯化钙的干燥管的冷凝管和机械搅拌器的150ml三颈烧瓶内。溶液在冰浴中冷却，搅拌下，加入溴(10mmol)。加完后，移走冰浴，然后加入在制备例2所得的产物(8mmol)。将反应混合物在60-70℃搅拌直至起始化合物消失(通过TLC监测)。反应完后，将混合物过滤，然后将滤液减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钾水溶液洗涤，再用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物滤过硅胶给出标题产物。
在制备例41至72.1中，工艺如制备例40，从适当的反应物开始。制备例41:N-环丙基甲基-2-(7-溴-1-萘基)乙酰胺起始化合物制备例5制备例42:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制备例7制备例43:N-[3-(7-溴-1-萘基)丙基]-1-环己烷甲酰胺起始化合物制备例10制备例44:N-[2-(2-溴-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制备例11制备例45:N-[2-(3-苯甲酰基-7-溴-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制备例14制备例46:N-[3-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺起始化合物制备例16制备例47:N-[(2苄基-5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例19制备例48:N-[2-(5-溴-2-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例22制备例49:N-[2-(6-溴-3,4-二氢-2H-3-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制备例25制备例50:N-[(6-溴-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例26制备例51:N-[2-(6-溴-3,4-二氢-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例28制备例52:N-[2-(7-溴-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制备例29制备例53:N-[2-(6-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例31制备例54:N-[(9-溴-2,3-二氢-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-环丙基乙酰胺起始化合物制备例32制备例55:N-(4-溴-2,3-二氢-1H-2-phenalenyl)-N’-环丙基硫脲起始化合物制备例33制备例56:N-环丁基-6-溴-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制备例34制备例57:N-(2-[7-溴-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制备例35制备例58:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例1制备例59:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺起始化合物制备例9制备例60:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物制备例3制备例61:N-[2-(7-溴-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制备例4制备例62:N-[3-(7-溴-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制备例8制备例63:N-[2-(2-溴-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制备例12制备例64:N-{2-[7-溴-3-(环丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制备例15制备例65:N-甲基-3-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制备例17制备例66:N-[2-(5-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例20制备例67:N-[2-(5-溴-1H-3-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制备例21制备例68:N-[2-(2-苄基-5-溴苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-环丙烷甲酰胺起始化合物制备例23制备例69:N-[(6-溴-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制备例27制备例70:N-[2-(6-溴-2,3-二氢-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例37制备例71:N-[2-(7-溴-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例13制备例72:N-[2-(5-溴苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例18制备例72.1:N-[2-(7-溴-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例36制备例73:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺将在制备例40所得的产物(2mmol)，碘化钾(30mmol)和碘化铜(Ⅰ)(10mmol)在六甲基磷酰胺(6ml)中的混合物在搅拌下，于氮气氛中在150-160℃加热，直至实现90％的转化(TLC监测)。然后加入稀盐酸，再加入乙醚，将混合物过滤以除去不溶的铜(Ⅰ)盐。将有机相分出，用亚硫酸钠溶液和水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，给出一残余物，将其在硅胶上层析给出标题产物。
在制备例74至108中，工艺如制备例73，但制备例40的产物被适当的底物代替。制备例74:N-环丙基甲基-2-(7-碘-1-萘基)乙酰胺起始化合物制备例41制备例75:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-N-甲基-N’-丙基脲起始化合物制备例42制备例76:N-[3-(7-碘-1-萘基)丙基]-1-环己烷甲酰胺起始化合物制备例43制备例77:N-[2-(2-碘-1-萘基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺起始化合物制备例44制备例78:N-[2-(3-苯甲酰基-7-碘-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制备例45制备例79:N-[3-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)丙基]乙酰胺起始化合物制备例46制备例80:N-[(2-苄基-5-碘苯并[b]噻吩-3-基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例47制备例81:N-[2-(5-碘-2-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例48制备例82:N-[(6-碘-3,4-二氢-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例39制备例83:N-[2-(6-碘-3,4-二氢-2H-4-色烯基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制备例49制备例84:N-[(6-碘-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例50制备例85:N-[2-(6-碘-3,4-二氢-2H-4-硫代色烯基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例51制备例86:N-[2-(7-碘-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制备例52制备例87:N-[2-(6-碘-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例53制备例88:N-[(9-碘-2,3-二氢-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-环丙基乙酰胺起始化合物制备例54制备例89:N-(4-碘-2,3-二氢-1H-2-phenalenyl)-N’-环丙基硫脲起始化合物制备例55制备例90:N-环丁基-6-碘-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制备例56制备例91:N-{2-[7-碘-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制备例57制备例92:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例58制备例93:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺起始化合物制备例59制备例94:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-碘乙酰胺起始化合物制备例60制备例95:N-[2-(7-碘-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制备例61制备例96:N-环己基-4-(7-碘-1-萘基)丁酰胺起始化合物制备例38制备例97:N-[3-(7-碘-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制备例62制备例98:N-[2-(2-碘-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制备例63制备例99:N-{2-[7-碘-3-(环丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制备例64制备例100:N-甲基-4-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制备例65制备例101:N-[2-(5-碘噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例66制备例102:N-[2-(5-碘-1H-3-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制备例67制备例103:N-[2-(2-苄基-5-碘苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-环丙烷甲酰胺起始化合物制备例68制备例104:N-[(6-碘-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制备例69制备例105:N-[2-(6-碘-2,3-二氢-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例70制备例106:N-[2-(7-碘-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例71制备例107:N-[2-(7-碘-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例72.1制备例108:N-[2-(5-碘苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例72制备例109:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺步骤A:N-[2-(7-乙烯基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺将15mmol在制备例73中所得的产物，16mmol乙烯基三丁基锡和0.43mmol四(三苯膦)钯在30ml甲基吡咯烷酮中，搅拌下，于110℃加热3小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于20ml二氯甲烷，并用10％氟化钾水溶液处理。提取后，减压浓缩，并在硅胶上层析，得到纯的标题产物。步骤B:N-[2-(7-甲酰基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺在室温下，往10mmol步骤A所得的产物在50ml二恶烷和25ml水混合物中的溶液中加入在2-甲基-2-丙醇中的1.10g四氧化锇，然后加入8.70g高碘酸钠。室温下搅拌过夜后，将悬浮液过滤，滤液在减压下浓缩。所得的残余物溶于二氯甲烷。有机相用水洗，干燥并蒸发。残余物通过硅胶层析纯化，给出标题产物。步骤C:8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酸在室温下，将在50ml丙酮/水混合物(50/50)中的2.7g高锰酸钾加入在30ml丙酮中的6.88mmol在步骤B所得的产物的溶液。将溶液在室温下搅拌2小时，然后过滤。将滤液减压浓缩，并在硅胶上层析，给出标题产物。步骤D:8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰氯将5mmol在步骤C所得的产物溶于40ml亚硫酰氯。在室温下搅拌1小时后，减压蒸发亚硫酰氯，给出标题产物。步骤E:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺将在步骤D所得的产物(20mmol)在含有溴化四丁基铵(20mg)的二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰浴中冷却。加入溶于5ml水中的叠氮化钠(24mmol)后，溶液在0℃剧烈搅拌2小时。分出有机相，用水(2×5ml)洗涤，硫酸镁干燥。过滤后，加入三氟乙酸(30mmol)，溶液回流搅拌60小时。冷却后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×5ml)，减压浓缩。然后将残余物溶于甲醇(20ml)；加入水(80ml)，再加入碳酸钾(30mmol)。室温搅拌20小时后，将反应混合物减压浓缩至约60ml的体积，然后用乙醚(3×50ml)萃取3次。硫酸钠干燥后，将有机相过滤。然后减压蒸发。残余物在硅胶上层析，给出标题产物。
在制备例110至134中，工艺如制备例(Example)109，从适当的底物开始。制备例110:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物制备例94制备例111:N-[2-(7-氨基-8-己基-1-萘基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物制备例95制备例112:N-环己基-4-(7-氨基-1-萘基)丁酰胺起始化合物制备例96制备例113:N-[3-(7-氨基-1-萘基)丙基]乙酰胺起始化合物制备例97制备例114:N-[2-(2-氨基-1-萘基)-1-甲基乙基]丙酰胺起始化合物制备例98制备例115:N-[2-(7-氨基-3-苯甲酰基-1-萘基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制备例78制备例116:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺起始化合物制备例93制备例117:N-[2-(7-氨基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例92制备例118:N-{2-[7-氨基-3-(环丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制备例99制备例119:N-甲基-3-(5-氨基苯并[b]呋喃-3-基)丁酰胺起始化合物制备例100制备例120:N-[2-(5-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例101制备例121｀:N-[2-(5-氨基-1H-3-吲哚基)乙基]苯甲酰胺起始化合物制备例102制备例122:N-[2-(5-氨基-2-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例81制备例123:N-[2-(2-苄基-5-苄基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]-1-环丙烷甲酰胺起始化合物制备例103制备例124:N-[(6-氨基-3,4-二氢-2H-3-色烯基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例82制备例125:N-[(6-氨基-2-苯基-2H-3-色烯基)甲基]丁酰胺起始化合物制备例104制备例126:N-[2-(6-氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例87制备例127:N-[(9-氨基-2,3-二氢-1H-苯并[f]色烯-2-基)甲基]-2-环丙基乙酰胺起始化合物制备例88制备例128:N-(4-氨基-2,3-二氢-1H-2-phenalenyl)-N’-环丙基硫脲起始化合物制备例89制备例129:N-[2-(7-氨基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例106制备例130:N-环丁基-6-氨基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制备例90制备例131:N-{2-[7-氨基-3-萘基-1-萘基]乙基}庚酰胺起始化合物制备例91制备例132:N-[2-(5-氨基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例108制备例133:N-[2-(7-氨基-1,2,3,4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例107制备例134:N-[2-(6-氨基-2,3-二氢-1H-1-茚基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例105如制备例1的工艺，从适当的底物开始，得到制备例135至145的化合物。制备例135:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-2-呋喃甲酰胺制备例136:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺制备例137:N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]环丙烷甲酰胺制备例138:N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]苯甲酰胺制备例139:N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺制备例140:N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺制备例141:N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺制备例142:N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制备例143:N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺制备例144:N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺制备例145:N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺制备例146N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工艺如制备例40，从制备例142所得的化合物开始制备例147:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工艺如制备例73，从制备例146所得的化合物开始制备例148:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工艺如制备例109，从制备例147所得的化合物开始制备例149:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工艺如制备例40，从制备例145所得的化合物开始制备例150:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工艺如制备例73，从制备例149所得的化合物开始制备例151:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工艺如制备例109，从制备例150所得的化合物开始制备例152:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例40，从制备例144所得的化合物开始制备例153:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例73，从制备例152所得的化合物开始制备例154:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例109，从制备例153所得的化合物开始制备例155:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例40，从制备例143所得的化合物开始制备例156:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例73，从制备例155所得的化合物开始制备例157:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例109，从制备例156所得的化合物开始制备例158:N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例1制备例159:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例40，从制备例158所得的化合物开始制备例160:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例73，从制备例155所得的化合物开始制备例161:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例109，从制备例160所得的化合物开始制备例162:N-[2-(5-羟基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工艺如制备例1制备例163:N-[2-(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工艺如制备例40，从制备例162所得的化合物开始制备例164:N-[2-(5-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工艺如制备例73，从制备例163所得的化合物开始制备例165:N-[2-(5-氨基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺工艺如制备例109，从制备例164所得的化合物开始制备例166:N-[2-(5-溴-1-苯并呋喃-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例40，从制备例140所得的化合物开始制备例167:N-[2-(5-碘-1-苯并呋喃-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例73，从制备例166所得的化合物开始制备例168:N-[2-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]环丙烷甲酰胺工艺如制备例109，从制备例167所得的化合物开始制备例169:N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例1制备例170:N-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例40，从制备例169所得的化合物开始制备例171:N-[2-(5-碘-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例73，从制备例170所得的化合物开始制备例172:N-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例109，从制备例171所得的化合物开始制备例173:N-[2-(7-溴-1-萘基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工艺如制备例40，从制备例135所得的化合物开始制备例174:N-[2-(7-碘-1-萘基)乙基]-2-呋喃甲酰胺工艺如制备例73，从制备例173所得的化合物开始制备例175:N-[2-(5-溴-1-苯并呋喃-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例40，从制备例138所得的化合物开始制备例176:N-[2-(5-碘-1-苯并呋喃-3-基)乙基]苯甲酰胺工艺如制备例73，从制备例176所得的化合物开始实施例1:N-{8-[2-([2-苯基乙酰基]氨基)乙基]-2-萘基}丁酰胺将溶于乙醚(5ml)的丁酰氯(11mmol)溶液滴加到制备例109所得的产物(10mmol)在乙醚(10ml)和三乙胺(2ml)中的溶液中。溶液在室温下搅拌直至胺消失(TLC监测)。反应完后，有机相用水洗，干燥，减压浓缩，并在硅胶上层析，给出标题产物。实施例2:N-{2-[7-{[(环己基氨基)羰基]氨基}-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺将异氰酸环己基酯的二氯甲烷(5ml)溶液加入制备例109所得的产物(10mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌直至胺消失(TLC监测)；然后将反应混合物减压蒸发并浓缩，并在硅胶上层析，给出标题产物。实施例3:N-{2-[7-([苯胺基硫代甲酰基(Anilinoearbothioyl)]氨基)-1-萘基]乙基}-2-苯基乙酰胺工艺如实施例2，但异氰酸环己基酯被异硫氰酸苯基酯代替，得到标题产物。在实施例4至16中，工艺如实施例1，从适当的反应物开始。实施例4:N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)-1-环己烷甲酰胺起始化合物制备例110实施例5:N-{1-己基-8-[2-([2-苯基乙酰基]氨基)乙基]-2-萘基}苯甲酰胺起始化合物制备例111实施例6:N-{6-苯甲酰基-8-[2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基]-2-萘基}-2,2-二甲基丙酰胺起始化合物制备例115实施例7:N-{3-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]苯并[b]呋喃-5-基}-3-丁炔酰胺(butynancide)起始化合物制备例119实施例8:N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-[4-氟苄基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-3-苯基-2-丙烯酰胺起始化合物制备例122实施例9:N-{3-[(乙酰基氨基)甲基]-3,4-二氢-2H-6-色烯基}-2-苯基丙酰胺起始化合物制备例124实施例10:N-{5-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基}己酰胺起始化合物制备例126实施例11:N-{2-[([2-环丙基乙酰基]氨基)甲基]-2,3-二氢-1H-苯并[f]色烯-9-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺起始化合物制备例127实施例12:N-{2-[([环丙基氨基]硫代甲酰基)氨基]-2,3-二氢-1H-4-phenalenyl}-4-乙氧基苯甲酰胺起始化合物制备例128实施例13:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-苯基-2-萘基}-1-环戊烷甲酰胺起始化合物制备例129实施例14:N-环丁基-6-([2-环丙基乙酰基)氨基]-4,5-二氢-3H-苯并[cd]-异苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制备例130实施例15:N-{8-[2-(庚酰氨基)乙基]-2,6-二萘基}-2-丁烯酰胺起始化合物制备例131实施例16:N-{2-[6-(乙酰基氨基)-2,3-二氢-1H-1-茚基]乙基}乙酰胺起始化合物134通过如实施例2的工艺，从适当的反应物开始，得到实施例17至23的化合物。实施例17:N-环己基-4-{7-[(苯胺基羰基)氨基]-1-萘基}丁酰胺起始化合物制备例112实施例18:N-{1-甲基-2-[2-{[([吗啉代甲基]氨基)羰基]氨基}-1-萘基]乙基}丙酰胺起始化合物制备例114实施例19:N-{2-[7-{[(苄基氨基)羰基]氨基}-3-(环丙基甲基)-1-萘基]乙基}乙酰胺起始化合物制备例118实施例20:N-{2-[5-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺起始化合物制备例120实施例21:N-{2-[2-苄基-5-{[(1-乙炔基氨基)羰基]氨基}苯并[b]呋喃-3-基]乙基}-1-环丙烷甲酰胺起始化合物制备例123实施例22:N-{[6-{[([3-甲基-2-丁烯基]氨基)羰基]氨基}-2-苯基-2H-3-色烯基]甲基}丁酰胺起始化合物制备例125实施例23:N-[2-(7-{[(环己基氨基)羰基]氨基}-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺起始化合物制备例129在实施例24至29中，工艺如实施例3，从适当的底物开始。实施例24:N-{2-[7-{[(异丁基氨基)硫代甲酰(carbothioyl)基]氨基}-1-萘基]乙基}-2-溴乙酰胺起始化合物制备例110实施例25:N-{3-[7-{[([4-甲基苄基]氨基)硫代甲酰基]氨基}-1-萘基]丙基}乙酰胺起始化合物制备例113实施例26:N-甲基-4-{5-[([1-乙炔基氨基]硫代甲酰基)氨基]苯并[b]呋喃-3-基}丁酰胺起始化合物制备例119实施例27:N-{2-[5-{[(丁基氨基)硫代甲酰基]氨基}-1H-吲哚基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制备例121实施例28:N-{[9-([苯胺基硫代甲酰基]氨基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色烯-2-基]甲基}-2-环丙基乙酰胺起始化合物制备例127实施例29:N-环丁基-6-{[([2,3-二甲基-2-丁烯基]氨基)硫代甲酰基]氨基}-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-4-甲酰胺起始化合物制备例130实施例30:N-乙基-8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺如制备例109的工艺，但不是将酰氯转化为胺，而是根据下述工艺用胺处理，给出标题的酰胺。
将制备例109步骤D所得的产物(3.5mmol)的乙醚(10mmol)溶液滴加到乙胺(4mmol)的乙醚(10ml)和三乙胺(2ml)溶液中，用冰浴保持温度在0至5℃之间。在室温下搅拌直至酰氯消失，然后将反应化合物倒入冰(10g)和浓盐酸(0.1ml)的混合物中。有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，并在硅胶上层析，给出标题产物。
在实施例31至50中，工艺如实施例30，但乙胺和制备例109步骤D的产物被适当的底物代替。实施例31:N,N-二乙基-8-{2-[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制备例74实施例32:N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制备例75实施例33:N-(1-乙炔基)-8-{2-[(环己基羰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制备例76实施例34:N-苄基-1-{2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制备例77实施例35:N-{2-[3-苯甲酰基-7-(吗啉代羰基)-1-萘基]乙基}-N’-丙基脲起始化合物制备例78实施例36:N,N-二苯基-3-[3-(乙酰基氨基)丙基]苯并[b]呋喃-5-甲酰胺起始化合物制备例79实施例37:N-异丙基-N-(2-丙炔基)-3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-苄基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺起始化合物制备例80实施例38:N,N-二乙基-3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺起始化合物制备例81实施例39:2-{[(4-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-3,4-二氢-2H-6-色烯基)羰基]氨基}乙酸乙酯起始化合物制备例83实施例40:N-环己基-N-(1-乙炔基)-4-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-硫代色烯甲酰胺起始化合物制备例85实施例41:N-苄基-3-(2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺起始化合物制备例86实施例42:N-(3-甲基-2-丁烯基)-2-{[(2-环丙基乙酰基)氨基]甲基}-2,3,6,10b-四氢-1H-苯并[f]色烯-8-甲酰胺起始化合物制备例88实施例43:N-[3-苯基-2-丙烯基]-2-{[(环丙基氨基)硫代甲酰基]氨基}-2,3-二氢-1H-4-phenalene甲酰胺起始化合物制备例89实施例44:N-环丁基-N-三苯甲基-4,5-二氢-3H-苯并[cd]异苯并呋喃-4,6-二甲酰胺起始化合物制备例90实施例45:2-[({8-[2-庚酰基氨基)乙基]-6-萘基-2-萘基}羰基)氨基]乙酸乙酯起始化合物制备例91实施例46:N-(1-乙炔基)-8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制备例94实施例47:N-苯基-1-己基-8-{2-[(苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺起始化合物制备例95实施例48:2-({[8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-(环丙基甲基)-2-萘基]羰基}氨基)乙酸乙酯起始化合物制备例99实施例49:N-(1-乙炔基)-2-苄基-3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}苯并[b]呋喃-5-甲酰胺起始化合物制备例103实施例50:N-(1-异丙基-2-丙炔基)-3-[(丁炔基氨基)甲基]-2-苯基-2H-6-色烯甲酰胺起始化合物制备例104实施例51:N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)硫代甲酰基]氨基}乙基)-2-萘硫代甲酰胺(naphthalenecarbothioamide)实施例32所得的产物用Lawesson’s试剂处理，给出标题化合物。
在实施例52至57中，工艺如实施例51，采用适当的起始底物。实施例52:N-苄基-1-{2-[(2,2,2-三氟硫代乙酰基)氨基]乙基}-2-萘硫代甲酰胺起始化合物实施例34实施例53:N,N-二苯基-3-[3-(硫代乙酰基氨基)丙基]苯并[b]呋喃-5-硫代甲酰胺起始化合物实施例36实施例54:N,N-二乙基-3-[2-(硫代乙酰基氨基)乙基]-2-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硫代甲酰胺起始化合物实施例38实施例55:N-环己基-N-(1-乙炔基)-4-[2-(硫代乙酰基氨基)乙基]-6-硫代苯并二氢吡喃硫代甲酰胺起始化合物实施例40实施例56:N-(3-甲基-2-丁烯基)-2-{[(2-环丙基硫代乙酰基)氨基]甲基}-2,3,6,10b-四氢-1H-苯并[f]色烯-8-硫代甲酰胺起始化合物实施例42实施例57:N-[3-苯基-2-丙烯基]-2-{[(环丙基氨基)硫代甲酰基]氨基}-2,3-二氢-1H-4-phenalene硫代甲酰胺起始化合物实施例43在实施例58至61中，工艺如实施例1，但酰氯被相应的卤代羧酸酯代替。实施例58:N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]苯并[b]呋喃-5-基}氨基甲酸甲酯起始化合物制备例132熔点=138-140℃实施例59:N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氨基甲酸乙酯起始化合物制备例110实施例60:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-苯基-2-萘基}氨基甲酸甲酯起始化合物制备例129实施例61:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢-2-萘基}氨基甲酸己酯起始化合物制备例133实施例62:N-[2-(5-甲氧羰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺步骤A3-乙酰基-4-羟基苯甲酸将166mmol氯化铝慢慢滴加到150ml硝基苯中。然后加入83mmol4-乙酰基苯甲酸，并在120℃加热2小时。混合物用1.2升冰冷的水水解，水相用20ml浓盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取，并用5％碳酸钠水溶液洗涤。水相用6N HCl酸化，所得的沉淀被干燥和重结晶。熔点=120-121℃步骤B:3-(2-溴乙酰基)-4-羟基苯甲酸将步骤A所得的化合物(32.2mmol)溶于冰醋酸(40ml)，然后加入48.3mmol溴。混合物在80℃加热2小时，然后用冰冷的水水解。滤出所得的沉淀，用水洗涤直至pH达到5-6，然后干燥并重结晶。熔点=174-175℃步骤C3-溴乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯将步骤B所得的化合物(27.4mmol)溶于150ml甲醇，在冷却下滴加54.8mmol亚硫酰氯。然后将混合物在室温下搅拌1小时，再回流2小时。蒸出甲醇和亚硫酰氯后，将油状残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，然后硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，并将所得的固体重结晶。熔点=93-94℃步骤D:5-(甲氧羰基-3-苯并[b]呋喃-3-基)乙腈将步骤C所得的化合物(15mmol)溶于35ml丙酮。加入30mmol碳酸钾，混合物在室温下搅拌2小时。滤出形成的沉淀，用丙酮洗涤，滤液在减压下蒸发。所形成的苯并呋喃酮直接用于如下步骤将250ml圆底两颈烧瓶放在冰/盐上，并置于氮气氛中，往其中加入22.5mmol氢化钠。滴加22.5mmol氰基磷酸二乙酯，然后将混合物搅拌20分钟。加入在140ml无水THF中的前面所得的苯并呋喃酮，混合物在室温下搅拌2小时。在冰堆上水解并用乙醚萃取后，有机相用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。标题化合物通过在硅胶上层析纯化(洗脱剂二氯甲烷)，然后重结晶。熔点=125-126℃步骤E:N-[2-(5-甲氧羰基苯并[b]呋喃-3-基)乙基]乙酰胺将步骤D所得的5-(甲氧羰基-3-苯并[b]呋喃-3-基)乙腈(6.46mmol)在高压釜中溶于乙酸酐(30ml)，加入14.4mmol Raney镍。在60巴的氢气压下于60℃搅拌过夜，滤出催化剂，并用甲醇洗涤。将滤液蒸发至干，所得的栗子色沉淀用乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，然后重结晶。熔点=121-122℃元素微量分析CH N％计算64.365.785.36％实测64.145.815.28实施例63:3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯步骤A3-(2-氨基乙基)-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯盐酸盐将6.57mmol实施例62步骤D所得的化合物溶于150ml甲醇。将溶液加入高压釜，并加入28.8mmol Raney镍。将溶液用氨饱和，然后通入氢，直至达到60巴的压力。溶液在60℃的温度下搅拌4小时。冷却后，滤出催化剂，然后蒸发甲醇。残余物通过用二氯甲烷/甲醇(7∶3)混合物，然后用甲醇作洗脱剂，在硅胶柱上层析纯化。将所得的胺溶于绝对乙醇。在冰浴上搅拌并通入氯化氢气体。抽滤所得的盐酸盐，并在干燥器中干燥。熔点=210-211℃步骤B:3-[2-(2-呋喃甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯将1mmol步骤A所得的化合物加入30ml无水二氯甲烷中。用冰浴降低温度，依次滴加1.5mmol三乙胺和1.5mmol 2-呋喃甲酰氯。将混合物搅拌20分钟，然后将有机相用水洗，硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱层析纯化，标题产物被重结晶。熔点=116-118℃元素微量分析C H N％计算65.174.824.47％实测64.844.844.50实施例64:3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如实施例63的工艺。熔点=122-123℃实施例65:3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如实施例63的工艺。熔点=154-155℃实施例66:3-[2-(3-丁烯酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯将乙烯基乙酸(1mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基)碳二亚胺盐酸盐(E.D.C)(1.1mmol)和羟基苯并三唑(HOBT)(1.1mmol)在烧瓶内溶于冷却至-20℃的二氯甲烷(30ml)中。30分钟后，滴加溶于二氯甲烷(20ml)中的在实施例63步骤A中所得的化合物(1mmol)。反应混合物在-20℃搅拌30分钟，然后在室温下过夜。蒸出二氯甲烷，残余物通过硅胶柱层析纯化。熔点=98-100℃实施例67:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺将溶于20％氢氧化铵水溶液(50ml)，在实施例62所得的酯(0.1mmol)在60℃加热5小时。使反应混合物冷却，然后蒸发至干。所得的残余物通过在硅胶柱上层析而纯化。熔点=206-208℃元素微量分析C HN％计算63.405.7311.38％实测63.235.8911.17实施例68:3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用与实施例67相同的工艺。熔点=209-210℃实施例69:3-[2-(2-呋喃甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用与实施例67相同的工艺。熔点=110-112℃元素微量分析C H N％计算64.42 4.739.39％实测64.23 4.989.97实施例70:3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺往溶于热甲醇(40ml)的实施例62所得的酯(1mmol)中加入40％甲胺水溶液(1.6mmol)，使混合物回流2小时。然后使反应混合物冷却，随后蒸发甲醇。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥并蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化。熔点=188-1889℃元素微量分析C H N％计算67.116.349.78％实测67.006.349.77实施例71:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用与实施例70相同的工艺。熔点=158-159℃元素微量分析C HN％计算64.596.2010.76％实测64.276.1310.44实施例72:3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用与实施例70相同的工艺。熔点=170-171℃实施例73:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺使用与实施例70相同的工艺。实施例74:N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺步骤A:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸往溶于甲醇(90ml)的实施例62所得的酯(2mmol)中加入30％氢氧化钠水溶液，混合物被搅拌过夜。蒸出甲醇后，在冰浴的帮助下，反应混合物的温度被降低，反应混合物用盐酸溶液(6N)酸化。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。使所得的残余物重结晶。熔点=210-211℃步骤B:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羰基叠氮化物使在步骤A所得的酸(1mmol)溶于丙酮。反应混合物的温度用冰浴降低，加入三乙胺(1.5mmol)，然后加入氯甲酸乙酯。搅拌15分钟后，加入预先溶于水(每400mg叠氮化钠1ml水)的叠氮化钠(1.5mmol)，再搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相然后用水洗，硫酸镁干燥并蒸发至干。所得的叠氮化物不经进一步纯化用于下步。步骤C:N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺往溶于二氯甲烷的步骤B所得的叠氮化物(460mg,1.68mmol)中加入三氟乙酸(1.82ml,2.35mmol)，并搅拌过夜。反应混合物用水洗，然后用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。所得的残余物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂。熔点=152-154℃实施例75:3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯使实施例74步骤B所得的叠氮化物(1mmol)在80℃加热过夜，并加入5ml甲醇和5ml甲苯。蒸出溶剂，所得的残余物通过硅胶柱层析纯化。熔点=153-155℃元素微量分析C HN％计算63.566.009.27％实测63.276.029.14实施例76:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸叔丁酯使用实施74和75的方法。熔点=146-148℃元素微量分析C HN％计算64.126.97 8.79％实测64.036.58 8.67实施例77:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1苯并呋喃-5-基-(甲基)氨基甲酸叔丁基酯冷却下，往溶于二甲基甲酰胺中的1.98mmol实施例76所得的氨基甲酸酯中加入2.18mmol氢化钠，在室温搅拌2小时。将2.37mmol碘代甲烷加入混合物中，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物水解，用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用水洗，硫酸镁干燥。使残余物重结晶。实施例78:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如实施例74和75的工艺。实施例79:3-[2-(异丁酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如实施例74和75的工艺。实施例80:N-{2-[7-(氨基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺步骤A:N-{2-[7-(苄硫基)-1-萘基]乙基}乙酰胺将4.4mmol制备例1所得的化合物溶于20ml无水二氯甲烷，并在氮气流中放置。用注射器滴加6.5mmol苄硫醇，然后加入8.8mmol三氟甲磺酸，然后将混合物回流24小时。冷却后，用10％碳酸钠溶液水解。有机相用10％氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤，直至洗出的水呈中性，然后干燥并蒸发。使残余物溶于石油醚，并用甲苯/环己烷混合物重结晶。熔点=80-83℃步骤B:8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘磺酰氯将3mmol在步骤A所得的化合物在研钵内用研杵与13.1mmol碘代苯和107g硅胶/HCl一起磨碎。加入二氯甲烷，滤出硅胶，并用二氯甲烷洗涤几次。所得的滤液被蒸发，残余物用石油醚处理，然后过滤。步骤C:N-{2-[7-(氨基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺将0.8mmol在步骤B所得的化合物溶于10ml二氯甲烷，然后加入1.2mmol三乙胺。混合物用冰浴冷却，滴加1.2mmol氢氧化铵溶液。搅拌2小时后，将混合物蒸发，使所得的残余物重结晶。熔点=194-196℃实施例81:N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)乙酰胺如实施例80的工艺但步骤C的氢氧化铵被甲胺代替。熔点=155-156℃如实施例80的过程，但在步骤A，制备例1的化合物被适当的底物代替，而且，在步骤C，氢氧化铵被适当的胺代替，得到实施例82至84的化合物实施例82:N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制备例135实施例83:N-(2-{7-[(乙基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)苯甲酰胺起始化合物制备例136实施例84:N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)环丙烷甲酰胺起始化合物制备例137实施例85:N-(3-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}丙基)乙酰胺起始化合物制备例16实施例86:N-(2-{5-[(丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺起始化合物制备例18实施例87:N-(2-{5-[(环丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)苯甲酰胺起始化合物制备例138实施例88:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制备例139实施例89:N-(2-{5-[(己基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺起始化合物制备例140实施例90:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺起始化合物制备例140实施例91:N-(2-{2-苄基-5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺起始化合物制备例19实施例92:N-(2-{5-[(异丙基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺起始化合物制备例141实施例93:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺起始化合物制备例142实施例94:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺起始化合物制备例143实施例95:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)苯甲酰胺起始化合物制备例144实施例96:N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制备例145根据如实施例1的工艺，但用相应的卤代羧酸酯代替酰氯，得到实施例97至105的化合物。实施例97:5-[(乙酰基氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基甲酸甲酯起始化合物制备例126实施例98:3-[(乙酰基氨基)甲基]-3,4-二氢-2H-色烯-6-基氨基甲酸甲酯起始化合物制备例124实施例99:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基甲酸乙酯起始化合物制备例134实施例100:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制备例148实施例101:3-[2-(呋喃甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制备例151实施例102:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制备例154实施例103:3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制备例157实施例104:3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯起始化合物制备例161实施例105:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基氨基甲酸乙酯起始化合物制备例165如实施例1的工艺，从适当的底物开始，得到实施例106至108的化合物。实施例106:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基}乙酰胺起始化合物制备例117实施例107:N-{2-[5-(乙酰基氨基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}环丙烷甲酰胺起始化合物制备例168实施例108:N-{2-[5-(乙酰基氨基)-1-苯并噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺起始化合物制备例172如制备例109的工艺，使适当的胺与中间体酰氯缩合，得到实施例109至112的化合物。实施例109:3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺起始化合物制备例147实施例110:N-(2-{7-[(甲基氨基)羰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺起始化合物制备例174实施例111:3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-N-乙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺起始化合物制备例167实施例112:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-N-乙基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺起始化合物制备例176实施例113:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢-2-萘基}乙酰胺步骤A:7-硝基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮将7mmol1-氧代-1,2,3,4-四氢萘和5ml浓硫酸在冰箱内冷却30分钟。反应混合物然后被放在冷却板上-15℃的酒精浴上。制备硫硝酸混合物(1.1ml硫酸和0.73ml硝酸)，并且在滴加前使其达到反应温度，避免混合物的发热。搅拌15分钟，然后在冰堆上水解。所得的浅黄色沉淀用水洗，直至洗出的水呈中性，然后在干燥器中干燥，并硅胶柱层析。熔点=103.7-104.3℃步骤B:2-[7-硝基-3,4-二氢-1(2H)-亚萘基]乙腈在氮气流中使用50ml两颈烧瓶，并放在-15℃的酒精浴上，在磁力搅拌下，将0.32g氢化钠分批加入40ml THF中，然后滴加在10ml THF中的1.4g氰甲基磷酸二乙酯。搅拌半小时后，当混合物高度均匀时，将烧瓶浸入-78℃的介质(低温恒温器)，滴加溶于20ml THF中的1g步骤A所得的化合物。在氮气流中搅拌2小时。然后使反应混合物的温度达到室温，在冰上水解并沉淀。抽滤后，水洗至洗出的水呈中性pH，用3倍体积的乙醚萃取。有机相用3倍体积的水洗涤，然后干燥。所得的灰色固体用碳脱色。熔点=98.1-98.5℃步骤C:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢-2-萘基}乙酰胺将9mmol步骤B所得的化合物溶于乙酸酐(100ml)，然后加入一小刮勺乙酸钠。将混合物装入高压釜，加入Raney镍，搅拌下于40巴的压力下，50-60℃热压6小时。将混合物过滤，并用95℃的酒精清洗；然后蒸出溶剂。用100ml蒸馏水水解，用3倍体积的二氯甲烷萃取。有机相用2倍体积的水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用乙醚/二氯甲烷混合物清洗，在乙醚中研制。使所得的浅米色固体重结晶。熔点=127.7-128.7℃元素微量分析CHN％计算70.048.0810.21％实测69.748.1410.43实施例118:8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基氨基甲酸甲酯如实施例97的工艺。起始化合物制备例117实施例115:N-[2-(1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺将制备例109所得的产物(10mmol)的乙醚(160ml)溶液用滴管非常慢地加入丙二酰二氯(40mmol)在乙醚(40ml)和三乙胺(2ml)的溶液中。反应完后，将反应混合物减压浓缩。残余物用真空泵干燥并溶于乙醚。有机相用水洗，硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵干燥。然后将残余物溶于100ml 1,1,2,2-四氯乙烷。然后在氮气中将所得的溶液滴加到氯化铝(30mmol)在50ml相同溶剂中的溶液。混合物在60℃加热直至反应停止；然后将反应混合物倒入冰(20g)和浓盐酸(1ml)的混合物中，并搅拌1小时。水相用氯仿萃取两次，然后将合并的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物硅胶层析给出标题产物。
在实施例116至120中，工艺如实施例115，从适当的底物开始。实施例116:N-环己基-4-(1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹啉-10-基)丁酰胺起始化合物制备例112实施例117N-[2-(7-苯甲酰基-1,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-9-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物制备例115实施例118:N-甲基-4-(7,9-二氧代-6,7,8,9-四氢呋喃并(tetrahydrofuro)[3,2-f]喹啉-1-基)丁酰胺起始化合物制备例119实施例119:N-{2-[2-(4-氟苄基)-3-甲基-7,8-二氧代-3,6,7,8-四氢-二吡咯并[2,3-b:3,2-d]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物制备例122实施例120:N-[(8,10-二氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-吡喃并[3,2-f]喹啉-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物制备例124实施例121:N-[2-(3-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹啉-10基)乙基]-2-苯基乙酰胺将实施例115所得的产物(3mmol)溶于乙酸(70ml)。用氢气清洗几次后，加入10％Pd/C(600mg)，混合物在氢气氛中放置。室温下搅拌直至反应完成(TLC监测)，用硅藻土滤出钯。将乙酸蒸发至干，残余物硅胶层析给出标题产物。
在实施例122至126中，工艺如实施例121，从所得的底物开始。实施例122:N-环己基-4-(3-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹啉-10基)丁酰胺起始化合物实施例116实施例123:N-[2-(7-苯甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-9-基)乙基]-N’-丙基脲起始化合物实施例117实施例124:N-甲基-4-(9-氧代-6,7,8,9-四氢呋喃并[3,2-f]喹啉-1-基)丁酰胺起始化合物实施例118实施例125:N-{2-[2-(4-氟苄基)-3-甲基-8-氧代-3,6,7,8-四氢吡咯并[2,3-b:3,2-d]吡啶-1-基]乙基}乙酰胺起始化合物实施例119实施例126:N-[(8-氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-吡喃并[3,2-f]喹啉-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物实施例120实施例127:N-[2-(4-氧代-3,4-二氢苯并[f]异喹啉-10-基)乙基]-1-环己烷甲酰胺将实施例33的产物(10mmol)和三甘醇装入两颈烧瓶。在氮气中搅拌下，在160-170℃加热5小时。将反应混合物倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，氯化钙干燥。过滤后，有机相被减压浓缩。残余物硅胶层析甘醇标题产物。
在实施例128至132中，工艺如实施例127，从适当的底物开始。实施例128:N-[2-(2-苄基-7-异丙基-6-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-f]异喹啉-1-基)乙基]乙酰胺起始化合物实施例37实施例129:N-[2-(3-环己基-4-氧代-3,8,9,10-四氢-4H-噻喃并[3,2-f]异喹啉-10-基)乙基]乙酰胺起始化合物实施例40实施例130:N-[2-(4-氧代-3,4-二氢苯并[f]异喹啉-10-基)乙基]-2-溴乙酰胺起始化合物实施例46实施例131:N-[2-(2-苄基-6-氧代-6,7-二氢呋喃并[3,2-f]异喹啉-1-基)乙基]-1-环丙烷甲酰胺起始化合物实施例49实施例132:N-[(9-异丙基-7-氧代-3-苯基-3,7,8,9-四氢色烯并[6,5-c]丫庚因-2-基)甲基]丁酰胺起始化合物实施例50实施例133:N-[2-(1,4-二氧代-1,3,4,8,9,10-六氢-2H-吡喃并[3,2-f]异喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺步骤A:2-{[(4-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)羰基]氨基}乙酸将0.5N碳酸钾水溶液(10ml)加热溶于甲醇(10ml)的实施例39所得的产物中。当反应停止时，用1N盐酸使溶液酸化至pH 6-7。反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物硅胶层析得到标题产物。步骤B:2-{[(4-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)羰基]氨基}乙酰氯将步骤A所得的产物(3mmol)溶于亚硫酰氯，在氮气流中于60℃搅拌1小时。减压蒸发亚硫酰氯，残余物用真空泵干燥给出标题产物。步骤C:N-[2-(1,4-二氧代-1,3,4,8,9,10-六氢-2H-吡喃并[3,2-f]异喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺将步骤B所得的产物(3mmol)溶于1,1,2,2-四氯乙烷(30)ml，然后在氮气中将所得的溶液滴加到氯化铝(10mmol)在相同溶剂(20ml)中的溶液。混合物在60℃加热直至反应停止。然后将溶液倒入冰(10g)和浓盐酸(0.3ml)的混合物中，并搅拌1小时。水相用氯仿萃取两次，然后将合并的有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物硅胶层析给出标题产物。
在实施例134至135中，工艺如实施例133，从适当的反应物开始。实施例134:N-[2-(1,4-二氧代-8-萘基-1,2,3,4-四氢[f]异喹啉-10-基)乙基]庚酰胺起始化合物实施例45实施例135:N-{2-[8-(环丙基甲基)-1,4-二氧代-1,2,3,4-四氢苯并[f]异喹啉-10-基]乙基}乙酰胺起始化合物实施例48在实施例136至138中，工艺如实施例122，从适当的底物开始。实施例136:N-[2-(4-氧代-1,3,4,8,9,10-六氢-2H-吡喃并[3,2-f]异喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物实施例133实施例137:N-[2-(4-氧代-8-萘基-1,2,3,4-四氢苯并[f]异喹啉-10-基)乙基]庚酰胺起始化合物实施例134实施例138:N-{2-[8-(环丙基甲基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[f]异喹啉-10-基]乙基}乙酰胺起始化合物实施例135实施例139:N-[2-(4-硫代-3,4-二氢苯并[f]异喹啉-10-基)乙基]-1-环己烷硫代甲酰胺实施例127所得的产物用Lawesson’s试剂处理给出标题化合物。如实施例139的工艺得到实施例140至142的化合物。实施例140:N-[2-(3-环己基-4-硫代-3,8,9,10-四氢-4-噻喃并[3,2-f]异喹啉-10-基)乙基]乙酰胺起始化合物实施例129实施例141:N-[2-(1,4-二硫代-1,3,4,8,9,10-六氢-2H-吡喃并[3,2-f]异喹啉-10-基)乙基]-2-苯基硫代乙酰胺起始化合物实施例133实施例142:N-{2-[8-(环丙基甲基)-4-硫代-1,2,3,4-四氢苯并[f]异喹啉-10-基]乙基}硫代乙酰胺起始化合物实施例138实施例143:N-环己基-4-(1-羟基-3-氧代-1,2,3,4-四氢苯并[f]喹啉-10-基)丁酰胺在-40℃，将溶于甲醇(10ml)的实施例116所得的产物(2mmol)溶液滴加到氢化钠(2.2mmol)在甲醇(50ml)中的悬浮液中。搅拌至起始化合物完全消失(约3小时)。反应完后，将溶液倒入水(30ml)中。减压将反应混合物浓缩至约30ml的体积，然后用乙酸乙酯萃取。水相用水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物硅胶层析给出标题产物。
在实施例144和145中，工艺如实施例143。实施例144N-[(10-羟基-8-氧代-2,3,7,8,9,10-六氢-1H-吡喃并[3,2-f]喹啉-2-基)甲基]乙酰胺起始化合物实施例120实施例145:N-[2-(1-羟基-4-甲基-1,2,3,4-四氢-苯并[f]喹啉-10-基)乙基]-2-苯基乙酰胺起始化合物实施例133实施例146:3-[2-(2-呋喃甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如实施例74和75的工艺。实施例147:3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯如实施例74和75的工艺。实施例148:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如实施例63的工艺。实施例149:3-[2-(异丁基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯如实施例63的工艺。实施例150:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺如实施例67的工艺。实施例151:8-[2-(3-丁烯酰基氨基)乙基]-2-萘基氨基甲酸甲酯如实施例74和75的工艺。实施例152:N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基}-4-氟苯甲酰胺如实施例1的工艺，从制备例117的化合物开始。实施例153:3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸乙酯如实施例62的工艺。
药理研究实施例A急性毒性研究对各自包含8只小鼠(26±2克)的组口服给药后，评价急性毒性。在第一天以固定的间隔观察动物，在处理后两周内每天观察。评价LD50(引起动物50％死亡的剂量)，证明了本发明化合物的低毒性。实施例B对羊结节部垂体细胞的褪黑素受体结合研究本发明化合物的褪黑素受体结合研究根据常规技术在羊结节垂体细胞上进行。哺乳动物腺垂体结节的基本特征是褪黑素受体密度很高(Journal of Neuroendocrinology,1,pp.1-4,1989)。方案1)制备羊垂体结节细胞膜，并在饱和实验中用作靶组织以测定对2-[125I]-碘代褪黑素的结合能力和亲和力。2)羊结节垂体细胞膜在竞争结合实验中用作靶组织，用各种试验化合物与褪黑素比较。
各实验重复3次，各化合物以不同的浓度范围进行试验。统计后，其结果能够确定试验化合物的结合亲和力。结果本发明化合物对褪黑素受体具有极强的亲和力。实施例C:1．褪黑素mt1和MT2受体结合研究用2-[125I]-褪黑素作为参考放射配体进行mt1和MT2受体结合研究。用液体闪烁计数器测定保留的放射活性。
然后用各种试验化合物一式三份地进行竞争结合实验。各化合物以不同的浓度范围进行试验。其结果能够确定试验化合物的结合亲和力。2．与MT3褪黑素结合位点的结合研究用2-[125I]-褪黑素作为参考放射配体在仓鼠脑细胞膜上进行MT3位点结合实验。该细胞膜在4℃和不同的试验化合物浓度用2-[125I]-褪黑素温育30分钟。温育后，将细胞膜快速过滤，然后用过滤系统用冷缓冲液洗涤。固定的放射活性用闪烁计数器测量。根据非线性回归模型从竞争曲线计算IC50值(以50％抑制特异性结合的浓度)。
本发明化合物所测得的IC50值证明结合到某一受体亚型，其值为≤10μM。实施例D本发明化合物对大鼠运动活性的生理节律的作用通过白天/黑夜变化，褪黑素与主要生理，生化和行为的生理节律的关系使其能够确定用于研究褪黑素配体的药理模型。
对多种参数，尤其是依赖于内节律钟指示的运动活性的生理节律，试验了分子的作用。
在该研究中，这类分子对特定的实验模型，即大鼠放置在暂时隔离状态(永久黑暗)的作用被评价。实验方案一月大的雄性大鼠在其一到达实验室时立即进行每24小时有12小时光照的循环(LD 12:12)。
接受2至3周后，将它们放入配有轮子与记录系统连接的笼中，检测运动活性状态并监测昼夜性节律(LD)或生理节律(DD)。
在光照的循环LD 12:12期间当所记录的节律一显示出稳定状态，立即将大鼠置于永久黑暗状态(DD)。
2至3周后，当自由的过程(影响体内生物钟的节律)清除地确定时，对大鼠每日施用被试验的分子。
通过活性节律的现象观察-对明/暗循环活动节律的影响-在久黑暗状态对节律影响的消失-通过每日的该分子给药对活动的影响；暂时的或持久的作用。
一种软件包装使其能够-测量活动的期间和强度，在自由过程和治疗期间动物的节律周期，-能够通过光谱分析证明生理节律和非生理节律(例如ultradian)成分的存在。结果本发明化合物清楚地显示经褪黑素能系统对24小时生理节律有强大的作用。
该装置由带有有机玻璃盖的两个聚乙烯盒组成。盒子之一是暗的。另一个盒子上方有一盏灯，在盒子的中心产生大约4000勒克斯的光强度。一个不透明的塑料隧洞将明盒与暗盒隔开。这些动物单独试验5分钟的时间。在各个间隔之间清洗各盒的地板。每次试验的开始，将小鼠放入隧洞，面向暗盒。第一次进入暗盒后，记录小鼠在照明的盒内花费的时间和通过隧洞的次数。
在试验开始之前，化合物给药30分钟之后，本发明化合物明显地增加在照明箱内的停留时间和通过隧洞的次数，这证明了本发明化合物的抗焦虑活性。实施例F本发明化合物对大鼠尾侧动脉的活性本发明化合物对大鼠尾侧动脉进行体外试验。褪黑素能受体存在于那些管中，从而提供研究褪黑素能配体活性的合适的药理模型。受体的刺激可以引起依赖于所研究的动脉段的血管收缩或扩张。方案在2至3周的周期内，将1月大的大鼠置于明/暗循环中。
处死后，分离出尾侧动脉并保持在高氧培养基中。然后将动脉的两端套管，在合适的培养基中垂直地悬浮于器官室中，并经其最近的端再灌注。在再灌注流动中压力的变化可以用于评价化合物的血管收缩或血管扩张作用。
化合物的活性在被脱羟肾上腺素(1μM)预收缩的节段上评价。通过将某一浓度的试验化合物加到预收缩的节段上非累积地测定浓度/响应曲线。当观察到的效果达到平衡时，培养基改变，将制备物放置20分钟，然后加入相同浓度的脱羟肾上腺素和另一浓度的试验化合物。结果本发明化合物明显地改变被脱羟肾上腺素预收缩的尾侧动脉的直径。实施例G药物组合物片剂1000片，各含有5mg 3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙 5g基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯(实施例75)小麦淀粉 20g玉米淀粉 20g
乳糖 30g硬脂酸镁 2g二氧化硅 1g羟丙基纤维素 2g
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物R-A-R’(Ⅰ)其中◆A表示-式(Ⅱ)的环系 其中●X表示氧，硫或氮原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0表示氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基，芳基-(C1-C6)烷基其中烷基部分是直链或支链的)或SO2Ph，●Y表示氮原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，●Z表示氮原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，但是X,Y和Z不能同时表示三个杂原子，●B表示苯或吡啶核，●符号…意思是该键可以是单键或双键，应该理解遵循原子的价数，其中R取代环B，而R’取代含有基团X,Y和Z的环，或者R和R’取代环B，-式(Ⅲ)的环系 其中●X’表示氧或硫原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，●Y’表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定义，●Z’表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0其中R0如上定义，●T’表示氧或硫原子或基团C(H)q(其中q是0,1或2)，应该理解，当Y’或Z’表示杂原子时，其它三个可变因素(分别为(X’,Z’,T’)和(X’,Y,T’))不能表示杂原子，●符号…如上定义，●B’表示*苯核，*当X’,Y’,Z’和T’不同时表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)时，表示萘核，*或当X’和T’同时表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)时，表示吡啶核，其中R取代环B’，而R’取代含有基团X’,Y’,Z’和T’的环，或者R和R’取代环B’，-式(Ⅳ)的环系 表示环系(Ⅳa-d) 其中●n是整数并且0≤n≤3，●W表示氧，硫或氮原子或基团[C(H)q]p(其中q是0,1或2，而p是1或2)或NR0其中R0如上定义，●符号…如上定义，其中R’取代环 而R取代另外两个环中的一个，-或联苯基，其中R取代苯环中的一个，而R’取代另一个，或者R和R’取代同一个苯环，应该理解式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的环系和联苯基可以是未取代的，或者被1至6个相同或不同的选自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,OSO2CF3和卤素的基团取代(除取代基R和R’之外)，其中Ra表示氢原子，未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，未取代的或取代的(C3-C8)环烯基，其中烷基是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烯基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烯基，杂芳基，其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，其中烯基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烯基，未取代或取代的直链或支链(C1-C6)杂环烷基，未取代或取代的杂环烯基，其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基，或其中烷基部分是直链或支链的杂环烯基-(C1-C6)烷基，◆R表示-式(Ⅴ)的基团 其中●Q表示硫或氧原子，●R1表示基团NR’aR”a或OR1a(其中R’a和R”a，可以相同或不同，可以是Ra的任何定义，并且也可以与带有它们的氮原子一起形成5-至10-员环状基团，该环状基团除了用于连接的氮原子外，可以含有一至三个选自氧，硫和氮的杂原子，而R1a可以是Ra定义中除氢原子之外的任何定义)，-式(Ⅵ)的基团 其中●R2表示如上定义的基团Ra，●R3表示基团COR’a,CSR’a,CONR’aR”a,CSNR’aR”a,COOR’a,CSOR’a或S(O)vR’a(其中R’a和R”a可以相同或不同，如上定义，也可以与带有它们的氮原子一起形成如上定义的环状基团，而v为1或2)，-式(Ⅶ)的基团 其中v如上定义，而R4表示基团NR’aR”a,NRaCOR’a,NRaCSR’a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a或NRaCOOR’a,其中Ra,R’a和R”a如上定义，-或者，当A表示式(Ⅱ)或(Ⅲ)的环系或联苯基时，与携带它的环结构A上的两个相邻碳原子一起形成，式(Ⅷ)的环 其中E表示基团 其中r,Q,Ra,R’a和v如上定义，所形成的环含有5至7个原子，并且所说的环可能含有1至3个选自氮，硫和氧的杂原子，一个或多个不饱和度，并任选地被一个或多个相同或不同，选自Ra,ORa,CORa,COORa,OCORa,NR’aR”a,NRaCOR’a,CONR’aR”a,氰基，氧代基，SRa,S(O)Ra,SO2Ra,CSRa,NRaCSR’a,CSNR’aR”a,NRaCONR’aR”a,NRaCSNR’aR”a和卤原子的基团取代，其中Ra,R’a和R”a，可以相同或不同，如上定义，并且R’a和R”a也可以与带有它们的氮原子一起形成如上定义的环状基团，◆而R’表示式(Ⅸ)的基团-G-R5(Ⅸ)其中●G表示亚烷基链-(CH2)t-(其中当A表示三环结构时，t是0≤t≤4的整数，当A表示双环结构时，t是1≤t≤4的整数)，任选地被一个或多个相同或不同，选自Ra,ORa,COORa,CORa,(其中Ra如上定义)或卤原子的基团取代，●而R5表示基团 或 其中Q,Ra,R’a和R”a(可以相同或不同)如上定义，R’a和R”a与带有它们的氮原子一起形成如上定义的环状基团，应该理解-“杂环烷基”意指任何饱和的含有5至10个原子，含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的一-或多-环状基团，-“杂环烯基”意指含有一个或多个不饱和度，含有5至10个原子，并含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的一-或多-环状基团，-在“烷基”，“烯基”和“炔基”中所用的术语“取代的”指该基团被一个或多个相同或不同，选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)多卤烷基，氨基和卤原子的基团取代，-在“环烷基”，“环烷基烷基”，“环烯基”，“环烯基烷基”，“杂环烷基”，“杂环烯基”，“杂环烷基烷基”和“杂环烯基烷基”中所用的术语“取代的”指该基团被一个或多个相同或不同，选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)多卤烷基，氨基和卤原子的基团取代，-“芳基”意指含有6至22个碳原子的任何芳香的，一-或多-环状基团，也包括联苯基，-“杂芳基”意指含有5至10个原子，含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的任何芳香一-或多-环状基团，“芳基”和“杂芳基”可能被一个或多个相同或不同的，选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)多卤烷基，氨基和卤原子的基团取代，应该理解-当A表示吲哚核时，在2-位不能有任何取代基，-当A表示吲哚核而R表示基团-NHCOR’a,-NHCOOR’a或NHCONR’aR”a时，则G-R5不能是其中Rb表示(C1-C4)烷基或CF3基团的基团-(CH2)2-NHCORb，-当A表示苯并呋喃或苯并噻吩核时，在2-位不能有任何COPh基团(其中Ph是取代的或未取代的)，-当A表示苯并呋喃或苯并噻吩核时，R不能是其中Rc表示杂环或芳基的基团-NRaCORc,-NHSO2Rc,-NHCOCH2Rc或-NHCONHRc，-当A表示四氢萘基时，R5不能表示基团CONR’aR”a，当A表示烃环系而R5表示基团NHCOR’a时，则R不能表示基团COOR’a，-式(Ⅰ)化合物不能表示●N-{8-[(乙酰基氨基)甲基]-2-萘基}-2-甲基丙酰胺，●N-(2-{5-[(4-乙氧基苯胺基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺，●8-[(乙酰基氨基)甲基]-N-异丙基-2-萘甲酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
2．根据权利要求1的化合物，其中A表示式(Ⅱ’)环系 其中B,X和符号…如权利要求1定义，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
3．根据权利要求1的化合物，其中A表示式(Ⅲ’)环系 其中B’,T’,X’和符号…如权利要求1定义，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
4．根据权利要求1的化合物，其中A表示在5-位被如权利要求1定义的基团R取代，和在3-位被如权利要求1定义的基团R’取代的式(Ⅱ’)环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
5．根据权利要求1的化合物，其中A表示在7-位被如权利要求1定义的基团R取代，和在1-或2-位被如权利要求1定义的基团R’取代的式(Ⅲ’)环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
6．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅴ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
7．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅵ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
8．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示式(Ⅶ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
9．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中Q表示氧原子而R1表示如权利要求1定义的基团NR’aR”a的式(Ⅴ)基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
10．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中Q表示氧原子而R1表示如权利要求1定义的基团OR1a的式(Ⅴ)基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
11．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中R3表示基团COR’a的式(Ⅵ)基团，其中R’a如权利要求1定义的，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
12．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中R3表示基团COOR’a的式(Ⅵ)基团，其中R’a如权利要求1定义的，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
13．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R表示其中v是2而R4表示基团NR’aR”a的式(Ⅶ)基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
14．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R’表示其中G表示未取代或取代的亚烷基链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Ra,R’a,R”a和Q如权利要求1的基团G-R5，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
15．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R’表示其中G表示亚烷基链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团-NHCOR’a或-CONHR’a的基团G-R5，其中R’a如权利要求1定义，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
16．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的环系，而R表示式(Ⅴ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
17．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅱ’)的环系，而R表示式(Ⅵ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
18．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的环系，而R表示式(Ⅶ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
19．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的环系，而R表示式(Ⅴ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
20．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的环系，而R表示式(Ⅵ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
21．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(Ⅲ’)的环系，而R表示式(Ⅶ)的基团，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
22．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被式(Ⅴ)的基团取代，而在3-位被式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
23．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被式(Ⅴ)的基团，而在3-位被式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
24．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被式(Ⅶ)的基团，而在3-位被式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
25．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被式(Ⅴ)的基团，而在1-或2-位被式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
26．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被式(Ⅵ)的基团，而在1-或2-位被式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
27．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被式(Ⅶ)的基团，而在1-或2-位被式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
28．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a如权利要求1定义的基团-CONR’aR”a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
29．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a和R”a如权利要求1定义的基团-SO2NR’aR”a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
30．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a如权利要求1定义的基团-NHCOR’a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
31．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R’a如权利要求1定义的基团-NHCOOR’a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
32．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在5-位被其中R1a如权利要求1定义的基团-COOR1a取代，而在3-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅱ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
33．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a和R”a如权利要求1定义的基团-CONR’aR”a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
34．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a和R”a如权利要求1定义的基团-SO2NR’aR”a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
35．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a如权利要求1定义的基团-NHCOR’a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
36．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R’a如权利要求1定义的基团-NHCOOR’a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
37．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示在7-位被其中R1a如权利要求1定义的基团-COOR1a取代，而在1-或2-位被其中G表示未取代或取代的链-(CH2)t-，其中t是2或3，而R5表示基团 其中Q,Ra,R’a和R”a如权利要求1定义的式(Ⅸ)的基团取代的式(Ⅲ’)的环系，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
38．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地优选在3-位被取代(除取代基R和R’之外)的萘，二氢-或四氢-萘核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
39．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地优选在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的苯并呋喃或二氢苯并呋喃核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
40．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地优选在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的苯并噻吩或二氢苯并噻吩核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
41．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地优选在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的吲哚或二氢吲哚核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
42．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地优选在2-位被取代(除取代基R和R’之外)的氮杂吲哚核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
43．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地3-位被取代(除取代基R和R’之外)，在7-位被其中Ra和R1a如权利要求1定义的基团-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在1-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的萘，二氢-或四氢-萘核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
44．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如权利要求1定义的基团-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并呋喃或二氢苯并呋喃核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
45．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如权利要求1定义的基团-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并噻吩或二氢苯并噻吩核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
46．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如权利要求1定义的基团-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的吲哚或二氢吲哚核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
47．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra和R1a如权利要求1定义的基团-NHCORa,SO2NHRa,COOR1a或CONHRa取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的氮杂吲哚核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
48．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地3-位被取代(除取代基R和R’之外)，在7-位被其中Ra如权利要求1定义，而alk表示烷基的基团-NHCOORa或 取代，并且在1-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的萘，二氢-或四氢-萘核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
49．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如权利要求1定义，而alk表示烷基的基团-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并呋喃或二氢苯并呋喃核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
50．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如权利要求1定义，而alk表示烷基的基团-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的苯并噻吩或二氢苯并噻吩核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
51．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如权利要求1定义，而alk表示烷基的基团-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的吲哚或二氢吲哚核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
52．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中A表示任选地2-位被取代(除取代基R和R’之外)，在5-位被其中Ra如权利要求1定义，而alk表示烷基的基团-NHCOORa或 取代，并且在3-位被其中t是2或3而R’a如权利要求1定义的基团-(CH2)t-NHCOR’a或-(CH2)t-CONHR’a取代的氮杂吲哚核，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
53．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是N-{2-[6-(乙酰基氨基)-2,3-二氢-1H-1-茚基]乙基}乙酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
54．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(异丁基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
55．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N,N-二苯基-3-[3-(乙酰基氨基)丙基]苯并[b]呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(2-呋喃甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N-甲基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，*N-异丙基-N-(2-丙炔基)-3-[(乙酰基氨基)甲基]-2-苄基苯并[b]噻吩-5-甲酰胺，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
56．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}-2,2,2-三氟乙酰胺，*N-{2-[5-(乙酰基氨基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}环丙烷甲酰胺，*N-{2-[5-(乙酰基氨基)-1-苯并噻吩-3-基]乙基}苯甲酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
57．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{8-[2-([2-苯基乙酰基]氨基)乙基]-2-萘基}丁酰胺，*N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)-1-环己烷甲酰胺，*N-{8-[2-(庚酰氨基)乙基]-2,6-二萘基}-2-丁烯酰胺，*N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基}乙酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
58．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-乙基-8-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，*N,N-二乙基-8-{2-[2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-萘甲酰胺，*N-苯基-8-(2-{甲基[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘甲酰胺，*N-苄基-1-{2-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-2-萘甲酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)羰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
59．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{2-[7-(氨基磺酰基)-1-萘基]乙基}乙酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，*N-(2-{7-[(乙基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基)苯甲酰胺，*N-(2-{7-[(甲基氨基)磺酰基]-1-萘基}乙基环丙烷甲酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
60．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-(3-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}丙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(环丙基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)苯甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，*N-(2-{2-苄基-5-[(甲基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(异丙基氨基)磺酰基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)环丙烷甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)苯甲酰胺，*N-(2-{5-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙基)-2-呋喃甲酰胺，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
61．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-{3-[2-(乙酰基氨基)乙基]苯并[b]呋喃-5-基}氨基甲酸甲酯，*3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸叔丁基酯，*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，*3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，*3-[2-(异丁酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基-氨基甲酸甲酯，*3-[2-(2-呋喃甲酰基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，*3-{2-[(环戊基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基氨基甲酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
62．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是5-[(乙酰氨基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基-氨基甲酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
63．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是3-[(乙酰氨基)甲基]-3,4-二氢-2H-色烯-6-基-氨基甲酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
64．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基-氨基甲酸乙酯，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
65．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，*3-[2-(2-呋喃甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，*3-[2-(苯甲酰基氨基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，*3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基甲酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
66．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是*N-(8-{2-[(2-溴乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氨基甲酸乙酯，*N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-6-苯基-2-萘基}氨基甲酸甲酯，*N-{8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢-2-萘基}氨基甲酸己酯，*8-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-萘基-氨基甲酸甲酯，其对映异构体和非对映异构体，和其与药用酸或碱的加成盐。
67．制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法特征在于，式(Ⅹ)的化合物被用作原料 其中A和R’如前定义，将其用常规试剂如HBr,AlCl3,AlBr3,BBr3或Lewis酸/亲核二元体系如AlCl3/PhCH2SH，或BBr3/Me2S进行脱甲基化，例如，得到式(Ⅺ)化合物HO-A-R’(Ⅺ)其中A和R’如前定义，◆通过诸如POCl3,PCl5,Ph3PBr2,PhPCl4,HBr或HI的试剂的作用，转化为相应的式(Ⅻ)卤代化合物Hal-A-R’(Ⅻ)其中A和R’如前定义，而Hal表示卤原子(该式(Ⅻ)化合物可以通过交换反应获得，例如，用KF在二甲基甲酰胺中处理氯化的化合物产生相应的氟化的化合物，或者用KI在铜盐存在下处理溴化的化合物产生相应的碘化的化合物)，它被如下处理用一氧化碳和Bu3SnH处理，反应被钯(O)催化，产生相应的式(ⅩⅢ)的醛 其中A和R’如前定义，或者，该式(ⅩⅢ)化合物也可以通过常规的锂化法从式(ⅩⅫ)的卤代化合物获得，或经相应的乙烯基化合物(通过乙烯基三丁基锡和四钯的作用从式(Ⅻ)化合物获得)进行臭氧分解获得，或此外通过A核的直接甲酰化，例如根据Vilsmeier反应进行，该式(ⅩⅢ)化合物作用于氧化剂获得式(ⅩⅣ)化合物HOOC-A-R’(ⅩⅣ)其中A和R’如前定义，它被*要么在酸催化剂存在下与其中R1a如前定义的式R1aOH的醇作用，产生式(Ⅰ/a)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定义，将其作用于硫化剂，如Lawesson’s试剂，例如，产生式(Ⅰ/b)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中A,R1a和R’如前定义，*或者在亚硫酰氯和叠氮化物作用后，然后与酸作用，转化为式(ⅩⅤ)化合物H2N-A-R’(ⅩⅤ)其中A和R’如前定义，与下列物质缩合-或者是酰氯ClCORa或者是相应的酸酐(混合的或对称的)，其中Ra如前定义，产生式(Ⅰ/c)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定义，它与式(ⅩⅥ)化合物作用R1a-J(ⅩⅥ)其中R1a如前定义，而J表示离去基如卤原子或甲苯磺酰基，获得式(Ⅰ/d)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R1a,A和R’如前定义，式(Ⅰ/c)和式(Ⅰ/d)化合物构成了式(Ⅰ/e)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定义，将该式(Ⅰ/e)化合物作用于硫化剂，如Lawesson’s试剂，例如，产生式(Ⅰ/f)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定义，-或式(ⅩⅦ)化合物Q=C=N-R’a(ⅩⅦ)其中Q和R’a如前定义，产生式(Ⅰ/g)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,Q,A和R’如前定义，它可以与式(ⅩⅥ)化合物作用获得式(Ⅰ/h)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Q,R1a,A和R’如前定义，而R2a和R’2a可以相同或不同地是Ra定义中除氢原子外的任何定义，而且不能与带有它们的氮原子一起形成环状结构，-或式(ⅩⅧ)化合物 其中R’a如前定义，或其相应的酸酐(R’aOCO)2O，获得式(Ⅰ/i)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’a,A和R’如前定义，它可以与式(ⅩⅥ)化合物作用和/或与硫化剂作用产生式(Ⅰ/j)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定义，-或式(ⅩⅨ)化合物RaSO2Cl(ⅩⅨ)其中Ra如前定义，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用产生式(Ⅰ/k)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,A和R’如前定义，◆或者式(Ⅺ)化合物通过与苄硫醇和三氟甲磺酸作用，转化为式(ⅩⅩ)相应的苄硫基化合物Ph-CH2-S-A-R’(ⅩⅩ)其中A和R’如前定义，将其在亚碘酰苯和盐酸存在下放置，产生式(ⅩⅪ)化合物ClSO2-A-R’(ⅩⅪ)其中A和R’如前定义，将其与胺R’aR”aNH(其中R’a和R”a如前定义)缩合，得到式(Ⅰ/1)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例R’aR”aNSO2-A-R’其中R’a和R”a，A和R’如前定义，它可能是式(Ⅰ/la)化合物，属于式(Ⅰ/l)化合物的特例H2NSO2-A-R’(Ⅰ/la)其中A和R’如前定义，进行如下作用●与酰氯ClCOR’a作用，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物和/或Lawesson’s试剂作用，产生式(Ⅰ/m)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,Q,A和R’如前定义，●与式(ⅩⅦ)化合物作用，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用，得到式(Ⅰ/n)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,R”a,Q,A和R’如前定义，●或者与式(ⅩⅧ)化合物作用，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用，产生式(Ⅰ/o)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中Ra,R’a,A和R’如前定义，化合物(Ⅰ/a)至(Ⅰ/o)可以根据常规分离技术纯化，如果需要，转化为其与药用酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术分离为其异构体。
68．制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，式(ⅩⅫ)的化合物被用作原料 其中R和符号…如前定义，Y”表示基团C(H)q(其中q是0,1或2)或一条键，而X”表示氧，氮或硫原子，或基团C(H)q(其中q是0,1或2)或NR0(其中R0如前定义)，应该理解当X”表示氮原子或基团NR0时，Y”表示一条键，将其进行Wittig反应，然后还原产生式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中R,X”,Y”,G和符号…如前定义，它可以氧化产生式(ⅩⅩⅣ)化合物 其中R1,X”,Y”,G和符号…如前定义，它被*在酸或碱性介质中水解，然后在活化为酰氯形式后，或者在偶合剂存在下与其中R’a和R”a如前定义的胺HNR’aR”a作用，产生式(Ⅰ/p)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符号…如前定义，将其作用于硫化剂如Lawesson’s试剂，产生式(Ⅰ/q)的化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,R’a,R”a和符号…如前定义，*或者在酸或碱性介质中水解，然后将其转化为相应的叠氮化物，在进行Curtius重排和水解后，产生式(ⅩⅩⅤ)化合物 其中R,X”,Y”和G如前定义，使其与下列物质反应-与其中R’a如前定义的酰氯ClCOR’a或相应的酸酐(混合的或对称的)反应，任选地接着与式(ⅩⅥ)的化合物和/或与硫化剂作用，产生式(Ⅰ/r)化合物，属于式(Ⅰ)化合物的特例 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,Q和符号…如前定义，-或者与式(ⅩⅦ)化合物反应，任选地接着与式(ⅩⅥ)化合物作用，产生式(Ⅰ/s)化合物 其中R,X”,Y”,G,Ra,R’a,R”a,Q和符号…如前定义，化合物(Ⅰ/p)至(Ⅰ/s)可以根据常规分离技术纯化，如果需要，转化为其与药用酸或碱的盐，并且任选地根据常规分离技术分离为其异构体。
69．制备其中R表示如权利要求1定义的式(ⅤⅢ)环的如权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/s)的化合物被用作原料，将其根据所述的常规方法环化。
70．含有与一种或多种药用赋形剂联合的如权利要求1至66任一项的式(Ⅰ)化合物或其与药用酸或碱的加成盐的药物组合物。
71．根据权利要求70的药物组合物，用于制备治疗与褪黑素能系统有关的疾病的药物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物:R－A－R’,其中A如说明书中定义;R表示基团(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ)或(Ⅷ),其中E,Q,R
文档编号A61K31/5375GK1300277SQ9980605
公开日2001年6月20日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者D·莱西尔, F·克拉普斯彻, G·吉勒莫特, M-C·维奥德, M·兰路易斯, C·本内杰恩, P·瑞纳德, P·德拉格兰奇 申请人:阿迪尔公司