专利名称：新环状化合物及以其作为中间体制备氮杂螺环化合物的方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及两种新的环状化合物及以其作为中间体制备 氮杂螺环化合物的方法。所获得的氮杂螺环化合物可以作为制备优良抗菌药喹诺酮类衍生 物的原料使用。
背景技术：
7-S-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮杂螺[2. 4]庚烷可以由乙酰乙酸乙酯为原料经多步 反应合成制得。通过制备性高效液相色谱分离所需异构体然后脱去保护基。但是此方法操 作繁琐，如果要应用于工业生产，还存在一定困难。利用斯特雷克尔反应(Strecker)或迪克受反应(Oieckmarm)的制备方法有一定 改进，但是因为反应步骤长并且不对称合成不容易进行，所以仍不能满足工业生产的需要.本发明通过简化和缩短的反应步骤制备具有螺环结构的氨基取代的氮杂环化合 物，特别是旋光活性氨基取代的氮杂螺[2. 4]庚烷衍生物，此方法步骤短、收率高，产品光 学纯度高，是一种有利的工业生产方法。
发明内容
鉴于上述情况，本发明人发现以通式I的化合物为原料可以容易地以高产率制备 如<formula>formula see original document page 5</formula>并且通式II的化合物易于转变成如通式III的化合物
本发明人还发现通式III的化合物也易于通过加成反应获得如通式IV的化合 物在通式V的化合物中，键合氨基的碳原子是不对称的，即当取代基札具有不对称 性时，该化合物存在非对映异构体。本发明人发现制备通式V的化合物为非对映异构体混 合物时，在一定温度下，只得到一种构型的异构体，而另一种构型的异构体比例几乎为零。 通过加热的反应条件使一对非对映异构体显示不同的收率，基于上述发现，完成了本发明。本发明涉及的制备方法如下所述制备通式V化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物和/或其盐的水合物的方 法，包括<formula>formula see original document page 6</formula>此化合物也可以转化成如通式V的化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
通过缩合法制备通式111的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>通式III化合物通过加成反应制得通式IV的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>在锌粉/盐酸的存在下，通式IV的化合物经过还原、脱保护、闭环等反应制备通式 V的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>本发明的实施方案如下以下是对本发明更具体地描述。在本发明中，术语“旋光单一”、“立体化学单一”是指化合物具有允许存在的多种 异构体的结构，但是它是由这些异构体中的任何一种组成的。这不仅包括化合物完全不含 另一种异构体，也包括含化学纯量的该异构体的化合物。本发明的制备方法将在下文中描述。如通式I的二醛化合物(如η是2)是已知的。在对甲苯磺酸存在下，通过二醛化 合物与缩醛化试剂反应可得到如通式II的单缩醛化合物。所使用的缩醛化试剂可以是原 甲酸酯等。通式II的单缩醛化合物在催化剂的存在下与硝基甲烷进行加成反应，得到如通 式III的化合物。所使用的催化剂可以是甲胺盐酸盐和乙酸钾等。以下将描述从通式III化合物制备通式IV化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>通式III化合物与通式X的胺进行加成反应，得到通式IV的化合物。通式X化合物优选具有不对称碳的化合物，更优选的是具有两种旋光异构体中的 一种，也就是说，旋光单一化合物。通式X化合物的实例包括(R)-或(S)-I-苯乙基胺、(R)-或(S)-I-苯丙基胺、 (R)-或(S)-I-苯基-2-对甲苯基乙胺、(R)-或⑶-1-(1-萘基)乙胺、(R)-或⑶-1-(4-甲 氧基苯基)乙胺、(R)-或⑶-1-(4-氯苯基)乙胺、(R)-或⑶-1-(4-硝基苯基)乙胺、 (R)-或(S)-I-(2，4-二氯苯基)乙胺、(R)-或(S)-I-(2，4-二硝基苯基)乙胺、(R)-或 (S)-I-(3，5-二氯苯基)乙胺和(R)-或(S)-I-(3，5-二硝基苯基)乙胺。本反应可以在无溶剂条件下进行，也可以在对反应无副作用的任何溶剂条件下进 行，优选无溶剂条件。本反应在任何情况下，可以在0到100°C温度范围内进行，优选室温条件。当本反应所用的通式X化合物是旋光单一胺时，产物为立体构型单一的化合物， 另一种构型的产物几乎检测不到。对映体选择性是本反应的特征。例如，当所用通式X化 合物是(R)-I-苯乙基胺时，产物为(2S)-2-(l-二乙氧基甲基)环丙基-2-{[ (IR)-I-苯基 乙基]氨基}硝基乙烷，随着反应温度的升高发生构型转化，当温度超过70°C时，另一种构 型的产物则逐渐转化为主产物。以下将描述从通式IV化合物制备通式V化合物的方法
<formula>formula see original document page 8</formula>可以通过将通式IV化合物的硝基还原为胺基，同时脱保护、合环生成亚胺化合 物，再还原亚胺得到通式V化合物。此还原反应可以在金属/酸催化剂存在下进行，优选锌 粉/盐酸条件。在本反应中，可以使用对反应无副作用且与水混溶的任意溶剂，包括醇(如甲醇、 乙醇、丙醇或异丙醇等)、四氢呋喃和乙腈等。反应可以在0到80°C温度范围内进行。反应 条件优选以四氢呋喃为溶剂，回流反应。
实施例以下是本发明的实施例，这些实施例用来说明本发明，但不以任何方式限制本发明。<formula>formula see original document page 9</formula>
实施例1 :1-二乙氧基甲基环丙烷甲醛将1，1_环丙烷二醛(49g，0. 5mol)溶解在甲苯(500mL)中，加入对甲苯磺酸一水 合物(1. 9g，IOmrnol)。在冰浴冷却和搅拌下，滴加原甲酸乙酯(74g，0. 5mol)。将所得混合 物在室温下搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠饱和水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有 机相用水和饱和盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸除溶剂，得到浅红色油 状物68g，收率78.9%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 87-1. 08 (m，4H)，1. 01 (t，J = 6·9Ηζ，1Η)，
3.25(q, J = 6Hz, 1H)，3. 29(q, J = 6. 9Hz, 1H)，3. 45(q, J = 6. 9Hz, 1H)，3. 48(q, J = 6. 9Hz, 1H), 4. 96 (s，1H) ,9. 36 (s, 1H).实施例2 反式1-(1- 二乙氧基甲基)环丙基-2-硝基乙烯将1-二乙氧基甲基环丙烷甲醛(51. 6g，0. 3mol)溶解在硝基甲烷(250ml)中。力口 入甲胺盐酸盐(2. Og, 0. 03mol)，乙酸钾(2. 9g，0. 03mol)，回流搅拌3小时，气相色谱检测反 应完全后，减压蒸除溶剂，残余物中加入水、乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和氯化钠洗，无 水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，减压蒸馏收集78-80°C馏分(ImmHg) 56. 7g，收率84%。实施例3 :2-(1_ 二乙氧基甲基)环丙基-2-{[(IR)-I-苯基乙基]氨基}硝基乙烷将反式1-(1-二乙氧基甲基)环丙基-2-硝基乙烯(22. 5g，0. Imol)和α-苯乙 胺(12. Ig, 0. Imol)混合后室温搅拌24小时。HPLC监测反应完全后，加入乙酸乙酯，通入二 氧化碳气体至无固体析出，过滤除去不溶物后，减压蒸除溶剂，得到无色固体，过滤，得目标 化合物30g，收率79%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 15 (m，1H)，0. 48 (m，2H)，0. 74 (m，1H)，1. 22 (t， J = 6. 8Hz,3H)，1. 25 (d, J = 6. 8Hz,3H)，1. 27 (t, J = 6. 4Hz,3H)，2. 22 (s, 1H)，2. 53 (dd, J =3. 2Hz, J = 10. 4Hz，lH)，3. 51(m，2H)，3. 73(m，2H)，4. 10(s，lH)，3. 48 (q, J = 6. 9Hz，lH)，
4.74 (s, 1H) ,4. 19 (q, J = 6. 8Hz，1H)，4. 44 (dd，J = 3. 6Hz，J = 12Hz，1H)，4. 71 (dd，J = 10. 4Hz, J = 12Hz, 1H)，7. 26 (m, 5H).实施例4 : (S)-N-[(IR)-I-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷_7_胺
将2-(l-二乙氧基甲基)环丙基-2_{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}硝基乙烷(100g， 0. 3mmol)溶解在2L四氢呋喃中。加入锌粉(195g，3mol)，2M盐酸(1.5L,3mol)回流反应 10小时。反应完全后冷却至室温，加入碳酸钾接着搅拌10分钟后，过滤，分出有机层，水层 用四氢呋喃萃取2次，合并有机层，减压蒸除溶剂后，加入无水乙醇，滤去不溶物后，加入草 酸_水合物(37g，0. 3mol)，产生大量白色固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得白色粉末状 固体68g，收率75%。1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) 0. 50 (m, 2H), 0. 59 (m, 1H) ,0. 82 (m, 1H)，1. 30 (d, J =6. 4Hz，3H)，1. 89(s，2H)，3· 06 (d, J = 12Hz, 1H)，3. 23 (d, J = 12. 8Hz, 1H)，4· 47 (q, J =
6.8Hz, 1H)，7. 28 (m, 5H).实施例5 :7-S-[ (IR)-I-苯基乙基氨基]_5_N_苯甲酰基氮杂螺[2. 4]庚烷将(S)-N-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷 _7_ 胺(33g,0. 15mol)溶 解在300mL干燥二氯甲烷中，加入三乙胺(18. 5g，0. 18mol)，冰浴下加入苯甲酰氯(21g， 0. 15mol)在此温度下反应1小时，薄层检测反应完全，加入IOOmL冰水终止反应，分出水层， 有机层加入IM盐酸至pHl-2，分出水层，用IM氢氧化钠调至中性，有大量固体析出，过滤，得 黄色固体49g，乙醇重结晶得无色结晶41g，收率85%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0. 61 (m，4H)，1. 32 (d，3H)，2. 76 (t，1H)，3. 10 (d， 1H)，3. 40 (m, 2H)，3. 68 (m, 1H)，3. 82 (d, 1H)，7. 37 (m, 10H).实施例6 ⑶-5-N-苯甲酰基氮杂螺[2. 4]庚烷_7_胺乙酸盐将7-S-[(lR)_l-苯基乙基氨基]-5-N-苯甲酰基氮杂螺[2.4]庚烷(38g， 0. 12mol),20% Pd-C (4g)，500mL乙酸置于高压釜中，氢气氛(5atm)室温搅拌12小时。薄 层检测反应完全后，过滤除去催化剂，反应液减压浓缩得到白色固体31g，收率95%。1H-WrgOOMHzJ2O) δ (ppm) :0. 83 (m，8H)，1. 82 (s，6H)，3. 17 (d，J = 11·6Ηζ，1Η)， 3. 36(m，2H)，3. 50 (d, J = 5. 6Hz，1Η)，3. 63 (d，J = 12. 8Hz，1H)，3. 90 (m，3H)，4. ll(m，2H)，
7.48 (m, 10H).实施例7 :7-S-[叔丁氧羰基基氨基]-5-N-苯甲酰基氮杂螺[2. 4]庚烷将(S)-5-N-苯甲酰基氮杂螺[2. 4]庚烷_7_胺乙酸盐(45g，0. 16mol)溶于450mL 乙醇中，加入三乙胺(36g，0. 36mol)，二叔丁基二碳酸酯(39g，0. 18mol)，室温搅拌1小时， 薄层监测反应完全，蒸出溶剂，氯仿和碳酸氢钠水溶液萃取分液除去残余物，有机相无水硫 酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂得无色固体51g，收率98%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0· 48-0. 88 (m，4H)，1· 38 (s，9H)，3· 18-4. 02 (m, 5H)，4. 66 (s，1H)，7. 38-7. 52 (m, 5H).实施例8 :7-S-[叔丁氧羰基基氨基]-5-氮杂螺[2. 4]庚烷将7-S-[叔丁氧羰基基氨基]5-N-苯甲酰基氮杂螺[2.4]庚烷(24g)，溶于150mL乙醇，加入5M氢氧化钠水溶液150mL，50°C反应24小时，蒸出溶剂，氯仿和碳酸氢钠水溶液 萃取分液除去残余物，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂得无色固体14g，收率90%。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :0· 52 (m，2H)，0· 77 (m，2H)，1· 43 (s，9H)，2· 04 (s， 1H)，2· 73 (d, J = 10. 8Hz, 1H)，2. 93(dd, J = 3. 6Hz, J = 11. 6Hz, 1H)，2. 92 (d, J = 10. 8Hz, 1H)，3. 00(dd, J = 3. 2Hz, J = 10. 4Hz, 1H)，3. 33(dd，. J = 5. 6Hz, J = 11. 6Hz, 1H)，3. 66 (s, 1H), 4. 76 (s，1H).
权利要求
如式IV的环状化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物和/或该化合物的盐的水合物。其中n是2～5的任意整数；R1是氢原子或基团CRαRβRγ，其中Rα、Rβ、Rγ各自独立地代表氢原子、C1～4烷基、苯基、苄基或萘基等(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，它们可以是相同的或不同的，任选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素原子和硝基等)；R2、R3各自独立地代表C1～4烷氧基或可结合形成下式的基团-O-(CH2)m-O-其中m是1～4的任意整数。FSA00000047097000011.tif
2.如权利要求1，其中如式IV的环状化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物和/或 该化合物的盐的水合物具有如下构型<formula>formula see original document page 2</formula>其中n、礼、R2和R3具有同上的定义。
3.如式III的环状化合物其中n是2 5的任意整数；R2和R3各自独立地代表Cb4烷氧基或可结合形成下式的基团 -0-(CH2)ffl-0-其中m是1 4的任意整数。
4.如下所示的以式III、IV的环状化合物作为中间体制备如式IX的氮杂螺环化合物 的方法<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是2 5的任意整数；队是氢原子或基团CRaReRY，其中Ra、Re、RY各自独立地代表氢原子、Cb4烷基、苯基、 节基或萘基等(这些基团的芳基部分可以具有一个或多个取代基，它们可以是相同的或不 同的，任选自(； 4烷基、Cb4烷氧基、卤素原子和硝基等)；R2、R3各自独立地代表Q 4烷氧基或可结合形成下式的基团<formula>formula see original document page 3</formula>-其中m是1 4的任意整数；R4是常用胺基保护基，包括各种酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代 或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基等)和各种烷氧基酰基(如甲氧基甲酰基、乙氧 基甲酰基、Boc、Fmoc、Troc 等)。
5.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤2所用的硝化试剂 优选硝基甲烷。
6.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤2所用的催化剂优 选甲胺盐酸盐、乙酸钾。
7.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤2所用的溶剂选自 硝基甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类溶剂。
8.如权利要求4和7的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤2所用的溶剂 优选甲醇。
9.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤3可以无溶剂，也 可以用非极性溶剂。
10.如权利要求4和9的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤3所用的非 极性溶剂选自卤代烃及醚类。
11.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中中间体式III的化合 物是立体专一化合物。
12.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤4所用的环合试 剂为金属/酸体系。
13.如权利要求4和12的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤4所用的环 合试剂优选锌粉/盐酸体系。
14.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤4的闭环反应在 酸性条件下进行。
15.如权利要求4的制备如式IX的氮杂螺环化合物的方法，其中步骤4的反应条件为 加热回流。
16.如式V的化合物和/或其盐的制备方法当式V的化合物是酸加成盐时，对成盐所 用的盐无特别限制，只需对化合物本身的稳定性无影响即可。所用的酸可以用有机酸或无 机酸。与无机酸成盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐；与有机酸成 盐的实例包括与羧酸化合物成盐和与磺酸化合物成盐。羧酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸 和乳酸盐，磺酸盐的实例包括甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。这些盐可 以以水合物的形式存在。
全文摘要
本发明涉及如式III、IV的两种新的环状化合物及以其作为中间体制备氮杂螺环化合物的方法。上述化合物可以作为制备喹诺酮类抗菌化合物的原料。
文档编号C07C217/44GK101830815SQ20101013458
公开日2010年9月15日 申请日期2010年3月3日 优先权日2010年3月3日
发明者冯文化, 姜英俊 申请人:伊泰(北京)合成技术有限公司