联合药物的制作方法

专利名称：联合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物活性化合物的新颖组合。具体讲，本发明涉及特定种类的凝血醇抑制剂或其可药用衍生物与某些抗心率不齐药氧杂双皮丁(oxabispidines)化合物或其可药用盐的组合。
背景技术：
心房颤动(AF)的特征是极其混乱的心房电活动，在速率和节律方面是不规则的。AF患者在用表面ECG测定的心房电活动中，或在导管电极记录的连续电描记图中没有可目测识别的定时图。
在AF期间，心房的规则泵血作用被不规则的、杂乱无章的和颤动的心房组织痉挛代替。这些痉挛的感受是不规则的心搏动、心悸、不舒适、头昏和/或心绞痛。而且，心脏的泵血作用不足往往会导致与低血流量相关的显著病态。更为严重的是，心脏输出降低可能会导致血液郁积在左心房中并形成血块。血块(大多源自于左心房)可以离开原位，通过血流移动到器官，如脑、脾、肾脏等部位。如果血块移动到脑部，则可能导致脑卒中，甚至死亡。
仅在美国，AF影响大约2百万人，其中每年诊断出大约160,000例新病例。据估计，美国每年有超过70,000例中风是由AF所致，而每年治疗这些患者需要的费用超过36亿美元。世界各地每年单独用于AF药物治疗的费用估计超过4亿美元。
AF可以分成两大确定组“瓣膜性“AF和“非瓣膜性”AF(NVAF)。在瓣膜性AF中，所出现的心律失常是由一个或多个心瓣膜障碍(例如瓣膜病)或人工(修复性)心瓣膜的存在所致。相反，NVAF是一种在不存在严重的瓣膜病或修复术的情况下遇到的AF。
国际专利申请WO 01/28992中的氧杂双皮丁化合物被指出可用于治疗心律失常。WO 01/28992的内容在此引入用作参考。WO 01/28992的权利要求1如下所述式I化合物或其可药用衍生物
其中R1代表C1-12烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9的基团取代和/或封端)，或者R1代表-C(O)XR7，-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；R5a-R5d在每种情况下独立代表H，C1-6烷基(该基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het2的取代基取代和/或封端)，芳基或Het3，或者R5d与R8一起代表C3-6亚烷基(该亚烷基任选被氧原子间断和/或任选被一个或多个C1-3烷基基团取代)；R6代表H，C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，-C(O)R10a，-C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；R10a，R10b和R10c独立地代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者R10a代表H；R7代表C1-12烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4的取代基取代和/或封端)；R8代表H，C1-12烷基，C1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代和/或封端)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het5，-D-N(H)C(O)R11a，-D-S(O)2R12a，-D-C(O)R11b，-D-C(O)OR12b，-D-C(O)N(R11c)R11d，或者R8与R5d一起代表C3-6亚烷基(该亚烷基基团任选被氧原子间断和/或任选被一个或多个C1-3烷基基团取代)；R11a-R11d独立代表H，C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者R11c与R11d一起代表C3-6亚烷基；R9，R12a和R12b独立代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)或芳基；D代表直接键或C1-6亚烷基；X代表O或S；R2代表H，卤素，C1-6烷基，-OR13，-E-N(R14)R15，或者与R3一起代表＝O；R3代表H，C1-6烷基，或者与R2一起代表＝O；R13代表H，C1-6烷基，-E-芳基，-E-Het6，-C(O)R16a，-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；R14代表H，C1-6烷基，-E-芳基，-E-Het6，-C(O)R16a，-C(O)OR16b，-S(O)2R16c，-[C(O)]PN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；R15代表H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；R16a-R16d在每种使用情况下独立代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het7的取代基取代和/或封端)，芳基，Het8，或者R16a和R16d独立代表H；R17a和R17b在每种使用情况下独立代表H或C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het9的取代基取代和/或封端)，芳基，Het10，或者一起代表任选被氧原子间断的C3-6亚烷基；E在每种使用情况下独立代表直接键或C1-4亚烷基；p代表1或2；Het1-Het10独立代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；R18a-R18j独立代表C1-6烷基，芳基，或者R18a-R18i独立代表H；A代表直接键，-J-，-J-N(R19)-或-J-O-(在后两个基团中，N(R19)-或O-与带有R2和R3的碳原子相连接)；B代表-Z-，-Z-N(R20)-，-N(R20)-Z-，-Z-S(O)n-，-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子连接)，-N(R20)C(O)o-z-(该基团中的-N(R20)与带有R2和R3的碳原子连接)或-C(O)N(R20)-(该基团中的-C(O)与带有R2和R3的碳原子连接)；J代表任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C1-6亚烷基；Z代表直接键或C1-4亚烷基；n代表0，1或2；R19和R20独立代表H或C1-6烷基；G代表CH或N；R4代表一个或多个选自以下的任选取代基-OH，氰基，卤素，硝基，C1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR21a封端)，C1-6烷氧基，-N(R22a)R22b，-C(O)R22c，-C(O)OR22d，-C(O)N(R22e)R22f，-N(R22g)C(O)R22h，-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k，-N(R22m)S(O)2R21b，-S(O)2R21c，和/或-OS(O)2R21d；R21a-R21d独立代表C1-6烷基；R22a和R22b独立代表H，C1-6烷基或者一起表示C3-6亚烷基，从而形成4-7元含氮环；R22c-R22m独立代表H或C1-6烷基；和R41-R46代表H或C1-3烷基；其中芳基和芳氧基基团除另有说明外各自为任选取代的；但条件是(a)所述化合物不能为3，7-二苯甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；(b)当A代表-J-N(R19)-或-J-O-时，则(i)J不能代表C1亚烷基；并且(ii)B不能代表-N(R20)-，-N(R20)-Z-(其中后一基团中的N(R20)与带有R2和R3的碳原子连接)，-S(O)n-，-O-或-N(R20)C(O)O-Z，当R2和R3不是一起代表＝O时；和(c)当R2代表-OR13或-N(R14)(R15)时，则(i)A不能代表-J-N(R19)-或-J-O-；以及(ii)B不能代表-N(R20)-，-N(R20)-Z-(其中后一基团中的N(R20)与带有R2和R3的碳原子连接)，-S(O)n-，-O-或-N(R20)C(O)O-Z。
该定义以下简称为WO 01/28992的权利要求1所述化合物。本文中重复出现的“其可药用衍生物”的定义同WO 01/28992中使用的定义。可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可提及的具体盐包括芳基磺酸盐如甲苯磺酸盐，尤其是苯磺酸盐。可提及的溶剂化物包括水合物，如本发明化合物的一水合物。
可药用衍生物还包括在氧杂双皮丁或(当G代表N时)吡啶基氮上的C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是当存在N-氧化物时Het(Het1，Het2，Het3，Het4，Het5，Het6，Het7，Het8，Het9和Het10)基团不含未氧化的S-原子；和/或当B代表-Z-S(O)n-时，n不代表0。
本发明化合物可能显示互变异构现象。所有互变异构体及其混合物都包括在本发明范围之内。
WO 01/28992的权利要求34提供了下述系列化合物，即所述化合物为4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙基}苄腈；7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-{3-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基}苄腈；4-[((2S)-2-氨基-3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；
4-(2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基}苄腈；2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；4-{3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；4-({3-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-({3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-[4-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈；4-[4-[7-(3，4-二甲氧基萃乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈；7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯；7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；4-{3-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯；7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-乙基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；4-{2-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；
4-{2-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯；7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-N-乙基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯；4-{3-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；4-(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基)苄腈；4-(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基)苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-异丙基乙酰胺；4-(3-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基)苄腈；4-(2-羟基-3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基)苄腈；4-(2-羟基-3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基)苄腈；4-({3-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-[(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-[(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-异丙基乙酰胺；
4-[(3-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-({3-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基]苄腈；4-[(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-{2-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；4-(2-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-(2-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-(2-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-异丙基乙酰胺；4-(2-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-{2-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈；4-({3-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈；4-[(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈；4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈；
4-[(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈；2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-N-异丙基乙酰胺；4-[(3-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈；4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈；4-({3-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈；4-[(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈；4-[(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-(2-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-{2-[7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈；4-{2-羟基-3-[7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈；4-({3-[7-(2-氟-3，3-二甲基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-({3-[7-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-({3-[7-(3，3-二甲基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-({3-[7-(2-氧代丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-(2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；
4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)苄腈；4-{4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈；4-{2-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N，N-二乙基乙酰胺；4-[(3-{7-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-({7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)苄腈；4-{2-[7-(2，4-二氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；4-[(3-{7-[4-(二氟甲氧基)苄基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-(3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)-乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-[(3-{7-[3-(4-溴苯基)-3-氧代丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；4-{2-[7-(2，2-二氟乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；4-({3-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-(2-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；4-[((2S)-2-羟基-3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]苄腈；
4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}间苯二氰；4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)间苯二氰；4-(2-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)间苯二氰；2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-({(2S)-2-氨基-3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氧基)苄腈；4-[((2S)-2-氨基-3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]苄腈；4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈；4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；4-(3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈4-(4-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈；4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙基]氧基}苄腈；4-[((2S)-3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；4-{3-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈；4-{3-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈；4-(3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；4-({3-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；
4-({3-[7-(2，4-二氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；4-{[3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈；4-{2-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-{[3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]磺酰基}苄腈；4-[(3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈；4-({3-[7-(2，4-二氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈；4-{2-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}间苯二氰；4-[2-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]间苯二氰；4-(2-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)间苯二氰；4-(4-{7-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈；4-{4-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈；4-{4-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈；4-(4-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈；4-[3-(7-{2-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)苯基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈；4-(3-{7-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；
4-(3-{7-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；4-(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；4-(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；4-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈；4-(3-{7-[2-氧代-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并二恶英-6-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；N-(叔丁基)-N’-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；2-({7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯；4-{[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基]氨基}苄腈；4-[(3-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈；2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝437)；2-[7-(2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-({3-[7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；或4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苯甲酰胺。
该系列化合物并包括WO 01/28992中所述的这些化合物的可药用衍生物以下简称为WO 01/28992的权利要求34的化合物。
PCT/SE02/00724公开了包含WO 01/28992中所述的下列化合物的改进型释放制剂(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-丙基}氨基)苄腈 该化合物以下简称化合物A.化合物A在WO 01/28992中以游离碱形式或以苯磺酸盐形式具体公开；(b)游离碱形式的2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 该化合物以下简称化合物B；(c)游离碱形式的2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
该化合物以下简称化合物C；和(d)游离碱形式的2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 该化合物以下简称化合物D。
目前AF的药物疗法包括给药抗心律失常药以重建和保持正常心跳或控制心搏率，以及给药抗凝血剂和/或溶栓药以防止血栓栓塞和/或脑卒中。
血凝固是一系列复杂酶反应的结果。在该系列反应中，最终步骤之一是将酶原前凝血酶转化成活性酶凝血酶。
已知凝血酶在血凝固过程中起重要作用。它激活血小板，导致血小板聚集，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体，后者自发聚合成纤维蛋白聚合体，而且凝血酶也激活因子XIII，进而与聚合体交联形成不溶性纤维蛋白。此外，凝血酶还激活因子V和因子VIII，结果导致由前凝血酶“正反馈”产生凝血酶。
国际专利申请WO 02/44145的权利要求1中公开了抑制凝血酶的式1化合物或其可药用衍生物 其中Ra代表-OH或-CH2OH；R1代表至少一个任选的卤素取代基；R2代表一个或两个C1-3烷氧基取代基，所述取代基的烷基部分被一个或多个氟取代基取代(亦即R2代表一个或两个氟代烷氧基(C1-3)基团)；Y代表-CH2-或-(CH2)2-；和R3代表式I(i)或I(ii)的结构片段 其中R4代表H或一个或多个氟取代基；和X1、X2、X3和X4中的一个或两个代表-N-，而其余的代表-CH-。这些化合物以下简称为WO 02/44145的权利要求1的化合物。WO 02/44145的权利要求20公开下列化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab；
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-脒基)-5-吡啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-脒基)-2-嘧啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPR)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COO环戊基)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-异噁唑))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-吡啶)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu)；
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O环己基)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-庚基)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl，5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl，5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-
((2-甲氧基-脒基)-5-吡啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(((5-甲氧基-脒基)-2-嘧啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(OMe)；或Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(OMe).
这些化合物及其可药用衍生物以下简称为WO 02/44145的权利要求20的化合物。
下列化合物表示第一小组的WO 02/44145的权利要求20的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-diF)(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-diF)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab；或Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH)。
下列化合物表示第二小组的WO 02/44145的权利要求20的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-diF)(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)；或
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab。
下述化合物表示第三小组的WO 02/44145的权利要求20的化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-diF)(OMe)。
第一、第二和第3小组中任何一组的化合物与化合物A、B、C或D的联用构成本发明的特定联合产物。
WO 02/44145中的术语“可药用衍生物”包括可药用盐(例如酸加成盐)。
在WO 02/44145中，式I化合物的可药用衍生物还包括式I化合物的“被保护”衍生物，和/或用作前药的化合物。
在可作为式I化合物的前药的化合物中，可提及的包括式Ia化合物及其可药用衍生物 其中R3a代表式I(iii)或I(iv)的结构片段 其中R5代表OR6或C(O)OR7；R6代表H，C1-10烷基，C1-3烷基芳基或C1-3烷氧基芳基(后两个基团中的烷基部分任选被一个或多个氧原子间断，并且其中的芳基部分任选被一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中所述后三个取代基本身也任选被一个或多个卤素取代基取代)；
R7代表C1-10烷基(该基团任选被一个或多个氧原子间断)，或C1-3烷基芳基或C1-3烷氧基芳基(这两个基团中的烷基部分任选被一个或多个氧原子间断，并且其中的芳基部分任选被一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中所述的后三个取代基本身也任选被一个或多个卤素取代基取代)；并且Ra，R1，R2，Y，R4，X1，X2，X3和X4如上定义。
式Ia化合物的“可药用衍生物”包括可药用盐(例如酸加成盐)。
在式I(iii)和I(iv)片段中，所示键上的波折线表示片段的键合位置。
具体讲，本发明化合物本身是强有效的凝血酶抑制剂和/或(例如在前药的情况下)在给药后能代谢形成有效的凝血酶抑制剂，例如其可以在下文所述试验中得到证实。
“凝血酶抑制剂的前药”包括这些化合物，它们在口服或胃肠外给药之后(参见下面的试验E)或者在肝微粒体存在下进行温育之后(参见下面的试验G)，能够在预定的时间(例如约1小时)之内形成实验可检测量的凝血酶抑制剂。
但是，据估计，由于存在与现有治疗物有关的风险，应受益于抗凝血疗法的AF患者中仅有40％作如此治疗。这还包括接受抗凝血剂与心律转变法(电或化学法)联合治疗的患者。特别是，在目前可用的口服抗凝血剂中，华法令(一种维生素K拮抗剂)具有出血危险，需要经常的实验室监控。维生素K拮抗剂也表现出与其它药物和一些食物(例如富含维生素K的食物)之间存在显著的相互作用，并且它们的应用要求对患者的血凝情况进行监测。包含乙酰水杨酸(一种抗血小板药)的药物疗法也存在出血危险。血凝固是止血(即防止血液自损伤血管流失)和血栓形成(即在血管中形成血凝块，有时导致血管阻塞)中所包含的关键过程。
仍然需要与现有治疗物相比具有较低副作用的抗心律失常药物与抗凝血药物的联用药物，并且鼓励AF患者中有更高的百分比例人群使用这种联用药物，从而降低该患者人群的发病率和死亡率。
上述文献都没有公开或暗示联合给药WO 02/44145的权利要求1的化合物与WO 01/28992的权利要求1所述的化合物。令人惊奇的是，恰好是这种联合给药产生了意向不到的有益效果。

发明内容
本发明的第一个方面提供包括以下组分的联合产品(1)WO 02/44145的权利要求1的化合物；和(2)WO 01/28992的权利要求1所述化合物。
本发明的第二个方面提供包含以下组分的联合产品(1)WO 02/44145的权利要求20的化合物；和(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物。
本发明的第三个方面提供包含以下组分的联合产品(1)WO 02/44145的权利要求20的化合物；和(2)(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-丙基}氨基)苄腈 (该化合物以下简称化合物A)，或其可药用盐；或(b)游离碱形式的2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
(该化合物以下简称化合物B)，或其可药用盐；或(c)游离碱形式的2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 (该化合物以下简称化合物C)，或其可药用盐；或(d)游离碱形式的2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
(该化合物以下简称化合物D)，或其可药用盐；其中组分(1)和(2)各自与可药用辅助剂、稀释剂或载体一起混合配制。
本发明的联合产品为联合给药WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物与(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)提供了保证，并因此可以分离制剂形式提供，其中至少一种这些制剂包括WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物，并且至少一种制剂包括(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或化合物A或B或C或D(或其可药用盐)，或者本发明的联合产品也可以呈(即配制成)复合制剂形式(即呈单一制剂形式，其中包含WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO02/44145的权利要求20的化合物和(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐))。
因此，本发明进一步提供(1)一种药物制剂，它包括与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物或其可药用衍生物，和(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)(该制剂以下简称“复合制剂”)；和(2)一种多成分药盒，它包括以下组分(a)包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物或其可药用衍生物的药物制剂；和(b)包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的药物制剂，其中组分(a)和(b)各自以适合相互联合给药的形式提供。
本发明的进一步方面提供了制备上述多成分药盒的方法，该方法包括将上述组分(a)与上述组分(b)组合，从而使得这两种组分适合相互联合给药。
使所述两种组分“相互组合”的情形，包括将所述多成分药盒的组分(a)和(b)(i)作为单独的制剂形式(即彼此独立)提供，随后在联合疗法中将它们一起组合使用；或(ii)作为“组合包装体”中的单独组分一起包装提供，以供在联合疗法中彼此组合使用。
因此，本发明进一步提供多成分药盒，它包括(I)本文所述的组分(a)和(b)之一；以及(II)所述组分相互联合使用的说明书。
本文所述的多成分药盒可包含一种以上包含适当数量/剂量的WO02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物或其衍生物的制剂，和/或一种以上包含适当数量/剂量的(1)WO01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34所述化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的制剂，以便提供重复给药。如果存在一种以上的制剂(包括任一种活性化合物)，这些制剂中的WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO02/44145的权利要求20的化合物(或衍生物)或(1)WO 01/28992的权利要求1的化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的剂量，化学组成和/或物理形式可以相同或者不同。
本发明的进一步方面提供治疗需要抗凝剂治疗之疾病的方法，它包括给药包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其可药用衍生物)，和(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的药物制剂。
本发明的进一步方面提供治疗需要抗凝剂治疗(即是指其中需要抗凝剂)的疾病的方法，该方法包括对患有这类疾病或对其易感的患者联合给药(a)包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物或其可药用衍生物的药物制剂；和(b)包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的药物制剂。
为避免疑义，本文使用的术语“治疗”包括治疗性和/或预防性治疗。
就本文所述的多成分药盒而言，术语“联合给药”包括在治疗相关的急性或慢性病症期间，可以顺序、分别和/或同时给药相关的制剂，所述制剂包含WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)和(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)。
因此，就本发明的联合产品而言，术语“联合给药”包括一起(在复合制剂情形下)或(在多成分药盒情形下)在充分短的时间内(重复)给药联合产品的两种组分(WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物和(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)，以便对患者产生有益的疗效，其疗效要优于在相同的治疗期间在缺少另一种组分的情形下单独给药(任选重复给药)包含WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO02/44145的权利要求20的化合物制剂和包含(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的制剂中的任一种制剂。决定一种联合用药对于特定的病症在治疗期间能否提供更好的有益疗效取决于所治疗或预防的疾病，而且可由专业技术人员按常规确定。
进一步地，就本发明的多成分药盒而言，术语“联合给药”包括两种制剂中的一种或另一种，可在给药另一种组分之前、之后和/或同时给予(任选重复给药)。本发明中使用的术语“同时给药”和“与…同时给药”包括在48小时(例如24小时)内分别单独剂量的WO02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)和(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)。
在治疗性治疗人类患者时，WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)的适宜剂量为大约0.001-100mg/kg体重(口服给药)和0.001-50mg/kg体重(胃肠外给药)。
在治疗性治疗和/或预防性治疗哺乳动物、尤其是人类患者时，(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的适宜剂量通常由医师或其它专业技术人员确定，并且包括WO 01/28992中描述的有关剂量(其内容在此引入用作参考)。
对于抗心律失常药氧杂双皮丁化合物，(1)WO 01/28992的权利要求1的化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的典型日剂量为10-2000mg，例如25(如30)-1200mg游离碱(即在盐情形下，排除由所存在的抗衡离子产生的任何重量)，并且不考虑一天中给药组合物(例如片剂)的次数。优选的日剂量为50-1000mg，例如100-500mg，譬如150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg或450mg。本发明的单独组合物(例如片剂)中的典型剂量因此为15-500mg，例如40-400mg，譬如150mg，200mg，250mg，300mg，350mg或400mg。
本发明明确要求保护特定固定剂量的组合，其中将所述的WO02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)的任意剂量与所述的抗心律失常药氧杂双皮丁(包括如前述限定范围内所规定的剂量)的任意剂量进行组合。
在任何情形下，医生或专业技术人员都能够确定最适于个体患者的实际剂量，该剂量可能随所治疗的病症、以及所治疗的具体患者的年龄、体重、性别和药物反应而变化。上述剂量是普通病例的代表性剂量；当然存在着需要更高或较低剂量范围的个别情况，而这些情形都在本发明的范围之内。
当给药分离制剂时，给药包含WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)，和抗心律失常药氧杂上皮丁(或其衍生物)的制剂的顺序(即是否给药或者在什么时间点顺序、分别和/或同时给药)可以由医生或专业技术人员确定。例如，给药顺序可能取决于多种对本领域技术人员显而易见的因素，例如在治疗期间的任何时间，是否会因为各种实际原因不能将一种或其它所述制剂给予患者(例如患者失去知觉，因而不能摄入包含WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)或抗心律失常药氧杂双皮丁的口服制剂)。
在治疗需要抗凝剂治疗的病症时，与现有技术已知的治疗这种病症的类似方法相比，本发明所述方法的优点在于，对于医生和/或病人的使用更简便、效果更好、毒性更低、活性范围更宽、效力更高、副作用较低，或者还可能具有其它有用的药理学性质。
利用本领域技术人员已知的适当给药方式，可以全身性给药WO02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)以及它们的衍生物。
因此，根据本发明，WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)以及它们的衍生物可以包含在可药用剂型中的活性成分的药物制剂形式通过以下途径给药口服、静脉内、皮下、口腔颊膜、直肠、皮肤、鼻内、气管、支气管、局部、任何其它胃肠外途径、或通过吸入给药。所述组合物可以变化剂量给药，这取决于所治疗的病症和患者情况，以及给药途径。
优选的给药方式是全身性给药。对于WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)，优选的给药方式是口服、胃肠外给药，更优选静脉给药，尤其是皮下给药。优选的给药方式是口服。
在对哺乳动物，尤其是人类进行的治疗性治疗中，可以只给药WO02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)本身，但通常是以与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的药物制剂形式给药，这些辅助剂、稀释剂或载体依据预定的给药途径和标准的制药工艺进行选择。
本领域技术人员利用常规技术无需付出创造性劳动便可以实现适宜制剂的制备。
本发明的联合药物可用于预防和治疗心律失常，尤其是房性和室性心律失常(例如心房颤动(如心房扑动))和NVAF。
这表明本发明的联合药物可用于治疗或预防心脏病，或者与心脏病有关的、其中心律失常被认为起主要作用的病症，包括局部缺血性心脏病、突发性心脏病发作、心肌梗塞、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞。
术语“局部缺血症”对本领域技术人员来讲应理解为包括任何这样的病症，这种病症的结果包括身体某一部位的血流量受到限制。在上下文中，该术语还应理解为包括血液和/或器官、组织等中的血栓形成和凝固性过高。
术语“血栓形成”对本领域技术人员而言应理解为包括动物(包括人类)体中血栓的形成、发展或存在，从而可能导致栓塞和/或局部缺血。该术语因此包括诸如以下的病症萎缩性血栓形成、动脉血栓形成、心内血栓形成、冠状动脉血栓形成、匐行性血栓形成、传染性血栓形成、肠系膜血栓形成、胎盘血栓形成、蔓延性血栓形成、外伤性血栓形成和静脉血栓形成。
术语“凝固性过高”包括其中血流比正常更易凝固的任何疾病。
术语“NVAF”对本领域技术人员而言可理解为是指极其混乱的心房电活动，它在速率和心律方面不规则，导致凝固过高症并增加源自于左心室，特别是左心房的血栓形成的风险。因此该术语还应理解为包括不存在心瓣膜疾病(主要为风湿性心瓣膜病，如二尖瓣狭窄)或修复术的AF(慢性、持久性、永久性和/或间歇性(突发性))，并排除风湿性二尖瓣狭窄患者。
可提及的具体病症包括预防/治疗患有或有NVAF风险的患者的局部出血性心脏病、心肌梗塞、诸如肾脏、脾等的系统性栓塞活动，更具体为大脑局部缺血，包括脑血栓形成，脑梗塞和/或与非脑血栓形成或栓塞有关的大脑局部缺血(换句话说，治疗/预防血栓形成或局部缺血性中风和短暂性缺血发作(TIA))。本领域技术人员应当理解，有中风风险的NVAF患者包括老年患者(例如平均年龄超过75岁的患者)；健康因素恶化的患者，如高血压、左心室功能障碍(例如左心室射血分数(LVEF)小于40％)，症状性充血性心力衰竭、糖尿病(尤其是65岁或年龄更大的患者)和/或冠心病或冠状动脉病(尤其是65岁或年龄更大的患者)；和/或具有中风、TIA和/或全身性栓塞病史的患者，所有这些因素都可能使这些患者具有中风和/或血栓栓塞活动的倾向。
本发明的另一方面提供治疗心律失常的方法，该方法包括对患有这种疾病或对这种疾病易感的患者给药本发明的联合药物。
本发明的再一方面提供治疗心房颤动的方法，该方法包括对患有这种疾病或对这种疾病易感的患者给药本发明的联合药物。
本发明的又一方面提供治疗心房扑动的方法，该方法包括对患有这种疾病或对这种疾病易感的患者给药本发明的联合药物。
为避免疑义，“治疗”包括对疾病的治疗性和/或预防性治疗。
预期本发明的联合药物可以提供一种或多种下述优点。所述组分之间在以下方面具有协同作用-反应速率-患者存活率-疾病进展的时间-剂量/反应效应，结果导致使用较低剂量产生同样效果。
另一方面，预期本发明的联合药物还可以具有一种或多种下述优点低毒性/低副作用，而效力相似/更好；改进的物理性质如贮存稳定性、流动性等；配制容易，例如减少了药物/药物配伍问题；降低了给药时药物/药物的相互作用，例如其它药物效应引起的一种药物的代谢方面的可能变化；改善了患者的顺应性；改善了生活质量；给药方案简便；或不存在因其它药物的存在而造成一种药物的效应递减作用预期本发明的联合药物在治疗和预防心房颤动期间将会减少中风易感患者中风的发生率。
患者顺应性的改善可以用本领域专业技术人员已知的方法，例如通过对患者提供包含本发明联合药物的泡罩片剂加以证实，其中记录从泡罩片剂中释放药物的日前与时间。
本发明的再一方面提供制备上述联合产品的方法，该方法包括将(1)WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)与可药用稀释剂或载体一同制剂；然后将上文所述剂量的(1)WO 02/44145的权利要求1所述化合物或WO02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)与可药用稀释剂或载体一同制剂；随后组合这些制剂以提供本发明前文所述的联合产品。
本发明的联合产品不仅可用于将AF转化为正常室性节律，而且还可用于维持所述室性节律。
本发明的联合产品可用于治疗症状性和无症状的心房颤动。
本发明的联合产品可用于治疗间歇性AF、持久性AF和永久性AF。
本发明联合产品中活性化合物的比例可以为100∶1，50∶1，20∶1，10∶1，5∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶5，1∶10，1∶50或1∶100。
因此，本发明具有适应特定患者人群治疗要求的附加优点。这类特定患者人群例如为1)老年患者，尤其是年龄超过60，优选超过70，更优选超过80岁的患者；2)女性患者；3)患有任何下述疾病的患者高血压、心力衰竭、和糖尿病。
本发明的联合产品对于特定患者人群的AF的治疗，特别是对于间歇性AF、持久性AF和永久性AF的治疗，具有加合或协同作用。这类特定患者人群例如为1)老年患者，尤其是年龄超过60，优选超过70，更优选超过80岁的患者；2)女性患者；3)患有任何下述疾病的患者高血压、心力衰竭、和糖尿病。
WO 01/28992的化合物可如本文所述制备。
WO 02/44145的化合物可如下文所述或其类似方法制备。
通用实验细节TLC在硅胶上进行。手性HPLC分析采用46mm×250mmChiRalcel OD柱和5cm保护柱。柱温保持在35℃。流动速率为1.0mL/min。在228nm使用Gilson 115 UV检测器。列出了用于各化合物的由己烷、乙醇和三氟乙酸组成的流动相及其适当比例。通常，将产物溶于最小量乙醇中，进而用流动相稀释。
LC-MS/MS采用HP-1100型号仪器完成，该仪器配置了CTC-PAL注射器和5μm，4×100mm TheRmoQuest，HypeRsil BDS-C18柱。使用API-3000(Sciex)MS检测器。流动速率1.2mL/min，流动相(梯度)由10-90％乙腈与90-10％的4mM乙酸铵水溶液组成，两者都包含0.2％甲酸。
1H NMR谱使用四甲硅烷作内标加以记录。13C NMR谱使用所列氘化溶剂作内标进行记录。
实施例1Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)(i)3-氯-5-甲氧基苯甲醛在25℃，将3，5-二氯苯甲醚(74.0g，419mmol)的THF(200mL)溶液滴加到含镁金属(14.2g，585mmol，预先用0.5N HCl冲洗)的THF(100mL)中。加毕，滴加1，2-二溴乙烷(3.9g，20.8mmol)。将所得深褐色混合物加热回流3小时。混合物冷却至0℃，一次性加入N，N-二甲基甲酰胺(60mL)。混合物用乙醚(3×400mL)和6N HCl(500mL)分配。合并的有机萃取液用盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得油状物。硅胶快速色谱法(用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱)(2×)处理获得黄色油状小标题化合物(38.9g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ9.90(s，1H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.15(s，1H)，3.87(s，3H)。
(ii)3-氯-5-羟基苯甲醛将3-氯-5-甲氧基苯甲醛(22.8g，134mmol；参见以上步骤(i))的二氯甲烷(250ml)溶液冷却至0℃。在15分钟内滴加三溴化硼(15.8mL，167mmol)。搅拌反应混合物2小时后，缓慢加入水(50ml)。然后将溶液用乙醚(2×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱)处理获得小标题化合物(5.2g，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.35(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，3.68(s，1H)(iii)3-氯-5-二氟甲氧基苯甲醛将3-氯-5-羟基苯甲醛(7.5g，48mmol；参见以上步骤(ii))在2-丙醇(250mL)和30％KOH(100mL)中的溶液加热至回流。在搅拌同时，将CHClF2通入反应混合物2小时。冷却反应混合物，用1N HCl酸化，用EtOAc(2×100mL)萃取。有机物用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱)处理获得小标题化合物(4.6g，46％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，6.60(t，JH-F＝71.1Hz，1H)(iv)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN将3-氯-5-二氟甲氧基苯甲醛(4.6g，22.3mmol；参见以上步骤(iii))的二氯甲烷(200mL)溶液冷却至0℃。加入ZnI2(1.8g，5.6mmol)和三甲硅烷基氰(2.8g，27.9mmol)，反应混合物升至室温，搅拌15小时。将混合物不完全真空浓缩获得液体小标题化合物，将其直接用于以下步骤(v)，无需进一步提纯或表征。
(v)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(NH)OEt将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN(6.82g，假定22.3mmol；参见以上步骤(iv))滴加到HCl/EtOH(500mL)中。将反应混合物搅拌15小时，然后在真空下部分浓缩获得液体小标题化合物，其直接用于步骤(vi)，无需进一步提纯或表征。
(vi)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)-CH(OH)C(NH)OEt(6.24g，假定22.3mmol；参见以上步骤(v))溶于THF(250mL)，加入0.5M硫酸(400mL)，将反应物在40℃搅拌65小时，冷却，然后在真空下部分浓缩除去大部分THF。然后反应混合物用乙醚(3×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得固体小标题化合物，其直接用于步骤(vii)，无需进一步提纯或表征。
(vii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt(6.25g，假定22.3mmol；参见以上步骤(vi))在2-丙醇(175mL)和20％KOH(350mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。然后将反应物在真空下部分浓缩除去大部分2-丙醇。剩余混合物用1M硫酸酸化，用乙醚(3×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得固体。以CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1)为洗脱剂进行硅胶快速层析，获得小标题化合物的铵盐。然后将铵盐溶于EtOAc(75mL)和H2O(75mL)的混合物中，用2N HCl酸化。分离出有机层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得小标题化合物(3.2g，步骤(iv)至(vii)57％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，6.89(t，JH-F＝71.1Hz，1H)，5.16(s，1H)(viii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(3.2g，12.7mmol；参见以上步骤(vii))和Lipase PS“Amano”(～2.0g)在乙酸乙烯酯(125mL)和MTBE(125mL)中的混合物加热回流48小时。将反应混合物冷却，通过Celite_过滤，滤饼用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，再用硅胶快速色谱法(使用CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1)洗脱)处理获得小标题化合物(a)和(b)的铵盐。将化合物(a)的盐溶于水，用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得小标题化合物(a)(1.2g，37％)。
小标题化合物(a)1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，6.89(t，JH-F＝71.1Hz，1H)，5.17(s，1H)(ix)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在0℃，向Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(1.1g，4.4mmol；参见以上步骤(viii))和H-Aze-Pab(Teoc)(参见国际专利申请WO 00/42059，2.6g，5.7mmol)的DMF(50mL)溶液中加入PyBOP(2.8g，5.3mmol)和三甲基吡啶(1.3g，10.6mmol)。反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温再搅拌15小时。真空浓缩反应混合物，采用硅胶快速色谱法(3x)(依次用CHCl3∶EtOH(9∶1)、EtOAc∶EtOH(20∶1)和CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱)处理获得白色固体小标题化合物(1.0g，37％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.79-7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.48(m，5H)，6.89和6.91(t，JH-F＝71.1Hz，1H)，5.12和5.20(s，1H)，4.75-4.85(m，1H)，3.97-4.55(m，6H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.15(m，2H)，0.09(s，9H)MS(m/z)611(M+1)+(x)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.051g，0.08mmol；参见以上步骤(ix))溶于3mL乙腈，加入0.062g(0.5mmol)O-环丁基羟胺盐酸盐。混合物在70℃加热4.5小时。蒸去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯间分配。水相用乙酸乙酯再萃取两次，合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得0.054g(95％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ8.66-8.50(m，1H)，7.45(d，2H)，7.29(m，3H)，7.15(m，2H)，6.88(t，1H主要旋转异构体)，6.85(t，1H次要旋转异构体)，5.18(s，1H主要旋转异构体)，5.12(s，1H次要旋转异构体)，5.16(m，1H次要旋转异构体)，4.78(m，1H主要旋转异构体)，4.70(m，1H)，4.50-4.30(m，3H)，4.19-3.93(m，3H)，2.71-2.44(m，1H)，2.34-2.11(m，5H)，1.78(m，1H)，1.62(m，1H)，0.96(m，2H)，0.01(s，9H)(xi)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu，Teoc)(0.054g，0.08mmol；参见以上步骤(x))溶于0.5mL CH2Cl2和3mL TFA。反应60分钟。蒸去TFA，残余物用制备型HPLC提纯。合并需要部分，冷冻干燥(2×)获得标题化合物23mg(54％)。
MS(m/z)536(M-1)-；538(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.56(d，2H)，7.33(m，3H)，7.15(m，2H)，6.89(t，1H主要旋转异构体)，6.86(t，1H次要旋转异构体)，5.18(s，1H主要旋转异构体；m，1H次要旋转异构体)，5.11(s，1H次要旋转异构体)，4.77(m，1H主要旋转异构体)，4.58(m，1H)，4.42(m，2H)，4.34(m，1H主要旋转异构体)，4.15(m，1H主要旋转异构体)，4.06(m，1H次要旋转异构体)，3.97(m，1H次要旋转异构体)，2.66(m，1H次要旋转异构体)，2.52(m，1H主要旋转异构体)，2.33-2.25(m，3H)，2.01-2.20(m，2H)，1.75(m，1H)，1.59(m，1H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.4，172.3，171.9，171.4，152.3实施例2Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)(i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.148g，0.24mmol；参见以上实施例1(ix))溶于9mL乙腈，加入0.101g(1.45mmol)羟胺盐酸盐。混合物在70℃加热2.5小时，用Celite_过滤，蒸发。粗制产物(0.145g；纯度75％)直接用于下一步骤无需再提纯。
(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH，Teoc)(0.145g，0.23mmol；参见以上步骤(i))溶于0.5mL二氯甲烷和9mL TFA。反应进行60分钟。蒸去TFA，残余物用制备型HPLC提纯。合并需要部分，冷冻干燥(2x)获得标题化合物72mg(两步收率62％)。
MS(m/z)482(M-1)-；484(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.58(d，2H)，7.33(m，3H)，7.15(m，2H)，6.89(t，1H主要旋转异构体)，6.86(t，1H次要旋转异构体)，5.18(s，1H主要旋转异构体；和m，1H次要旋转异构体)，5.12(s，1H次要旋转异构体)，4.77(m，1H主要旋转异构体)，4.42(m，2H)，4.34(m，1H主要旋转异构体)，4.14(m，1H主要旋转异构体)，4.06(m，1H次要旋转异构体)，3.95(m，1H次要旋转异构体)，2.66(m，1H次要旋转异构体)，2.50(m，1H主要旋转异构体)，2.27(m，1H主要旋转异构体)，2.14(m，1H次要旋转异构体)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.4，172.3，172.0，171.4 152.3，152.1实施例3
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.045g，0.074mmol；参见以上实施例1(ix))溶于3mL TFA，让其反应1小时。蒸去TFA，残余物用水/乙腈冷冻干燥获得小标题化合物的TFA盐0.043g(100％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.75(m，2H)，7.55-7.5(m，2H)，7.35(m，1H，主要旋转异构体)，7.31(m，1H，次要旋转异构体)，7.19(m，1H，主要旋转异构体)，7.15(m，1H)，7.12(m，1H，次要旋转异构体)，6.89(t，1H，主要旋转异构体)，6.87(t，1H，次要旋转异构体)，5.22(m，1H，次要旋转异构体)，5.20(s，1H，主要旋转异构体)，5.13(s，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.4(m，2H)，4.37(m，1H，主要旋转异构体)，4.19(m，1H，主要旋转异构体)，4.07(m，1H，次要旋转异构体)，3.98(m，1H，次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.55(m，1H，主要旋转异构体)，2.29(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.6，172.5，172.0，171.7，167.0MS(m/z)465(M-1)-，467(M+1)+实施例4Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COO环戊基)向Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(74mg，0.13mmol；参见以上实施例3)和氯甲酸环戊基酯(44mg，0.30mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液内加入NaOH水溶液(0.5mL，2M，1mmol)。将混合物在室温下搅拌，反应用HPLC监测。2.5小时后，加入水，将液相分离。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，用硅胶(首先用二氯甲烷，再用EtOAc)提纯。真空除去溶剂后，固体残余物溶于水/乙腈，冷冻干燥获得白色固体标题化合物。产量33mg(44％)MS(m/z)579(M+1)+1HNMR(400MHz；CD3OD)Λ7.79(d，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.20-7.11(m，2H)，6.90(t，1H，主要旋转异构体)，6.87(t，1H，次要旋转异构体)，5.19(dd，1H，次要旋转异构体)，5.18(s，1H，主要旋转异构体)，5.13(m，1H)，5.11(s，1H，次要旋转异构体)，4.78(dd，1H，主要旋转异构体)，4.45(m，2H)，4.35(m，1H，主要旋转异构体)，4.16(s，1H，主要旋转异构体)，4.06(s，1H，次要旋转异构体)，3.97(s，1H，次要旋转异构体)，2.68(m，1H，次要旋转异构体)，2.52(s，1H，主要旋转异构体)，2.28(s，1H，主要旋转异构体)，2.16(s，1H，次要旋转异构体)，1.90(m，2H)，1.77(m，4H)，1.61(m，2H)13C NMR(羰基和/或脒质子；100MHz)δ173.6，173.1，172.6，170.3，165.6实施例5Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)按照以上实施例4所述方法，以Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(73mg，0.13mmol；参见以上实施例3)和氯甲酸苄基酯(35mg，0.21mmol)为原料制备标题化合物。另外需要用反相HPLC(0.1M乙酸铵/MeCN 40/60)提纯。真空浓缩合适的部分，用EtOAc萃取。产量24mg(32％)。
MS(m/z)602(M+1)+1H NMR(400MHz；CD3OD)Λ7.80(d，2H)，7.43-7.25(m，8H)，7.20-7.10(m，2H)，6.90(t，1H，主要旋转异构体)，6.88(t，1H，次要旋转异构体)，5.18(dd，1H，次要旋转异构体)，5.18(s，2H)，5.17(s，1H，旋转异构体)，5.11(s，1H，旋转异构体)，4.78(dd，1H，主要旋转异构体)，4.45(m，2H)，4.34(m，1H，主要旋转异构体)，4.15(s，1H，主要旋转异构体)，4.06(s，1H，次要旋转异构体)，3.97(s，1H，次要旋转异构体)，2.66(m，1H，次要旋转异构体)，2.51(s，1H，主要旋转异构体)，2.27(s，1H，主要旋转异构体)，2.15(s，1H，次要旋转异构体)13C NMR(羰基和/或脒质子；100MHz)Λ173.6，173.1，172.6，170.5，164.9实施例6Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA
(i)2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酸在低于0℃(冰-MeOH浴)，在20分钟向3-三氟甲氧基苯甲酸(49.0g，0.24mol)的硫酸(500mL)溶液中加入硝酸钾(31.3g，0.31mol)的硫酸(200mL)溶液。所得溶液在0℃搅拌2小时，然后升至室温，搅拌18小时。将反应物倾入冰中，所得酸性溶液用EtOAc(5×)萃取。合并的有机物用水(1×)、盐水(2×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得被HOAc污染的粗制固体小标题化合物(65.7g)。将粗制小标题化合物溶于EtOAc和甲苯，真空浓缩获得不含HOAc的固体(58.4g，97％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ10.10(br s，1H)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，7.69(d，1H，J＝2Hz)，7.54(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz)(ii)2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸向2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酸(56.8g，0.23mol；参见以上步骤(i))的EtOH(1000mL)溶液中加入10％Pd/C(5.7g)。所得溶液中通入H25小时，用Celite_过滤，真空浓缩获得固体粗制小标题化合物(49.7g，98％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.66(m，1H)，7.17(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)(iii)2-氨基-3-氯-5-三氟甲氧基苯甲酸向2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸(49.0g，0.22mol；参见以上步骤(ii))的HOAc(1200mL)溶液中缓慢加入磺酰氯(41.8g，0.31mol)。观测到气体放出。将所得不均匀混合物在室温下搅拌1小时。再加入HOAc(300mL)以帮助搅拌，接着以每5mL为一份加入磺酰氯直到根据TLC分析初始原料耗尽为止。真空浓缩反应物获得固体，将其在旋转蒸发器中用EtOAc(2×)冲洗，接着用乙醚(1×)冲洗除去HOAc。所得固体进一步干燥获得粗制小标题化合物的盐酸盐(60.5g，94％)，它直接用于下一步骤无需再提纯.
1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.72(s，1H)，7.44(s，1H)，7.22(s，可交换)(iv)3-氯-5-三氟甲氧基苯甲酸向2-氨基-3-氯-5-三氟甲氧基苯甲酸(60.5g，假定0.22mol；参见以上步骤(iii))的1，4-二噁烷(1000mL)溶液中加入6N HCl(750mL)。溶液中析出一些油状有机物。将二噁烷溶液冷却至低于0℃(冰-MeOH浴)。通过加液漏斗在15分钟内加入亚硝酸钠(18.2g，0.26mol)的水(250mL)溶液。将所得溶液搅拌45分钟。通过加液漏斗缓慢加入次磷酸(221.5mL 50wt％的H2O溶液，291.2g，2.20mol)。溶液在0℃搅拌1.5小时，然后升至室温(观测到气体放出)，搅拌18小时。将粗制溶液转入分液漏斗，用乙醚(4×)萃取。合并的有机物用NaHCO3水溶液(3x)萃取。将碱性水层小心地用6N HCl酸化，用二氯甲烷(3×)萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制固体小标题化合物(26.5g，以3-三氟甲氧基苯甲酸计46％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58(s，1H)(v)3-氯-5-三氟甲氧基苄基醇在氮气氛、室温下，向3-氯-5-三氟甲氧基苯甲酸(22.5g，93.5mmol；参见以上步骤(iv))的无水THF(1200mL)溶液中加入BH3·THF配合物溶液(140mL 1M的THF溶液；140.3mmol)。将溶液回流2小时，冷却至室温，搅拌18小时，小心地用水猝灭，真空浓缩除去大部分THF。残余物用EtOAc稀释，有机物用盐水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制油状小标题化合物(21.2g，100％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.33(s，1H)，7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，4.72(s，2H)，2.05(brs，1H)(vi)3-氯-5-三氟甲氧基苯甲醛将DMSO(16.1g，205.9mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液冷却至-78℃。通过注射器缓慢加入草酰氯(13.1g，103.0mmol)(观测到气体放出)。所得溶液在-78℃搅拌15分钟。通过加液漏斗在15分钟内加入3-氯-5-三氟甲氧基苄基醇(21.2g，93.6mmol；参见以上步骤(v))的二氯甲烷(200mL)溶液。混浊溶液在-78℃搅拌40分钟，在10分钟内通过加液漏斗加入DIPEA(60.5g，468.0mmol)。所得均匀溶液在-78℃搅拌1.5小时，然后升至室温，搅拌18小时。真空浓缩粗制溶液，残余物用EtOAc稀释，用水(1×)、2N HCl(1×)、盐水(1×)、NaHCO3水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制小标题化合物(19.9g，95％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ10.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.66(s，1H)，7.51(s，1H)(vii)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(OTMS)CN在0℃，向3-氯-5-三氟甲氧基苯甲醛(19.9g，88.6mmol；参见以上步骤(vi))的二氯甲烷(600mL)溶液中加入ZnI2(1.4g，4.4mmol)和三甲硅烷基氰(9.7g，97.5mmol)。在0℃搅拌1.5小时后，在室温搅拌2小时，TLC分析显示只有初始原料。分批加入碘化锌直到反应进行(加入的碘化锌总共超过30.0g)。在室温下搅拌18小时后，反应物用水猝灭，分离出有机物。有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制液体小标题化合物(27.7g，96％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.43(s，1H)，7.28(s，1H)，7.25(s，1H)，5.49(s，1H)，0.38(s，9H)(viii)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(OH)C(O)OH将Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(OTMS)CN(27.7g，85.6mmol；参见以上步骤(vii))的浓盐酸(300mL)悬浮液回流3小时。所得褐色不均匀混合物冷却至室温，用乙醚(2x)萃取。初始有机物用2N NaOH(2x)萃取，将碱性层用2N HCl酸化，用乙醚萃取。乙醚溶液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制小标题化合物(4.9g，21％)。对初始有机物的TLC分析显示仍然存在小标题化合物，因此用6N NaOH重复碱性萃取/酸化过程再获得粗制小标题化合物(2.8g，12％)。对初始有机物的TLC分析显示仍然存在小标题化合物，因此有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩获得油状的小标题化合物钠盐(18.3g)。然后将盐再溶于乙醚，有机物用2N HCl酸化，用盐水洗涤。所得有机物用硫酸钠干燥，用活性炭处理，用Celite_过滤，真空浓缩获得粗制固体小标题化合物(14.3g，62％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(s，1H)，5.23(s，1H)
(ix)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)将Ph(3-Cl)(5-OCHF3)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(7.7g，28.5mmol；参见以上步骤(viii))和Lipase PS“Amano”(3.8g)在MTBE(100mL)和乙酸乙烯酯(50mL)的混合物在60℃搅拌26小时。将反应物冷却，用Celite_过滤，滤饼用EtOAc洗涤。真空浓缩合并的有机物，再用硅胶快速色谱法(CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1)洗脱)处理获得小标题化合物(a)和小标题化合物(b)的铵盐混合物(6.7g)以及e.e.小于95％的小标题化合物(a)铵盐的纯样品(1.2g)。将各部分溶于Et2O，用2N HCl(1×)和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得相应羧酸(分别为6.7g和1.1g)。然后将这些部分单独再次置于拆分条件，根据需要通过硅胶色谱法(根据需要用CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1或75∶20∶5或145∶45∶10)洗脱)再提纯。纯化的小标题化合物(a)在进一步使用前用HCl水溶液或柠檬酸水溶液酸化。小标题化合物(b)的铵盐直接使用无需表征。
小标题化合物(a)1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(s，1H)，5.23(s，1H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)Λ174.9，150.9，145.4，136.3，126.8，122.0，120.6，118.9，72.9。
MS(m/z)269(M-1)-(x)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛下，将Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.73g，2.70mmol；参见以上步骤(ix))的DMF(40mL)溶液冷却至0℃。向该溶液中加入H-Aze-Pab(Teoc)(1.46g，3.24mmol)、三甲基吡啶(0.82g，6.75mmol)和PyBOP(1.83g，3.51mmol)。溶液在0℃搅拌2小时，升至室温，搅拌18小时，用水猝灭，真空浓缩。残余物用EtOAc稀释，用水(1×)、碳酸氢钠水溶液(1×)、柠檬酸水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制小标题化合物。硅胶快速色谱法(2x)(依次用EtOAc∶MeOH(30∶1)、二氯甲烷∶MeOH(93∶7)洗脱)处理获得易破碎泡沫状小标题化合物(0.73g，43％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)Λ7.78-7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.25-7.54(m，5H)，5.25和5.16(s，1H)，5.22和4.79(m，1H)，3.92-4.58(m，6H)，2.20-2.76(m，2H)，1.04-1.13(m，2H)，0.08(s，9H)MS(m/z)629(M+1)+(xi)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab三氟乙酸(1.0mL)加入到搅拌下的冰/水冷却的Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(101mg；160μmol；参见以上步骤(x))的二氯甲烷(10mL)溶液中。1小时后除去冷却浴。在室温下1.5小时后，加入乙腈(30mL)，减压小心除去溶剂。将残余物溶于水，冷冻干燥获得90mg(92％)标题化合物的TFA盐。
MS(m/z)483(M-1)-；485(M+1)+1H NMR(300MHz；CD3OD)(非对映异构体/旋转异构体的复合物)Λ7.70-7.80(m，2H)，7.45-7.58(m，3H)，7.24-7.38(m，2H)，5.26(s，1H)，5.17(m，1H，次要旋转异构体)，4.82(m，1H，主要旋转异构体)，4.35-4.6(m，3H)，4.22(m，1H，主要旋转异构体)，3.92-4.12(m，2H，次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.55(m，1H，主要旋转异构体)，2.30(m，1H，主要旋转异构体)，2.16(m，1H，次要旋转异构体)13C NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)Λ173.7，173.4，173.0，172.8，168.1实施例7Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)HATU(71mg；0.19mmol)加入到搅拌下的冰/水冷却的Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(39mg；0.14mmol；参见以上实施例6(ix))的DMF(3mL)溶液。30分钟后，加入H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(69mg；0.21mmol；参见国际专利申请WO 00/42059)和2，4，6-三甲基吡啶(0.080mL；0.58mmol)的DMF(1.5mL)溶液。将反应混合物放置过夜，让温度缓慢升至室温。真空除去溶剂，粗制产物用反相HPLC(乙腈∶0.1M乙酸铵水溶液)提纯，在冷冻干燥适当部分后获得无色固体标题化合物(61mg，97％)。
MS(m/z)513(M-1)-，515(M+1)+1H NMR(500MHz；CD3OD)Λ7.97(bt，1H)，7.53(d，2H)，7.27(t，1H)，7.22(d，2H)，7.19(t，1H)，7.11(t，2H)，6.77(s，1H)，4.92(s，1H)，4.9(bs，3H)，4.81(m，2H)，4.40(m，2H)，4.09(m，1H)3.87(s，3H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H)13C NMR(125MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)Λ171.8，169.9，156.8实施例8烷氧基脒类的平行合成法本合成在96-孔Robbins板上进行。在包含适量的O-取代羟胺(下面具体说明；所有羟胺都可由市售获得或用众所周知的文献方法制备)的各孔中加入Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(10mg；17μmol；参见以上实施例6(x))的乙腈(1.0mL)溶液。将所述板密封，在烘箱中60℃旋转反应混合物过夜。冷却并过滤后，固体用乙腈(3×0.3mL)洗涤。合并的液体部分用真空离心机浓缩。残余物在水(0.4mL)和乙酸乙酯(0.4ml)间分配。在液-液萃取完成后，全部用HydromatrixTM柱过滤。用乙酸乙酯洗涤三次后，合并的滤液在真空离心机中浓缩。加入二氯甲烷(0.1mL)和三氟乙酸(0.3mL)进行脱保护作用。在室温下搅拌3小时后，真空除去溶剂。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和乙酸乙酯(0.5mL)间分配。在萃取、通过HydromatrixTM过滤以及浓缩(参见下文)后，将残余物溶于异丙醇/水(7/3)(1ml)。除去约2％的该溶液，用异丙醇/水(7/3)(1mL)稀释用于LC-MS分析。真空除去溶剂后，将固体残余物后转移到96-孔板，用乙腈和乙酸乙酯溶解所述化合物。溶剂用真空离心机蒸去获得以下标题化合物Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-异噁唑))(以3-[(氨基氧基)甲基]-5-甲基异噁唑×HCl(18mg；0.11mmol)为原料)。产量3.64mg(35％)(MS(m/z)596(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-吡啶)
(以3-(氨基氧基)甲基吡啶×2 HCl(19mg；96μmol)为原料。产量5.14mg(50％)(MS(m/z)592(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu)(以O-异丁基羟胺×HCl(17mg；140μmol)为原料。产量4.4mg(45％)。MS(m/z)557(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)(以O-乙基羟胺×HCl(14mg；140μmol)为原料。产量4.04mg(42％)。MS(m/z)529(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn)(以O-苄基羟胺×HCl(17mg；110μmol)为原料。产量3.22mg(29％)。MS(m/z)591(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O环己基)(以O-环己基羟胺×HCl(15mg；99μmol)为原料。产量2.9mg(26％)。MS(m/z)583(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCBu)(以O-环丁基羟胺×HCl(17mg；140μmol)为原料。产量3.3mg(30％)。MS(m/z)555(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh)(3-CF3)(以O-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基]羟胺×HCl(24mg；93μmol)为原料。产量6.52mg(46％)。MS(m/z)689(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl))(以O-(4-氯代苄基)羟胺×HCl(16mg；82μmol)为原料。产量3.47mg(29％)。MS(m/z)625(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO))(以O-(3-甲氧基苄基)羟胺×HCl(18mg；94μmol)为原料。产量4.33mg(36％)。MS(m/z)621(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-BR))
(以O-(2-溴代苄基)羟胺×HCl(23mg；96μmol)为原料。产量3.87mg(30％)。MS(m/z)671(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me))(以O-(4-甲基苄基)羟胺×HC1(14mg；81μmol)为原料。产量2.91mg(25％)。MS(m/z)605(M+1)+)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-庚基)(以O-(4-庚基)羟胺×HCl(15mg；89μmol)为原料。产量17mg(100％)。MS(m/z)599(M+1)+)。
实施例9Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc(i)3-氯-5-甲氧基苯甲酸镁屑(Fluka purum用于Grignard反应)用以下方式预处理将镁屑置于玻璃烧结漏斗，将0.1M盐酸倾在镁屑上。将镁屑用玻璃棒搅拌几秒钟，然后用3份水洗去盐酸。最后，镁屑用2份丙酮洗涤后装入瓶中。四氢呋喃(100mL，99.95％)通过加入RedAl(1g，70％wt在甲苯中)干燥。将经预处理的镁屑(5g，200mmol)置于圆底烧瓶中，通入氮3次。将二氯苯甲醚(26g，146mmol)溶于THF(100mL，RedAl干燥)，加入二溴乙烷(1.8g，10mmol)。反应混合物中通入氮气，然后回流2小时。中断加热，在2分钟内分批加入干冰(10g)。当所有的干冰溶解，将反应混合物倾入含盐酸(400mL，2M)的冰中。接着萃取(乙醚，300mL)获得小标题化合物11.2g，60.2mmol(收率41％)。
1H-NMR(500MHz；丙酮-d6)Λ7.57(m，1H)，7.49(m，1H)，7.23(m，1H)，3.91(s，3H)(ii)3-氯-5-羟基苯甲酸氧化铝(1.65g，60mmol)和碘(21g，82mmol)在甲苯(200mL)中回流2小时。然后将溶于甲苯(50ml)的3-氯-5-甲氧基苯甲酸(11.2g，60.2mmol；参见以上步骤(i))与四丁基碘化铵(1.5g，4mmol)一起加入，将混合物再回流2小时。冷却至室温后，接着萃取处理，获得小标题化合物8.7g，50mmol(收率83％)。
1H-NMR(300MHz；丙酮-d6)Λ9.27(s，1H)，7.48(m，1H)，7.44(m，1H)，7.11(m，1H)(iii)3-氯-5-二氟甲氧基苯甲酸将溶于氯仿(200mL)的3-氯-5-羟基苯甲酸(6.4g，37.2mmol；参见以上步骤(ii))转移到配置了干冰冷凝器和进气管的500mL三颈圆底烧瓶中。加入氢氧化钠(100mL，5M)，同时剧烈搅拌。在室温通过进气管分批加入氯代二氟甲烷(氟利昂22；25g，290mmol)。2小时后，反应完成。接着萃取获得小标题化合物6.2g，28mmol(收率75％)。
1H-NMR(500MHz；丙酮-d6)Λ7.87(m，1H)，7.74(m，1H)，7.54(m，1H)，7.19(t，1H，JH-F73Hz)(iv)3-氯-5-二氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺将3-氯-5-二氟甲氧基苯甲酸(1.8g，8mmol；参见以上步骤(iii))和草酰氯(1.5g，11.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。加入DMF(2滴)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入N，O-二甲基羟胺(1g，10.2mmol)和三乙胺(3g，30mmol)，在室温下再搅拌10分钟后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于乙醚(100mL)和水(50mL)中。分离后，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物用二氧化硅色谱法(己烷/乙酸乙酯2∶1)处理获得小标题化合物2g，7.5mmol(93％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)；Λ7.54(m，1H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，6.53(t，1H，JH-F73Hz)(v)3-氯-5-二氟甲氧基乙酰苯3-氯-5-二氟甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2g，7.5mmol；参见以上步骤(iv))溶于乙醚(100mL)，在氮气氛下冷却至-70℃。将甲基锂(7mL，11mmol，1.6M的乙醚溶液)用注射器在1分钟内滴加到搅拌下的混合物中。除去干冰浴，让混合物升至室温，然后将反应物用氯化铵溶液(50mL，5％NH4Cl的水溶液)猝灭。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用二氧化硅色谱法(己烷∶乙酸乙酯2∶1)处理获得小标题化合物1.5g，6.8mmol(收率90％)。
1H-NMR(600MHz；CDCl3)Λ7.77(m，1H)，7.59(m，1H)，7.35(m，1H)，6.56(t，1H，JH-F73Hz)，2.60(s，3H)(vi)3-氯-5-二氟甲氧基苯基乙酸甲酯将3-氯-5-二氟甲氧基乙酰苯(1.5g，6.8mmol；参见以上步骤(v))溶于二氯甲烷(200mL)。加入负载载于K-10蒙脱石上的硝酸铊(III)×3MeOH(6g，10mmol(约0.6mmol/g)；参见J.Am.Chem.Soc.，98，6750(1976))，将混合物在室温下搅拌20小时。过滤混合物，滤液用碳酸氢钠(100mL，0.5M)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用二氧化硅色谱法(己烷/乙酸乙酯2∶1)处理获得小标题化合物1g，4mmol(收率56％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)Λ7.14(m，1H)，7.06(m，1H)，6.96(m，1H)，6.50(t，1H，JH-F73Hz)，3.72(s，3H)，3.60(s，1H)(vii)I-甲酰基(3-氯-5-二氟甲氧基苯基)乙酸甲酯将3-氯-5-二氟甲氧基苯基乙酸甲酯(1g，4mmol；参见以上步骤(vi))和甲酸甲酯(1g，16mmol)溶于乙醚(100mL)，在冰浴中冷却(约2℃)。然后加入切碎的钠(180mg，7.8mmol)和甲醇(1mL)，将混合物置于冰浴在搅拌下过夜。小心加入水(100mL)，分离出各相。含水相用盐酸(2M)酸化至pH1，用乙醚(2×100mL)萃取。萃取液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用二氧化硅色谱法(己烷∶乙酸乙酯(1∶1))处理获得小标题化合物400mg，1.4mmol(收率36％)。
1H-NMR(400MHz)Λ12.10(d，1H)，7.32(d，1H)，7.11(m，1H)，7.07(m，1H)，6.94(m，1H)，6.51(t，1H，JF-H73)，3.83(s，3H)(viii)3-氯-5-二氟甲氧基托品酸将I-甲酰基(3-氯-5-二氟甲氧基苯基)乙酸甲酯(400mg，1.4mmol；参见以上步骤(vii))溶于THF∶甲醇(50mL，9∶1)。加入硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入水，将混合物浓缩至产生含水悬浮液，将其溶于乙酸乙酯和水。分离出各相，有机相用氯化钠洗涤(15％水溶液)，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物溶于甲醇(30mL)，用氢氧化钠(1mL，10M)在室温下水解10分钟。接着萃取处理，获得小标题化合物180mg，0.68mmol(收率48％)。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)Λ7.18(m，1H)，7.10(m，1H)，7.00(m，1H)，6.50(t，1H，JF-H73)，4.11(m，1H)，3.90(m，1H)，3.84(m，1H)(ix)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×HOAc将3-氯-5-二氟甲氧基托品酸(180mg，0.7mmol；参见以上步骤(viii))、H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(450mg，1mmol)和PyBOP(530mg，1mmol)溶于DMF(10mL)，随后加入DIPEA(550mg，3.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用盐水(20mL，15％NaCl)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取。萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)。在室温下1小时后，将非对映异构体混合物蒸发至干，残余物用反相柱色谱法(乙腈∶水(30∶70)，缓冲液∶乙酸铵0.1M)处理。冷冻干燥获得标题化合物36mg，0.067mmol(收率10.4％)。
MS(ES)481(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)Λ7.77(d，2H)，7.57(d，2H)，7.30(m，1H)，7.13(m，2H)，6.87(t，1H，JF-H73Hz)，4.76(m，1H)，4.55(s，2H)，4.37(m，1H)，4.03(m，2H)，3.82(m，1H)，3.72(m，1H)，2.53(m，1H)，2.28(m，1H)，1.92(s，1，5H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)Λ172.3，171.9，167.2实施例10Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)甲磺酸3-氯-5-三氟甲氧基苄基酯在0℃、氮气氛下，向3-氯-5-三氟甲氧基苄基醇(6.1g，26.9mmol；参见以上实施例6(v))的二氯甲烷(250ml)溶液中加入DIPEA(4.2g，32.3mmol)和甲磺酰氯(3.4g，29.6mmol)。溶液在0℃搅拌1.5小时，用水猝灭。分离出有机物，然后用水(1×)、1N HCl(1×)、水(1×)和碳酸氢钠水溶液(1×)洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得油状小标题化合物(8.2g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.37(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18(s，1H)5.23(s，2H)，3.07(s，3H)
(ii)3-氯-5-三氟甲氧基苄基氰在甲磺酸3-氯-5-三氟甲氧基苄基酯(8.2g，26.8mmol；参见以上步骤(i))的DMSO(50mL)溶液中加入氰化钠(2.6g，53.6mmol)。所得不均匀溶液加温至50℃，超声波处理1小时。将反应物冷却，在乙醚和水间分配。有机物用水(2×)和盐水(2×)洗涤。合并的水相用Et2O(1×)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，在低温加热和部分真空下浓缩获得微红色挥发性油状小标题化合物(6.3g，100％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.32(s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，3.78(s，2H)(iii)3-氯-5-三氟甲氧基苯基乙酸向3-氯-5-三氟甲氧基苄基氰(6.3g，26.7mmol；参见以上步骤(ii))的2-丙醇(100mL)溶液中加入水(200mL)和氢氧化钾(7.5g，133.5mmol)。将溶液回流18小时，冷却至室温，然后真空除去2-丙醇。水相用二氯甲烷(2×)洗涤，弃去洗涤液。碱性水相用2N HCl酸化，用二氯甲烷(3×)萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得油状小标题化合物(5.2g，76％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.25(s，1H)，7.19(s，1H)，7.08(s，1H)，3.68(s，2H)(iv)3-氯-5-三氟甲氧基苯基乙酸乙酯3-氯-5-三氟甲氧基苯基乙酸(5.2g，20.4mmol；参见以上步骤(iii))的EtOH(600mL)溶液中加入硫酸(几滴)。将溶液回流18小时，冷却至室温，用固体碳酸氢钠中和，真空除去乙醇。残余物用EtOAc稀释，然后用水(1×)、碳酸氢钠水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得油状小标题化合物(5.5g，96％)，它直接用于下一步骤无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.24(s，1H)，7.16(s，1H)，7.07(s，1H)，4.13-4.22(q，J＝8Hz，2H)，3.63(s，2H)，1.24-1.32(t，J＝8Hz，3H)(v)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(CHO)C(O)OEt在氮气氛、小于0℃(冰-MeOH浴)下，3-氯-5-三氟甲氧基苯基乙酸乙酯(4.5g，15.9mmol；参见以上步骤(iv))的无水THF(400mL)溶液中加入乙醇钠(4.5g，63.6mmol)。将冷溶液搅拌40分钟，加入甲酸乙酯(8.1g，111.3mmol)。溶液在0℃搅拌30分钟，升至室温后搅拌2小时。然后真空除去THF。残余物用乙醚稀释，用水(1×)和0.5M NaOH(3×)萃取。含水萃取液用2N HCl酸化，用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得粗制小标题化合物(3.9g)。硅胶快速色谱法(用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱)处理获得油状小标题化合物(3.0g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，异构体混合物)Λ12.30和12.25(s，1H)，7.39和7.34(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17(s，1H)，7.08(s，1H)，4.27-4.37(q，J＝8Hz，2H)，1.28-1.38(t，J＝8Hz，3H)(vi)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(CH2OH)C(O)OEt在-10℃(冰-MeOH浴)，在5分钟内分批向Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(CHO)C(O)OEt(3.0g，9.66mmol；参见以上步骤(v))的MeOH(200mL)溶液中加入硼氢化钠(0.7g，19.32mmol)。将溶液在-10℃搅拌45分钟，再加入硼氢化钠(0.4g)。再经过15分钟后，反应物用氯化铵水溶液猝灭，用2N HCl使其变为弱酸性，真空除去MeOH。残余物用EtOAc稀释，用H2O(1×)、碳酸氢钠水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制小标题化合物。硅胶快速色谱法(洗脱Hex∶EtOAc(5∶1))处理获得油状小标题化合物(2.0g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.26(s，1H)，7.19(s，1H)，7.07(s，1H)，4.16-4.28(m，2H)，4.04-4.15(m，1H)，3.76-3.94(m，2H)，2.33(t，J＝6Hz，1H)，1.18-1.30(t，J＝8Hz，3H)(vii)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(CH2OH)C(O)OHPh(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(CH2OH)C(O)OEt(2.0g，6.24mmol；参见以上步骤(vi))的THF(50mL)和H2O(25ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.5g，12.48mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，真空除去THF。残余物用水稀释，再用CHCl3(2×)洗涤，弃去洗涤液。碱性水层用2N HCl酸化，用CHCl3(4×)萃取。三氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制油状小标题化合物(1.5g)。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(梯度7.0∶2.5∶0.5～6∶3∶1))获得小标题化合物的铵盐(1.1g)。铵盐在1N HCl和CHCl3间分配。有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得油状小标题化合物(也称为3-氯-5-三氟甲氧基托品酸)(1.1g，62％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.41(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24(s，1H)，4.03(m，1H)，3.75-3.87(m，2H)(viii)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(a)和Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(b)在0℃以下(冰-MeOH浴)，向Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R，S)CH(CH2OH)C(O)OH(0.65g，2.28mmol；参见以上步骤(vii))的DMF溶液中加入H-Aze-Pab(Teoc)(0.90g，2.39mmol)、三甲基吡啶(0.71g，5.70mmol)和PyBOP(1.31g，2.51mmol)。所得溶液在0℃以下搅拌1小时，升至室温，搅拌1小时。然后真空除去DMF。残余物用EtOAc稀释，用稀HCl水溶液(1×)、盐水(1×)、碳酸氢钠水溶液(1×)和盐水(1×)涤涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得为非对映异构体混合物的粗制小标题化合物(2.1g)。硅胶快速色谱法(3×)(依次用EtOAc∶MeOH(95∶5)、CH2Cl2∶MeOH(97∶3)和CH2Cl2∶MeOH(95∶5)洗脱)处理获得可压碎的泡沫状小标题化合物非对映异构体(a)(0.51g，35％)和非对映异构体(b)(0.45g，31％)。
小标题化合物非时映异构体(a)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)Λ7.79-7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.22-7.49(m，5H)，5.17-4.77(m，1H)，4.53-4.18(m，4H)，3.58-4.11(m，5H)，2.47-2.73(m，1H)，2.11-2.34(m，1H)，1.08-1.12(m，2H)，0.07(s，9H)MS(m/z)643(M+1)+(ix)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)，(78mg，0.121mmol；参见以上步骤(viii)-非对映异构体(a))溶于5mL三氟乙酸。10分钟后，反应完成，蒸去溶剂。残余物用水和乙腈冷冻干燥获得所需产物。产量70mg(94％)。
MS(m/z)483(M-1)-；485(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)旋转异构体1∶1δ8.83(bt，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.54(d，1H)，7.43(d，2H)，7.35(m，1H，旋转异构体)，7.28(m，1H，旋转异构体)，7.20(m，1H，旋转异构体)，7.05(m，1H，旋转异构体)，5.22(m，1H，旋转异构体)，4.83(m，1H，旋转异构体)，4.57(m，2H，旋转异构体)，4.38(m，2H，旋转异构体)，4.3-3.7(m，5H)，2.77(m，1H，旋转异构体)，2.55(m，1H，旋转异构体)，2.27(m，1H)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.9，172.2，172.0，171.8，166.9实施例11Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(i)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(100mg，0.155mmol；参见以上实施例10(viii))溶于12mL四氢呋喃。加入O-甲基羟胺盐酸盐(44mg，0.53mmol)，反应物在50℃加热过夜。蒸发反应混合物，残余物通过制备型HPLC(CH3CN/0.1M NH4OAc(70/30))提纯。蒸发相关部分，将残余物溶于少量乙腈和水，冷冻干燥。重复冷冻干燥一次。产量80mg(76％)纯产物。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.5-7.4(m，3H)，7.35-7.2(m，4H)，5.15(m，1H，次要旋转异构体)，4.74(m，1H，主要旋转异构体)，4.5-4.25(m，3H)，4.2-3.95(m，4H)，3.91(b，3H)，3.9-3.6(m，2H)，2.63(m，1H，次要旋转异构体)，2.50(m，1H，主要旋转异构体)，2.3-2.1(m，1H)，0.95(m，2H)，0.02(s，9H，主要旋转异构体)，0.01(s，9H，次要旋转异构体)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)将Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，TeoC)，(80mg，0.12mmol；参见以上步骤(i))溶于1mL二氯甲烷，在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(3mL)，反应烧瓶在冰浴中保持2小时。蒸发混合物，溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤三次，然后用水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物用少量乙腈和水冷冻干燥。产量60mg(95％)纯标题产物。
MS(m/z)528(M-1)-；531(M+1)+1H-NMR(500MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.65-7.55(m，3H，旋转异构体)，7.45(m，1H，主要旋转异构体)，7.4-7.2(m，4H)，5.15(m，1H，次要旋转异构体)，4.74(m，1H，主要旋转异构体)，4.5-4.3(m，3H)，4.05-3.95(m，2H)，3.85(m，1H，主要旋转异构体)，3.82(s，3H，主要旋转异构体)，3.81(s，3H，次要旋转异构体)，3.73(m，1H，主要旋转异构体)，3.67(m，1H，次要旋转异构体)，3.62(m，1H，次要旋转异构体)，2.63(m，1H，次要旋转异构体)，2.50(m，1H，主要旋转异构体)，2.24(m，1H，主要旋转异构体)，2.16(m，1H，次要旋转异构体)13C-NMR(125MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ174.0，173.2，172.7，172.6，155.1实施例12Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.40g，0.65mmol；参见以上实施例1(ix))溶于20mL乙腈，加入0.50g(6.0mmol)O-甲基羟胺盐酸盐。将混合物在70℃加热2小时。蒸去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯间分配。水相用乙酸乙酯再萃取两次，合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。产量0.41g(91％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.83(bt，1H)，7.57(bs，1H)，7.47(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(m，1H)，7.14(m，1H)，7.01(m，1H)，6.53(t，1H)，4.89(s，1H)，4.87(m，1H)，4.47(m，2H)，4.4-4.2(b，1H)，4.17-4.1(m，3H)，3.95(s，3H)，3.67(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，1H)0.97(m，2H)，0.01(s，9H)。
(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe，Teoc)(0.40g，0.62mmol；参见以上步骤(i))溶于5mL TFA，让其反应30分钟。蒸去TFA，残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液间分配。水相用乙酸乙酯再萃取两次，合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将产物从水/乙腈中冷冻干燥。不需要再提纯。产量0.28g(85％)。
1H-NMR(600MHz；CDCl3)δ7.89(bt，1H)，7.57(d，2H)，7.28(d，2H)，7.18(m，1H)，7.13(m，1H)，6.99(m，1H)，6.51(t，1H)，4.88(s，1H)，4.87(m，1H)，4.80(bs，2H)，4.48(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.10(m，1H)，3.89(s，3H)，3.68(m，1H)，2.68(m，1H)，2.40(m，1H)。
13C-NMR(125MHz；CDCl3)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.9，170.8，152.7，152.6MS(m/z)495(M-1)-，497(M+1)+实施例13Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×HOAcPh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(13mg，0.026mmol；参见以上实施例12)溶于无水乙醇(5mL)，加入30mg 10％Pd/C。最后加入乙酸(5μL)，混合物在大气压下氢化20小时。将混合物用Celite_过滤，蒸发，然后用反相HPLC(0.1Maq.乙酸铵/MeCN)提纯。冷冻干燥合适的部分，获得白色固体标题化合物8.5mg(66％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.73-7.78(m，2H)，7.55(d，2H)，7.19-7.43(m，3H)，7.06-7.13(m，1H)，6.83(t，1H，JHF＝74Hz，主要旋转异构体)，6.81(t，1H，主要旋转异构体)，5.20(s，1H，主要旋转异构体)，5.19(m，1H，次要旋转异构体)，5.15(s，1H，次要旋转异构体)，4.78(m，1H，主要旋转异构体)，4.4-4.6(几个峰，2H)，4.35(m，1H，主要旋转异构体)，4.08(m，1H)，3.99(m，1H，次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.52(m，1H，主要旋转异构体)，2.30(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)，1.89(s，3H)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ173.7，172.9，168.3。
MS(m/z)433(M+1)+；431(M-1)-实施例14Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFAPh(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(34mg，0.057mmol，实施例6)溶于5mL乙醇，加入20mg 10％Pd/C。将混合物在大气压下氢化过夜。将混合物用Celite_过滤，蒸发，然后在水/乙腈中冷冻干燥。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.55(m，2H)，7.5-7.2(m，4H)，5.24(s，1H，主要旋转异构体)，5.23(m，1H，次要旋转异构体)，5.18(s，1H，次要旋转异构体)，4.77(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.45(m，2H)，4.36(m，1H，主要旋转异构体)，4.08(m，1H)，3.99(m，1H，次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.52(m，1H，主要旋转异构体)，2.30(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ 174.1，173.9，173.5，172.9，168.2。
19-F NMR(282MHz；CD3OD)-59.8和-59.9(3F，分别为次要和主要旋转异构体)，-77.4(3F)说明此盐为TFA盐。
MS(m/z)451.3(M+1)+实施例15Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)3-氯-5-三氟乙氧基苯甲醛在氮气氛、室温下，向磁力搅拌下的3-氯-5-羟基苯甲醛(2.0g，12.8mmol；参见以上实施例1(ii))和碳酸钾(2.3g，16.6mmol)的DMF(35mL)溶液中加入对甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(4.2g，16.6mmol)。将混合物加热至110℃，加热7小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，倾入冰冷的2N HCl(100mL)中，用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用0.5N HCl(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。褐色油状物用硅胶色谱法(洗脱Hex∶EtOAc(6∶1))处理获得黄色油状小标题化合物(1.9g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ9.44(s，1H)，7.56(s，1H)，7.33(s，1H)，7.28(s，1H)，4.42(q，J＝8Hz，2H)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R，S)CH(OTMS)CN在氮气氛、0℃下，向3-氯-5-三氟乙氧基苯甲醛(5.2g，21.7mmol；参见以上步骤(i))和碘化锌(1.7g，5.4mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中用注射器滴加三甲硅烷基氰(4.3g，43.3mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，然后用水(150mL)稀释。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(6.9g，95％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.27(s，1H)，6.98(s，2H)，5.44(s，1H)，4.38(q，J＝8Hz，2H)，0.30(s，9H)(iii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R，S)CH(OH)C(O)OH将浓盐酸(170mL)加入到Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R，S)CH(OTMS)CN(6.9g，20.4mmol；参见以上步骤(ii))，在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，反应物进一步冷却至0℃，用3N NaOH(300mL)缓慢碱化。将此混合物用乙醚(2×100mL)洗涤，水层用2N HCl(50mL)酸化。然后水层用EtOAc(2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，再真空浓缩获得浅黄色油状小标题化合物(5.3g，92％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.18(s，1H)，7.07(s，1H)，7.02(s，1H)，5.13(s，1H)，4.58(q，J＝8Hz，2H)(iv)Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)(R)CH(OH)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)在氮气氛下，将Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(7.06g，24.8mmol；参见以上步骤(iii))和Lipase PS“Amano”(4.30g)在乙酸乙烯酯(250mL)和MTBE(250mL)中的溶液在70℃加热40小时。反应物冷却至室温，过滤除去酶，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩滤液。硅胶色谱法(洗脱CHCl3∶MeOH∶Et3N(92∶6∶2))处理获得黄色油状小标题化合物(a)的三乙胺盐(3.02g)。将小标题化合物(a)的盐溶于水(150ml)，用2N HCl酸化，用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得灰白色固体小标题化合物(a)(2.18g)。此外，用上述的柱色谱法还获得小标题化合物(b)的三乙胺盐(4.73g)。
小标题化合物(a)的数据mp98-103℃1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.18(s，1H)，7.07(s，1H)，7.02(s，1H)，5.13(s，1H)，4.58(q，J＝8Hz，2H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)Λ175.4，159.6，144.6，136.2，125.0(q，J＝277Hz)，121.8，115.9，113.1，73.3，67.0(q，J＝35Hz)HPLC分析98.6％，＞99％ee，Chiralcel OD柱(97∶3∶0.5Hex∶EtOH∶TFA流动相)[α]25D＝-81.5°(c＝1.0，MeOH)APCI-MS(M-1)＝283m/z(v)Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.50g，1.8mmol；参见以上步骤(iv)(化合物(a)))的DMF(20mL)溶液中加入H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(1.03g，2.3mmol)、PyBOP(1.01g，1.9mmol)和DIPEA(0.57g，4.4mmol)。反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌20小时。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(10∶1)、EtOAc∶EtOH(10∶1)洗脱)处理两次获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(0.55g，48％)。
mp90-95℃Rf＝0.42(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)Λ7.78-7.81(m，2H)，7.38-7.41(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.00-7.06(m，2H)，5.09-5.22和4.75-4.79(m，2H)，3.94-4.61(m，8H)，2.09-2.75(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)，0.70(s，9H)APCI-MS(M+1)＝643m/z(vi)Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.066g，0.103mmol；参见以上步骤(v))溶于3mL TFA，让其反应30分钟。蒸去TFA，残余物用水/乙腈冷冻干燥获得0.060g(94％)标题化合物的TFA盐。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.5(m，2H)，7.2-7.0(m，3H)，5.21(m，1H，次要旋转异构体)，5.17(s，1H，主要旋转异构体)，5.11(s，1H，次要旋转异构体)，4.81(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.4(m，4H)，4.37(m，1H，主要旋转异构体)，4.16(m，1H，主要旋转异构体)，4.06(m，1H，次要旋转异构体)，3.99(m，1H，次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.54(m，1H，主要旋转异构体)，2.29(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.2，171.8，171.7，167.0。
MS(m/z)499.3(M+1)+实施例16Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.48g，1.7mmol；参见以上实施例15(iv)(化合物(a))的DMF(20mL)溶液中加入H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(0.74g，2.2mmol)、PyBOP(0.97g，1.9mmol和DIPEA(0.55g，4.2mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌20小时。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(10∶1)和EtOAc∶EtOH(10∶1)洗涤)处理两次获得可压碎的白色泡沫状标题化合物(0.62g，69％)。
mp75-80℃Rr＝0.43(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)Λ7.57-7.60(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.00-7.06(m，2H)，5.09-5.19和4.74-4.80(m，2H)，3.93-4.62(m，6H)，3.81(s，3H)，2.10-2.73(m，2H)APCI-MS(M+1)＝529m/z实施例17
Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)甲磺酸2，2-二氟乙基酯在氮气氛、0℃下，向磁力搅拌下的2，2-二氟乙醇(1.52g，18.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(5.61g，55.5mmol)和甲磺酰氯(2.54g，22.2mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，用2N HCl(50mL)洗涤。水层用二氯甲烷(30ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤(30mL)，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(2.52g，85％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ6.02(tt，J＝3Hz，J＝55Hz，1H)，4.39(dt，J＝3Hz，J＝13Hz，2H)，3.13(s，3H)(ii)3-氯-5-二氟乙氧基苯甲醛在氮气氛、室温下，向3-氯-5-羟基苯甲醛(1.50g，9.6mmol；参见以上实施例1(ii))和碳酸钾(1.72g，12.5mmol)的DMF(10mL)溶液中滴加甲磺酸2，2-二氟乙基酯(2.0g，12.5mmol；参见以上步骤(i))的DMF(10ml)溶液。将混合物加热至100℃6小时，然后在室温下搅拌过夜。反应物冷却至0℃，倾入冰冷的2N HCl(100mL)，用EtOAc萃取(2×75mL)。合并的有机萃取液用0.5N HCl(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。褐色油状物用硅胶色谱法处理(洗脱Hex∶EtOAc(5∶1))获得黄色油状小标题化合物(1.35g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ9.92(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(s，1H)，7.22(s，1H)，6.12(tt，J＝3Hz，J＝55Hz，1H)，4.26(dt，J＝3Hz，J＝15Hz，2H)(iii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN在氮气氛、0℃下，向3-氯-5-二氟乙氧基苯甲醛(1.35g，6.1mmol；参见以上步骤(ii))和碘化锌(0.48g，1.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加三甲硅烷基氰(1.21g，12.2mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，然后用水(50mL)稀释。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得褐色油状小标题化合物(1.85g，95％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)Λ7.13(s，1H)，6.94(s，2H)，6.10(tt，J＝3Hz，J＝55Hz，1H)，5.43(s，1H)，4.20(dt，J＝3Hz，J＝15Hz，2H)，0.28(s，9H)(iv)Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH将浓盐酸(60mL)加入到Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN(1.85g，5.8mmol；参见以上步骤(iii))，在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，反应物进一步冷却至0℃，用3N NaOH(～180mL)缓慢碱化，用乙醚(2×75mL)洗涤。水层用2N HCl(20mL)酸化，用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得浅黄色固体小标题化合物(1.50g，97％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，6.98(s，1H)，6.19(tt，J＝4Hz，J＝55Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.25(dt，J＝4Hz，J＝17Hz，2H)(v)Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(b)在氮气氛下将Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(3.90g，14.6mmol；参见以上步骤(iv))和Lipase PS“Amano”(2.50g)在乙酸乙烯酯(140mL)和MTBE(140mL)中的溶液在70℃加热40小时。将反应物冷却至室温，过滤除去酶，用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液。硅胶色谱法(洗脱CHCl3∶MeOH∶Et3N(92∶6∶2))处理获得黄色油状小标题化合物(a)的三乙胺盐。此外，也获得小标题化合物(b)的三乙胺盐(1.47g)，将此盐溶于水(100mL)，用2N HCl酸化，用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得灰白色固体小标题化合物(b)(1.00g)。
小标题化合物(b)数据mp103-106℃Rf＝0.39(90∶8∶2 CHCl3∶MeOH∶Et3N)1H NMR(300MHz，CD3OD)Λ7.13(s，1H)，7.04(s，1H)，6.97(s，1H)，6.17(tt，J＝4Hz，J＝55Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.24(dt，J＝4Hz，J＝8Hz，2H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)Λ175.5，160.3，144.5，136.1，121.3，115.7，115.3，(t，J＝240Hz)，112.9，73.4，68.6(t，J＝29Hz)HPLC分析96.2％，＞95.0％ee，ChiRalPak AD柱(95∶5∶0.5Hex∶EtOH∶TFA流动相)[α]25D＝84.0°(c＝0.85 MeOH)APCI-MS(M-1)＝265m/z(vi)Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.35g，1.3mmol；参见以上步骤(v)(化合物(b)))的DMF(18mL)溶液中加入H-Aze-Pab(Teoc)×HCl(0.76g，1.7mmol)、PyBOP(0.75g，1.4mmol)和DIPEA(0.43g，3.3mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌20小时。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(10∶1)、EtOAc∶EtOH(10∶1)洗脱)处理两次，获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(0.69g，84％)。
mp108-118℃Rf＝0.48(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)Λ7.78-7.81(m，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，6.16(t，J＝57Hz，1H)，5.09-5.20和4.75-4.80(m，2H)，3.95-4.55(m，8H)，2.10-2.75(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)，0.07(s，9H)APCI-MS(M+1)＝625m/z(vii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.086g，0.138mmol；参见以上步骤(vi))溶于3mL TFA，让其反应1小时。蒸去TFA，残余物用水/乙腈冷冻干燥获得0.080g(98％)标题化合物的TFA盐。
1H-NMR(300MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.5(m，2H)，7.15-6.95(m，3H)，6.35-5.95(m，1H)，5.20(m，1H，次要旋转异构体)，5.14(s，1H，主要旋转异构体)，5.10(s，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.0(m，6H)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.53(m，1H，主要旋转异构体)，2.29(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ174.0，173.8，173.4，172.9，168.2MS(m/z)481.2(M+1)+实施例18Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.30g，1.7mmol；参见以上实施例17(v)(化合物(b)))的DMF(15ml)溶液中加入H-Aze-Pab(OMe)×2HCl(0.49g，1.5mmol)、PyBOP(0.65g，1.2mmol)和DIPEA(0.36g，2.8mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌20小时。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(10∶1)、EtOAc∶EtOH(10∶1)和CHCl3∶MEOH(20∶1)洗脱)处理三次，获得可压碎的白色泡沫状标题化合物(0.47g，81％)。
mp65-75℃Rf＝0.37(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)Λ7.58-7.60(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，6.16(t，J＝55Hz，1H)，5.08-5.18和4.74-4.80(m，2H)，3.96-4.50(m，6H)，3.80(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)APCI-MS(M+1)＝511m/z。
实施例19Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)Ph(3-Cl)(5-TMSO)-(R，S)CH(OTMS)CN在0℃，向3-氯-5-羟基苯甲醛(9.8g，62.6mmol；参见以上实施例1(ii))和碘化锌(5.0g，15.7mmol)的无水二氯甲烷(500mL)溶液中加入三甲硅烷基氰(13.7g，138mmol)。反应混合物升至室温，搅拌过夜。加入水(250mL)，分离出各层。水层用二氯甲烷(2×300mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(16.9g，83％)，直接使用无需再提纯。
Rf＝0.42(3∶1 Hex∶EtOAc)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，6.86(s，2H)，5.40(s，1H)，0.30(s，9H)，0.24(s，9H)。
(ii)Ph(3-Cl)(5-OH)-(R，S)CH(OH)C(O)OH在氮气氛下，将Ph(3-Cl)(5-OTMS)-(R，S)CH(OTMS)CN(22.6g，68.8mmol；参见以上步骤(i))的浓盐酸(200mL)溶液回流3小时。反应物冷却至0℃，用2N NaOH缓慢碱化。将混合物用乙醚(3×100ml)洗涤除去有机杂质。水层用2N HCl酸化，用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得褐色油状小标题化合物(9.3g，67％)，直接使用无需再提纯。
Rf＝0.23(6∶3∶1 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.05(s，1H)，6.94(s，1H)，6.73(s，1H)，5.03(s，1H)。
(iii)Ph(3-Cl)(5-OH)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt向Ph(3-Cl)(5-OH)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(9.3g，46.0mmol；参见以上步骤(ii))的无水EtOH(200mL)溶液中加入浓硫酸(0.25mL)，反应物在氮气氛下回流4小时。反应物冷却至0℃，加入固体碳酸氢钠(0.2g)。将反应物真空浓缩，用饱和碳酸氢钠(100mL)和乙醚(3×50mL)分配。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(6.9g，65％)，它直接使用无需再提纯。
Rf＝0.62(6∶3∶1 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.81(s，2H)，5.07(s，1H)，4.16-4.32(m，2H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)。
(iv)Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt在密封烧瓶中，在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OH)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt(6.1g，26.8mmol；参见以上步骤(iii))的DMF(100mL)溶液中加入碳酸铯(13.1g，40.2mmol)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，接着加入碘化钾(0.5g，2.7mmol)。反应物冷却至-78℃，将氯氟甲烷(18.4g，268mmol)通入容器中。然后将密封烧瓶加温至室温，搅拌18小时。反应混合物冷却至0℃，小心排气以除去过量氯氟甲烷，用水(20mL)和乙醚(3×50mL)分配。合并的有机物用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱Hex∶EtOAc(梯度9∶1至3∶1))处理获得浅黄色油状小标题化合物(2.4g，35％)。注意在紫外光下此化合物在TLC上微弱可见。用溴甲酚绿染色TLC可以使其显现。
Rf＝0.46(2∶1 Hex∶EtOAc)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，5.70(d，JH-F＝54Hz，2H)，5.12(d，J＝5Hz，1H)，3.80-4.35(m，2H)，3.50(d，J＝5Hz，1H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)。
(v)Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)OH在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)Oet(1.8g，6.8mmol；参见以上步骤(iv))的水∶THF(30mL，1∶2)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.40g，10.3mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，用水(5mL)和乙醚(2×20mL)分配。在0℃将水层小心地用0.2N HCl酸化，用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得无色油状小标题化合物(1.4g，87％)，静置固化为白色固体。
Rf＝0.43(6∶2∶1 CHCl3∶MeOH∶Et3N)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24(s，1H)，7.17(s，1H)，7.07(s，1H)，5.78(d，JH-F＝54Hz，2H)，5.13(s，1H).
(vi)Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)在氮气氛下，将Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(3.2g，13.9mmol；参见以上步骤(v))和Lipase PS“Amano”(1.9g)的乙酸乙烯酯(150mL)和MTBE(150mL)混合物在70℃加热3天。将反应混合物冷却，用Celite_过滤，滤饼用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，将其用硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶MeOH∶Et3N(15∶1∶0.5))处理获得小标题化合物(a)的三乙胺盐(0.50g，21％)，无需中和直接使用。此外，也获得小标题化合物(b)的三乙胺盐(0.46g，20％)。
小标题化合物(a)的数据Rf＝0.19(15∶1∶0.5 CHCl3∶MeOH∶Et3N)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.26(s，1H)，7.18(s，1H)，6.97(s，1H)，5.74(d，JH-F＝54Hz，2H)，4.81(s，1H)，3.17(q，J＝7Hz，6H)，1.28(t，J＝7Hz，9H)。
小标题化合物(b)的数据Rf＝0.33(15∶1∶0.5 CHCl3∶MeOH∶Et3N)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.28(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，5.76(d，JH-F＝54Hz，2H)，5.75(s，1H)，3.17(q，J＝7Hz，6H)，2.16(s，3H)，1.28(t，J＝7Hz，9H).
(vii)Ph(3-Cl)(5-OCH2F)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH的三乙胺盐(0.50g，1.50mmol；参见以上步骤(vi))和HAze-Pab(Teoc)·HCl(0.87g，1.90mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液内加入PyBOP(0.85g，2.60mmol)和DIPEA(0.48g，3.70mmol)。将反应物升至室温，搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用硅胶快速色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(9∶1)和EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱)处理两次，获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(0.23g，26％)。
Mp88-92℃Rf＝0.61(9∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.06-7.23(m，3H)，5.76(d，JH-F＝51Hz，2H)，5.10-5.16和4.77-4.83(m，2H)，3.80-4.49(m，6H)，2.30-2.53(m，2H)，1.08(t，J＝7Hz，2H)，0.08(s，9H)。
APCI-MS(M+1)＝593m/z(viii)Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.051g，0.086mmol；参见以上步骤(vii))溶于3mL TFA，让其反应20分钟。蒸去TFA，残余物用水/乙腈冷冻干燥。产物纯度95％，含有5％脱氟甲基化产物。尝试用制备型RPLC(CH3CN∶0.1MNH4OAc)纯化失败，将部分为醋酸盐的该产物溶于5mL TFA，蒸发，冷冻干燥获得26mg(51％)标题化合物的TFA盐。纯度95％。
1H-NMR(600MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.5(m，2H)，7.21(s，1H，主要旋转异构体)，7.17(s，1H，次要旋转异构体)，7.13(s，1H，主要旋转异构体)，7.09(s，1H，次要旋转异构体)，7.07(m，1H，主要旋转异构体)，7.04(m，1H，次要旋转异构体)，5.73(d，2H)，5.18(m，1H，次要旋转异构体)，5.16(s，1H，主要旋转异构体)，5.09(s，1H，次要旋转异构体)，4.78(m，1H，次要旋转异构体)，4.56(d，1H，主要旋转异构体)，4.50(d，1H，次要旋转异构体)，4.46(d，1H，次要旋转异构体)，4.45(d，1H，主要旋转异构体)，4.35(m，1H，主要旋转异构体)，4.14(m，1H，主要旋转异构体)，4.05(m，1H，次要旋转异构体)，3.97(m，1H，次要旋转异构体)，2.68(m，1H，次要旋转异构体)，2.52(m，1H，主要旋转异构体)，2.28(m，1H，主要旋转异构体)，2.19(m，1H，次要旋转异构体)。
13C-NMR(150MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ173.9，173.3，172.9，168.2。
ESI-MS+(M+1)＝449(m/z)实施例20Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH的三乙胺盐(0.60g，1.80mmol；参见以上实施例19(vi))和HAze-Pab(OMe)·2HCl(0.79g，2.30mmol)的DMF(15mL)溶液中加入PyBOP(1.04g，1.90mmol)和DIPEA(0.58g，4.50mmol)。将反应物升至室温，搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用硅胶快速色谱法(先用CHCl3∶EtOH(9∶1)洗脱，然后用EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱两次)处理三次，获得可压碎的白色泡沫状标题化合物(0.22g，26％)。
Mp66-70℃Rf＝0.45(9∶1 CHCl3∶EtOH)
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝7Hz，2H)，7.06-7.23(m，3H)，5.75(s，JH-F＝54Hz，1H)，5.10-5.16和4.78-4.84(m，2H)，4.11-4.45(m，4H)，3.80(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)。
13C-NMR(150MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ173.0，170.8，170.7，152.5。
APCI-MS(M+1)＝479m/z实施例21Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)甲磺酸2-单氟乙酯在氮气氛、0℃下，向磁力搅拌下的2-氟乙醇(5.0g，78.0mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入三乙胺(23.7g，234mmol)和甲磺酰氯(10.7g，93.7mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，用二氯甲烷(100mL)稀释，用2N HCl(100mL)洗涤。水层用二氯甲烷(50ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(9.7g，88％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.76(t，J＝4Hz，1H)，4.64(t，J＝4Hz，1H)，4.52(t，J＝4Hz，1H)，4.43(t，J＝4Hz，1H)，3.09(s，3H)。
(ii)3-氯-5-单氟代乙氧基苯甲醛在氮气氛、室温下，向3-氯-5-羟基苯甲醛(8.2g，52.5mmol，参见以上实施例1(ii))和碳酸钾(9.4g，68.2mmol)的DMF(10mL)溶液滴加甲磺酸2-单氟乙酯(9.7g，68.2mmol；参见以上步骤(i))的DMF(120mL)溶液。将混合物加热至100℃5小时，然后在室温下搅拌过夜。反应物冷却至0℃，倾入冰冷的2N HCl中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。褐色油状物用硅胶色谱法(用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱)处理获得黄色油状小标题化合物(7.6g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(s，1H)，7.21(s，1H)，4.87(t，J＝4Hz，1H)，4.71(t，J＝3Hz，1H)，4.33(t，J＝3Hz，1H)，4.24(t，J＝3Hz，1H)。
(iii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OTMS)CN在氮气氛、0℃下，向3-氯-5-单氟代乙氧基苯甲醛(7.6g，37.5mmol；参见以上步骤(ii))和碘化锌(3.0g，9.38mmol)的二氯甲烷(310mL)溶液中滴加三甲硅烷基氰(7.4g，75.0mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌过夜。反应物用水(300mL)稀释，分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得褐色油状小标题化合物(10.6g，94％)，直接使用无需再提纯或表征。
(iv)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)OH将浓盐酸(100mL)加入到Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OTMS)CN(10.6g，5.8mmol；参见以上步骤(iii))，将溶液在100℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应物进一步冷却至0℃，用3NNaOH(～300mL)缓慢碱化，用乙醚(3×200mL)洗涤。水层用2NHCl(80mL)酸化，用EtOAc萃取(3×300mL)。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得浅黄色固体小标题化合物(8.6g，98％)，直接使用无需再提纯。
Rf＝0.28(90∶8∶2 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(s，1H)，7.02(s，1H)，6.93(s，1H)，5.11(s，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.62-4.65(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)。
(v)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(b)在氮气氛下，将Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(8.6g，34.5mmol；参见以上步骤(iv))和Lipase PS“Amano”(4.0g)的乙酸乙酯(250mL)和MTBE(250mL)溶液在70℃加热3天。反应物冷却至室温，用Celite_过滤除去酶。滤饼用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液。用硅胶色谱法(洗脱CHCl3∶MeOH∶Et3N(90∶8∶2))处理获得黄色油状小标题化合物(a)的三乙胺盐。此外，也获得小标题化合物(b)的三乙胺盐(4.0g)。将小标题化合物(b)的盐溶于H2O(250mL)，用2N HCl酸化，用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(b)(2.8g，32％)。
小标题化合物(b)的数据Rf＝0.28(90∶8∶2 CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(s，1H)，7.02(s，1H)，6.93(s，1H)，5.11(s，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.62-4.65(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)。
(vi)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(940mg，3.78mmol；参见以上步骤(v))的DMF(30ml)溶液中加入HAze-Pab(Teoc)·HCl(2.21g，4.91mmol)、PyBOP(2.16g，4.15mmol)和DIPEA(1.22g，9.45mmol)。反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌4小时。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(15∶1)和EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱)处理两次获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(450mg，20％)。
Mp80-88℃Rf＝0.60(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.05-7.08(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，5.08-5.13(m，1H)，4.75-4.80(m，2H)，4.60-4.68(m，1H)，3.95-4.55(m，8H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
APCI-MS(M+1＝607)m/z。
(vii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.357g，0.589mmol；参见以上步骤(vi))溶于10mL TFA，让其反应40分钟。蒸去TFA，残余物用水/乙腈冷冻干燥获得0.33g(93％)标题化合物的TFA盐。
1H-NMR(600MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.54(d，2H)，7.08(s，1H，主要旋转异构体)，7.04(s，1H，次要旋转异构体)，6.99(s，1H，主要旋转异构体)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H，次要旋转异构体)，5.18(m，1H，次要旋转异构体)，5.14(s，1H，主要旋转异构体)，5.08(s，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.73(m，1H)，4.65(m，1H)，4.6-4.4(m，2H)，4.35(m，1H，主要旋转异构体)，4.21(多重峰型双峰；2H)，4.12(m，1H，主要旋转异构体)，4.06(m，1H，次要旋转异构体)，3.99(m，1H，次要旋转异构体)，2.69(m，1H，次要旋转异构体)，2.53(m，1H，主要旋转异构体)，2.29(m，1H，主要旋转异构体)，2.14(m，1H，次要旋转异构体)。
13C-NMR(150MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)δ172.8，172.1，167.4。
ESI-MS+(M+1)＝463(m/z)实施例22Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)在氮气氛、0℃下，Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH(818mg，3.29mmol；参见以上实施例21(v))的DMF(30ml)溶液中加入HAze-Pab(OMe)·2HCl(1.43g，4.27mmol)、PyBOP(1.89g，3.68mmol)和DIPEA(1.06g，8.23mmol)。反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法处理(依次用CHCl3∶EtOH(15∶1)和EtOAc∶EtOH(20∶1))两次获得可压碎的白色泡沫状标题化合物(880mg，54％)。
Mp65-72℃Rf＝0.60(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.58-7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝7Hz，2H)，7.05-7.08(m，2H)，6.95-6.99(m，1H)，5.08-5.13(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，4.60-4.68(m，1H)，3.99-4.51(m，7H)，3.82(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)。
13C-NMR(150MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)δ173.3，170.8，152.5。
APCI-MS(M+1)＝493m/z。
实施例23Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)甲磺酸1，3-二氟异丙酯在氮气氛、0℃下，向磁力搅拌下的1，3-二氟-2-丙醇(7.0g，72.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液加入三乙胺(22.1g，219mmol)和甲磺酰氯(10.0g，87.4mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时。将混合物用2N HCl(150mL)洗涤，分离出各层。水层用二氯甲烷(200mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(11.5g，91％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.97-5.08(m，1H)，4.75-4.77(m，2H)，4.59-4.61(m，2H)，3.12(s，3H)。
(ii)Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)CHO在氮气氛、室温下，3-氯-5-羟基苯甲醛(8.0g，50.7mmol；参见以上实施例1(ii))和碳酸钾(9.1g，66.0mmol)的DMF(75mL)溶液中滴加甲磺酸1，3-二氟异丙酯(11.5g，66.0mmol)；参见以上步骤(i))的DMF(75mL)溶液。将混合物加热至110℃18小时。将反应物冷却至0℃，倾入冰冷的2N HCl(200mL)中，用EtOAc(3×250mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。褐色油状物用硅胶色谱法(用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱)处理获得黄色油状小标题化合物(4.4g，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(s，1H)，7.26(s，1H)，4.70-4.89(m，3H)，4.63-4.68(m，2H)。
(iii)Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R，S)CH(OTMS)CN在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)CHO(4.4g，18.7mmol；参见以上步骤(ii))和碘化锌(1.5g，4.67mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中滴加三甲硅烷基氰(3.7g，37.3mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，在室温搅拌过夜，然后用水(200mL)稀释。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得褐色油状小标题化合物(5.5g，87％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(s，1H)，7.00(s，2H)，5.42(s，1H)，4.70-4.80(m，3H)，4.59-4.64(m，2H)，0.26(s，9H)。
(iv)Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH
将浓盐酸(50mL)加入到Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)(R，S)CH(OTMS)CN(5.5g，16.3mmol；参见以上步骤(iii))，将溶液在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，反应物进一步冷却至0℃，用3N NaOH(～200mL)缓慢碱化，用乙醚(3×200mL)洗涤。水层用2N HCl(75mL)酸化，用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得褐色油状小标题化合物(4.6g，100％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02(s，1H)，5.12(s，1H)，4.70-4.90(m，3H)，4.52-4.67(m，2H)。
(v)Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F2)-(R)CH(OH)C(O)OH(b)在氮气氛下，将Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(4.6g，16.4mmol；参见以上步骤(iv))和Lipase PS“Amano”(3.0g)的乙酸乙烯酯(150mL)和MTBE(150mL)溶液在70℃加热2.5天。反应物冷却至室温，用Celite_过滤除去酶。滤饼用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液。硅胶色谱法(洗脱CHCl3∶MeOH∶Et3N(90∶8∶2))处理获得黄色油状小标题化合物(a)的三乙胺盐。此外，还获得小标题化合物(b)的三乙胺盐(2.2g)，将此盐溶于水(100mL)，用2N HCl酸化，用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(b)(1.4g，29％)。
小标题化合物(b)的数据1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02(s，1H)，5.12(s，1H)，4.70-4.90(m，3H)，4.52-4.67(m，2H)。
(vi)Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)OH(824mg，2.94mmol；参见以上步骤(v))的DMF(30mL)溶液中加入HAze-Pab(Teoc)·HCl(1.71g，3.81mmol)、PyBOP(1.68g，3.23mmol)和DIPEA(949mg，7.34mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(15∶1)、EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱)处理两次，获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(720mg，38％)。
Mp78-84℃Rf＝0.62(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.00-7.12(m，3H)，5.08-5.20(m，1H)，3.97-4.80(m，12H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
APCI-MS(M+1)＝639m/z。
(vii)Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFAPh(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.129g，0.202mmol；参见以上步骤(vi))溶于3mL TFA，让其反应20分钟。蒸去TFA，残余物用水/乙腈冷冻干燥获得0.123g(100％)标题化合物的TFA盐。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.55(d，2H)，7.2-7.0(m，3H)，5.18(m，1H，次要旋转异构体)，5.15(s，1H，主要旋转异构体)，5.08(s，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体，部分被CD3OH的峰屏蔽)，4.75-4.4(m，7H)，4.38(m，1H，主要旋转异构体)，4.15(m，1H，主要旋转异构体)，4.1-3.9(m，2H，2个信号来自次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.53(m，1H，主要旋转异构体)，2.30(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.9，172.6，172.2，171.7，167.1。
ESI-MS+(M+1)＝495(m/z)实施例24Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
在氮气氛、0℃下，在Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)OH(513mg，1.83mmol；参见以上实施例23(v))的DMF(30ml)溶液中加入HAze-Pab(OMe)·2HCl(797mg，2.38mmol)、PyBOP(1.04g，2.01mmol)和DIPEA(591mg，4.57mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(15∶1)、EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱)处理两次，获得可压碎的白色泡沫状标题化合物(370mg，39％)。
Mp58-63℃Rf＝0.66(10∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.58-7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.00-7.12(m，3H)，5.08-5.20(m，1H)，4.65-4.82(m，3H)，4.28-4.65(m，5H)，3.92-4.18(m，2H)，3.82(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)。
13C-NMR(150MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)δ173.2，170.8，152.5。
APCI-MS(M+1)＝525m/z。
实施例25Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)1-溴-3-氟-5-苄氧基苯将氢化钠(60％油分散体，24.0g，0.48mol)分批加入搅拌下的无水苄基醇(64.5g，0.60mol)的THF(1.0L)溶液。将混合物搅拌1小时后，在1小时内滴加1-溴-3，5-二氟苯(76.8g，0.40mmol)的THF(100ml)溶液。反应物在室温下搅拌2天。加入水(400ml)，真空除去THF。水层用己烷(3×150mL)萃取。合并的有机萃取液用2NNaOH(2×100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得浅黄色油状小标题化合物(110.7g，98％)，直接使用无需再提纯。
Rf＝0.47(Hex)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.41(m，5H)，6.94(bs，1H)，6.87(d，JH-F＝8Hz，1H)，6.63(d，JH-F＝10Hz，1H)，5.03(s，2H)。
(ii)3-溴-5-氟苯酚在0℃，向1-溴-3-氟-5-苄氧基苯(110.0g，0.39mol；参见以上步骤(i))和N，N-二甲基苯胺(474.0g，3.92mol)的无水二氯甲烷(1.0L)溶液中加入氯化铝(156.0g，1.17mol)。10分钟后，除去冰浴，继续搅拌2小时。小心加入3N HCl(600mL)猝灭反应。分离出各层，水层用CH2Cl2(2×150mL)萃取。合并的有机萃取液用2N HCl(250ml)和水(3×250mL)洗涤。有机层中加入15％KOH(500mL)，分离出水层。有机层再用2N KOH(2×70mL)萃取。合并的水层用二氯甲烷(3×100ml)洗涤，然后用4N HCl酸化。水层用乙醚(3×125mL)萃取，合并的乙醚萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得褐色油状小标题化合物(69.0g，92％)，直接使用无需再提纯。
Mp33-35℃Rf＝0.25(CHCl3)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，6.90(dd，JH-F＝11Hz，J＝2Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.59(dt，JH-F＝11Hz，J＝2Hz，1H)。
APCI-MS(M-1)＝189m/z(iii)1-溴-3-氟-5-二氟甲氧基苯将3-溴-5-氟苯酚(6.1g，31.0mmol；参见以上步骤(ii))和氯代二氟甲烷(13.0g，150.0mmol)的i-PrOH(100mL)和30％KOH(80mL)混合物在密闭烧瓶中于80-85℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，分离出各层。真空浓缩有机层获得无色油状物。水层用乙醚(3×30mL)萃取。粗制油状物以及合并的有机萃取液用2N NaOH(3×30mL)和水(3×30mL)洗涤。然后有机物用硫酸钠干燥，通过小硅胶填料过滤，然后真空浓缩获得无色油状小标题化合物(6.1g，79％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11-7.14(m，2H)，6.84(dt，J＝9Hz，J＝2Hz，1H)，6.50(t，JH-F＝72Hz，1H)。
(iv)1-氟-3-二氟甲氧基-5-乙烯苯在氮气氛、65℃下，将三(丁基)乙烯基锡烷(7.0g，22.2mmol)加入1-溴-3-氟-5-二氟甲氧基苯(4.9g，20.2mmol；参见以上步骤(iii))、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.42g，2.02mmol)和无水氯化锂(0.90g，20.2mmol)的THF(40mL)悬浮液，混合物搅拌5小时。反应混合物冷却至0℃，加入1N NaOH(90mL)。将两相性混合物剧烈搅拌1小时，然后分离出各层。水层用乙醚(3×70mL)萃取。合并的有机层用2N NaOH(2×40mL)和水(40mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱己烷)处理获得无色油状小标题化合物(2.2g，57％)。
Rf＝0.47(Hex)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93-6.99(m，2H)，6.73-6.78(m，1H)，6.67(dd，J＝18Hz，J＝11Hz，1H)，6.51(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.77(d，J＝18Hz，1H)，5.36(d，J＝11Hz，1H)。
(v)h(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH将2-甲基-2-丙醇(140mL)、水(140mL)和AD-mix-β(39.2g)一起混合，冷却至0℃。一次性加入溶于少量2-甲基-2-丙醇的1-氟-3-二氟甲氧基-5-乙烯苯(5.0g，26.4mmol；参见以上步骤(iv))，将此不均匀浆液在0℃剧烈搅拌直到TLC显示不存在初始原料为止。在0℃加入亚硫酸钠(42.0g)猝灭反应，然后升至室温，搅拌60分钟。反应混合物用乙醚(3×120mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶EtOAc(3∶2))处理获得无色油状小标题化合物(5.8g，98％)。
Rf＝0.41(3∶2 CHCl3∶EtOAc)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96-6.99(m，2H)，6.77-6.82(m，1H)，6.51(t，JH-F＝73Hz，1H)，4.79-4.85(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，2.66(d，J＝3Hz，1H)，2.00(t，J＝6Hz，1H)。
HPLC分析89.2％，＞99％ee，ChiralPak AD柱(95∶5Hex∶EtOH流动相)。
(vi)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OTBS将Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH(5.5g，24.7mmol；参见以上步骤(v))、4-(二甲基氨基)吡啶(121mg，1.0mmol)和三乙胺(3.0g，29.6mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液冷却至0℃。滴加1.0M叔丁基二甲硅烷基氯的二氯甲烷(26.0mL，26.0mmol)溶液，将反应混合物升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(60mL)，分离出各层。有机层用饱和氯化铵溶液(60mL)和水(2×35mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶Hex(3∶1))处理获得黄色油状小标题化合物(7.9g，85％)。
Rf＝0.47(3∶1 CHCl3∶Hex)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95-6.98(m，2H)，6.76-6.79(m，1H)，6.51(t，JH-F＝73Hz，1H)，4.71-4.74(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，2.99(bs，1H)，0.91(s，9H)，0.05(s，3H)，0.00(s，3H)。
(vii)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS在氮气氛、0℃下，向Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OTBS(7.9g，0.51mmol；参见以上步骤(vi))和DIPEA(4.9g，48.1mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(6.6g，48.1mmol)。将混合物搅拌24小时。加入饱和氯化铵溶液(70mL)，分离出各层。有机层用饱和氯化铵溶液(70mL)和水(3×60mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(8.8g，99％)，直接使用无需再提纯。
Rf＝0.41(4∶1 CHCl3∶EtOAc)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，7.06(s，1H)，7.02(s，1H)，6.50(t，JH-F＝73Hz，1H)，4.79-4.81(m，1H)，4.66-4.68(m，2H)，3.47-3.82(m，6H)，3.36(s，3H)，0.85(s，9H)，0.01(s，3H)，0.00(s，3H)。
(viii)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH在室温下，向Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(9.3g，21.9mmol；参见以上步骤(vii))的THF(60mL)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵的THF(70.0mL，70.0mmol)溶液，在氮气氛下将混合物搅拌过夜。真空浓缩反应物。将黄色残余物溶于乙醚(100mL)和己烷(100mL)，依次用饱和氯化铵溶液(2×150mL)和水(3×70mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱Hex∶EtOAc(1∶1))处理获得黄色油状小标题化合物(4.2g，62％)。
Rf＝0.42(1∶1 Hex∶EtOAc)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91-6.95(m，2H)，6.75-6.81(m，
1H)，6.51(t，JH-F＝73Hz，1H)，4.80-4.82(m，1H)，4.70-4.74(m，2H)，3.88-3.93(m，1H)，3.67-3.71(m，3H)，3.53-3.56(m，2H)，3.39(s，3H)，2.96-2.99(m，1H)。
(ix)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH将Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH(4.2g，13.4mmol；参见以上步骤(viii))的丙酮(100mL)溶液加入到5％NaHCO3水溶液(35mL)中。将磁力搅拌下的不均匀混合物冷却至0℃，加入溴化钾(159mg，1.3mmol)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，游离基(2.2g，14.1mmol)。然后在20分钟内滴加次氯酸钠(5.25％，30mL)，同时剧烈搅拌混合物并保持在0℃。1小时后，再加入次氯酸钠(30mL)和5％NaHCO3溶液(35mL)，继续在0℃搅拌2小时。真空除去丙酮。水层用乙醚(4×40mL)洗涤。用10％柠檬酸将水层酸化至pH 3.5，用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的EtOAc萃取液依次用水(4×30ml)和盐水(60mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得无色油状小标题化合物(4.3g，98％)，它直接使用无需再提纯。
Rf＝0.74(8.0∶1.5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶Et3N)1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.16-7.18(m，2H)，7.16(t，JH-F＝89Hz，1H)，7.00-7.03(m，1H)，5.30(s，1H)，4.88(d，J＝7Hz，1H)，4.80(d，J＝7Hz，1H)，3.54-3.75(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)，3.28(s，3H)。
(x)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.1g，3.4mmol；参见以上步骤(ix))的DMF(20mL)溶液中加入HAze-Pab(Teoc)·HCl(2.0g，4.4mmol)、PyBOP(1.9g，3.7mmol)和DIPEA(1.1g，8.4mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(依次用CHCl3∶EtOH(15∶1)、EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱)处理两次，获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(1.3g，56％)。
Rf＝0.65(15∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.80-7.84(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，6.95-7.16(m，3H)，6.92和6.88(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.28和5.08(s，1H)，5.18-5.22和4.70-4.78(m，1H)，4.50-4.75(m，1H)，4.30-4.49(m，2H)，4.21-4.26(m，3H)，3.97-4.08(m，1H)，3.35-3.72(m，6H)，3.30(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
(xi)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)将Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(590mg，0.87mmol；参见以上步骤(x))和四溴化碳(287mg，0.87mmol)的2-丙醇(20mL)混合物回流1.5小时。真空浓缩混合物，然后用水(50mL)和EtOAc(3×50mL)分配。水层再用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶EtOH(15∶1))处理获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(60mg，12％)。
Rf＝0.46(15∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.35-7.37(m，2H)，6.97-7.07(m，2H)，6.80-6.84(m，1H)，6.82和6.80(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.10和5.06(s，1H)，4.68-4.70(m，1H)，3.97-4.60(m，6H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
APCI-MS(M+1)＝595m/z(xii)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.053g，0.089mmol；参见以上步骤(xi))溶于3mL TFA，让其反应80分钟，同时用冰浴冷却。蒸去TFA，残余物用水/乙腈冷冻干燥获得0.042g(80％)标题化合物的TFA盐。
1H-NMR(300MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.7-7.6(m，2H)，7.5-7.4(m，2H)，7.1-6.6(m，4H)，5.2-5.0(m，1H+1H的次要旋转异构体)，约4.8(前一信号被CD3OH信号屏蔽的主要旋转异构体)，4.6-4.3(m，2H)，4.26(m，1H，主要旋转异构体)，4.10(m，1H，主要旋转异构体)，3.96(m，1H，次要旋转异构体)，3.89(m，1H，次要旋转异构体)，2.60(m，1H，次要旋转异构体)，2.44(m，1H，主要旋转异构体)，2.19(m，1H，主要旋转异构体)，2.05(m，1H，次要旋转异构体)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)δ172.8，172.0，167.0。
ESI-MS+(M+1)＝451(m/z)实施例26Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(i)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.0g，3.1mmol；参见以上实施例25(ix))的DMF(30mL)溶液中加入HAze-Pab(OMe)·2HCl(1.4g，4.1mmol)、PyBOP(1.8g，3.4mmol)和DIPEA(1.0g，7.8mmol)。反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法处理两次(依次用CHCl3∶EtOH(15∶1)、EtOAc洗脱)，获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(1.5g，79％)。
Rf＝0.24(EtOAc)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.58-7.62(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.03-7.16(m，3H)，6.92和6.88(d，JH-F＝73Hz，1H)，5.27和5.08(s，1H)，5.22-5.15和4.75-4.80(m，1H)，4.38-4.65(m，5H)，3.92-4.27(m，1H)，3.82(s，3H)，3.43-3.68(m，4H)，3.29(s，3H)，2.28-2.85(m，2H)。
(ii)Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)将Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)(828mg，2.33mmol；参见以上步骤(i))和四溴化碳(525mg，2.33mmol)的2-丙醇(20ml)混合物回流8小时，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用H2O(70ml)和EtOAc(50ml)分配。水层用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(35mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶EtOH(15∶1))处理获得可压碎的白色泡沫状标题化合物(520mg，74％)。
Mp73-81℃Rf＝0.43(15∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.05-7.14(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，6.90和6.86(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.13-5.18和4.75-4.85(m，2H)，4.15-4.45(m，4H)，3.81(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)δ172.0，171.4，153.9。
APCI-MS(M+1)＝481m/z实施例27Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)1，3-二溴-5-苄氧基苯在氮气氛、室温下，分批将氢化钠(9.9g，0.414mol，95％干燥的)加到搅拌下的苄基醇(41.0g，0.394mol)的THF(1.0L)溶液中，搅拌1小时。在此溶液中滴加1，3-二溴-5-氟苯(100.0g，0.394mol)。搅拌过夜后，混合物用水(600mL)和EtOAc(4×600mL)分配。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱己烷)处理获得黄色油状小标题化合物(101.3g，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.48(m，5H)，7.18(s，1H)，7.06(s，2H)，4.99(s，2H)。
(ii)3，5-二溴苯酚在氮气氛、室温下，分批将氯化铝(11.7g，87.6mmol)加到1，3-二溴-5-苄氧基苯(10.0g，29.2mmol；参见以上步骤(i))和N，N-二甲基苯胺(35.4g，292mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。30分钟后，混合物用1N HCl(300mL)和EtOAc(5×150mL)分配。合并的有机萃取液用饱和NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱Hex∶EtOAc(9∶1))处理获得白色固体小标题化合物(6.1g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，6.97(s，2H)，5.88(bs，1H)。
(iii)1，3-二溴-5-单氟代甲氧基苯在一个测定了皮重、密封的350ml圆底压力烧瓶中包含3，5-二溴苯酚(10.0g，39.7mmol；参见以上步骤(ii))和Cs2CO3(20.7g，63.5mmol)的DMF(150ml)悬浮液，在-78℃透过隔膜向其中通入氯氟甲烷5分钟。将隔膜用Teflon塞子替代，然后密封烧瓶，让其升至室温，称量烧瓶，计算出包含9.0g(131mmol)氯氟甲烷。溶液用油浴装置在70℃加热过夜。将烧瓶冷却至室温，小心地释放压力，将内含物用水(100mL)稀释。水层用乙醚(3×200mL)萃取，然后合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱己烷)处理获得白色固体小标题化合物(7.9g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.18(s，2H)，5.67(d，JH-F＝53Hz，2H)。
(iv)1-溴-3-单氟代甲氧基-5-乙烯苯在氮气氛下，将三(丁基)乙烯基锡烷(10.0g，31.4mmol)滴加到1，3-二溴-5-单氟代甲氧基苯(8.5g，29.9mmol；参见以上步骤(iii))、四(三苯基膦)钯(O)(690mg，0.599mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(尖勺量)的甲苯(100mL)溶液。将混合物在70℃搅拌8小时。混合物冷却至0℃，加入1N NaOH(70mL)。1小时后，将混合物用CH2Cl2(3×300mL)萃取，然后合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱己烷)处理获得无色油状小标题化合物(4.3g，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.16(s，1H)，7.01(s，1H)，6.60(dd，J＝6Hz，J＝11Hz，1H)，5.74(d，J＝16Hz，1H)，5.67(d，JH-F＝53Hz，2H)，5.32(d，J＝8Hz，1H.)(v)Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)CH2OH将2-甲基-2-丙醇(100mL)、H2O(100mL)和AD-mix-β(27.5g)混合在一起，冷却至0℃。一次性加入1-溴-3-单氟代甲氧基-5-乙烯苯(4.3g，17.3mmol；参见以上步骤(iv))，将此不均匀浆液在0℃剧烈搅拌直到TLC显示不存在初始原料为止。在0℃加入饱和亚硫酸钠(200mL)猝灭反应，然后升至室温，搅拌60分钟。反应混合物用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得无色油状小标题化合物(4.9g，100％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.30(s，1H)，7.15(s，1H)，7.11(s，1H)，5.70(d，JH-F＝53Hz，2H)，4.62-4.70(m，1H)，3.52-3.70(m，2H)。
HPLC分析92.1％，96.9％ee，ChiRalPak AD柱(95∶5 Hex∶EtOH流动相)。
(vi)Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS向Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)CH2OH(4.9g，18.6mmol；参见以上步骤(v))、4-(二甲基氨基)吡啶(453mg，3.71mmol)和DIPEA(8.9g，93.0mmol)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中滴加1.0M叔丁基二甲硅烷基氯的二氯甲烷(22.3mL，22.3mmol)溶液。反应混合物在室温搅拌10小时。在混合物中滴加DIPEA(8.9g，93.0mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(13.9g，111mmol)。16小时后，再加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.2g)，将反应物搅拌过夜。混合物用H2O(100mL)稀释，分离出各层。水层用二氯甲烷(3×200mL)萃取，然后合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱Hex∶EtOAc(5∶1))处理获得无色油状小标题化合物(4.8g，55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.05(s，1H)，5.74(d，JH-F＝53Hz，2H)，4.84(d，J＝7Hz，1H)，4.70-4.74(m，2H)，3.50-3.91(m，6H)，3.42(s，3H)，0.90(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)。
(vii)Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OH在室温下，在Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(4.7g，10.1mmol；参见以上步骤(vi))的THF(100mL)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵的THF(13.1ml，13.1mmol)溶液，将混合物搅拌1小时。混合物用水(100mL)和EtOAc(3×100mL)分配，然后合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得无色油状小标题化合物(3.3g，92％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.22(s，1H)，7.14(s，1H)，7.03(s，1H)，5.71(d，JH-F＝53Hz，2H)，4.80-4.82(m，1H)，4.58-4.66(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.39-3.65(m，5H)，3.27(s，3H)。
(viii)Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)OH将Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH2OH(2.1g，6.0mmol；参见以上步骤(vii))的丙酮(40mL)溶液加入5％NaHCO3水溶液(15mL)。将磁力搅拌下的不均匀混合物冷却至0℃，加入溴化钾(70mg，0.60mmol)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，游离基(976mg，5.8mmol)。然后在10分钟内滴加次氯酸钠(5.25％，15mL)，同时将混合物剧烈搅拌并保持在0℃。1小时后，再加入次氯酸钠(10mL)和NaHCO3溶液(20mL)，继续在0℃搅拌4小时。用旋转蒸发器除去丙酮。水层用10％NaHCO3溶液(30mL)稀释，用乙醚(3×20mL)洗涤。用10％柠檬酸将水层酸化至pH3.5，用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得无色油状小标题化合物(1.7g，78％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(s，1H)，5.76(d，JH-F＝53Hz，2H)，5.21(s，1H)，4.83(d，J＝7Hz，1H)，4.75(d，J＝7Hz，1H)，3.62-3.78(m，2H)，3.48-3.52(m，2H)，3.32(s，3H)。
(ix)Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.0g，2.72mmol；参见以上步骤(viii))的DMF(20mL)溶液中加入HAze-Pab(Teoc)·HCl(1.6g，3.5mmol)、PyBOP(1.6g，3.0mmol)和DIPEA(880mg，6.81mmol)。反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法处理两次(依次用CHCl3∶EtOH(15∶1)、EtOAc∶EtOH(20∶1)洗脱)获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(1.2g，62％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.80-7.84(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.13-7.32(m，3H)，5.84-5.87(m，1H)，5.67-5.69(m，1H)，5.25和5.07(s，1H)，5.18-5.23和4.80-4.88(m，1H)，3.97-4.79(m，8H)，3.60-3.71(m，2H)，3.40-3.53(m，2H)，3.32(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
(x)Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)将Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(347mg，0.478mmol；参见以上步骤(ix))和四溴化碳(159mg，0.478mmol)的2-丙醇(10mL)混合物回流1.5小时。真空浓缩混合物，然后用水(20mL)和EtOAc(3×30mL)分配。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶EtOH(15∶1))处理获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(59mg，19％)。
Mp81-87℃Rf＝0.58(9∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物δ7.84(d，J＝8Hz，2H)，7.40-7.48(m，2H)7.18-7.30(m，3H)，5.80(d，JH-F＝53Hz，2H)，5.21和5.15(s，1H)，5.18-5.24和4.80-4.88(m，1H)，3.98-4.54(m，6H)，2.10-2.70(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
APCI-MS(M+1)＝637m/z(xi)Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.073g，0.11mmol；参见以上步骤(x))溶于5mL TFA，让其反应90分钟，同时用冰浴冷却。蒸去TFA，残余物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(30∶70))提纯。蒸发相关部分，从水/乙腈冷冻干燥获得49mg(77％)标题化合物的醋酸盐。
1H-NMR(300MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.54(m，2H)，7.37(s，1H，主要旋转异构体)，7.33(s，1H，次要旋转异构体)，7.25-7.1(m，2H)，5.75(d，2H)，5.22(m，1H，次要旋转异构体)，5.18(s，1H，主要旋转异构体)，5.11(s，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.4(m，2H)，4.37(m，1H，主要旋转异构体)，4.16(m，1H，主要旋转异构体)，4.1-3.9(m，2H，2个信号来自次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.52(m，1H，主要旋转异构体)，2.30(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)，1.89(s，3H)。
ESI-MS+(M+1)＝493/495(m/z)实施例28Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA(i)1，3-二溴-5-二氟甲氧基苯在一个测定了皮量、密封的350ml圆底压力烧瓶中包含3，5-二溴苯酚(10.0g，39.7mmol；参见以上实施例27(ii))的2-丙醇(100mL)和30％KOH(80mL)溶液，在-78℃透过隔膜向其中通入氯代二氟甲烷15分钟。将隔膜用Teflon塞子替代，然后密封烧瓶，让其升至室温，称量烧瓶，计算出包含12.0g(138mmol)氯代二氟甲烷。溶液用油浴装置在80℃回流过夜。将烧瓶冷却至室温，小心地释放压力，将内含物用水(200mL)稀释。水层用CHCl3(2×150mL)萃取，然后合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用KugelRohR蒸馏法在80℃、0.2mm Hg下提纯获得澄清液态小标题化合物(9.6g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.26(s，2H)，6.52(t，JH-F＝68Hz，1H)。
(ii)1-溴-3-二氟甲氧基-5-乙烯苯在氮气氛下，将三(丁基)乙烯基锡烷(10.5g，33.1mmol)滴加到1，3-二溴-5-二氟甲氧基苯(9.1g，30.1mmol；参见以上步骤(i))、四(三苯基膦)钯(O)(700mg，0.60mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(尖勺量)的甲苯(125mL)溶液。混合物在50℃搅拌过夜。混合物冷却至0℃，加入1N NaOH(70mL)。1小时后，将混合物用二氯甲烷(3×300mL)萃取，然后合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱己烷)处理获得无色油状小标题化合物(5.1g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，6.60(dd，J＝6Hz，J＝11Hz，1H)，6.57(t，JH-F＝68Hz，1H)，5.77(d，J＝11Hz，1H)，5.36(d，J＝8Hz，1H)。
(iii)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH将2-甲基-2-丙醇(150mL)、水(150mL)和AD-mix-β(27.8g)混合在一起，冷却至0℃。一次性加入1-溴-3-二氟甲氧基-5-乙烯苯(4.6g，18.6mmol；参见以上步骤(ii))，将此不均匀浆状物在0℃剧烈搅拌直到TLC显示不存在初始原料为止，然后将溶液升至室温，搅拌过夜。在0℃加入饱和亚硫酸钠(300mL)猝灭反应，然后升至室温，搅拌60分钟。反应混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得无色油状小标题化合物(5.0g，95％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43(s，1H)，7.23(s，1H)，7.16(s，1H)，6.86(t，JH-F＝75Hz，1H)，4.64-4.67(m，1H)，3.54-3.59(m，2H)。
HPLC分析88.6％，96.3％ee，ChiralPak AD柱(95∶5Hex∶EtOH流动相)。
(iv)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS向Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH(4.9g，17.3mmol；参见以上步骤(iii))、4-(二甲基氨基)吡啶(420mg，3.5mmol)和DIPEA(11.2g，86.3mmol)的无水二氯甲烷(250mL)溶液中滴加1.0M叔丁基二甲硅烷基氯的二氯甲烷(20.7mL，20.7mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在混合物中滴加DIPEA(11.2g，86.3mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(12.9g，104mmol)。3天后，再加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(3.3g)，将反应物搅拌过夜。混合物用水(250mL)稀释，分离出各层。水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取，然后将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(用Hex∶EtOAc(4∶1)洗脱)处理获得无色油状小标题化合物(4.3g，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，7.08(s，1H)，6.58(t，JH-F＝75Hz，1H)，4.84(d，J＝7Hz，1H)，4.70-4.74(m，2H)，3.50-3.91(m，6H)，3.42(s，3H)，0.90(s，9H)，0.12(s，3H)，0.05(s，3H)。
(v)PH(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH在室温下，Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OTBS(3.3g，6.9mmol；参见以上步骤(iv))的THF(60mL)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵的THF(9.0mL，9.0mmol)溶液。将反应物搅拌45分钟，然后混合物用水(150mL)和EtOAc(2×120mL)分配。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得黄色油状小标题化合物(2.5g，98％)，直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35(s，1H)，7.21(s，1H)，7.08(s，1H)，6.83(t，JH-F＝73Hz，1H)，4.73(d，J＝7Hz，lH)，4.59-4.68(m，2H)，3.40-380(m，6H)，3.26(s，3H)。
(vi)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH将Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH(3.0g，8.1mmol；参见以上步骤(v))的丙酮(60mL)溶液加入到5％NaHCO3水溶液(25mL)。将磁力搅拌下的不均匀混合物冷却至0℃，然后加入溴化钾(100mg，0.81mmol)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，游离基(1.3g，8.5mmol)。然后在10分钟内滴加次氯酸钠(5.25％，19mL)，同时将混合物剧烈搅拌并保持在0℃。1小时后，再加入次氯酸钠(17mL)和NaHCO3溶液(34mL)，继续在0℃搅拌4小时。用旋转蒸发器除去丙酮。水层用10％NaHCO3溶液(30mL)稀释，用乙醚(3×20mL)洗涤。用10％柠檬酸将水层酸化至pH 3.5，用EtOAc(3×40ml)萃取。合并的EtOAc层用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得无色油状小标题化合物(2.1g，66％)，它直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51(s，1H)，7.32(s，1H)，7.24(s，1H)，6.88(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.84(d，J＝7Hz，1H)，4.76(d，J＝7Hz，1H)，3.62-3.80(m，2H)，3.48-3.52(m，2H)，3.32(s，3H)。
(vii)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(1.0g，2.62mmol；参见以上步骤(vi))的DMF(50mL)溶液中加入HAze-Pab(Teoc)·HCl(1.5g，3.38mmol)、PyBOP(1.5g，2.9mmol)和DIPEA(840mg，6.50mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法(洗脱CHCl3∶EtOH(15∶1))处理获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(1.1g，59％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体复杂混合物)δ7.79-7.83(m，2H)，7.26-7.52(m，5H)，6.94和6.91(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.27和5.07(s，1H)，5.20-5.23和4.80-4.88(m，1H)，4.01-4.79(m，8H)，3.60-3.71(m，2H)，3.40-3.53(m，2H)，3.32(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
(viii)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)将Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(369mg，0.496mmol；参见以上步骤(vii))和四溴化碳(165mg，0.496mmol)的2-丙醇(10mL)混合物回流12小时。真空浓缩混合物，然后用水(15mL)和EtOAc(5×20mL)分配。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶EtOH(15∶1))处理获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(134mg，41％)。
Mp92-98℃Rf＝0.37(9∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.80-7.86(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)7.10-7.33(m，3H)，6.92和6.88(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.18和5.11(s，1H)，5.18-5.24和4.76-4.80(m，1H)，3.98-4.54(m，6H)，2.10-2.70(m，2H)，1.05-1.11(m，2H)，0.08(s，9H)。
APCI-MS(M+1)＝655m/z(ix)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab×TFA将Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.081g，0.124mmol；参见以上步骤(viii))溶于5mL TFA，让其反应80分钟，同时用冰浴冷却。蒸去TFA，残余物制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(30∶70))提纯。蒸发相关部分，从水/乙腈冷冻干燥获得59mg(83％)标题化合物的醋酸盐。
1H-NMR(300MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.4(m，3H)，7.3-7.2(m，2H)，6.89(t，1H，主要旋转异构体)，6.87(t，1H，次要旋转异构体)，5.23(m，1H，次要旋转异构体)，5.21(s，1H，主要旋转异构体)，5.13(s，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.4(m，2H)，4.38(m，1H，主要旋转异构体)，4.20(m，1H，主要旋转异构体)，4.1-3.9(m，2H，2个信号来自次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.54(m，1H，主要旋转异构体)，2.29(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)，1.89(s，3H)。
13C-NMR(75MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)δ172.0，171.7，167.0。
MS(m/z)511/513(M+1)+实施例29Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)(i)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)在氮气氛、0℃下，向Ph(3-BR)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH(957mg，2.48mmol；参见以上实施例28(vi))的DMF(30mL)溶液中加入HAze-Pab(OMe)·2HCl(1.1g，3.2mmol)、PyBOP(1.4g，2.7mmol)和DIPEA(804mg，6.2mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法处理两次(依次用CHCl3∶EtOH(9∶1)、EtOAc∶EtOH(15∶1)洗脱)获得可压碎的白色泡沫状小标题化合物(1.1g，72％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.59-7.65(m，2H)，7.20-7.55(m，5H)，6.95和6.91(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.27和5.07(s，1H)，5.18-5.23和4.75-4.84(m，1H)，3.87-4.89(m，6H)，3.84(s，3H)，3.60-3.71(m，2H)，3.40-3.53(m，2H)，3.32(s，3H)，2.10-2.75(m，2H)。
(ii)Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pah(OMe)将Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)(1.1g，1.8mmol；参见以上步骤(i))和四溴化碳(583mg，1.8mmol)的2-丙醇(30mL)混合物回流2.5天。在此期间，再加入四溴化碳(0.90mmol分为5份，每隔一定时间加入一份50mg)以确保反应完成。真空浓缩混合物，然后用H2O(50mL)和EtOAc(5×25mL)分配。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(洗脱CHCl3∶EtOH(15∶1))处理获得可压碎的白色泡沫状标题化合物(460mg，50％)。
Mp71-75℃Rf＝0.63(9∶1 CHCl3∶EtOH)1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体的复杂混合物)δ7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.54(m，5H)，6.90和6.87(t，JH-F＝73Hz，1H)，5.18和5.11(s，1H)，4.76-4.80(m，1H)，3.98-4.54(m，4H)，3.82(s，3H)，2.10-2.70(m，2H)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.5，172.1，171.6，154.1。
APCI-MS(M+1)＝542m/z实施例30Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)(i)Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)将Boc-Aze-Pab(Z)(参见国际专利申请WO 97/02284，92mg，0.197mmol)溶于10mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，让其反应10分钟。蒸去溶剂，残余物与Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg，0.188mmol；参见以上实施例17(v))、PyBOP(109mg，0.209mmol)混合，最后与二异丙基乙胺(96mg，0.75mmol)的2mL DMF溶液混合。将混合物搅拌2小时，然后倾入50mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc∶MeOH(9∶1))处理。产量100mg(87％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.85-7.75(m，2H)，7.45-7.25(m，7H)，7.11(m，1H，主要旋转异构体)，7.08(m，1H，次要旋转异构体)，7.05-6.9(m，2H)，6.13(bt，1H)，5.25-5.05(m，3H)，4.77(m，1H，部分信号被CD3OH信号屏蔽)，4.5-3.9(m，7H)，2.64(m，1H，次要旋转异构体)，2.47(m，1H，主要旋转异构体)，2.25(m，1H，主要旋转异构体)，2.13(m，1H，次要旋转异构体)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
将羟胺盐酸盐(65mg，0.94mmol)和三乙胺(0.319g，3.16mmol)在8mL THF中混合，在40℃用超声波处理1小时。加入Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(96mg，0.156mmol；参见以上步骤(i))以及8mL THF。将混合物在40℃搅拌4.5天。蒸去溶剂，粗制产物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(40∶60))提纯。产量30mg(38％)。纯度99％。
1H NMR(300MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.6-7.55(m，2H)，7.35-7.3(m，2H)，7.12(m，1H，主要旋转异构体)，7.09(m，1H，次要旋转异构体)，7.05-6.9(m，2H)，6.15(多重峰的三重峰，1H)，5.15(m，1H，次要旋转异构体)，5.13(s，1H，主要旋转异构体)，5.08(s，1H，次要旋转异构体)，4.77(m，1H，主要旋转异构体)，4.5-4.2(m，SH)，4.08(m，1H，主要旋转异构体)，3.97(m，1H，次要旋转异构体)，2.66(m，1H，次要旋转异构体)，2.50(m，1H主要旋转异构体)，2.27(m，1H，主要旋转异构体)，2.14(m，1H，次要旋转异构体)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ172.8，172.2，171.4，159.1，158.9，154.2。
APCI-MS(M+1)＝497/499 m/z实施例31Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)(i)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)将Boc-Aze-Pab(Z)(130mg，0.279mmol)溶于15ml饱和HCl(g)的EtOAc溶液，让其反应10分钟。蒸去溶剂，残余物与Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)-C(O)OH(63mg，0.188mmol；参见以上实施例21(v))的3mL DMF溶液、PyBOP(147mg，0.279mmol)混合，最后与二异丙基乙胺(134mg，1.03mmol)混合。将混合物搅拌130分钟，然后倾入75mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc/MeOH＝95/5)处理。产量119mg(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(bt，1H)，7.67(d，2H)，7.45-7.25(m，5H)，7.18(d，2H)，6.89(m，1H)，6.84(m，1H)，6.76(m，1H)，5.16(s，2H)，4.84(s，1H)，4.79(m，1H)，4.66(多重峰型双峰，2H)，4.4-4.3(m，2H)，4.10(多重峰型双峰，2H)，4.02(m，1H)，3.67(m，1 H)，2.46(m，1H)，2.28(m，1H)。
(ii)Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)将羟胺盐酸盐(80mg，1.16mmol)和三乙胺(0.392g，3.87mmol)在9mL THF中混合，在40℃用超声波处理1小时。加入Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(96mg，0.156mmol；参见以上步骤(i))和9mL THF。将混合物在40℃搅拌48小时，在室温搅拌3天。蒸去溶剂，粗制产物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(30∶70))提纯。产量72mg(78％)。纯度100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.6-7.55(m，2H)，7.35-7.25(m，4H)，7.07(m，1H，主要旋转异构体)，7.04(m，1H，次要旋转异构体)，7.0-6.9(m，2h)，5.12(m，1H，次要旋转异构体)，5.08(s，1H，次要旋转异构体)，5.04(s，1H)，4.78(m，1H，主要旋转异构体)，4.68(多重峰型双峰，2H)，4.5-4.25(m，3H)，4.20(多重峰型双峰，2H)4.06(m，1H，主要旋转异构体)，3.97(m，1H，次要旋转异构体)，2.65(m，1H，次要旋转异构体)，2.48(m，1H主要旋转异构体)，2.27(m，1H，主要旋转异构体)，2.14(m，1H，次要旋转异构体)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物δ172.3，171.5，159.8，154.3APCI-MS(M+1)＝479/481 m/z实施例32Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(i)Boc-Pro-Pab(Teoc)将Boc-Pro-Pab(Z)(参见国际专利申请WO 97/02284，15.0g，0.0321mol)溶于150ml乙醇，加入200mg 10％Pd/C(50％水分)。将混合物在大气压下搅拌并氢化2小时，通过Hyflo过滤，浓缩。产物直接使用无需再提纯。从此产物中取10g(0.029mol)，将其溶于300ml THF。加入Teoc-p-硝基苯基碳酸酯(10g，0.035mol)。在3分钟内加入碳酸钾(5.2g，0.038mol)的50mL水溶液，将所得溶液搅拌3天，浓缩，剩余物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶丙酮(4∶1))处理。产量9.8g(69％)。
(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Teoc)将Boc-Pro-Pab(Teoc)(107mg，0.218mmol；参见以上步骤(i))溶于10mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，让其反应10分钟。蒸去溶剂，残余物与Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg，0.198mmol；参见以上实施例1(viii))的3mL DMF溶液、PyBOP(115mg，0.218mmol)混合，最后与二异丙基乙胺(104mg，0.80mmol)混合。将混合物搅拌2小时，然后倾入75mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc∶MeOH(95∶5))处理。产量89mg(72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(bt，1H)，7.47(d，2H)，7.12(m，1H)，7.08(d，2H)，7.02(m，1H)，6.95(m，1H)，6.50(t，1H)，5.21(s，1H)，4.42(m，1H)，4.35-4.15(m，3H)，3.59(m，1H)，2.94(m，1H)，2.1-1.7(m，4H)，1.06(m，2H)，0.04(s，9H)。
(iii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×TFA将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(Teoc)(85mg，0.136mmol；参见以上步骤(ii))溶于1mL二氯甲烷，用冰浴冷却。加入TFA(4mL)，将反应物搅拌90分钟。蒸去TFA，残余物从水和乙腈冷冻干燥。产量79mg(92％)。纯度94％。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.85-7.7(m，2H)，7.58(d，2H，主要旋转异构体)，7.47(d，2H，次要旋转异构体)，7.35(m，1H，主要旋转异构体)，7.27(m，1H，次要旋转异构体)，7.2.7.1(m，2H)，6.88(t，1H)，5.38(s，1H，主要旋转异构体)，5.22(s，1H，次要旋转异构体)，4.58(d，1H)，4.5-4.2(m，2H)，3.8-3.5(m，1H)，3.35(m，1H)，2.2-1.8(m，4H)。
13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳)δ173.6，171.1，167.0。
APCI-MS(M+1)＝481/483m/z实施例33Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(OMe)(i)4-叠氮基甲基-N-甲氧基-苯甲脒将4-叠氮基甲基苯甲腈(17.3g，0.109mol；Nishiyama等；Chem.Lett.(1982)1477)溶于500mL甲苯和200mL无水乙醇。将溶液冷却至-10℃，通入HCl(g)直到饱和。当蒸去大部分溶剂后，将混合物保存于冰箱2天。加入乙醚后倾析出去。将产物重新溶于O-甲基羟胺(10.5g，0.125mol)和三乙胺(56mL)的200mL甲醇溶液。将混合物静置3天，由此蒸去甲醇而加入EtOAc。有机相用水、稀HOAc和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再用EtOAc稀释至总体积500mL。将25mL样品蒸发至干。剩余物932mg。总产量18.6g(83％)。
(ii)4-氨基甲基-N-甲氧基-苯甲脒向4-叠氮基甲基-N-甲氧基-苯甲脒(11.3g，0.055mol；参见以上步骤(i))的200mL乙醇溶液中加入200mg PtO2。恒定通入氢气将混合物氢化4小时，接着用Celite_过滤，蒸发。产量7.34g(74％)。
(iii)Boc-Pro-Pab(OMe)Boc-Pro-OH(9.7g，0.045mol)、4-氨基甲基-N-甲氧基-苯甲脒(7.34g，0.041mol；参见以上步骤(ii))和二甲基氨基吡啶(7.8g，0.064mol)的300mL乙腈悬浮液中加入EDC碱(11.7mL，0.068mol)。将混合物搅拌18小时，浓缩，在水和EtOAc间分配。有机层用水、碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc)处理。产量9.73g(63％)。
(iv)H-Pro-Pab(OMe)×2HCl将Boc-Pro-Pab(OMe)(9.7g，0.026mol；参见以上步骤(iii))溶于250mL EtOAc。冰冷却的溶液中通入HCl(g)5分钟使其饱和。立即沉淀出产物，加入125mL无水乙醇。将混合物用超声波处理直到大部分材料固化。加入乙醚(200mL)，过滤悬浮液。少量没有固化的物料再次用无水乙醇和乙醚处理。干燥固体。产量7.57g(86％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(d，2H)，7.58(d，2H)，4.55(s，2H)，4.38(m，1H)，3.98(s，3H)，3.45-3.3(m，2H)，2.50(m，1H)，2.15-2.0(m，3H)(v)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(OMe)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(50mg，0.198mmol；参见以上实施例1(viii))、H-PrO-Pab(OMe)(76mg，0.218mmol，参见以上步骤(iv))和PyBOP(115mg，0.218mmol)溶于2mL DMF。加入二异丙基乙胺(104mg，0.80mmol)，将混合物搅拌2.5小时。将混合物倾入50mL水中，用EtOAc萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物用硅胶快速色谱法(EtOAc∶MeOH(95∶5))处理。产量37mg(36％)。纯度98％。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.60(d，2H，主要旋转异构体)，7.57(d，2H，次要旋转异构体)，7.4-7.1(m，5H)，6.89(t，1H，主要旋转异构体)，6.87(t，1H，次要旋转异构体)，5.35(s，1H，主要旋转异构体)，5.21(s，1H，次要旋转异构体)，4.72(m，1H，次要旋转异构体)，4.5-4.35(m，1H和2H，主要旋转异构体)，4.3-4.25(m，2H，次要旋转异构体)，3.814(s，3H，主要旋转异构体)，3.807(s，3H，次要旋转异构体)，3.75-3.5(m，1H)，3.35(m，1H)，2.2-1.8(m，4H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ173.3，173.2，171.3，171.0，153.9，152.4APCI-MS(M+1)＝511/513m/z实施例34Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-脒基)-5-吡啶基)
(i)6-氰基烟酸在烟酸N-氧化物(51g，0.37mol)的1.2L DMF溶液中加入NaCN(54g，1.1mol)，接着加入三乙胺(255mL，1.83mol)和TMSCl(185mL)。将反应混合物在110℃搅拌10小时，过滤，浓缩滤液。将残余物溶于100mL 2N HCl，用二氯甲烷萃取。合并有机层，浓缩，用水重结晶获得12g(22％)产物。
(ii)5-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈在0℃，向6-氰基烟酸(12g，0.081mol；参见以上步骤(i))的THF溶液中加入Et3N(12.4mL，0.0892mol)，接着加入氯甲酸乙酯(8.53mL，0.0892mol)。将反应混合物搅拌15分钟，加入NaBH4(6.14g，0.162mol)。然后将混合物在室温搅拌过夜，用水猝灭，用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，用柱色谱法提纯获得4g(20％)上述醇。
(iii)5-(叠氮基甲基)吡啶-2-甲腈将5-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈(4g，0.03mol；参见以上步骤(ii))溶于25mL二氯甲烷，在冰浴中冷却。先滴加甲磺酰氯(2.32mL，0.0300mol)，再滴加三乙胺(4.6ml，0.033mol)。将反应混合物搅拌，在反应逐步完成后，粗制甲磺酸酯用NaN3(7.35g，0.113mol)的20mLDMF溶液处理。反应混合物在40℃搅拌2小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层获得3.95g(83％)粗制叠氮化物。
(iv)5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡啶-2-甲腈5-(叠氮基甲基)吡啶-2-甲腈(3.95g，0.0248mol；参见以上步骤(iii))的30mL THF和10mL水溶液中加入三苯基膦(7.8g，0.0298mol)，将所得溶液搅拌24小时。然后加入三乙胺(3.8mL，0.027mol)，接着加入Boc酸酐(5.4g，0.025mol)，搅拌2小时。反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。浓缩有机层，用柱色谱法提纯获得2.1g(36％)小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.6(s，1H)，8.0(d，1H)，8.9(d，1H)，4.1(m，2H)，1.4(s，9H)(v)5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈×2HCl将5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡啶-2-甲腈(0.200g，0.86mmol，参见以上步骤(iv))溶于10mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，搅拌30分钟。蒸去溶剂获得0.175g(99％)小标题化合物的二盐酸盐。
1H NMR(500MHz，D2O)δ8.79(s，1H)，8.17(d，1H)，8.05(d，1H)，4.38(s，2H)(vi)Boc-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)向5-(氨基甲基)吡啶-2-甲腈×2HCl(0.175g，0.85mmol；参见以上步骤(v))、Boc-Aze-OH(0.201g，1.00mmol)和TBTU(0.321g，1.00mmol)的5mL DMF混合物中加入二甲基氨基吡啶(0.367g，3.00mmol)。将混合物搅拌过夜，随后倾入水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物开始结晶，将其直接用于下一步骤。产量0.23g(73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，8.2-7.8(宽峰，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，4.73(m，1H)，4.65-4.5(m，2H)，3.94(m，1H)，3.81(m，1H)，2.6.2.35(m，2H)，1.8(宽峰，1H)，1.45(s，9H)(vii)H-Aze-NH-CH2-5-Pv(2-CN)×2HCl将Boc-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)(0.23g，0.73mmol；参见以上步骤(vi))溶于10mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，搅拌30分钟。蒸去溶剂获得0.21g(100％)小标题化合物的二盐酸盐。
1H NMR(500MHz，D2O)δ8.64(s，1H)，8.0-7.9(m，2H)，5.19(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.20(m，1H)，4.03(m，1H)，2.88(m，1H)，2.64(m，1H)(viii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH2-5-Pv(2-CN)向H-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)×2HCl(0.206g，0.713mmol；参见以上步骤(vii))、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.180g，0.713mmol；参见以上实施例1(viii))和PyBOP(0.408g，0.784mmol)的5mL DMF混合物中加入二甲基氨基吡啶(0.367g，3.00mmol)。将混合物搅拌过夜，随后倾入水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc)处理获得纯产物。产量0.197g(61％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(m，1H)，8.22(bt，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，1H)，7.21(m，1H)，7.16(m，1H)，7.04(m，1H)，6.56(t，1H)，4.97(bd，1H)，4.92(m，1H)，4.6-4.5(m，2H)，4.40(bd，1H)，4.18(m，1H)，3.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.46(m，1H)，1.92(s，1H)APCI-MS(M+1)＝451/453 m/z(ix)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH2-((2-脒基)-5-吡啶基)×HOAc将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH2-5-Py(2-CN)(0.200g，0.444mmol；参见以上步骤(viii))、乙酸铵(1.00g，0.0130mol)和N-乙酰基半胱氨酸(2.00g，0.0122mol)的10mL甲醇在50℃加热2天。用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(30∶79))处理并将合适部分用CH3CN∶0.1M NH4OAc(5∶95-40∶60)再次处理，用水和乙腈冷冻干燥后获得60mg(26％)标题化合物的纯净醋酸盐。纯度100％。
1H NMR(500MHz，D2O，旋转异构体混合物)δ8.68(s，1H，主要旋转异构体)，8.62(s，1H，次要旋转异构体)，8.05-7.9(m，2H)，7.33(m，1H，旋转异构体)，7.27(m，1H，旋转异构体)，7.22(m，1H，旋转异构体)，7.17(m，1H，旋转异构体)，7.01(m，1H，旋转异构体)，6.84(t，1H)，5.32(s，1H，主要旋转异构体)，5.20(m，1H，次要旋转异构体)，5.13(s，1H，次要旋转异构体)，4.88(m，1H，主要旋转异构体)，4.65-4.55(m，2H，主要旋转异构体)，4.45-4.35(m，1H，旋转异构体加上1H，次要旋转异构体)，4.31(d，1H，次要旋转异构体)，4.2-4.05(m，1H加上1H，旋转异构体)，2.80(m，1H，次要旋转异构体)，2.61(m，1H，主要旋转异构体)，2.33(m，1H，主要旋转异构体)，2.24(m，1H，次要旋转异构体)，1.93(s，3H)
13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ181.6，173.3，172.7，172.6，172.3，162.6，162.3APCI-MS(M+1)＝468/470m/z实施例35Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-甲氧基脒基)-5-吡啶基) (i)Boc-NH-CH2-[(2-(氨基(羟基亚氨基)甲基))-5-吡啶基]将5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)吡啶-2-甲腈(1.00g，4.29mmol；参见以上实施例34(iv))溶于10mL乙醇，加入羟胺盐酸盐(0.894g，0.0129mol)和三乙胺(1.30g，0.0129mol)。将混合物在室温下搅拌6天。混合物在水和二氯甲烷间分配。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产量0.96g(84％)。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.01(bs，1H)，8.50(bs，1H)，7.87(m，1H)，7.70(m，1H)，6.58(宽峰，1H)，5.70(宽峰，2H)，4.31(d，2H)，1.41(s，9H)(ii)Boc-Aze-NH-CH2-(2-(脒基)-5-吡啶基)×HOAc本反应按照Judkins等，Synth.Comm.(1998)4351中介绍的方法进行。Boc-NH-CH2-[(2-(氨基(羟基亚氨基)甲基))-5-吡啶基](0.910g，3.42mmol；参见以上步骤(i))、醋酸酐(0.35mL，3.7mmol)和0.35g 10％Pd/C(50％水分)的100mL乙酸悬浮液在5atm压力下氢化5小时。混合物用Celite_过滤，浓缩。残余物用水和乙腈冷冻干燥获得0.97g(92％)小标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.12(d，1H)，7.98(d，1H)，4.38(s，2H)，1.92(s，3H)，1.46(s，9H)(iii)Boc-NH-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)Boc-NH-CH2-(2-(脒基)-5-吡啶基)×HOAc(0.96g，3.1mmol；参见以上步骤(ii))的75mL THF悬浮液中加入碳酸钾(1.07g，7.7mmol)和Teoc-p-硝基苯基碳酸酯(1.14g，4.02mmol)的15mL水溶液。将混合物搅拌过夜。加入过量的甘氨酸和碳酸钾，反应继续进行2小时。蒸去THF，剩余物用EtOAc萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.31(宽峰，1H)，8.52(s，1H)，8.41(d，1H)，8.35(宽峰，1H)，7.74(d，1H)，4.97(宽峰，1H)，4.39(m，2H)，4.26(m，2H)，1.46(s，9H)，1.14(m，2H)，0.07(s，9H)(iv)H2N-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)×2HCl将Boc-NH-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)(0.23g，0.58mmol；参见以上步骤(iii))溶于25mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，搅拌30分钟。蒸去溶剂，产物直接使用无需再提纯。产量0.21g(98％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ8.89(s，1H)，8.25(s，2H)，4.55(m，2H)，4.42(s，2H)，1.20(m，2H)，0.09(s，9H)(v)Boc-Aze-NH-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)向H2N-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)×2HCl(0.21g，0.57mmol；参见以上步骤(iv))、Boc-Aze-OH(0.127g，0.631mmol)和TBTU(233mg，0.726mmol)的5mL DMF溶液中加入二甲基氨基吡啶(269mg，2.20mmol)。将混合物搅拌过夜，倾入100mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc)处理获得170mg(56％)所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.33(宽峰，1H)，8.54(s，1H)，8.41(d，1H)，8.36(宽峰，1H)，7.75(m，1H)，4.72(m，1H)，4.56(m，2H)，4.26(m，2H)，3.93(m，1H)，3.80(m，1H)，2.6-2.4(m，2H)，1.42(s，9H)，1.14(m，2H)，0.07(s，9H)(vi)H-Aze-NH-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)×2HCl将Boc-Aze-NH-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)(170mg，0.356mmol；参见以上步骤(v))溶于25mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，搅拌30分钟。蒸去溶剂，产物直接使用无需再提纯。产量160mg(100％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.00(m，1H)，8.84(m，1H)，8.23(d，2H)，8.10(m，1H)，5.09(m，1H)，4.7-4.6(m，2H)，4.51(m，2H)，4.14(m，1H)，3.97(m，1H)，2.86(m，1H)，2.58(m，1H)，1.22(m，2H)，0.11(s，9H)(vii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(氨基)(三甲基甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)向H-Aze-NH-CH2-(2-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)-甲基)-5-吡啶基)×2HCl(160mg，0.462mmol；参见以上步骤(vi))、Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(131mg，0.462mmol；参见以上实施例1(viii))和PyBOP(263mg，0.505mmol)的5mL DMF溶液中加入二异丙基乙胺(0.30mL，1.71mmol)。将混合物搅拌过夜，倾入100mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc∶MeOH(95∶5))处理获得148mg(52％)所需产物。
(viii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(甲氧基-氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(甲氧基氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)(148mg，0.242mmol；参见以上步骤(vii))和O-甲基羟胺(202mg，2.42mmol)的10mL乙腈悬浮液在70℃加热3小时。混合物在水和EtOAc间分配。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(EtOAc∶MeOH(95∶5))处理获得44mg(28％)纯产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.05(bt，1H)，7.70(m，1H)，7.58(s，1H)，7.56(d，1H)，7.22(m，1H)，7.16(m，1H)，7.03(m，1H)，6.50(t，1H)，4.92(s，1H)，4.89(m，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.38(宽峰，1H)，4.2-4.1(m，3H)，4.00(s，3H)，3.73(m，1H)，2.69(m，1H)，2.44(m，1H)，0.97(m，2H)，0.02(s，9H)(ix)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-甲氧基-脒基)-5-吡啶基)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(2-(甲氧基氨基(三甲基甲硅烷基乙基亚氨基)甲基)-5-吡啶基)(44mg，0.069mmol；参见以上步骤(viii))溶于2mL TFA，让其反应1小时。蒸去TFA，残余物在EtOAc和碳酸氢钠水溶液间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产量30mg(88％)。纯度＞95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(m，1H)，8.03(bt，1H)，7.91(m，1H)，7.60(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(m，1H)，7.00(m，1H)，6.52(t，1H)，5.6-5.45(宽峰，2H)，4.90(s，1H)，4.89(m，1H)，4.55-4.4(m，2H)，4.27(宽峰，1H)，4.12(m，1H)，3.92(s，3H)，2.68(m，1H)，2.41(m，1H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒碳)δ173.0，170.9，152.6APCI-MS(M+1)＝498/500m/z实施例36Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-脒基)-2-嘧啶基)
(i)2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸酯·AcOH将N-Boc-氨基乙腈(40.2g，257.4mmol)和N-乙酰基半胱氨酸(42.0g，257.4mmol)在60℃溶于甲醇(300mL)，通入氨气18小时。真空除去溶剂。经离子交换色谱法(AmbeRlite IRA-400(AcOH))和用丙酮重结晶后，获得28.4g(53％)白色固体小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.41(t，J＝4.9z，1H)，4.01(s，2H)，2.91(d，J＝5.0z，2H)，2.01(s，3H)，1.46(s，9H)(ii)1，3-双(二甲基氨基)-2-氰基三次甲基高氯酸盐(tRimethiniumperchlorate)在0℃，将3-二甲基氨基丙烯腈(25.0g，260.0mmol)的氯仿(75mL)溶液滴加到(氯代亚甲基)二甲基氯化铵(50.0g，390.1mmol)的氯仿(175mL)溶液。将反应混合物在0℃再搅拌2小时，然后让其升至室温过夜，随后回流加热8小时。真空除去溶剂。将残余物加入到在水(150mL)和乙醇(300mL)中的高氯酸钠(110g，0.898mmol)混合物内。将混合物加热回流15分钟，然后冷却，让其在冰箱中静置过夜。收集沉淀，用乙醇重结晶获得23.8g(52％)无色针状小标题化合物。
mp140-141℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，2H)，3.59(s，6H)，3.51(s，6H)(iii)Boc-NH-CH2-(5-氰基)-2-嘧啶在氮气氛、70-75℃下，将2-氨基-2-亚氨基乙基氨基甲酸叔丁酯·AcOH(5.0g，23.8mmol；参见以上步骤(i))和1，3-双(二甲基氨基)-2-氰基三次甲基高氯酸盐(6.0g，23.8mmol；参见以上步骤(ii))的吡啶(300ml)混合物搅拌16小时，然后加热回流6小时。混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物用热的1∶1乙酸乙酯和氯仿混合物萃取，用小二氧化硅垫过滤，浓缩获得粗制产物。二氧化硅快速色谱法(洗脱氯仿)处理获得4.0g(71％)无色油状标题化合物，放置时固化。
mp86-87℃Rf＝0.77(二氧化硅，3∶2乙酸乙酯/氯仿)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，2H)，7.39(bt，1H)，4.39(d，J＝6z，2H)，1.38(s，9H)。
13C NMR(750MHz，DMSO-d6)δ170.4，160.3，155.8，115.2，106.9，80.0，46.3，28.1APCI-MS(M+1)＝235m/z(iv)Boc-Aze-NH-CH2-((5-氰基)-2-嘧啶基)将Boc-NH-CH2-(5-氰基)-2-嘧啶(1.14g，4.87mmol；参见以上步骤(iii))溶于50mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，让其反应1小时，浓缩。将残余物溶于20mL DMF，在冰浴中冷却。加入二异丙基乙胺(3.5mL，0.020mol)、Boc-Aze-OH(1.08g，5.37mmol)和HATU(2.80g，5.38mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，将产物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(40∶60))提纯。蒸去乙腈，水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，蒸发。产量1.12g(72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，2H)，4.82(d，2H)，4.74(m，1H)，3.95(m，1H)，3.84(m，1H)，2.6-2.4(m，2H)，1.47(s，9H)(v)Boc-Aze-NH-CH2-((5-脒基)-2-嘧啶基)×HOAc在氮气氛下，将Boc-Aze-NH-CH2-((5-氰基)-2-嘧啶基)(0.83g，2.6mmol；参见以上步骤(iv))、N-乙酰基半胱氨酸(0.43g，2.6mmol)和乙酸铵(0.60g，7.8mmol)的10mL甲醇溶液在60℃加热2天。蒸去溶剂，粗制产物用制备型RPLC(梯度CH3CN∶0.1M NH4OAc(5∶95至100∶0))提纯。将需要部分冷冻干燥获得1.0g(93％)所需产物。
1H NMR(300MHz，D2O，信号被HDO的信号屏蔽)δ9.17(s，2H)，4.1-3.9(m，2H)，2.60(m，1H)，2.29(m，1H)，1.93(s，3H)，1.44(s，9H)(vi)Boc-Aze-NH-CH2-[(5-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基))-2-嘧啶基]在Boc-Aze-NH-CH2-((5-脒基)-2-嘧啶基)×HOAc(0.95g，2.41mmol；参见以上步骤(v))的50ml THF悬浮液中加入Teoc-p-硝基苯基碳酸酯(0.85g，3.0mmol)和碳酸钾(1.0g，7.2mmol)的10mL水溶液。将混合物搅拌24小时，浓缩后在水和二氯甲烷间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(庚烷∶EtOAc(1∶1))处理。产量1.04g(90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(s，2H)，4.80(d，2H)，4.73(m，1H)，4.26(m，2H)，4.0-3.8(m，2H)，2.6-2.4(m，2H)，1.47(s，9H)，1.12(m，2H)，0.07(s，9H)(vii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基))-2-嘧啶基]将Boc-Aze-NH-CH2-[(5-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基))-2-嘧啶基](0.209g，0.437mmol；参见以上步骤(vi))溶于25mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液，让其反应15分钟。蒸去溶剂，将剩余物溶于4mL DMF。加入Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.100g，0.396mmol；参见以上实施例1(viii))、PyBOP(0.231g，0.444mmol)和二异丙基乙胺(0.208g，1.61mmol)，将混合物搅拌80分钟。反应混合物倾入100mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(1∶1))提纯。产量63mg(26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ9.3(宽峰，1H)，9.03(s，2H，次要旋转异构体)，9.00(s，2H，主要旋转异构体)，8.25(m，1H，主要旋转异构体)，7.9(宽峰，1H)，7.80(m，1H，次要旋转异构体)，7.2-6.9(m，3H)，6.50(t，1H)，5.14(s，1H，次要旋转异构体)，5.08(m，1H，次要旋转异构体)，4.94(s，1H，主要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.7-4.4(m，2H)，4.3-3.9(m，3H)，3.74(m，1H，主要旋转异构体)，2.7-2.1(m，2H)，1.03(m，2H)，0.01(s，9H)(viii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-脒基)-2-嘧啶基)×TFA将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基))-2-嘧啶基](21mg，0.034mmol；参见以上步骤(vii))溶于0.5mL二氯甲烷，在冰浴中冷却。加入TFA(2mL)，将混合物搅拌60分钟，然后浓缩。将产物用水和乙腈冷冻干燥。产量20mg(100％)。纯度100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体的混合物，信号被HDO的信号屏蔽)δ9.08(s，2H)，7.4-7.1(m，3H)，6.88(t，1H，主要旋转异构体)，6.85(t，1H，次要旋转异构体)，5.30(m，1H，次要旋转异构体)，5.22(s，1H，次要旋转异构体)，5.20(s，1H，主要旋转异构体)，4.73(m，1H，主要旋转异构体)，4.34(m，1H，旋转异构体)，4.21(m，1H，旋转异构体)，4.15-3.95(m，2H，旋转异构体)，2.73(m，1H，旋转异构体)，2.57(m，1H，旋转异构体)，2.45-2.25(m，2H，旋转异构体)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ173.0，172.6，172.1，171.0，163.4.
APCI-MS(M+1)＝469/471 m/z实施例37Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-甲氧基脒基)-2-嘧啶基) (i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(甲氧基氨基-(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基))-2-嘧啶基]将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(氨基(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基))-2-嘧啶基](40mg，0.065mmol；参见以上实施例36(vii))和O-甲基羟胺(33mg，0.40mmol)的3mL乙腈悬浮液在70℃加热3小时。混合物在水和EtOAc间分配。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产量33mg(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ8.76(s 2H，主要旋转异构体)，8.70(s，2H，旋转异构体)，8.18(m，1H)，7.62(s，1H)，7.4-6.9(m，4H)，6.50(bt，1H)，5.3-4.5(m，4H)，4.2-4.05(m，3H)，3.96(s，3H)，3.68(m，1H)，2.8-2.2(m，2H)，2.1(宽峰，1H)，0.96(m，2H)，0.01(s，9H)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-甲氧基-脒基)-2-嘧啶基)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[(5-(甲氧基氨基-(三甲硅烷基乙基亚氨基)甲基))-2-嘧啶基](33mg，0.052mmol；参见以上步骤(i))溶于0.5ml二氯甲烷，在冰浴中冷却。加入TFA(2mL)，将混合物搅拌2小时，然后浓缩。将产物用水和乙腈冷冻干燥。产量31mg(81％)。纯度100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体的混合物，信号被HDO的信号屏蔽)δ8.96(s，2H，旋转异构体)，8.94(s，2H，旋转异构体)，7.4-7.3(m，1H)，7.2-7.1(m，2H，6.88(t，1H，旋转异构体)，6.85(t，1H，旋转异构体)，5.29(m，1H，旋转异构体)，5.24(s，1H，旋转异构体)，5.20(s，1H，旋转异构体)，4.75-4.55(m，2H)，4.33(m，1H，旋转异构体)，4.19(m，1H，旋转异构体)，4.15-3.95(m，2H，旋转异构体)，3.88(s，3H，旋转异构体)，3.86(s，3H，旋转异构体)，2.72(m，1H，旋转异构体)，2.56(m，1H，旋转异构体)，2.45-2.25(m，2H，旋转异构体)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ172.8，172.6，172.1，171.8，167.8，167.7，155.1，152.3，152.1APCI-MS(M+1)＝499/501 m/z实施例38Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F) (i)2-氟-4-乙烯苯甲腈在氮气氛下，将4-溴-2-氟苯甲腈(4.92g，0.0246mol)、乙烯基三丁基锡(0.78g，0.246mol)和四三苯基膦(0.67g，0.58mmol)的250mL甲苯溶液回流过夜。蒸去溶剂，残余物用硅胶快速色谱法(庚烷∶二氯甲烷(1∶1)至纯二氯甲烷)处理。使获得的无色油状物结晶。产量3.0g(82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.3-7.2(m，2H)，6.69(m，1H)，5.89(d，1H)，5.51(d，1H)(ii)2-氟-4-羟基甲基苯甲腈向2-氟-4-乙烯苯甲腈(1.3g，8.8mmol；参见以上步骤(i))的40mL二氯甲烷和5mL甲醇冷溶液(-78℃)中通入臭氧(50L/h，29g/m3)30分钟。随后通入氩气以除去过量臭氧。加入硼氢化钠(0.67g，0.018mol)，除去冷却浴。搅拌混合物，让其反应1小时。蒸发混合物，加入2MCl。将混合物用乙醚萃取两次，合并的乙醚部分用硫酸钠干燥，蒸发。使粗制产物结晶。产量1.1g(81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(m，1H)，7.3-7.2(m，2H)，4.79(d，2H)，2.26(t，1H)(iii)甲磺酸4-氰基-3-氟苄基酯将2-氟-4-羟基甲基苯甲腈(1.3g，8.6mmol；参见以上步骤(ii))溶于50mL CH2Cl2，用冰浴冷却。加入三乙胺(0.87g，8.6mmol)和甲磺酰氯(0.99g，8.7mmol)。搅拌1.5小时后，反应混合物用1MCl洗涤。有机相用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以无需提纯直接使用。获得无色油状物1.8g(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.35-7.3(m，2H)，5.26(s，2H)，3.07(s，3H)(iv)4-叠氮基甲基-2-氟苯甲腈在甲磺酸4-氰基-3-氟苄基酯(1.8g，7.9mmol；参见以上步骤(iii))的冰冷溶液中加入叠氮化钠(0.80g，0.012mol)。将混合物搅拌过夜，然后倾入200mL水中，用乙醚萃取三次。合并的乙醚相用水洗涤5次，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制无色油状物可以直接使用无需再提纯。产量1.2g(87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，4.47(s，2H)
(v)4-氨基甲基-2-氟苯甲腈向搅拌下的二氯化锡二水合物(0.45g，2.4mmol)的20mL乙腈悬浮液中加入苯硫酚(1.07g，9.7mmol)和三乙胺(0.726g，7.17mmol)。其后，加入4-叠氮基甲基-2-氟苯甲腈(0.279g，1.58mmol；参见以上步骤(iv))在数毫升乙腈中的溶液。1.5小时后，叠氮化物耗尽，蒸去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，用2M NaOH洗涤三次。有机相用1MCl萃取两次。合并的酸性水相用二氯甲烷洗涤，然后用2M NaOH碱化，用二氯甲烷萃取三次。有机相用硫酸钠干燥，蒸发获得0.172g(72％)所需的小标题化合物，它可以无需提纯直接使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.3-7.2(m，2H)，3.98(s，2H)，1.55-1.35(宽峰，2H)(vi)Boc-Aze-NHCH2-Ph(3-F，4-CN)在Boc-Aze-OH(0.194g，0.96mmol)的5mL DMF冰冷溶液中加入TBTU(0.50g，9.6mmol)。30分钟后加入一种包括4-氨基甲基-2-氟苯甲腈(0.17g，0.81mmol；参见以上步骤(v))和二异丙基乙胺(0.326g，2.53mmol)的7mL DMF溶液。所得溶液在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，将产物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(50∶50))提纯。冷冻干燥获得0.237g(74％)所需的小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，4.65-4.35(m，3H)，4.0-3.85(m，2H)，2.51(m，1H)，2.19(m，1H)，1.40(s，9H)(vii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NHCH2-Ph(3-F，4-CN)将Boc-Aze-NHCH2-Ph(3-F，4-CN)(0.118g，0.354mmol；得自步骤(vi))溶于30mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液。将反应物搅拌20分钟，蒸发。将所得二盐酸盐和HATU(0.152g，0.400mmol)溶于5mL DMF。将该溶液加入Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.101g，0.400mmol；参见以上实施例1(viii))的5mLDMF冰冷溶液。反应物在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，将产物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(50∶50))提纯。冷冻干燥获得0.130g(77％)所需的小标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD旋转异构体混合物)δ7.7-7.6(m，1H)，7.35-7.1(m，5H)，6.88(t，1H，旋转异构体)，6.86(t，1H，旋转异构体)，5.25-5.1(m，1H加上下一质子的次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.4(m，2H)，4.36(m，1H，主要旋转异构体)，4.18(m，1H，主要旋转异构体)，4.07(m，1H，次要旋转异构体)，3.98(m，1H，次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.53(m，1H，主要旋转异构体)，2.29(m，1H，主要旋转异构体)，2.16(m，1H，次要旋转异构体)(viii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NHCH2-Ph(3-F，4-CN)(0.130g，0.278mmol；参见以上步骤(vii))溶于80ml饱和HCl(g)的乙醇溶液。将混合物在室温反应过夜。蒸去溶剂，将残余物重新溶于100mL饱和NH3(g)的乙醇溶液。反应在室温下缓慢进行2天。温度升至50℃，反应再继续进行3天。初始原料耗尽，蒸去溶剂。将产物用制备型RPLC提纯，冷冻干燥获得17mg(13％)标题化合物的HOAc盐。
1H NMR(600MHz，CD3OD旋转异构体混合物)δ7.65-7.6(m，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.25-7.1(m，2H)，7.15-6.7(m，1H)，5.25-5.1(m，1H加上下一质子的次要旋转异构体)，4.8(m，1H，主要旋转异构体部分被CD3OH屏蔽)，4.6-3.95(m，4H)，2.69(m，1H，次要旋转异构体)，2.56(m，1H，主要旋转异构体)，2.28(m，1H，主要旋转异构体)，2.14(m，1H，次要旋转异构体)，1.90(s，3H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ180.6，173.4，173.1，172.9，164.5，162.3，159.8APCI-MS(M+1)＝485/487m/z实施例39Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)
(i)2，6-二氟-4[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苯甲腈在氩气氛下，将(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲烷(7.26g，0.0584mol)溶于100mL无水THF，冷却至-78℃。在搅拌下滴加丁基锂的己烷溶液(16mL 1.6M，0.0256mol)。将混合物搅拌15分钟。同时，在氩气氛下，将3，4，5-三氟苯甲腈(4.0g，0.025mmol)的100mL无水THF溶液冷却至-78℃，在35分钟内将前一溶液用套管加到后一溶液内。30分钟后，除去冷却浴，当反应物达到室温后，将其倾入400mL水中。蒸去THF，剩余的水层用乙醚萃取三次。合并的乙醚相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产量2.0g(30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4-7.25(m，2H)，5.01(s，1H，非对映体)，4.91(s，1H，非对映体)，2.88(s，3H，非对映体)，2.52(s，3H，非对映体)，2.49(s，3H，非对映体)，2.34(s，3H，非对映体)，1.72(宽峰，1H)(ii)2，6-二氟-4-甲酰基苯甲腈将2，6-二氟-4[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苯甲腈(2.17g，8.32mmol；参见以上步骤(i))溶于90mL THF，加入3.5mL浓硫酸。将混合物置于室温3天，随后倾入450mL水中。用EtOAc萃取三次，接着合并乙醚相，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发。产量1.36g(98％)。甲酰基的位置由13C NMR确定。在162.7ppm，氟化碳原子的信号具有预期偶合形式，分别为约260Hz和6.3Hz的偶合常数，对应于氟原子的同碳偶合和间位偶合。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.33(m，2H)(iii)2，6-二氟-4-羟基甲基苯甲腈将2，6-二氟-4-甲酰基苯甲腈(1.36g，8.13mmol；参见以上步骤(ii))溶于25mL甲醇，用冰浴冷却。在搅拌下分批加入硼氢化钠(0.307g，8.12mmol)，将反应物放置65分钟。蒸去溶剂，残余物在乙醚和碳酸氢钠水溶液间分配。乙醚层再用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物很快结晶，可以直接使用无需再提纯。产量1.24g(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，4.81(s，2H)，2.10(宽峰，1H)(iv)甲磺酸4-氰基-2，6-二氟苄基酯向搅拌下的2，6-二氟-4-羟基甲基苯甲腈(1.24g，7.32mmol；参见以上步骤(iii))和甲磺酰氯(0.93g，8.1mmol)的60mL二氯甲烷冰冷溶液加入三乙胺(0.81g，8.1mmol)。在0℃3小时后，将混合物用1M HCl洗涤两次，用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量1.61g(89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，5.33(s，2H)，3.07(s，3H)(v)4-叠氮基甲基-2，6-二氟苯甲腈将甲磺酸4-氰基-2，6-二氟苄基酯(1.61g，6.51mmol；参见以上步骤(iv))和叠氮化钠(0.72g，0.0111mol)在10mL水和20mL DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。接着将其倾入200mL水中，用乙醚萃取三次。合并的乙醚相用水洗涤5次，用硫酸钠干燥，蒸发。蒸发少量样品用于NMR，产物结晶。小心蒸发其余部分，但不要完全蒸干。基于NMR和分析型HPLC，认为产量(理论产量1.26g)几乎为定量的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，4.46(s，2H)(vi)4-氨基甲基-2，6-二氟苯甲腈本反应按照J.Chem.Res.(M)(1992)3128介绍的方法进行。在520mg 10％Pd/C(50％水分)的20mL水悬浮液中加入硼氢化钠(0.834g，0.0221mol)的20mL水溶液。结果产生一些气体。将4-叠氮基甲基-2，6-二氟苯甲腈(1.26g，6.49mmol；参见以上步骤(v))溶于50mL THF，在15分钟内，将其加入冰浴冷却的以上含水混合物中。将混合物搅拌4小时，随后加入20mL 2M HCl，混合物用Celite过滤。Celite再用水冲洗，合并的水相用EtOAc洗涤，随后用2M NaOH碱化。接着用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产量0.87g(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，2H)，3.96(s，2H)，1.51(宽峰，2H)(vii)2，6-二氟-4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯甲腈将4-氨基甲基-2，6二氟苯甲腈溶液(0.876g，5.21mmol；参见以上步骤(vi))溶于50mL THF，加入二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)的10mL THF溶液。将混合物搅拌3.5小时。蒸去THF，残余物在水和EtOAc间分配。有机层用0.5M HCl和水洗涤三次，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量1.38g(99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(m，2H)，4.95(宽峰，1H)，4.43(宽峰，2H)，1.52(s，9H)(viii)Boc-Pab(2，6-diF)(OH)将2，6-二氟-4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯甲腈(1.38g，5.16mmol；参见以上步骤(vii))、羟胺盐酸盐(1.08g，0.0155mol)和三乙胺(1.57g，0.0155mol)的20mL乙醇混合物在室温下搅拌36小时。蒸去溶剂，残余物在水和二氯甲烷间分配。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量1.43g(92％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.14(m，2H)，4.97(宽峰，1H)，4.84(宽峰，2H)，4.40(宽峰，2H)，1.43(s，9H)(ix)Boc-Pab(2，6-diF)×HOAc本反应按照Judkins等，Synth.Comm.(1998)4351介绍的方法进行。Boc-Pab(2，6-diF)(OH)(1.32g，4.37mmol；参见以上步骤(viii))，醋酸酐(0.477g，4.68mmol)和442mg 10％Pd/C(50％水分)的100mL乙酸溶液在5atm压力下氢化3.5小时。将混合物用Celite过滤，用乙醇冲洗，蒸发。残余物用乙腈、水以及几滴乙醇冷冻干燥。小标题产物可以直接使用无需再提纯。产量0.1.49g(99％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45(m，2H)，4.34(s，2H)，1.90(s，3H)，1.40(s，9H)(x)Boc-Pab(2，6-diF)(Teoc)在Boc-Pab(2，6-diF)×HOAc(1.56g，5.49mmol；参见以上步骤(ix))的100mL THF和1mL水溶液中加入碳酸2-(三甲硅烷基)乙基·对硝基苯基酯(1.67g，5.89mmol)。在5分钟内滴加碳酸钾(1.57g，0.0114mol)的20mL水溶液。将混合物搅拌过夜。蒸去THF，残余物在水和二氯甲烷间分配。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc＝2/1)处理获得1.71g(73％)纯化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，2H)，4.97(宽峰，1H)，4.41(宽峰，2H)，4.24(m，2H)，1.41(s，9H)，1.11(m，2H)，0.06(s，9H)(xi)Boc-Aze-Pab(2，6-diF)(Teoc)将Boc-Pab(2，6-diF)(Teoc)(1.009g，2.35mmol；参见以上步骤(x))溶于50mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液。将混合物放置10分钟，蒸发后溶于18mL DMF，然后用冰浴冷却。加入Boc-Aze-OH(0.450g，2.24mmol)、PyBOP(1.24g，2.35mmol)，最后加入二异丙基乙胺(1.158g，8.96mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后倾入350mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(庚烷∶EtOAc(1∶3))处理获得1.097g(96％)所需化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，4.65-4.5(m，3H)，4.23(m，2H)，3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，2.45-2.3(m，2H)，1.40(s，9H)，1.10(m，2H)，0.05(s，9H)(xii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(Teoc)将Boc-Aze-Pab(2，6-diF)(Teoc)(0.256g，0.500mmol；参见以上步骤(xi))溶于20mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液。将混合物放置10分钟，蒸发后溶于5mL DMF。加入Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.120g，0.475mmol；参见以上实施例1(viii))、PyBOP(0.263g，0.498mmol)，最后加入二异丙基乙胺(0.245g，1.89mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后倾入350mL水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(EtOAc)处理获得0.184g(60％)所需的小标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.55-7.45(m，2H)，7.32(m，1H，主要旋转异构体)，7.27(m，1H，次要旋转异构体)，7.2-7.1(m，2H)，6.90(t，1H，主要旋转异构体)，6.86(t，1H，次要旋转异构体)，5.15(s，LH，主要旋转异构体)，5.12(m，1H，次要旋转异构体)，5.06(s，1H，次要旋转异构体)，4.72(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.45(m，2H)，4.30(m，1H，主要旋转异构体)，4.24(m，2H)，4.13(m，1H，主要旋转异构体)，4.04(m，1H，次要旋转异构体)，3.95(m，1H，次要旋转异构体)，2.62(m，1H，次要旋转异构体)，2.48(m，1H，主要旋转异构体)，2.22(m，1H，主要旋转异构体)，2.10(m，1H，次要旋转异构体)，1.07(m，2H)，0.07(m，9H)(xiii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(Teoc)(81mg，0.127mmol；参见以上步骤(xii))溶于0.5mL二氯甲烷，用冰浴冷却。加入TFA(3mL)，将反应物放置75分钟。蒸去TFA，残余物用水和乙腈冷冻干燥。粗制产物用制备型RPLC(CH3CN∶0.1M NH4OAc(35∶65))提纯获得39mg(55％)标题化合物的HOAc盐，纯度99％。
1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)δ7.5-7.4(m，2H)，7.32(m，1H，主要旋转异构体)，7.28(m，1H，次要旋转异构体)，7.2-7.1(m，3H)6.90(t，1H，主要旋转异构体)，6.86(t，次要旋转异构体)，5.15(s，1H，主要旋转异构体)，5.14(m，1H，次要旋转异构体)，5.07(s，1H，次要旋转异构体)，4.72(m，1H，主要旋转异构体)，4.65-4.45(m，2H)，4.30(m，1H，主要旋转异构体)，4.16(m，1H，主要旋转异构体)，4.03(m，1H，次要旋转异构体)，3.95(m，1H，次要旋转异构体)，2.63(m，1H，次要旋转异构体)，2.48(m，1H，主要旋转异构体)，2.21(m，1H，主要旋转异构体)，2.07(m，1H，次要旋转异构体)，1.89(s，3H)13C-NMR(75MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ171.9，171.2，165.0，162.8，160.4APCI-MS(M+1)＝503/505 m/z。
实施例40Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(Ome)
(i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(OMe，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(Teoc)(64mg，0.099mmol；参见以上实施例39(xii))和O-甲基羟胺盐酸盐(50mg，0.60mmol)的4mL乙腈混合物在70℃加热3小时。蒸去溶剂，残余物在水和EtOAc间分配。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量58mg(87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(bt，1H)，7.46(m，1H)，7.25-6.95(m，5H)，6.51，t，1H)，4.88(s，1H)，4.83(m，1H)，4.6-4.5(m，2H)，4.4-3.9(m，4H)，3.95(s，3H)，3.63(m，1H)，2.67(m，1H)，2.38(m，1H)，1.87(宽峰，1H)，0.98(m，2H)，0.01，s，9H)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(OMe)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(OMe，Teoc)(58mg，0.086mmol；参见以上步骤(i))溶于3mLTFA，用冰浴冷却，让其反应2小时。蒸去TFA，将残余物溶于EtOAc。有机层用碳酸钠水溶液和水洗涤两次，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物用水和乙腈冷冻干燥获得42mg(92％)标题化合物。纯度94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(bt，1H)，7.2-7.1(m，4H)，6.99(m，1H)，6.52(t，1H)，4.88(s，1H)，4.85-4.75(m，3H)，4.6-4.45(m，2H)，4.29(宽峰，1H)，4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.69(m，1H)，2.64(m，1H)，2.38(m，1H)，1.85(宽峰，1H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒碳)δ172.1，169.8，151.9APCI-MS(M+1)＝533/535 m/z实施例41Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF) (i)2，5-二氟-4[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苯甲腈在氩气氛下，将(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲烷(3.16g，0.0255mol)溶于50mL无水THF，然后冷却至-78℃。在搅拌下滴加丁基锂的己烷溶液(16mL 1.6M，0.0256mol)。将混合物搅拌15分钟。其间，在氩气氛下将2，4，5-三氟苯甲腈(2.0g；0.013mol)的50mL无水THF溶液冷却至-78℃，在3-5分钟内将前一溶液用套管加入后一溶液。30分钟后，除去冷却浴，当反应物达到室温后，将其倾入200mL水中。蒸去THF，剩余的水层用乙醚萃取三次。合并的乙醚相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物开始结晶，它也可以直接在下一步使用。产量2.8g(84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51-7.44(m，2H，主要非对映异构体)，7.39(dd，1H，次要非对映异构体)，5.00(s，1H，次要非对映异构体)，4.92(s，1H，主要非对映异构体)，2.59(s，3H，次要非对映异构体)，2.56(s，1H，主要非对映异构体)，2.46(s，1H，次要非对映异构体)，2.40(s，1H，主要非对映异构体)(ii)2，5-二氟-4-甲酰基苯甲腈将2，5-二氟-4[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苯甲腈(2.8g，0.0107mol；参见以上步骤(i))溶于100mL THF，加入6.5g浓硫酸。将混合物置于室温6天，随后倾入500ml水中。接着用乙醚萃取三次，合并的乙醚相用水洗涤几次，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物用硅胶快速色谱法(庚烷∶EtOAc(8∶2))处理。产量1.2g(67％)。用13C NMR确定甲酰基位置。如果甲酰基在2位则会出现以下情况，在160.1和158.4的氟化碳的碳信号分别为双峰和非四重峰。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.54(dd，1H)(iii)2，5-二氟-4-羟基甲基苯甲腈将2，5-二氟-4-甲酰基苯甲腈(3.60g，0.0215mol；参见以上步骤(ii))溶于50mL甲醇，用冰浴冷却。在搅拌下分批加入硼氢化钠(0.815g，0.0215mol)，将反应物放置45分钟。加入水(300ml)，然后小心加入2M HCl直到获得酸性pH。将混合物用乙醚萃取三次，合并的乙醚相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗制产物很快结晶，并可以直接使用无需再提纯。产量3.1g(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(dd，1H)，7.30(dd，1H)，4.85(s，2H)，2.10(宽峰，1H)(iv)甲磺酸4-氰基-2，5-二氟苄基酯在搅拌下，向2，5-二氟-4-羟基甲基苯甲腈(3.10g，0.0183mol；参见以上步骤(iii))和甲磺酰氯(2.21g，0.0192mol)的60mL二氯甲烷冰冷溶液中加入三乙胺(1.95g，0.0192mol)。在0℃1.5小时后，混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量4.5g(99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(m，2H)，5.32(s，2H)，3.13(s，3H)(v)4-叠氮基甲基-2，5-二氟苯甲腈在室温下，将甲磺酸4-氰基-2，5-二氟苄基酯(4.5g，0.0182mol；参见以上步骤(iv))和叠氮化钠(2.0g，0.031mol)的20mL水和40mL DMF中的混合物搅拌2小时。随后将其倾入300mL水中，用乙醚萃取三次。合并的乙醚相用水洗涤几次，用硫酸钠干燥，蒸发。蒸发少量样品用于NMR，产物结晶。小心蒸发其余部分，但不要完全蒸干。基于NMR和分析型HPLC，认为产量(理论3.5g)几乎为定性。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ.38(dd，1H)，7.32(dd，1H)，4.54(s，2H)(vi)4-氨基甲基-2，5-二氟苯甲腈本反应按照J.Chem.Res.(M)(1992)3128介绍的方法进行。在300mg 10％Pd/C(50％水分)的20mL水悬浮液中加入硼氢化钠(0.779g，0.0206mol)的20mL水溶液。结果产生一些气体。将4-叠氮基甲基-2，5-二氟苯甲腈(1.00g，5.15mmol；得自步骤(v))溶于60mL THF，将其加入到在冰浴冷却的以上水溶液混合物。将混合物搅拌1.5小时，然后加入10mL 2M HCl，将混合物用Celite过滤。Celite再用水冲洗，合并的水相用EtOAc洗涤，随后用2M NaOH碱化。接着用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产量0.47g(54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(dd，1H)，7.29(dd，1H)，3.99(s，2H)，1.45(宽峰，2H)(vii)2，5-二氟-4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯甲腈将4-氨基甲基-2，5-二氟苯甲腈(0.46g，2.7mmol；参见以上步骤(vi))和二碳酸二叔丁酯(0.60g，2.7mmol)的10mL THF溶液搅拌过夜。蒸去THF，残余物在水和EtOAc间分配。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量0.71g(97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.2(m，2H)，5.11(宽峰三峰，1H)，4.38(d，2H)，1.45(s，9H)(viii)Boc-Pab(2，5-diF)(OH)在室温下，将2，5-二氟-4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯甲腈(0.70g，2.6mmol；参见以上步骤(vii))、羟胺盐酸盐(0.54g，7.8mmol)和三乙胺(0.79g，7.8mmol)的10mL乙醇混合物搅拌6天。然后它在水和二氯甲烷间分配。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量0.72g(92％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.27(dd，1H)，7.12(dd，1H)，4.29(s，2H)，1.47(s，9H)(ix)Boc-Pab(2，5-diF)×HOAc本反应按照Judkins等，Synth.Comm.(1998)4351介绍的方法进行。Boc-Pab(2，5-diF)(OH)(0.70g，2.3mmol；参见以上步骤(viii))，醋酸酐(0.25g，2.4mmol)和230mg of 10％Pd/C(50％水分)的70mL乙酸溶液在5atm压力下氢化2.5小时。将混合物用Celite过滤，蒸发。残余物用乙腈和水冷冻干燥。产物可以在下一步直接使用无需再提纯。产量0.80g(100％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.49(dd，1H)，7.31(dd，1H)，4.33(s，2H)，1.91(s，3H)，1.46(s，9H)(x)Boc-Pab(2，5-diF)(Teoc)在Boc-Pab(2，5-diF)×HOAc(0.80g，2.3mmol；参见以上步骤(ix))的50mL THF悬浮液中加入碳酸2-(三甲硅烷基)乙基·对硝基苯基酯(0.85g，3.0mmol)。滴加碳酸钾(0.80g，5.8mmol)的10mL水溶液。将混合物搅拌过夜。在溶液中加入甘氨酸(0.100g)和碳酸钾(0.75g)破坏过量的Teoc试剂，让其再反应2小时。蒸去THF，残余物在水和二氯甲烷间分配。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(庚烷∶EtOAc(2∶1))处理获得0.72g(72％)纯化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(dd，1H)，7.15(dd，1H)，4.98(宽峰，1H)，4.36(bd，2H)，4.24(m，2H)，1.45(s，9H)，1.12(m，2H)，0.07(s，9H)(xi)H-Pab(2，5-diF)(Teoc)×2HCl将Boc-Pab(2，5-diF)(Teoc)(0.38g，0.88mmol；参见以上步骤(x))溶于50mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液。将混合物放置30分钟，蒸发。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75-7.6(m，2H)，4.46(m，2H)，4.3(s，2H)，1.15(m，2H)，0.07(s，9H)(xii)Boc-Aze-Pab(2，5-diF)(Teoc)在搅拌下的Boc-Aze-OH(0.189g，0.94mmol)、H-Pab(2，5-diF)(Teoc)×2HCl(0.36g，0.89mmol；参见以上步骤(xi))和PyBOP(0.54g，1.03mmol)的5mL DMF溶液中加入二异丙基乙胺(0.49g，3.8mmol)，让混合物反应过夜。然后将其倾入碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(庚烷∶EtOAc(3∶7))处理获得足够纯度的化合物。产量0.25g(48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，1H)，7.13(dd，1H)，4.69(m，1H)，4.53(m，2H)，4.22(m，2H)，3.92(m，1H)，3.79(m，1H)，2.55-2.35(m，2H)，1.44(s，9H)，1.11(m，2H)，0.06(s，9H)(xiii)H-Aze-Pab(2，5-diF)(Teoc)×2HCl将Boc-Aze-Pab(2，5-diF)(Teoc)(0.25g，0.49mmol；参见以上步骤(xii))溶于50mL饱和HCl(g)的EtOAc溶液。将混合物放置30分钟，蒸发。产物直接用于下一步骤无需再提纯。产量0.23g(97％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(dd，1H)，7.47(dd，1H)，05.14(m，1H)，4.54(m，2H)，4.48(m，2H)，4.15(m，1H)，3.96(m，1H)，2.87(m，1H)，2.56(m，1H)，1.17(m，2H)，0.05(s，9H)(xiv)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(Teoc)向Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.12g，0.47mmol；参见以上实施例1(viii))、H-Aze-Pab(2，5-diF)(Teoc)×2HCl(0.23g，0.47mmol；参见以上步骤(xiii))和PyBOP(0.27g，0.52mmol)的10mL DMF溶液中加入二异丙基乙胺(0.245g，1.90mmol)，将混合物搅拌过夜。将其倾入水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。硅胶快速色谱法(EtOAc)处理获得100mg纯净部分和30mg 90％纯度部分。总产量0.13g(41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(宽峰，1H)，8.05(bt，1H)，7.94(dd，1H)，7.20(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，7.02(m，1H)，6.54(t，1H)，4.93(s，1H)，4.91(m，1H)，4.51(m，2H)，4.28(宽峰，1H)，4.23(m，2H)，4.13(m，1H)，3.74(m，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，1H)，1.73(宽峰，1H)，1.11(m，2H)，1.11(s，9H)(xv)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)
将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(Teoc)(60mg(0.093mmol)的纯净部分，得自步骤(xiv))溶于3mL TFA，置于室温1小时。蒸去TFA，残余物用水和乙腈冷冻干燥获得55mg(96％)标题化合物的TFA盐，纯度＞99％。
1H NMR(500MHz，CD3OD旋转异构体混合物)δ7.55-7.3(m，3H)，7.2-7.1(m，2H)，6.88(t，1H，主要旋转异构体)，6.86(t，1H，次要旋转异构体)，5.22(m，1H，次要旋转异构体)，5.20(s，1H，主要旋转异构体)，5.13(s，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.6-4.45(m，2H)，4.36(m，1H，主要旋转异构体)，4.19(m，1H，主要旋转异构体)，4.07(m，1H，次要旋转异构体)，3.98(m，1H，次要旋转异构体)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.54(m，1H，主要旋转异构体)，2.28(m，1H，主要旋转异构体)，2.14(m，1H，次要旋转异构体)13C-NMR(75MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ173.0，172.6，172.1，172.0，162.4APCI-MS(M+1)＝503/505 m/z。
实施例42Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(OMe) (i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze Pab(2，5-diF)(OMe，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(Teoc)(40mg，0.062mmol；参见以上实施例41(xiv))和O-甲基羟胺盐酸盐(58mg，0.70mmol)的5mL乙腈混合物在70℃加热2小时。蒸去溶剂，残余物在水和EtOAc间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。产物可以直接使用无需再提纯。产量35mg(84％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.99(bt，1H)，7.72(s，1H)，7.20(m，1H)7.15-7.1(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.01(m，1H)，6.53(t，1H)，4.90(s，1H)，4.88(m，1H)，4.48(m，2H)，4.2-4.1(m，3H)，3.95(s，3H)，3.67(m，1H)，2.68(m，1H)，2.41(m，1H)，0.97(m，2H)，0.07(s，9H)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(OMe)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(OMe，Teoc)(35mg，0.052mmol；参见以上步骤(i))溶于3mLTFA，让其反应30分钟。蒸去TFA，残余物用水和乙腈冷冻干燥获得29mg(99％)标题化合物。纯度97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(bt，1H)，7.45(dd，1H)，7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，7.09(dd，1H)，7.02(m，1H)，6.54(t，1H)，5.2-5.0(m，2H)，4.95-4.85(m，2H)，4.6-4.4(m，2H)，4.25(宽峰，1H)，4.13(m，1H)，3.90(s，3H)，3.71(m，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，1H)13C-NMR(75MHz；CDCl3)(羰基和/或脒碳)δ173.0，170.9，152.6APCI-MS(M+1)＝533/535 m/z。
实施例43Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)(i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(55mg，0.090mmol；参见以上实施例1(ix))和O-乙基羟胺盐酸盐(53mg，0.54mmol)溶于4mL THF。将混合物在60℃搅拌5小时。蒸去溶剂。残余物用硅胶色谱法(洗脱二氯甲烷∶甲醇(95∶5))处理获得55mg(93％)小标题化合物。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.84(bt，1H)，7.59(bs，1H)，7.47(bd，1H)，7.29(bd，1H)，7.21(m，1H)，7.14(m，1H)，
7.02(m，1H)，6.53(t，1H)，4.90(s，1H)，4.86(m，1H)，4.55-4.4(m，2H)，4.25-4.1(m，5H)，3.69(m，1H)，2.66(m，1H)，2.41(m，1H)，1.33(t，3H)，0.98(m，2H)，0.02(s，9H)(ii)Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt，Teoc)(55mg，0.084mmol；参见以上步骤(i))的0.5mL二氯甲烷冰冷溶液中加入3mL TFA。将混合物搅拌(冰浴)160分钟。产物用制备型HPLC提纯。合并需要部分，冷冻干燥(2×)获得20mg(47％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.59(bd，2H)，7.35(m，1H)，7.32(bd，2H)，7.25-7.1(m，2H)，6.89(t，1H，主要旋转异构体)，6.86(t，1H，次要旋转异构体)，5.18(s，1H，主要旋转异构体)，5.18(m，1H，次要旋转异构体)，5.11(s，1H，次要旋转异构体)，4.77(m，1H)，4.5-4.3(m，3H)，4.2-3.9(m，3H)，2.67(m，1H，次要旋转异构体)，2.52(m，1H，主要旋转异构体)，2.28(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)，1.28(t，3H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.4，171.9，171.4，153.8，152.3MS(m/z)509(M-1)-，511(M+1)+实施例44Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)(i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R))CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(53mg，0.087mmol；参见实施例1(ix))和O-正丙基羟胺盐酸盐58mg(0.52mmol)溶于4mL THF。将混合物在60℃搅拌5小时。蒸去溶剂。残余物用硅胶色谱法(洗脱二氯甲烷∶甲醇(95∶5))处理获得51mg(88％)小标题化合物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.59(bs，1H)，7.47(bd，2H)，7.28(bd，2H)，7.21(m，1H)，7.14(m，1H)，7.02(m，1H)，6.53(t，1H)，4.90(s，1H)，4.85(m，1H)，4.55-4.4(m，2H)，4.2-4.05(m，5H)，3.69(m，1H)，2.65(m，1H)，2.41(m，1H)，1.74(m，2H)，1.05-0.95(m，5H)，0.03(s，9H)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)在Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr，Teoc)(51mg，0.078mmol；参见以上步骤(i))的0.5mL二氯甲烷冰冷溶液中加入3mL TFA。将混合物搅拌(冰浴)110分钟。产物用制备型HPLC提纯。蒸发需要部分，冷冻干燥获得20mg(47％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.61(bd，2H)，7.38(m，1H)，7.35(bd，2H)，7.22(m，1H，主要旋转异构体)，7.18(m，1H)，7.15(m，1H，次要旋转异构体)，6.92(t，1H，主要旋转异构体)，6.89(t，1H，次要旋转异构体)，5.20(s，1H，主要旋转异构体)，5.20(m，1H，次要旋转异构体)，4.80(m，1H，主要旋转异构体)，4.5-4.4(m，2H，包括对应于在4.37的主要旋转异构体的次要旋转异构体)，4.37(m，1H，主要旋转异构体)，4.18(m，1H，主要旋转异构体)，4.09(m，1H，次要旋转异构体)，3.99(m，2H)，2.70(m，1H，次要旋转异构体)，2.54(m，1H，主要旋转异构体)，2.30(m，1H，主要旋转异构体)，2.18(m，1H，次要旋转异构体)，1.73(m，2H)，1.01(t，3H)13C-NMR(125MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ171.4，153.8，152.3MS(m/z)523(M-1)-，525(M+1)+实施例45Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)(i)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg，0.082mmol；参见以上实施例1(ix))和O-异丙基羟胺盐酸盐55mg(0.49mmol)溶于4mL THF。将混合物在60℃搅拌5小时。蒸去溶剂。残余物用硅胶色谱法(洗脱二氯甲烷∶甲醇(95∶5))处理获得46mg(84％)小标题化合物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.84(m，1H)，7.57(bs，1H)，7.48(bd，2H)，7.29(bd，2H)，7.21(m，1H)，7.14(m，1H)，7.02(m，1H)，6.53(t，1 H)，4.91(s，1H)，4.87(m，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.42(m，1H)，4.2-4.1(m，3H)，3.69(m，1H)，2.66(m，1H)，2.42(m，1H)，1.30(d，6H)，0.98(m，2H)，0.02(s，9H)(ii)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)在Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr，Teoc)(46mg，0.069mmol；参见以上步骤(i))的0.5mL二氯甲烷冰冷溶液中加入3mL TFA。将混合物搅拌(冰浴)150分钟。产物用制备型HPLC提纯。蒸发需要部分，冷冻干燥(2×)，获得22mg(58％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.59(d，2H)，7.35(m，1H)，7.32(d，2H)，7.19(m，1H，主要旋转异构体)，7.15(m，1H)，7.12(m，1H，次要旋转异构体)，6.89(t，1H，主要旋转异构体)，6.86(t，1H，次要旋转异构体)，5.18(s，1H，主要旋转异构体)，5.18(m，1H，次要旋转异构体)，5.12(s，1H，次要旋转异构体)，4.78(m，1H，主要旋转异构体)，4.5-3.9(m，5H)，2.67(m，1H，次要旋转异构体)，2.52(m，1H，主要旋转异构体)，2.28(m，1H，主要旋转异构体)，2.15(m，1H，次要旋转异构体)，1.26(d，6H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ171.9，171.4，153.6。
MS(m/z)523(M-1)-，525(M+1)+实施例46实施例3、6、9、10、13-15、17、19、21、23、25、27、28、32、34、36、38、39和41的标题化合物按照以上试验A进行测试，发现IC50TT值小于3.5μM。发现实施例3、6、9、10、13、15、17、19、21、23、27、32、34和39的IC50TT值小于0.02μM；发现实施例25和28的IC50TT值小于0.03μM，发现实施例14的IC50TT值小于0.04μM；发现实施例38和41的IC50TT值小于0.15μM。
实施例47实施例3、6、13、15、17、19、21、23、25、27、28、32和34的标题化合物按照以上试验D进行测试，发现IC50APTT值小于1μM。
实施例48实施例1、2、4、5、7、12、16、18、20、22、24、26、29、30、33以及43-45的标题化合物按照以上试验E进行测试，发现其相应活性抑制剂(游离脒)在大鼠具有口服和/或胃肠外生物利用度。
实施例49实施例1、2、7、8、11、12、16、18、20、22、24、26、29、33、37、40、43和45的标题化合物按照以上试验G进行测试，发现它们在人和大鼠的肝微粒体中转化为相应的活性抑制剂(游离脒)。
缩写Ac＝乙酰基AcOH＝乙酸APCI＝常压化学电离作用(与MS相关)API＝常压电离作用(与MS相关)aq.＝含水的AUC＝曲线下面积Aze＝(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸盐(除非另有说明)AzeOH＝氮杂环丁烷-2-羧酸Bn＝苄基Boc＝叔丁氧基羰基BSA＝小牛血清白蛋白Bu＝丁基Bzl＝苄基CI＝化学电离作用(与MS相关)d＝天DCC＝二环己基碳化二亚胺DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
DIPEA＝二异丙基乙胺DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜DVT＝深度静脉血栓形成EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐e.e.＝对映体过量Et＝乙基ether＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇Et2O＝乙醚h＝小时HATU＝O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐HBTU＝[N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲 六氟磷酸盐]HCl＝盐酸、氯化氢气体或盐酸盐(取决于上下文)Hex＝己烷HOAc＝乙酸HPLC＝高效液相色谱法LC＝液相色谱Me＝甲基MEM＝甲氧基乙氧基甲基MeOH＝甲醇min＝分钟MS＝质谱法MTBE＝甲基叔丁基醚NADH＝烟酰胺腺嘌呤二核甙酸，还原形式NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核甙酸磷酸，还原形式NIH＝国家卫生研究院(美国)NIHU＝国家卫生研究院单位NMR＝核磁共振
OAc＝醋酸根Pab＝对脒基苄基氨基H-Pab＝对脒基苄基胺Ph＝苯基Pr＝丙基Pro＝(S)-脯氨酸基PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基 六氟磷酸盐QF＝四丁基氟化铵RedA1＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠RPLC＝反相高效液相色谱法rt/RT＝室温SOPs＝标准操作步骤TBTU＝[N，N，N’，N’-四甲基-邻-(苯并三唑-1-基)脲 四氟硼酸盐]TEA＝三乙胺Teoc＝2-(三甲硅烷基)乙氧基羰基TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游离基TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃THP＝四氢吡喃基TLC＝薄层色谱法TMSCl＝三甲硅烷基氯TMSCN＝三甲硅烷基氰UV＝紫外线Z＝苄氧基羰基前缀n，s，i和t具有它们的通常含义正、仲、异和叔。前缀c是指环状。
权利要求
1.一种联合产品，它包括(a)WO 02/44145的权利要求1的化合物或其可药用衍生物；和(b)(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)，其中组分(a)和(b)各自与可药用的辅助剂、稀释剂或载体混合在一起进行配制。
2.按照权利要求1所述的联合产品，它包括一种药物制剂，该制剂包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物或第1、第2或第3小组的权利要求20的化合物或其可药用衍生物，和(1)WO01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)或它们的可药用衍生物。
3.按照权利要求1所述的联合产品，它包括多成分药盒，该药盒包含以下组分(a)包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物或或第1、第2或第3小组权利要求20的化合物或其可药用衍生物的药物制剂；和(b)包含与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的(1)WO 01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)的药物制剂，其中组分(a)和(b)各自以适合相互联合给药的形式提供。
4.按照权利要求3所述的多成分药盒，其中组分(a)和(b)适合在治疗需要抗凝剂疗法的病症中顺序、分别和/或同时使用。
5.按照权利要求1-4中任一项所述的联合产品，它包括化合物A或B或C或D(或其可药用盐)。
6.按照权利要求1-5中任一项所述的联合产品，其中WO 02/44145的化合物选自Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-OCHF2)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab；Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)-CO-Aze-Pab；Pb(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-脒基)-5-吡啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((5-脒基)-2-嘧啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COO环戊基)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-(5-Me-异噁唑))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3-吡啶)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O环己基)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2CH2OPh(3-CF3))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me))；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-庚基)；Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl)(5-OCH(CH2F)2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Br)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)；Ph(3-Cl，5-OCH2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl，5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-((2-甲氧基-脒基)-5-吡啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-(((5-甲氧基-脒基)-2-嘧啶基)；Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-diF)(OMe)；或Ph(3-Cl，5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，5-diF)(OMe)以及它们的可药用衍生物。
7.制备权利要求3-6中任一项所述多成分药盒的方法，该方法包括将权利要求3-6中任一项所述的组分(a)与权利要求3-6中任一项所述的组分(b)相组合，从而使这两种组分适合相互联合给药。
8.一种多成分药盒，它包括(I)权利要求3-6中所述的组分(a)和(b)之一；以及(II)该组分与两种组分中的另一种联合使用的说明书。
9.一种治疗心律失常的方法，该方法包括对患有这种病症或对其易感的患者给药权利要求1-8中任一项所述的联合产品。
10.权利要求1-8中任一项所述的联合产品在制备用于治疗或预防其中需要抗凝剂治疗的疾病的药物中的应用。
11.WO 02/44145的权利要求1的化合物或WO 02/44145的权利要求20的化合物(或其衍生物)或它们的可药用衍生物和(1)WO01/28992的权利要求1所述化合物或(2)WO 01/28992的权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)在制备用于治疗或预防需要抗凝剂治疗的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供用于治疗心律失常或其血凝固控制的并发症的联合药物，其中包括(1)WO 02/44145中权利要求1的化合物或WO 02/44145中权利要求20的化合物(或其衍生物)或它们的可药用盐衍生物；和(1)WO 01/28992中权利要求1所定义的化合物或(2)WO 01/28992中权利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其可药用盐)。
文档编号A61K31/42GK1656066SQ03811734
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月27日 优先权日2002年5月31日
发明者A·－C·罗斯罗森达尔, E·斯韦恩哈格 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司