专利名称：含有活性化合物且至少部分可降解的膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种组合物，其中含有至少一种活性化合物，所述的至少一种活性化合物能够以精确可调控方式释放。
本发明中的活性化合物为低分子量有机化合物，当其从组合物中释出以后，发挥出期望的作用，特别是药理或杀生物剂作用。
药物活性化合物(药物)可以多种能够使该药物活性化合物在预期时间预期生物体位点发挥预期剂量作用的制剂形式存在。而上述目的是已知制剂形式往往所不能实现的。
因此，一个永久性目的就是发展能够实现特定的用途和剂量的新的改进制剂形式。
本发明是通过一种膜来实现上述目的的，所述膜中含有至少一种活性化合物，该膜在所作用位点的条件下至少部分降解。
优选地，所述膜是由生物材料制成的，例如由任选地部分降解的多肽、特别是由明胶制成。所述生物材料优选可以在作用位点酶促降解，从而通过该方式将膜中所存储的至少一种活性化合物释放出来。
所述膜的生物材料可以通过下述手段进行改性，例如通过含水的聚合物胶乳或聚合物分散体，通过水溶性且任选可交联的聚合物或共聚物或蛋白衍生物。这些改性方法的实例的描述见Res.Discl.38957(1996)第598页，第II A章和第II C章，其中包括，例如，聚丙烯酰胺、聚丙烯酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯咪唑、聚环氧乙烷、聚苯乙烯磺酸或纤维素衍生物。另外，还可以进一步将所述生物材料不同程度地固化即交联，例如，用二乙烯基砜、醛、氰尿酰氯或环氧化物通过氨基交联，或者用碳二亚胺或氨基甲酰基苯基偶氮二氨基吡啶盐通过羧基和氨基交联，或者用氮丙啶衍生物通过羧基交联。其他合适的固化剂的描述见Res.Discl.38 957(1996)第599页，第II章，B。
生物材料制成的膜，特别是用明胶制成的膜，具有多种优点它们可以制成薄层，精密层，多层，具有预定特性的层，柔性层。
特别是如下进行制备，即用合适的浇注设备将制膜用的生物材料以水溶液形式浇注于载体膜上，干燥后将其揭起。优选地，使用阶式或帘式浇注器连续地进行。
浇注设备例如已由摄影材料的制备已知。
优选的载体膜有，三乙酸纤维素膜和正反两面都涂覆了聚乙烯的纸，这两种已知都可用作摄影材料的载体材料。另外，聚脂(PET或PEN)或聚碳酸酯膜也可使用。
与摄影材料不同，由于在制成以后要将浇注上去的那层揭起，所以在所述载体膜不配置底物层或粘附层，底物层或粘附层的目的是将随后浇注的层结合到载体膜上。
将所述活性化合物加入浇注溶液，然后以该方式引入随后的膜中。这样可以保证剂量精确。另外，可以将所述活性化合物例如在特定环境下分配引入例如高沸点有机溶剂的溶液中，该溶剂可在含水浇注溶液中乳化。
另外也可以将活性化合物以灌料胶乳形式导入。这种情况下，用水溶性活性化合物浸渍或灌满胶乳。这种导入方法用于摄影成色剂的描述见Res.Discl.38957(1996)第623页。
本发明所述的膜可由数层构成。如果要在膜中包括至少两种互不相容的活性化合物时，这种结构的优势就显现出来了，因为可以将化合物导入不同的层。另外，还可以将活性化合物以不同浓度提供在不同层，从而使得在随后使用的过程中活性化合物能够按不同的量调控释放。
为了制备药用制剂形式，可以将所述膜切割成小的和最小的部分并以该方式施用，含在这些部分中的可以是固体也可以是液体制剂形式，例如片剂或药汁。
另外，还可以将较大片的膜用作膏药的形式。
释放通过膜物质降解进行，就明胶膜而言，是通过酶促降解进行，特别是通过活性化合物所治疗的生物体内的酶，例如胰蛋白酶。
如果活性化合物要特别慢地施用，与之相适应地要实现膜特别慢速的降解，可以在该膜的正反两面提供不能降解的保护层，该保护层也可以产生于制备过程中，使降解和活性化合物的释放只能通过小片膜的切割边缘进行。
由上所述，肯定还有其他可能来将单个或几种活性化合物以期望方式饲供给生物体。
实施例活性化合物乳剂的制备乳剂1将9g Metipranolol和10.0g橄榄油溶解于70.0g乙酸乙酯中，并在40℃下，在10分钟的时间内通过乳化设备将该溶液乳化入由下列物质组成的水溶液10.0g明胶、350g水和0.5g十二烷基苯磺酸盐。在这一过程中乙酸乙酯被蒸发，得到O/W乳剂，加水至500g。
乳剂2将9g Betaxolol和90.0g橄榄油溶解于80g乙酸乙酯中，并在40℃下，在12分钟的时间内通过乳化设备将该溶液乳化入由下列物质组成的水溶液6.0g明胶、350g水和0.5g十二烷基苯磺酸盐。在这一过程中乙酸乙酯被蒸发，得到O/W乳剂，加水至500g。
活性化合物浇注液的制备浇注液140℃下，将66g 20重量％明胶、90g水和4.0g 10重量％磺基琥珀酸二辛酯、Na盐溶液(湿润剂)加入160g乳剂1，用水将混合物补满至350g。
浇注液240℃下，将70g 20重量％明胶、90g水和4.0g 10重量％磺基琥珀酸二辛酯、Na盐溶液(湿润剂)加入160g乳剂2，用水将混合物补满至350g。
固化剂溶液将9.2g双乙烯基磺酰基甲烷溶解于由30g乙醇和420g水组成的450g的混合物中，然后添加6g以三萜化合物(皂角苷)为基础的10重量％湿润剂溶液。
可酶促降解的膜使用已知可用于制备摄影材料的阶式浇注器，在无基底的聚对苯二甲酸乙二酯膜上涂布1.浇注液12.浇注液23.浇注液14.固化剂溶液本发明选用的涂布量的标准是50℃干燥后获得的3层复合物中的涂布量分别为层110g/m2层220g/m2层310g/m2从聚对苯二甲酸乙二酯膜上揭起非-粘附性的复合层，并将其切割成大小为1mm2的片。
活性化合物选择性释放试验1.将0.5g上述膜片分散于100g pH8的缓冲水中，将分散液在20℃下搅拌1小时。然后过滤，分析滤液。未发现活性化合物。
2.将0.5g上述膜片分散于100g pH8的缓冲水中，添加10g 3重量％胰蛋白酶溶液，将分散液在20℃下搅拌。在10分钟后(样本1)和60分钟后(样本2)取样，过滤，分析滤液。
结果样本1中只含有Metipranolol样本1中含有Metipranolol和Betaxolol。
该试验表明膜片通过酶促降解作用选择性地相继释放活性化合物。
权利要求
1.一种至少含有一种活性化合物的膜，该膜在作用位点条件下至少部分降解。
2.权利要求1所述的膜，其特征在于所述活性化合物是一种低分子量的有机化合物。
3.权利要求1或2所述的膜，其特征在于所述活性化合物有一种针对生物体的作用。
4.权利要求3所述的膜，其特征在于其中所述作用是一种药理作用。
5.权利要求1所述的膜，其特征在于该膜是由生物材料制成的。
6.权利要求5所述的膜，其特征在于该膜是由部分降解的多肽制成的。
7.权利要求6所述的膜，其特征在于该膜是可酶促降解的。
8.权利要求1所述的膜，其特征在于其只有一层。
9.权利要求1所述的膜，其特征在于该膜由多层组成。
10.权利要求9所述的膜，其特征在于所述各层中导入不同浓度的至少一种活性化合物。
11.权利要求9所述的膜，其特征在于所述各层中导入多种不同的活性化合物。
12.用于制备权利要求1-11中任一项所述膜的方法，其特征在于用合适的浇注设备将含至少一种活性物质的制膜用的材料的水溶液浇注在载体膜上，干燥，然后将其从载体膜上揭取。
全文摘要
本发明提供了一种含有活性化合物且在作用位点条件下至少部分降解的膜，该膜适合作为活性化合物的新的制剂形式，特别是含有那些具药物或杀虫剂作用的活性化合物。
文档编号A61K9/24GK1655771SQ03811725
公开日2005年8月17日 申请日期2003年4月4日 优先权日2002年5月24日
发明者G·赫林 申请人:艾克发照像有限责任公司